JP4237490B2 - タキサン誘導体の調製方法 - Google Patents

Description

本発明は、式（Ｉ）：

で示される化合物１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリニル）−１４β−ヒドロキシバッカチンIII １，１４−カーボネートの調製方法に関する。

ＰＣＴ ＷＯ０１／０２４０７に開示されている化合物（Ｉ）は、乳房（breast）、肺、卵巣、結腸、前立腺、腎臓及び膵臓腫瘍に対して、並びに、アドリアマイシン、ビンブラスチン及び一部のＰｔ誘導体のような既知の抗腫瘍剤に耐性の細胞に対して、特に有効である。１４β−ヒドロキシ−１，１４−カーボネート−デアセチルバッカチンIII誘導体は通常、ＥＰ５５９，０１９に開示されているように、ヒマラヤイチイ（Taxus wallichiana）の葉の抽出によって少量得られる天然化合物である、前駆物質１４β−ヒドロキシ−デアセチルバッカチンIIIから出発して調製される。１４β−ヒドロキシ−１，１４−カーボネート−デアセチルバッカチンIII誘導体、特に化合物（Ｉ）を容易に、効果的に調製するための代替方法が強く必要とされている。

本発明による方法は、出発物質として１０−デアセチルバッカチンIIIを用いるが、これは１４β−ヒドロキシ−バッカチンIIIとは対照的に、ヨーロッパイチイ（Taxus baccata）の葉から容易に多量回収することができる。

よって、本発明は式（Ｉ）で示される化合物の調製方法であって、下記工程：
（ａ）１０−デアセチルバッカチンIIIの７位及び１０位におけるヒドロキシルの保護：

〔式中、Ｒ及びＲ₁は同じでも異なっていてもよく、水素、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル又はアリール、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル−又はアリール−カルボニル、トリクロロアセチル、Ｃ₁〜Ｃ₄トリアルキルシリルから選択され；Ｒ及びＲ₁が同じであるときには、好ましくはトリクロロアセチルであるが、Ｒ及びＲ₁が異なるときには、好ましくは、Ｒはトリクロロアセチルであり、Ｒ₁はアセチルであるか、又はＲはトリエチルもしくはトリメチルシリルもしくはＢＯＣであり、Ｒ₁はアセチルである〕；
（ｂ）１３位においてカルボニルに酸化され、１４位においてヒドロキシル化された誘導体を得るための二段階酸化：

（ｃ）１，１４−カーボネート誘導体を得るための、１位と１４位における隣接ヒドロキシルの炭酸化：

（ｄ）１３位におけるカルボニルの還元：

（ｅ）７位及び１０位における保護基の除去：

（ｆ）１０位におけるヒドロキシルの選択的アセチル化：

（ｇ）１４β−ヒドロキシ−バッカチン−１，１４−カーボネートIIIから、７位においてトリエチルシリル化された誘導体への変換：

（ｈ）工程（ｇ）よりの化合物と（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸との反応：

（ｉ）工程（ｈ）よりの化合物からのトリエチルシリル保護基及びジメトキシベンジリデン保護基の除去：

を含む方法に関する。

７−及び１０−ヒドロキシルを選択的に保護する方法は、Holton et al., Tetrahedron Letters 39, (1998) 2883〜2886に記載されている。出発化合物デアセチルバッカチンIIIのヒドロキシルの選択的保護は、これらのヒドロキシルの異なる反応性のために可能である。特に、アシル化剤、アルキル化剤又はシリル化剤に対する反応性は、Ｃ（７）−ＯＨ＞Ｃ（１０）−ＯＨ＞Ｃ（１３）−ＯＨ＞Ｃ（１）−ＯＨの順序で変化することが見い出されているので、７位及び１０位における基を、１位及び１３位におけるヒドロキシルはそのままで、選択的に保護することができる。その上、反応条件を変えることによって、７位及び１０位におけるヒドロキシルの反応順序を逆転させて、これらを示差置換させることが可能である。１０位及び７位におけるヒドロキシルの保護に有用な反応剤及び反応条件の例は、上記引用刊行物に報告されている。１４β−ヒドロキシバッカチン−１，１４−カーボネートから出発しても同様な選択性が得られる。

好ましい実施態様によれば、デアセチルバッカチンIIIを、トリエチルアミンの存在下、そして触媒量のジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を用いて、塩化メチレン中の塩化トリクロロアセチルと反応させる。保護トリクロロアセチル基の使用は、その後の酸化、炭酸化及び還元工程（それぞれ、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ））において非常に有利であると実証された。特に、出発生成物から定量的収率で得られる７，１０−ビス−トリクロロアセテート誘導体は酸化され、炭酸化され、次に１３位において容易に還元され、同時に保護トリクロロアセチル基を脱保護して、１４−ヒドロキシ−１，１４−カーボネート−デアセチルバッカチンIIIが得られる。この基質のアシル化が、今まではピリジン中で行なわれており、このことは残留溶媒の廃棄問題を包含することを考慮すると、触媒量のＤＭＡＰの使用は産業的及び環境的観点から明らかな利点をもたらす。

１３位のヒドロキシルの酸化工程（ｂ）は、アセトニトリル、アセトン又は酢酸エチル／塩化メチレン９：１混合物から選択される溶媒中で、激しく撹拌しながら、二酸化マンガン又は二酸化ビスマス又はオゾンを用いて、好ましくはアセトニトリル又はアセトン中で、オゾン又は二酸化マンガンを用いて行なわれる。オゾンとの反応は、１３位において酸化された誘導体を迅速に形成するが、一方、ＭｎＯ₂との反応は、迅速に進行して、１３位において酸化された誘導体を生成し、この誘導体を反応媒体から回収することができるが、反応が長くなると、１３位が酸化され、かつ１４位がヒドロキシル化された誘導体が得られる。

その後の１位及び１４位におけるヒドロキシルの炭酸化工程（ｃ）は、通常ピリジン存在下、塩化メチレン／トルエン混合物中でホスゲンを用いて行なわれる。続いて、得られた１，１４−カーボネート誘導体は、１３位において容易に還元することができ、対応する１３−ヒドロキシ誘導体が得られる（工程（ｄ））。前記還元は、１３位におけるカルボニルにおいて位置選択的に行なわれ、一方、９位におけるカルボニルは変化せずに残る。この反応は通常、メタノール中の水素化ホウ素ナトリウム又は水素化ホウ素テトラブチルアンモニウムを用いて行なわれて、高収率をもたらす。続く工程（ｅ）は、７位及び１０位におけるヒドロキシルを脱保護して、１４β−ヒドロキシ−１，１４−カーボネートデアセチルバッカチンIIIを得ることからなる。７位及び１０位におけるヒドロキシルの選択的脱保護に用いることができる条件及び反応剤は、Zheng et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 2001と、Datta et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 761に記載されている。

１０位における選択的アセチル化（工程（ｆ））は、セリウム塩、スカンジウム塩又はイッテルビウム塩の存在下、好ましくはＣｅＣｌ₃・７Ｈ₂Ｏの存在下で無水酢酸を用いて行なわれる。その後、７位におけるヒドロキシルをシリル化によって保護する（工程（ｇ））。続く工程（ｈ）は、１４β−ヒドロキシ−７−Ｔｅｓ−１，１４−カーボネート−バッカチンIIIと（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸との縮合を含む。後者は、ＰＣＴ ＷＯ０１／０２４０７に記載されているように調製される。この反応は、無水非極性有機溶媒中で、塩基と例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）のような縮合剤との存在下において行なわれる。

最後に、工程（ｉ）においてトリエチルシリル基を、窒素下、アセトニトリル／ピリジン溶液中のフッ化ピリジニウムによって除去することができ、一方、ジメトキシベンジリデン基は、塩化メチレン中でメタノール性ＨＣｌの添加とその後のＮａＨＣＯ₃の添加によって除去することができる。

下記実施例は本発明をさらに詳しく説明する。

実施例Ｉ
７，１０−ビストリクロロアセチル−１０−デアセチルバッカチンIIIの調製
第１代替手段：
無水トリクロロ酢酸４．７７ml（４２．３２mmol）を、無水塩化メチレン１２５ml及びピリジン４２ml中の１０−デアセチルバッカチンIII １０g（１８．４mmol）の溶液中に滴下した。反応混合物を撹拌下に３時間、さもなくばｎ−ヘキサン／酢酸エチル１：１混合物を溶離液として用いるシリカゲル上でのＴＬＣによってモニターし、反応が完了するまで維持した。反応の完了時に、メタノール５mlを加えて、過剰の無水トリクロロ酢酸を消失させてから、水を加えた。有機相を、ＨＣｌで酸性化した水で充分に洗浄して、ピリジンを除去し、残渣の有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、真空下で濃縮乾固して、クロロホルムからの結晶化後に淡黄色固体（１７g）を得た。

第２代替手段：
１０−ＤＡＢ III（１０g、１８．３８mmol）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１２０ml）中に懸濁させ、ＤＭＡＰ（２２０mg、１．４mmol、０．１当量）を加え、混合物を氷浴上で０℃に冷却した。次に、Ｅｔ₃Ｎ（１０．２６ml、７３．６mmol、４当量）を、そしてその直後にＣｌ₃ＣＯＣｌ（４．１２ml、３６．８mmol、２当量）を、窒素気流下で、温度を１０℃未満に維持しながら、５分間で加えた。添加完了後に、混合物を撹拌しながら氷浴上に１５分間放置してから、該浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。１時間後に、反応をＴＬＣ（ＡｃＯＥｔ ２／ｎ−ヘキサン ３、Ｒｆ １０−ＤＡＢIII＝０．０５、Ｒｆ ７，１０−ビストリクロロアセチル−１０−ＤＡＢIII＝０．２６）によってモニターし、Ｃｌ₃ＣＣＯＣｌ（１ml、０．５当量）を加えた。撹拌を室温で１０分間維持してから、混合物を破砕した氷１６０gを含有するビーカー中に注入し、平衡に達するまで（約１時間）室温で撹拌した。その後に、水相を分離し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ４０ml）で抽出した。一緒にした有機相を１Ｎ ＨＣｌ（２０ml）で、次にＮａＨＣＯ₃飽和溶液（２０ml）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、溶媒を蒸発除去した。粗重量：１６．５g。クロロホルムからの結晶化後の、ＩＲ、^１Ｈ−ＮＭＲ及び〔α〕_Ｄスペクトルは、ピリジン及び無水トリクロロ酢酸を用いて得られた化合物のものと一致した。

実施例II
１０−デアセチルバッカチンIII ７，１０−ビストリクロロアセテートの１３位における酸化及び１４位におけるヒドロキシル化
アセトニトリル（４０ml）中の１０−デアセチルバッカチンIII ７，１０−ビストリクロロアセテート（３g）の溶液に、活性化ＭｎＯ₂３０gを加え、この懸濁液を室温で電磁式に撹拌し、ＴＬＣ（石油エーテル−酢酸エチル５：５；Ｒｆ 出発物質約０．３１）によってモニターした。約１時間後に、１３−デヒドロ誘導体の形成は完了した（ＴＬＣ分析、１３−デヒドロ誘導体のＲｆ 約０．５０）。次に、撹拌を約７２時間維持したが、この間に１３−デヒドロ誘導体は徐々に酸化されて、その１４β−ヒドロキシ誘導体（Ｒｆ 約０．３６）になった。反応混合物をセライトを通して濾過して、ケーキを酢酸エチルで繰り返し洗浄した。溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（１００ml、溶離液 石油エーテル−酢酸エチル７：３）によって精製して、１３−デヒドロ誘導体１７０mg及び１４β−ヒドロキシ−１３−デヒドロ誘導体１．０５gを得た。
１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンIII，７，１０−ビストリクロロアセテート：

実施例III
７−トリエチルシリルバッカチンIIIの１３位における酸化及び１４位におけるヒドロキシル化
アセトニトリル（１０ml）中の７−トリエチルシリルバッカチンIII（１．０g）の溶液に、活性化ＭｎＯ₂１０gを加え、この懸濁液を室温で電磁式に撹拌し、ＴＬＣ（石油エーテル−酢酸エチル６：４；Ｒｆ 出発物質約０．２５）によってモニターした。約２時間後に、１３−デヒドロ誘導体の形成は完了した（ＴＬＣ分析、１３−デヒドロ誘導体のＲｆ 約０．４５）。撹拌を約１８８時間継続し、この間に追加のＭｎＯ₂（１０g）を加えた。１３−デヒドロ誘導体は徐々に酸化されて、その１４β−ヒドロキシ誘導体（Ｒｆ 約０．３８）になった。反応混合物をセライトを通して濾過し、ケーキを酢酸エチルで洗浄した。溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（４０ml、溶離液 石油エーテル−酢酸エチル７：３）によって精製して、１３−デヒドロ誘導体１２６mg、１４β−ヒドロキシ−１３−デヒドロ誘導体４７９mg（４６％）及びこれらの混合物１８９mgを得た。
１３−デヒドロ−７−トリエチルシリルバッカチンIII：

１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンIII，７，１０−ビストリクロロアセテート：

実施例IV
１，１４−カーボネート−１３−デヒドロ−７−ＴＥＳ−１４β−ヒドロキシ−バッカチンIIIの調製
ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ml）中のホスゲン（トルエン中２０％溶液１．８ml、３．４mmol、２０モル当量）及びピリジン（０．５６ml、６．８mmol、２０モル当量）の溶液に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１ml）中の１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−７−トリエチルシリルバッカチンIII（１２４mg、１．１７mmol）の溶液を５分間内に滴加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、次にＮａＨＣＯ₃飽和溶液の添加によって過剰のホスゲンをクエンチし、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機相をＮａＨＣＯ₃飽和溶液、ブラインで洗浄して、乾燥させた（Ｎａ₂ＳＯ₄）。溶媒を蒸発除去して、赤味を帯びた残渣を得、これをショートシリカゲルカラム（約５ml、溶離液 ヘキサン／酢酸エチル８：２）上で精製して、カーボネート１１８mg（９２％）を得た。塩基としてトリエチルアミンを用いて、逆添加（inverse addition）せずに反応を行なった場合には、１，１４−カーボネートと２−デベンゾイル−１，２−カーボネート−１４−ベンゾエートとのおよそ１：１５混合物が得られた。
１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−７−トリエチルシリルバッカチンIII １，１４−カーボネート：

１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシバッカチンIII １，１４−カーボネート：

実施例Ｖ
１，１４−カーボネート−７−Ｏ−トリエチルシリルバッカチンIIIの調製
メタノール（５ml）中の１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−７−トリエチルシリルバッカチンIII １，１４−カーボネート（５０mg）の溶液に、過剰のＮａＢＨ₄（約２０mg）を少しずつ加えた。３０分間後、反応混合物に飽和ＮＨ₄Ｃｌを加え、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（約５ml、ヘキサン−酢酸エチル８：２で溶離）によって精製して、１３α−ヒドロキシ誘導体３５mg及び１３β−ヒドロキシ誘導体９mgを得た。
１４β−ヒドロキシ−７−トリエチルシリルバッカチンIII １，１４−カーボネート：

１４β−ヒドロキシ−７−トリエチルシリル−１３−エピバッカチンIII １，１４−カーボネート：

実施例VI
１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−７，１０−ビストリクロロアセチル−バッカチンIII １，１４−カーボネートの調製
ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ml）中のホスゲン（トルエン中２０％、３．６ml、２０当量）及びピリジン（１．１２ml、２０当量）の溶液に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（２ml）中の１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−７，１０−ビストリクロロアセチル−バッカチンIII（２００mg）の溶液を５分間内に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌してから、過剰のホスゲンをＮａＨＣＯ₃飽和溶液（３ml）でクエンチした。この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、有機部分をＮａＨＣＯ₃飽和溶液で、次にＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を蒸発除去し、残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液 ヘキサン／ＡｃＯＥｔ９：１）によって精製して、該カーボネート１７５mg（８９％）を得た。
１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−７，１０−ビストリクロロアセチル−バッカチンIII １，１４−カーボネート。白色非晶質固体。

実施例VII
１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンIII １，１４−カーボネートの調製
ＭｅＯＨ（８ml）中の１３−デヒドロ−１４β−ヒドロキシ−７，１０−ビストリクロロアセチル−バッカチンIII １，１４−カーボネート（５００mg）の溶液を氷浴上で０℃に冷却して、これに固形ＮａＢＨ₄（４４mg）を５分間内に加えた。この混合物を室温で１時間撹拌してから、０℃に冷却し、アセトン（２ml）を５分間内に加え、軽度な減圧下で濃縮して、次に、ＡｃＯＥｔ（１０ml）を加え、セライトを通して濾過した。この透明な溶液をＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶媒を蒸発除去し、残渣（Ｃ１３エピマーの４．５：１混合物）をシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィー（溶離液 ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １：１）によって精製して、標題化合物２５１mgと、脱保護カーボネートの１３−エピマー５５mg（合計８８％）を得た。
１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンIII １，１４−カーボネート。白色非晶質固体。

実施例VIII
１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルセリニル）−１４β−ヒドロキシバッカチンIII １，１４−カーボネートの調製
無水テトラヒドロフラン３ml中の１４β−ヒドロキシ−１０−デアセチルバッカチンIII １，１４−カーボネート（１２６mg）の溶液に、ＣｅＣｌ₃・７Ｈ₂Ｏ ７．５mg及び無水酢酸０．０７８mlを加えた。反応混合物を室温で撹拌下に５時間維持したが、この間に反応混合物は均質になった。氷１．５gを加え、撹拌を１時間維持した。有機溶媒を真空下で蒸発除去し、残渣をＨ₂Ｏ ５mlで希釈した。形成した沈殿を１８時間にわたって吸引により濾過し、乾燥させた。得られた生成物（白色粉末、１３５mg）は次の特性を有していた。

１４β−ヒドロキシバッカチンIII １，１４−カーボネート（１３０mg）をジメチルホルムアミド（４ml）中に溶解し、Ｎ−メチルイミダゾール（０．０７ml）を加えた。該溶液に、室温で激しく撹拌しながら、トリエチルクロロシラン（０．０４２ml）を１時間内に加えた。次に、この混合物をＨ₂Ｏ １０ml中に激しく撹拌しながら注入した。この懸濁液を４℃で１８時間放置し、形成した白色沈殿を濾別し、Ｈ₂Ｏ（５ml）で、次にヘキサン（２ｘ３ml）で洗浄した。得られた白色固体（１５０mg）は、実施例Ｖで調製された化合物と同じ分光学的特性を有していた。

１リットル丸底フラスコに、１４β−ヒドロキシ−７−Ｔｅｓ−１，１４−カーボネート−バッカチンIII ２０gを、厳密に無水のトルエン３００mlと共に入れ、次に、（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸１０g、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）２g及びジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）９．５gをＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解して加えた。反応混合物を３時間還流させてから、冷却し、沈降した尿素生成物を除去した。母液をＮａＨＣＯ₃飽和溶液で洗浄して、未反応酸を除去し、次に、希塩酸で洗浄して、ＤＭＡＰを除去し、次に再び、ＮａＨＣＯ₃で洗浄し、中和した。有機相を濃縮乾固し、生成物４１．５gを得たが、これはこのまま次の工程に使用可能であった。

該化合物４０gを２工程で、最初にＴｅｓを、次に２，４−ジメトキシベンズアルデヒドを除去することによって脱保護した。該化合物４０gをアセトニトリル／ピリジン混合物（８０：１００）１００ml中に窒素下で溶解し、この混合物を０℃に冷却してから、フッ化ピリジニウム１３mlを加え、撹拌しながら２４時間放置した。この溶液を水２リットル中に注入し、生成物を濾過し、真空下で乾燥させた。

残渣を塩化メチレン６０ml中に溶解して、この溶液を激しく撹拌しながら０℃に維持し、０．６Ｎメタノール性ＨＣｌ４０mlを加えた。反応混合物を撹拌しながら２時間放置し、次に、塩化メチレン１５０mlで希釈し、ＮａＨＣＯ₃溶液と共に撹拌して、ｐＨを６〜７に調節した。有機相を濃縮乾固し、残渣をアセトン／ヘキサンから結晶化し、乾燥させて、１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリニル）−１４β−ヒドロキシバッカチン−１，１４−カーボネート１６gを得たが、これは次の物理化学的及び分光学的特性を有していた。
式：Ｃ₄₄Ｈ₅₇ＮＯ₁₇
外観：白色粉末
融点：２４５℃

Claims (11)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   で示される化合物１３−（Ｎ−Ｂｏｃ−β−イソブチルイソセリニル）−１４β−ヒドロキシバッカチンIII １，１４−カーボネートの調製方法であって、
   （ａ）１０−デアセチルバッカチンIIIの７位及び１０位におけるヒドロキシルの保護：
   

   

   （式中、Ｒ及びＲ₁は同じでも異なっていてもよく、Ｃ ₁〜Ｃ₁₀アルキル又はアリール、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル−又はアリール−カルボニル、トリクロロアセチル、Ｃ₁〜Ｃ₄トリアルキルシリルから選択される）；
   （ｂ）１３位においてカルボニルに酸化され、１４位においてヒドロキシル化された誘導体を得るための二段階酸化：
   

   

   （ｃ）１，１４−カーボネート誘導体を得るための、１位と１４位における隣接ヒドロキシルの炭酸化：
   

   

   （ｄ）１３位におけるカルボニルの還元：
   

   

   （ｅ）７位及び１０位における保護基の除去：
   

   

   （ｆ）１０位におけるヒドロキシルの選択的アセチル化：
   

   

   （ｇ）１４β−ヒドロキシ−バッカチン−１，１４−カーボネートIIIから、７位においてトリエチルシリル化された誘導体への変換：
   

   

   （ｈ）工程（ｇ）よりの化合物と（４Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−４−イソブチル−１−オキサゾリジン−５−カルボン酸との反応：
   

   

   （ｉ）工程（ｈ）よりの化合物からのトリエチルシリル保護基及びジメトキシベンジリデン保護基の除去：
   

   

   を含む方法。
2. Ｒ＝Ｒ₁＝トリクロロアセチルである、請求項１記載の方法。
3. Ｒ及びＲ₁が異なり、そしてＲはトリクロロアセチルであり、Ｒ₁はアセチルであるか、又はＲはトリエチルもしくはトリメチルシリルであり、Ｒ₁はアセチルである、請求項１記載の方法。
4. ７位と１０位におけるヒドロキシルの脱保護工程（ａ）が、トリエチルアミン及び触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下に、塩化メチレン中で塩化トリクロロアセチルを用いて行なわれる、請求項１記載の方法。
5. １３位におけるヒドロキシルの酸化及び１４位におけるヒドロキシル化の工程（ｂ）が、アセトニトリル、アセトン又は酢酸エチル／塩化メチレン混合物から選択される溶媒中で、二酸化マンガン又は二酸化ビスマス又はオゾンを用いて行なわれる、請求項１記載の方法。
6. １位と１４位におけるヒドロキシルの炭酸化工程（ｃ）が、ピリジンの存在下に、塩化メチレン／トルエン混合物中で、ホスゲンを用いて行なわれる、請求項１記載の方法。
7. １３−ヒドロキシルへの還元工程（ｄ）が、メタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを用いて行なわれる、請求項１記載の方法。
8. １０位におけるヒドロキシルのアセチル化工程（ｆ）が、無水酢酸を用いて行なわれる、請求項１記載の方法。
9. シリル化工程（ｇ）が、トリエチルクロロシランを用いて行なわれる、請求項８記載の方法。
10. 反応工程（ｈ）が、無水非極性有機溶媒中で、塩基及び縮合剤ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下において行なわれる、請求項１記載の方法。
11. トリエチルシリル保護基が、工程（ｉ）においてアセトニトリル／ピリジン溶液中で、窒素下、フッ化ピリジニウムを用いて除去され、ジメトキシベンジリデン保護基が、塩化メチレン溶媒中で、メタノール性ＨＣｌ及びその後のＮａＨＣＯ₃の添加によって除去される、請求項１記載の方法。