JPH10298171A - バッカチンｉｉｉおよびその誘導体類の１０−デアセチルバッカチンｉｉｉからの製造方法 - Google Patents
バッカチンｉｉｉおよびその誘導体類の１０−デアセチルバッカチンｉｉｉからの製造方法Info
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- JPH10298171A JPH10298171A JP9180193A JP18019397A JPH10298171A JP H10298171 A JPH10298171 A JP H10298171A JP 9180193 A JP9180193 A JP 9180193A JP 18019397 A JP18019397 A JP 18019397A JP H10298171 A JPH10298171 A JP H10298171A
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 パクリタキセルの半合成において、１０−デ
アセチルバッカチンIIIからバッカチンIII およびその
誘導体類を効率よく製造する方法の提供。 【解決手段】 １０−デアセチルバッカチンIII につい
て、無水物（例えば無水酢酸）あるいはアセチルハライ
ド、さらに触媒としてルイス酸を用いアセチル化反応を
行う。当該反応において極めて効果的な触媒として、Ｍ
ＬX （式中Ｍは希土類金属、Ｌはアニオン、好ましくは
トリフラートのような強電子吸引性対イオンである）か
らなる化合物を用いる。 【効果】１０−デアセチルバッカチンIII からバッカチ
ンIII およびその誘導体類への選択的なアセチル化が可
能となり、効率よくバッカチンIII およびその誘導体類
を得ることができる。
アセチルバッカチンIIIからバッカチンIII およびその
誘導体類を効率よく製造する方法の提供。 【解決手段】 １０−デアセチルバッカチンIII につい
て、無水物（例えば無水酢酸）あるいはアセチルハライ
ド、さらに触媒としてルイス酸を用いアセチル化反応を
行う。当該反応において極めて効果的な触媒として、Ｍ
ＬX （式中Ｍは希土類金属、Ｌはアニオン、好ましくは
トリフラートのような強電子吸引性対イオンである）か
らなる化合物を用いる。 【効果】１０−デアセチルバッカチンIII からバッカチ
ンIII およびその誘導体類への選択的なアセチル化が可
能となり、効率よくバッカチンIII およびその誘導体類
を得ることができる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗腫瘍性化合物で
あるパクリタキセル(paclitaxel)の半合成において非常
に有用な前駆体である１０−デアセチルバッカチンIII
(10-deacetylbaccatin III) からの、バッカチンIII(ba
ccatin III) およびその誘導体類の製造に関する。
あるパクリタキセル(paclitaxel)の半合成において非常
に有用な前駆体である１０−デアセチルバッカチンIII
(10-deacetylbaccatin III) からの、バッカチンIII(ba
ccatin III) およびその誘導体類の製造に関する。
【０００２】
【従来の技術】太平洋イチイ(Pacific yew tree)（Taxu
s Brevifolia）の樹皮から単離される、強力な抗腫瘍性
化合物であるパクリタキセル（１）の入手可能性が制限
されているので、それが科学者達に他の代替となるパク
リタキセルソースを開発するのを触発してきた〔Farina
編、タキソール（登録商標）およびその誘導体類の化学
と薬理学（The Chemistry and Pharmacology of Taxol
（登録商標）and its derivatives ）, Elsevier Scien
ce Amsterdam, 1995, p7-53 〕。魅力的な他の方法は、
継続的に入手可能なソースから単離されるパクリタキセ
ル前駆体からの半合成である。多くの前駆体が単離さ
れ、パクリタキセルやその類似体類に変換されている
が、これらの半合成は複雑すぎるか〔例えばタキシンＢ
（Wiegerinckら, J. Org. Chem. , 1996, 61, 7092）〕
あるいは単離された前駆体の量が経済的に利用できるに
は少なすぎる〔バッカチンIII （２）（Halsall ら, J.
Chem. Soc., Chem. Commun., 1970, 216 ）のよう
に〕。有用な前駆体がPotierらによって発見された（C.
R. Acad. Sc., 1981, 293, セリ（シリーズ）II, 501
）。Potierらは１０−デアセチルバッカチンIII
（３）を西洋イチイ（Taxus Baccata）の葉から単離し
た。一方で、この前駆体は比較的容易にそしてかなりの
量を単離し得ることが証明されている（Pilardら、国際
特許出願、WO94/07882）。
s Brevifolia）の樹皮から単離される、強力な抗腫瘍性
化合物であるパクリタキセル（１）の入手可能性が制限
されているので、それが科学者達に他の代替となるパク
リタキセルソースを開発するのを触発してきた〔Farina
編、タキソール（登録商標）およびその誘導体類の化学
と薬理学（The Chemistry and Pharmacology of Taxol
（登録商標）and its derivatives ）, Elsevier Scien
ce Amsterdam, 1995, p7-53 〕。魅力的な他の方法は、
継続的に入手可能なソースから単離されるパクリタキセ
ル前駆体からの半合成である。多くの前駆体が単離さ
れ、パクリタキセルやその類似体類に変換されている
が、これらの半合成は複雑すぎるか〔例えばタキシンＢ
（Wiegerinckら, J. Org. Chem. , 1996, 61, 7092）〕
あるいは単離された前駆体の量が経済的に利用できるに
は少なすぎる〔バッカチンIII （２）（Halsall ら, J.
Chem. Soc., Chem. Commun., 1970, 216 ）のよう
に〕。有用な前駆体がPotierらによって発見された（C.
R. Acad. Sc., 1981, 293, セリ（シリーズ）II, 501
）。Potierらは１０−デアセチルバッカチンIII
（３）を西洋イチイ（Taxus Baccata）の葉から単離し
た。一方で、この前駆体は比較的容易にそしてかなりの
量を単離し得ることが証明されている（Pilardら、国際
特許出願、WO94/07882）。
【０００３】
【化３】
【０００４】Greeneら（J. Am. Chem. Soc. , 1988, 11
0 , 5917）によって最初に報告された半合成において
は、１０−デアセチルバッカチンIII は４つの工程でパ
クリタキセルに変換される（工程図１）。慎重に最適化
したという条件下で、２０当量のトリエチルシリルクロ
ライドをピリジン中０℃で用いることにより、１０−デ
アセチルバッカチンIII （３）はＣ７の位置で保護され
る（収率７８％）。１０当量のアセチルクロライドを用
いた０℃、４８時間のアシル化は結果として７−トリエ
チルシリル−バッカチンIII を８６％の収率で生じる。
ジ−２−ピリジルカルボネート（ＤＰＣ）および４−ジ
メチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、過剰の保
護された側鎖と７３℃、１００時間処理することによ
り、５０％変換率(conversion)で８０％の収率において
保護されたパクリタキセルを得た。８９％の収率におい
て、Ｃ７およびＣ２’の位置で脱保護しパクリタキセル
（１）を得たが、１０−デアセチルバッカチンIII
（３）からはじまる全体の収率としては２４％（３つめ
の工程で変換率が５０％であるとすると４８％）であっ
た。
0 , 5917）によって最初に報告された半合成において
は、１０−デアセチルバッカチンIII は４つの工程でパ
クリタキセルに変換される（工程図１）。慎重に最適化
したという条件下で、２０当量のトリエチルシリルクロ
ライドをピリジン中０℃で用いることにより、１０−デ
アセチルバッカチンIII （３）はＣ７の位置で保護され
る（収率７８％）。１０当量のアセチルクロライドを用
いた０℃、４８時間のアシル化は結果として７−トリエ
チルシリル−バッカチンIII を８６％の収率で生じる。
ジ−２−ピリジルカルボネート（ＤＰＣ）および４−ジ
メチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、過剰の保
護された側鎖と７３℃、１００時間処理することによ
り、５０％変換率(conversion)で８０％の収率において
保護されたパクリタキセルを得た。８９％の収率におい
て、Ｃ７およびＣ２’の位置で脱保護しパクリタキセル
（１）を得たが、１０−デアセチルバッカチンIII
（３）からはじまる全体の収率としては２４％（３つめ
の工程で変換率が５０％であるとすると４８％）であっ
た。
【０００５】
【化４】
【０００６】側鎖の付加は、上述の合成において最たる
弱点であり、多年にわたり改良されてきた。例えばHolt
onらは、７−トリエチルシリルバッカチンIII に９２％
の収率でカップリングし、１０−デアセチルバッカチン
III からの全体の収率として６１％でパクリタキセルを
得るためのβ−ラクタム（４）の使用を含むプロセスを
開発した（Holtonら、ヨーロッパ特許出願、0,400,971
）。側鎖を導入する２つめの改良された方法は、７７
％の変換率で１００％の収率のもので、オキサジノン
（５）を必要とする。１０−デアセチルバッカチンIII
からの全体の収率としては６６％である（Holtonら、ヨ
ーロッパ特許出願、0,428,376 ）。高収率で側鎖を７−
トリエチルシリルバッカチンIII に付加する３つめの例
はオキサゾリジン（６）を使用するものであり（９４％
収率）、結果として全体の収率は６４％である（Greene
ら, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, 2591）。
弱点であり、多年にわたり改良されてきた。例えばHolt
onらは、７−トリエチルシリルバッカチンIII に９２％
の収率でカップリングし、１０−デアセチルバッカチン
III からの全体の収率として６１％でパクリタキセルを
得るためのβ−ラクタム（４）の使用を含むプロセスを
開発した（Holtonら、ヨーロッパ特許出願、0,400,971
）。側鎖を導入する２つめの改良された方法は、７７
％の変換率で１００％の収率のもので、オキサジノン
（５）を必要とする。１０−デアセチルバッカチンIII
からの全体の収率としては６６％である（Holtonら、ヨ
ーロッパ特許出願、0,428,376 ）。高収率で側鎖を７−
トリエチルシリルバッカチンIII に付加する３つめの例
はオキサゾリジン（６）を使用するものであり（９４％
収率）、結果として全体の収率は６４％である（Greene
ら, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, 2591）。
【０００７】
【化５】
【０００８】上述の例はパクリタキセルの半合成におけ
る弱点はもはや保護された側鎖の付加ではなく１０−デ
アセチルバッカチンIII のＣ７のＯが保護されたバッカ
チンIII への変換であることを示している。
る弱点はもはや保護された側鎖の付加ではなく１０−デ
アセチルバッカチンIII のＣ７のＯが保護されたバッカ
チンIII への変換であることを示している。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、１０
−デアセチルバッカチンIII のバッカチンIII への効率
の良い１工程での変換のための方法を提供することであ
る。バッカチンIII はパクリタキセルあるいはパクリタ
キセル類似体の改良された半合成のための優れた出発物
質となる。本発明の他の課題は、１０−デアセチルバッ
カチンIII のバッカチンIII 誘導体類への効率の良い変
換のための方法を提供することである。さらに本発明の
別の目的は、本発明のバッカチンIII の製造方法を用い
てパクリタキセルを製造する方法、ならびに当該パクリ
タキセルを含有する医薬組成物を提供することである。
−デアセチルバッカチンIII のバッカチンIII への効率
の良い１工程での変換のための方法を提供することであ
る。バッカチンIII はパクリタキセルあるいはパクリタ
キセル類似体の改良された半合成のための優れた出発物
質となる。本発明の他の課題は、１０−デアセチルバッ
カチンIII のバッカチンIII 誘導体類への効率の良い変
換のための方法を提供することである。さらに本発明の
別の目的は、本発明のバッカチンIII の製造方法を用い
てパクリタキセルを製造する方法、ならびに当該パクリ
タキセルを含有する医薬組成物を提供することである。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、１０−デアセ
チルバッカチンIII のバッカチンIII への選択的なアセ
チル化によるパクリタキセルの半合成における新しい方
法に関する。すなわち本発明は以下のとおりである。 （１）無水酢酸、酢酸と他の任意のカルボン酸との混成
無水物、あるいはアセチルハライドを用いた、ルイス酸
により触媒されるアセチル化反応を利用することを特徴
とする１０−デアセチルバッカチンIII から直接バッカ
チンIII を製造する方法。 （２）希土類金属化合物ＭＬx 〔式中、ＭはＬａ、Ｃ
ｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄ
ｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、ＹｂあるいはＬｕであり、Ｌは
対イオン、好ましくは強電子吸引性対イオン(strong el
ectron withdrawing counter ion) 、より好ましくはト
リフラート（トリフルオロメタンスルフォネート）であ
る〕を触媒として使用することを特徴とする上記（１）
記載の方法。 （３）上記（１）または（２）に記載の方法を行うこと
を特徴とする、バッカチンIII 経由のパクリタキセル
（タキソール）を製造する方法。 （４）無水物、混成無水物、あるいはアシルハライドを
用いる、ルイス酸により触媒されるアシル化反応を行
い、少なくとも３炭素原子を有するアシル基を導入す
る、１０−デアセチルバッカチンIII の選択的なＣ１０
−Ｏ−アシル化の方法。 （５）上記（１）または（２）に記載のアセチル化法を
行うことを特徴とする、一般式
チルバッカチンIII のバッカチンIII への選択的なアセ
チル化によるパクリタキセルの半合成における新しい方
法に関する。すなわち本発明は以下のとおりである。 （１）無水酢酸、酢酸と他の任意のカルボン酸との混成
無水物、あるいはアセチルハライドを用いた、ルイス酸
により触媒されるアセチル化反応を利用することを特徴
とする１０−デアセチルバッカチンIII から直接バッカ
チンIII を製造する方法。 （２）希土類金属化合物ＭＬx 〔式中、ＭはＬａ、Ｃ
ｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄ
ｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、ＹｂあるいはＬｕであり、Ｌは
対イオン、好ましくは強電子吸引性対イオン(strong el
ectron withdrawing counter ion) 、より好ましくはト
リフラート（トリフルオロメタンスルフォネート）であ
る〕を触媒として使用することを特徴とする上記（１）
記載の方法。 （３）上記（１）または（２）に記載の方法を行うこと
を特徴とする、バッカチンIII 経由のパクリタキセル
（タキソール）を製造する方法。 （４）無水物、混成無水物、あるいはアシルハライドを
用いる、ルイス酸により触媒されるアシル化反応を行
い、少なくとも３炭素原子を有するアシル基を導入す
る、１０−デアセチルバッカチンIII の選択的なＣ１０
−Ｏ−アシル化の方法。 （５）上記（１）または（２）に記載のアセチル化法を
行うことを特徴とする、一般式
【００１１】
【化６】
【００１２】（式中、Ｒは低級アルキルシリル基であ
る）で示される１０−デアセチルバッカチンIII 誘導体
類をアセチル化する方法。 （６）上記（１）、（２）および（４）のいずれかに記
載の方法を使用することからなる、一般式
る）で示される１０−デアセチルバッカチンIII 誘導体
類をアセチル化する方法。 （６）上記（１）、（２）および（４）のいずれかに記
載の方法を使用することからなる、一般式
【００１３】
【化７】
【００１４】〔式中、Ｒ1 はアルキルまたはアリール基
であり、Ｒ2 はＯＨ保護基、（保護された）水溶性基(w
ater soluble group) あるいは（保護された）プロドラ
ッグ部である〕で示される７位と１０位で二官能基化さ
れた(7,10-difunctionalized)１０−デアセチルバッカ
チンIII の製造方法。 （７）上記（３）の方法によって製造される、バッカチ
ンIII から得られるパクリタキセルを含有する医薬組成
物。
であり、Ｒ2 はＯＨ保護基、（保護された）水溶性基(w
ater soluble group) あるいは（保護された）プロドラ
ッグ部である〕で示される７位と１０位で二官能基化さ
れた(7,10-difunctionalized)１０−デアセチルバッカ
チンIII の製造方法。 （７）上記（３）の方法によって製造される、バッカチ
ンIII から得られるパクリタキセルを含有する医薬組成
物。
【００１５】
【発明の実施の形態】より詳しくは本発明は、ルイス酸
によって触媒されるアシル化反応を用いたアセチル基等
のアシル基の、１０−デアセチルバッカチンIII のＣ１
０ヒドロキシルの位置での選択的な導入に関する。得ら
れたバッカチンIII （もしアセチル基が導入されたら）
あるいはその誘導体は、Ｃ７の位置で、高い収率で、所
望の（保護）基でもって保護され、あるいは官能基化さ
れ得る。例えば、無水酢酸およびピリジンを用いた古典
的なアセチル化法では、バッカチンIII および７−アセ
チル−１０−デアセチルバッカチンIII の混合物がおよ
そ１：１の割合で生じ（Potierら, Tetrahedron , 198
6, 42, 4460）、あるいはＣ７−ヒドロキシルでの選択
的なアセチル化が起こる（Kingstonら, J. Org. Chem.
, 1986, 51, 3239）。種々のルイス酸がアルコール類
の酸無水物とのアシル化を触媒することが知られている
（Yamamotoら, J. Am. Chem. Soc. , 1995, 117 , 4413
およびその中に記載された引例）。本発明者らは、ルイ
ス酸が１０−デアセチルバッカチンIII の第２級ＯＨ官
能基のアセチル化に選択的に影響できるかどうかを研究
してきた。本発明者らは１０−デアセチルバッカチンII
I の無水酢酸との反応におけるルイス酸の使用が、Ｃ１
０−ヒドロキシル基の選択的なアセチル化を引き起こす
ことを見出した。この方法はまた、７位が保護された１
０−デアセチルバッカチンIII のアセチル化の改良にも
適用できる（工程図２）。
によって触媒されるアシル化反応を用いたアセチル基等
のアシル基の、１０−デアセチルバッカチンIII のＣ１
０ヒドロキシルの位置での選択的な導入に関する。得ら
れたバッカチンIII （もしアセチル基が導入されたら）
あるいはその誘導体は、Ｃ７の位置で、高い収率で、所
望の（保護）基でもって保護され、あるいは官能基化さ
れ得る。例えば、無水酢酸およびピリジンを用いた古典
的なアセチル化法では、バッカチンIII および７−アセ
チル−１０−デアセチルバッカチンIII の混合物がおよ
そ１：１の割合で生じ（Potierら, Tetrahedron , 198
6, 42, 4460）、あるいはＣ７−ヒドロキシルでの選択
的なアセチル化が起こる（Kingstonら, J. Org. Chem.
, 1986, 51, 3239）。種々のルイス酸がアルコール類
の酸無水物とのアシル化を触媒することが知られている
（Yamamotoら, J. Am. Chem. Soc. , 1995, 117 , 4413
およびその中に記載された引例）。本発明者らは、ルイ
ス酸が１０−デアセチルバッカチンIII の第２級ＯＨ官
能基のアセチル化に選択的に影響できるかどうかを研究
してきた。本発明者らは１０−デアセチルバッカチンII
I の無水酢酸との反応におけるルイス酸の使用が、Ｃ１
０−ヒドロキシル基の選択的なアセチル化を引き起こす
ことを見出した。この方法はまた、７位が保護された１
０−デアセチルバッカチンIII のアセチル化の改良にも
適用できる（工程図２）。
【００１６】
【化８】
【００１７】アセチル化が、例えばｐ−ニトロ安息香酸
と酢酸との混成無水物あるいはアセチルクロライドとい
った、他のアセチル供与体を用いてもまた可能であるこ
とは認識されるべきである。当該方法は、１０−デアセ
チルバッカチンIII の任意のＣ１０−Ｏ−アシル誘導体
類を調製するための、無水物あるいは任意のカルボン酸
の混成無水物あるいはアシルハライドを用いたアシル化
に一般的に適用可能である。
と酢酸との混成無水物あるいはアセチルクロライドとい
った、他のアセチル供与体を用いてもまた可能であるこ
とは認識されるべきである。当該方法は、１０−デアセ
チルバッカチンIII の任意のＣ１０−Ｏ−アシル誘導体
類を調製するための、無水物あるいは任意のカルボン酸
の混成無水物あるいはアシルハライドを用いたアシル化
に一般的に適用可能である。
【００１８】この反応において極めて効果的な触媒は希
土類金属ルイス酸触媒類ＭＬX 〔式中ＭはＬａ、Ｃｅ、
Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈ
ｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、ＹｂあるいはＬｕであり、Ｌは任意の
対イオンであり、好ましくはより強力なルイス酸性度(L
ewis acidity) をもたらすＯＴｆ- 、ＣｌＯ4 - あるい
はＮＴｆ2 - のような強電子吸引性対イオンである〕で
ある。得られた産物は上質で、当該反応は室温で２、３
時間で完了する。大過剰量のアシル化剤も必要なく、簡
単な処理後、該産物は次の反応工程をすすめるのに十分
に純粋である。希土類金属塩そのものは安価で毒性のな
い物質で、反応後は回収し再利用できる。ＴｉＣｌ4 、
ＺｎＣｌ2 、Ｓｃ（ＯＴｆ）3 、ＡｌＣｌ3 のようなル
イス酸もまた、１０−デアセチルバッカチンIII を選択
的にバッカチンIII に変換することができるが、希土類
金属触媒類に比較すると、反応はゆっくりと進行し、変
換効率も低く、通常１０モル％の触媒が必要とされる。
溶媒の使用に関しては、変換率は１０−デアセチルバッ
カチンIII の溶解性に依存していると思われる（表１、
実施例３参照）。上述した方法は、各種の保護基でのＣ
７−ヒドロキシルの保護、それに続く側鎖の付加および
脱保護によるパクリタキセルの合成において、鍵となる
試薬としてのバッカチンIII の使用を促すものである。
この方法によると、Greeneらによって述べられた方法
（ヨーロッパ特許出願、0,336,840 ）に比べ、より単純
な試薬類、短期間の反応時間、より少ない精製工程、そ
して高い収率でもって、パクリタキセルをもっと容易に
調製することができる。
土類金属ルイス酸触媒類ＭＬX 〔式中ＭはＬａ、Ｃｅ、
Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈ
ｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、ＹｂあるいはＬｕであり、Ｌは任意の
対イオンであり、好ましくはより強力なルイス酸性度(L
ewis acidity) をもたらすＯＴｆ- 、ＣｌＯ4 - あるい
はＮＴｆ2 - のような強電子吸引性対イオンである〕で
ある。得られた産物は上質で、当該反応は室温で２、３
時間で完了する。大過剰量のアシル化剤も必要なく、簡
単な処理後、該産物は次の反応工程をすすめるのに十分
に純粋である。希土類金属塩そのものは安価で毒性のな
い物質で、反応後は回収し再利用できる。ＴｉＣｌ4 、
ＺｎＣｌ2 、Ｓｃ（ＯＴｆ）3 、ＡｌＣｌ3 のようなル
イス酸もまた、１０−デアセチルバッカチンIII を選択
的にバッカチンIII に変換することができるが、希土類
金属触媒類に比較すると、反応はゆっくりと進行し、変
換効率も低く、通常１０モル％の触媒が必要とされる。
溶媒の使用に関しては、変換率は１０−デアセチルバッ
カチンIII の溶解性に依存していると思われる（表１、
実施例３参照）。上述した方法は、各種の保護基でのＣ
７−ヒドロキシルの保護、それに続く側鎖の付加および
脱保護によるパクリタキセルの合成において、鍵となる
試薬としてのバッカチンIII の使用を促すものである。
この方法によると、Greeneらによって述べられた方法
（ヨーロッパ特許出願、0,336,840 ）に比べ、より単純
な試薬類、短期間の反応時間、より少ない精製工程、そ
して高い収率でもって、パクリタキセルをもっと容易に
調製することができる。
【００１９】さらに、（保護された）水溶性基あるいは
他の各種の酵素的に開裂可能な基をバッカチンIII のＣ
−７ヒドロキシルに導入することが可能である。側鎖の
カップリングおよび脱保護の後、半合成のパクリタキセ
ルプロドラッグが得られる。この方法によれば、パクリ
タキセルと同等の生物学的な活性を有することが知られ
ているＣ１０−Ｏ−アシルパクリタキセル誘導体類（Ra
o ら, J. Med. Chem., 1995, 38, 3411）を容易に調製
することもまた可能である。
他の各種の酵素的に開裂可能な基をバッカチンIII のＣ
−７ヒドロキシルに導入することが可能である。側鎖の
カップリングおよび脱保護の後、半合成のパクリタキセ
ルプロドラッグが得られる。この方法によれば、パクリ
タキセルと同等の生物学的な活性を有することが知られ
ているＣ１０−Ｏ−アシルパクリタキセル誘導体類（Ra
o ら, J. Med. Chem., 1995, 38, 3411）を容易に調製
することもまた可能である。
【００２０】本発明の方法を用いて製造されたパクリタ
キセルは好適に医薬組成物に含めることができる。
キセルは好適に医薬組成物に含めることができる。
【００２１】
実施例１１モル％のイッテリビウムトリフルオロメタンスルフォ
ネートを使用したバッカチンIII （２）の製造 ３００ｍｇ（０．５５３ｍｍｏｌ）の１０−デアセチル
バッカチンIII （３）を新しく蒸留したテトラヒドロフ
ラン２０ｍＬに攪拌した溶液に、７８μＬ（１．５当
量）の無水酢酸を添加し、つづいて、市販イッテリビウ
ムトリフルオロメタンスルフォネート水和物（３５ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液５０μＬ
を添加した。２時間後には、出発物質はＴＬＣ（シリカ
６０、ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ ９：１）により検出す
ることができなくなった。反応混合液は２０ｍＬの酢酸
エチルおよび２０ｍＬの飽和ソディウム ハイドロゲン
カルボネート水溶液で希釈した。水層を１５ｍＬずつの
酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして
減圧下で濃縮して、９５％よりも高い純度で粗生成物を
得た。さらなる精製はフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカ ６０Ｈ、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ９９：
１）で行い、３１０ｍｇのバッカチンIII （２）（９６
％）、融点２４３−２４５℃（文献値：２３６−２３８
℃）を得た。Ｃ31Ｈ38Ｏ11 計算値：Ｃ６３．４７％，
Ｈ ６．５３％、測定値：Ｃ ６３．１６％，Ｈ ６．
６２％。ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ５８７［Ｍ＋Ｈ］+ 、
６０９［Ｍ＋Ｎａ］+ 。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）＝１．０７（ｓ，３Ｈ）、
１．０７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．９
４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２１
（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｍ，
１Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），４．１５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．３），４．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７，１０．
８），４．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７），４．９７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．０），６．３１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．６），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．
６），８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６）。
ネートを使用したバッカチンIII （２）の製造 ３００ｍｇ（０．５５３ｍｍｏｌ）の１０−デアセチル
バッカチンIII （３）を新しく蒸留したテトラヒドロフ
ラン２０ｍＬに攪拌した溶液に、７８μＬ（１．５当
量）の無水酢酸を添加し、つづいて、市販イッテリビウ
ムトリフルオロメタンスルフォネート水和物（３５ｍ
ｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液５０μＬ
を添加した。２時間後には、出発物質はＴＬＣ（シリカ
６０、ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ ９：１）により検出す
ることができなくなった。反応混合液は２０ｍＬの酢酸
エチルおよび２０ｍＬの飽和ソディウム ハイドロゲン
カルボネート水溶液で希釈した。水層を１５ｍＬずつの
酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そして
減圧下で濃縮して、９５％よりも高い純度で粗生成物を
得た。さらなる精製はフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカ ６０Ｈ、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ９９：
１）で行い、３１０ｍｇのバッカチンIII （２）（９６
％）、融点２４３−２４５℃（文献値：２３６−２３８
℃）を得た。Ｃ31Ｈ38Ｏ11 計算値：Ｃ６３．４７％，
Ｈ ６．５３％、測定値：Ｃ ６３．１６％，Ｈ ６．
６２％。ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ５８７［Ｍ＋Ｈ］+ 、
６０９［Ｍ＋Ｎａ］+ 。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）＝１．０７（ｓ，３Ｈ）、
１．０７（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．９
４（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２１
（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｍ，
１Ｈ），３．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），４．１５
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
８．３），４．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．７，１０．
８），４．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７），４．９７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
７．０），６．３１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７．６），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．
６），８．０９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６）。
【００２２】実施例２１０モル％のスカンジウムトリフルオロメタンスルフォ
ネートを使用したバッカチンIII （２）の製造 ５０ｍｇ（９１．９μｍｏｌ）の１０−デアセチルバッ
カチンIII および１３μＬ（１．５当量）の無水酢酸
の、新しく蒸留したテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）
溶液に、市販スカンジウムトリフルオロメタンスルフォ
ネート（４．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍ
Ｌ）溶液１００μＬを添加した。反応混合液を室温で４
８時間攪拌した。分取ＴＬＣ（シリカ ６０、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＭｅＯＨ １０：１）を用いた通常の操作と生成
物の分離により９ｍｇの未反応の１０−デアセチルバッ
カチンIII （１８％）と３１ｍｇのバッカチンIII （５
８％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ及びＲｆ値（ＴＬＣ）は実
施例１の生成物と一致していた。
ネートを使用したバッカチンIII （２）の製造 ５０ｍｇ（９１．９μｍｏｌ）の１０−デアセチルバッ
カチンIII および１３μＬ（１．５当量）の無水酢酸
の、新しく蒸留したテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）
溶液に、市販スカンジウムトリフルオロメタンスルフォ
ネート（４．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍ
Ｌ）溶液１００μＬを添加した。反応混合液を室温で４
８時間攪拌した。分取ＴＬＣ（シリカ ６０、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＭｅＯＨ １０：１）を用いた通常の操作と生成
物の分離により９ｍｇの未反応の１０−デアセチルバッ
カチンIII （１８％）と３１ｍｇのバッカチンIII （５
８％）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ及びＲｆ値（ＴＬＣ）は実
施例１の生成物と一致していた。
【００２３】実施例３種々のルイス酸触媒を用いたバッカチンIII の製造 ５０ｍｇ（９１．９μｍｏｌ）の１０−デアセチルバッ
カチンIII および１３μＬ（１．５当量）の無水酢酸を
溶媒（２．０ｍＬ）に溶解した溶液に、１．０当量の触
媒を溶媒（１．０ｍｌ）に溶解した溶液を１０−１００
μＬ添加した。種々の触媒について、その触媒の量、溶
媒の種類、反応時間および結果を表１に示す。
カチンIII および１３μＬ（１．５当量）の無水酢酸を
溶媒（２．０ｍＬ）に溶解した溶液に、１．０当量の触
媒を溶媒（１．０ｍｌ）に溶解した溶液を１０−１００
μＬ添加した。種々の触媒について、その触媒の量、溶
媒の種類、反応時間および結果を表１に示す。
【００２４】
【表１】
【００２５】実施例４７−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−
バッカチンIII の製造 本実施例で用いたバッカチンIII （実施例１に記載のよ
うにして製造した）はクロマトグラフィーによる精製な
しに用いた。１０３ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）のバッ
カチンIII （２）、５０μＬのピリジンおよび２．８ｍ
ｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンのジクロロメタン
（２．０ｍＬ）溶液を室温、アルゴン雰囲気下で攪拌し
た。該混合液に、５０μＬ（２．０当量）の２，２，２
−トリクロロエチルクロロホルメートを添加した。添加
４５分後、さらに３０μＬの２，２，２−トリクロロエ
チルクロロホルメートを添加し、攪拌をさらに１０分間
続けた。ＴＬＣ（シリカ ６０、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯ
Ｈ ９：１）は反応混合液中に出発物質が存在していな
いことを示した。反応混合液を３０ｍＬのジクロロメタ
ンで希釈し、０．５Ｎポタシウム ビスルフェート水溶
液、脱ミネラル水、飽和ソディウム ビカルボネート水
溶液および食塩水、それぞれ１５ｍＬで連続的に洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ
た。得られた白色の残渣はジエチルエーテル中で超音波
処理し、ろ過した。メタノール中で再結晶し、７−
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−バッ
カチンIII 、収量１２９ｍｇ（９６％）、融点２０８−
２１１℃、を得た。Ｃ34Ｈ39Ｃｌ3 Ｏ 13 計算値：Ｃ
５３．５９％，Ｈ ５．１６％、測定値：Ｃ ５３．７
９％，Ｈ ５．００％。ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ７８５
［Ｍ＋Ｎａ］+ 。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3 ）δ（ｐｐｍ）＝１．０８（ｓ，３Ｈ），１．１２
（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，
１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３
Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），
２．６０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
０），４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），４．３２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１２．０），４．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），４．
９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），５．０３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１２．０），５．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，
１１．０），５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），６．
３９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．
６），７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），８．１０
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６）。
バッカチンIII の製造 本実施例で用いたバッカチンIII （実施例１に記載のよ
うにして製造した）はクロマトグラフィーによる精製な
しに用いた。１０３ｍｇ（０．１７６ｍｍｏｌ）のバッ
カチンIII （２）、５０μＬのピリジンおよび２．８ｍ
ｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンのジクロロメタン
（２．０ｍＬ）溶液を室温、アルゴン雰囲気下で攪拌し
た。該混合液に、５０μＬ（２．０当量）の２，２，２
−トリクロロエチルクロロホルメートを添加した。添加
４５分後、さらに３０μＬの２，２，２−トリクロロエ
チルクロロホルメートを添加し、攪拌をさらに１０分間
続けた。ＴＬＣ（シリカ ６０、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯ
Ｈ ９：１）は反応混合液中に出発物質が存在していな
いことを示した。反応混合液を３０ｍＬのジクロロメタ
ンで希釈し、０．５Ｎポタシウム ビスルフェート水溶
液、脱ミネラル水、飽和ソディウム ビカルボネート水
溶液および食塩水、それぞれ１５ｍＬで連続的に洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ
た。得られた白色の残渣はジエチルエーテル中で超音波
処理し、ろ過した。メタノール中で再結晶し、７−
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−バッ
カチンIII 、収量１２９ｍｇ（９６％）、融点２０８−
２１１℃、を得た。Ｃ34Ｈ39Ｃｌ3 Ｏ 13 計算値：Ｃ
５３．５９％，Ｈ ５．１６％、測定値：Ｃ ５３．７
９％，Ｈ ５．００％。ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ７８５
［Ｍ＋Ｎａ］+ 。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣ
ｌ3 ）δ（ｐｐｍ）＝１．０８（ｓ，３Ｈ），１．１２
（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，
１Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３
Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），
２．６０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
０），４．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），４．３２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），４．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
１２．０），４．８１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），４．
９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０），５．０３（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１２．０），５．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０，
１１．０），５．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），６．
３９（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．
６），７．６１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５），８．１０
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６）。
【００２６】実施例５１０−ベンゾイル−１０−デアセチルバッカチンIII の
製造 ５０ｍｇ（９１．９μｍｏｌ）の１０−デアセチルバッ
カチンIII および１３μＬ（１．５当量）の無水安息香
酸の、新しく蒸留したテトラヒドロフラン（２．０ｍ
Ｌ）溶液に、市販イッテリビウムトリフルオロメタンス
ルフォネート水和物（５．８ｍｇ）のテトラヒドロフラ
ン（１．０ｍＬ）溶液１００μＬを添加した。反応混合
液を室温で４８時間攪拌した。分取ＴＬＣ（シリカ ６
０、ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ １０：１）を用いた通常
の操作と生成物の分離により１１ｍｇの未反応の１０−
デアセチルバッカチンIII （２２％）と２９ｍｇの１０
−ベンゾイル−１０−デアセチルバッカチンIII （６２
％）、融点１５４−１５６℃を得た。Ｃ36Ｈ40Ｏ11 計
算値：Ｃ ６６．６６％，Ｈ ６．２２％、測定値：Ｃ
６６．５０％，Ｈ ６．２３％。 1Ｈ−ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）＝１．１８（ｓ，
３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３
Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０９
（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．
２９（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），
３．９５（ｄ，１Ｈ Ｊ＝６．９），４．１７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．３），４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
３），４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１０．
６），４．９１（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），５．
００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２），５．６７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．９），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．
５２（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ），
８．０４−８．１４（ｍ，４Ｈ）。
製造 ５０ｍｇ（９１．９μｍｏｌ）の１０−デアセチルバッ
カチンIII および１３μＬ（１．５当量）の無水安息香
酸の、新しく蒸留したテトラヒドロフラン（２．０ｍ
Ｌ）溶液に、市販イッテリビウムトリフルオロメタンス
ルフォネート水和物（５．８ｍｇ）のテトラヒドロフラ
ン（１．０ｍＬ）溶液１００μＬを添加した。反応混合
液を室温で４８時間攪拌した。分取ＴＬＣ（シリカ ６
０、ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ １０：１）を用いた通常
の操作と生成物の分離により１１ｍｇの未反応の１０−
デアセチルバッカチンIII （２２％）と２９ｍｇの１０
−ベンゾイル−１０−デアセチルバッカチンIII （６２
％）、融点１５４−１５６℃を得た。Ｃ36Ｈ40Ｏ11 計
算値：Ｃ ６６．６６％，Ｈ ６．２２％、測定値：Ｃ
６６．５０％，Ｈ ６．２３％。 1Ｈ−ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ（ｐｐｍ）＝１．１８（ｓ，
３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３
Ｈ），１．８０−１．９３（ｍ，１Ｈ），２．０９
（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．
２９（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．６１（ｍ，１Ｈ），
３．９５（ｄ，１Ｈ Ｊ＝６．９），４．１７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８．３），４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
３），４．５５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１０．
６），４．９１（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９），５．
００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２），５．６７（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝６．９），６．５９（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．
５２（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，２Ｈ），
８．０４−８．１４（ｍ，４Ｈ）。
【００２７】実施例６バッカチンIII 経由の７−トリエチルシリルバッカチン
III の製造 ５０ｍｇ（８５．３μｍｏｌ）のバッカチンIII および
５９．５μＬ（５．０当量）のトリエチルアミンの、ジ
クロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を０℃、アルゴン雰囲
気下で攪拌した。該混合液に７１．６μＬ（５．０当
量）のクロロトリエチルシランを添加し、氷浴を除去し
た。ＴＬＣ（シリカ ６０、ＣＨ2 Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
１０：１）によって出発物質が検出されなくなったとこ
ろで、反応混合液を２０ｍＬのジクロロメタンで希釈
し、０．５Ｎポタシウム ビスルフェート水溶液、脱ミ
ネラル水、飽和ソディウム ビカルボネート水溶液およ
び食塩水、それぞれ１５ｍＬで連続的に洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。分取Ｔ
ＬＣ（シリカ ６０、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ １０：
１）を用いた生成物の分離により４７ｍｇ（７９％）の
標題化合物を得た。融点２５２−２５４℃。［ａ］D 23
＝８４．１°（ｃ＝０．３６；メタノール）（文献値：
４８．６°）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）＝０．５３−０．５９（ｍ，６
Ｈ），０．９２（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝７．８），１．０３
（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，
３Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１４
（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．
３１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４７−
２．５８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
０），４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），４．３０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），４．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝６．６，１０．４），４．８４（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝８．０），４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），５．
６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１），６．４２（ｓ，１
Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５８−
７．６０（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．１２（ｍ，２
Ｈ）。
III の製造 ５０ｍｇ（８５．３μｍｏｌ）のバッカチンIII および
５９．５μＬ（５．０当量）のトリエチルアミンの、ジ
クロロメタン（２．０ｍＬ）溶液を０℃、アルゴン雰囲
気下で攪拌した。該混合液に７１．６μＬ（５．０当
量）のクロロトリエチルシランを添加し、氷浴を除去し
た。ＴＬＣ（シリカ ６０、ＣＨ2 Ｃｌ2／ＭｅＯＨ
１０：１）によって出発物質が検出されなくなったとこ
ろで、反応混合液を２０ｍＬのジクロロメタンで希釈
し、０．５Ｎポタシウム ビスルフェート水溶液、脱ミ
ネラル水、飽和ソディウム ビカルボネート水溶液およ
び食塩水、それぞれ１５ｍＬで連続的に洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。分取Ｔ
ＬＣ（シリカ ６０、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ １０：
１）を用いた生成物の分離により４７ｍｇ（７９％）の
標題化合物を得た。融点２５２−２５４℃。［ａ］D 23
＝８４．１°（ｃ＝０．３６；メタノール）（文献値：
４８．６°）を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｃ
ＤＣｌ3 ）δ（ｐｐｍ）＝０．５３−０．５９（ｍ，６
Ｈ），０．９２（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝７．８），１．０３
（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，
３Ｈ），１．８３−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１４
（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．
３１（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．４７−
２．５８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．
０），４．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），４．３０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３），４．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝６．６，１０．４），４．８４（ｂｒ ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝８．０），４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１），５．
６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．１），６．４２（ｓ，１
Ｈ）、７．４５−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５８−
７．６０（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．１２（ｍ，２
Ｈ）。
【００２８】
【発明の効果】本発明によれば、パクリタキセルあるい
はパクリタキセル類似体の半合成において優れた出発物
質となるバッカチンIII あるいはその誘導体を、１０−
デアセチルバッカチンIII から効率よく変換することが
できる。さらに、当該パクリタキセルを含有する医薬組
成物を好適に得ることが可能となる。
はパクリタキセル類似体の半合成において優れた出発物
質となるバッカチンIII あるいはその誘導体を、１０−
デアセチルバッカチンIII から効率よく変換することが
できる。さらに、当該パクリタキセルを含有する医薬組
成物を好適に得ることが可能となる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ディルク デ フォス オランダ国、2341 エルペー ウーストギ ースト、ホフブロウケルラーン 36
Claims (9)
- 【請求項１】 無水酢酸、酢酸と他の任意のカルボン酸
との混成無水物、あるいはアセチルハライドを用いた、
ルイス酸により触媒されるアセチル化反応を利用するこ
とを特徴とする１０−デアセチルバッカチンIII から直
接バッカチンIII を製造する方法。 - 【請求項２】 希土類金属化合物ＭＬx 〔式中、ＭはＬ
ａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ、Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔ
ｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、ＹｂあるいはＬｕであ
り、Ｌは対イオンである〕を触媒として使用することを
特徴とする請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 Ｌが強電子吸引性対イオンであることを
特徴とする請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 Ｌがトリフラート（トリフルオロメタン
スルフォネート）である請求項３記載の方法。 - 【請求項５】 請求項１〜４のいずれかに記載の方法を
行うことを特徴とする、バッカチンIII 経由のパクリタ
キセル（タキソール）を製造する方法。 - 【請求項６】 無水物、混成無水物、あるいはアシルハ
ライドを用いる、ルイス酸により触媒されるアシル化反
応を行い、少なくとも３炭素原子を有するアシル基を導
入する、１０−デアセチルバッカチンIII の選択的なＣ
１０−Ｏ−アシル化の方法。 - 【請求項７】 請求項１〜４のいずれかに記載のアセチ
ル化法を行うことを特徴とする、一般式 【化１】 （式中、Ｒは低級アルキルシリル基である）で示される
１０−デアセチルバッカチンIII 誘導体類をアセチル化
する方法。 - 【請求項８】 請求項１〜４および６のいずれかに記載
の方法を使用することからなる、一般式 【化２】 〔式中、Ｒ1 はアルキルまたはアリール基であり、Ｒ2
はＯＨ保護基、（保護された）水溶性基(water soluble
group) あるいは（保護された）プロドラッグ部であ
る〕で示される７位と１０位で二官能基化された(7,10-
difunctionalized)１０−デアセチルバッカチンIII の
製造方法。 - 【請求項９】 請求項５に記載の方法によって製造され
るバッカチンIII から得られるパクリタキセルを含有す
る医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL972013155 | 1997-05-02 | ||
| EP97201315A EP0875508B1 (en) | 1997-05-02 | 1997-05-02 | Method for the preparation of baccatin III and derivatives thereof from 10-deacetylbaccatin III |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10298171A true JPH10298171A (ja) | 1998-11-10 |
| JP4144919B2 JP4144919B2 (ja) | 2008-09-03 |
Family
ID=8228291
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18019397A Expired - Lifetime JP4144919B2 (ja) | 1997-05-02 | 1997-07-04 | バッカチンｉｉｉおよびその誘導体類の１０−デアセチルバッカチンｉｉｉからの製造方法 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5874595A (ja) |
| EP (1) | EP0875508B1 (ja) |
| JP (1) | JP4144919B2 (ja) |
| AT (1) | ATE252569T1 (ja) |
| CA (1) | CA2205745C (ja) |
| DE (1) | DE69725700T2 (ja) |
| DK (1) | DK0875508T3 (ja) |
| ES (1) | ES2210451T3 (ja) |
| PT (1) | PT875508E (ja) |
| SI (1) | SI0875508T1 (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5750736A (en) * | 1996-07-11 | 1998-05-12 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Method for acylating 10-deacetylbaccatin III selectively at the c-10 position |
| US7288665B1 (en) | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| WO2004033442A2 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Chatham Biotec Ltd. | Novel taxanes and methods related to use and preparation thereof |
| US7202370B2 (en) * | 2003-10-27 | 2007-04-10 | Conor Medsystems, Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from 9-dihydro-13-acetylbaccatin III |
| CN1303077C (zh) * | 2004-01-16 | 2007-03-07 | 桂林晖昂生化药业有限责任公司 | 合成紫杉烷的制备工艺 |
| US20050240036A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-10-27 | Phytogen Life Sciences Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from a mixture of taxanes |
| US20050250954A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Phytogen Life Sciences Inc. | Semi-synthesis and isolation of taxane intermediates from a mixture of taxanes |
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