JPH10298102A - カルシトニン注射液 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 水溶液の形で長期間保存した場合、経時的に
カルシトニンが分解し、活性（力価）の低下するカルシ
トニンについて、これを安定に保つことのできる安定化
剤を見い出し、この安定化剤を利用して長期間保存した
場合にも安定なカルシトニン注射液を提供すること。 【解決手段】 有効成分としてのカルシトニンと、亜硫
酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナト
リウム等の亜硫酸塩類とを、生理学的に許容される溶媒
に溶解してなるカルシトニン注射液。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、カルシトニンを有
効成分とする水溶液注射剤に係り、詳しくは経時安定性
にすぐれたカルシトニン注射液に関する。

【０００２】

【従来の技術】カルシトニンは血中カルシウム濃度に関
与するポリペプチドホルモンであり、高カルシウム血
症、骨ページェット病あるいは骨粗鬆症における疼痛改
善に用いられる医薬である。

【０００３】カルシトニンは胃腸管内で消化液によって
分解されるため経口投与ができず、注射による投与が行
われているが、水溶液の形で長期保存した場合、経時的
にカルシトニンが分解し、活性（力価）が低下するとい
う問題が知られている。そこで、この問題を解決する一
つの方法として、カルシトニンを用時溶解型凍結乾燥製
剤として製剤化する技術が開発されている（特開平２−
１１１号、特開平５−３４５７２９号等）。

【０００４】一方、注射液として製剤化する場合、Ｄ−
マンニトールを安定化剤として配合する方法が一般的に
知られている。また、ポリペプチドの一般的な吸着防止
剤として知られているゼラチンを配合した注射液等が知
られている。しかし、これらの手段を用いても、溶液中
でカルシトニンを長期間、安定に保つことはできない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明の課題
は、カルシトニンの安定化剤を見い出し、この安定化剤
により、溶液状態で長期間保存した場合にもカルシトニ
ンを安定に維持することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために、種々研究を続けた結果、カルシトニ
ンに、亜硫酸塩類を添加することで、安全でかつ経時安
定性にすぐれたカルシトニン注射液を調製することが可
能となることを見出した。また、この安定化剤を配合す
ることで、窒素を封入しなくても安定性が保たれること
を見出した。

【０００７】すなわち、本発明は、有効成分としてのカ
ルシトニンと亜硫酸塩類とを、生理学的に許容される溶
媒に溶解してなるカルシトニン注射液を提供するもので
ある。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の注射液の有効成分である
カルシトニンは、３２個のアミノ酸からなるポリペプチ
ドホルモンである。現在販売されているカルシトニンと
しては、ブタ由来カルシトニン、サケ由来カルシトニン
およびウナギ由来カルシトニンが知られているが、本発
明ではこのいずれを用いても良い。このカルシトニンは
極めて微量にて効果を奏するもので、例えば、１回投与
量としてはカルシトニンを１０単位程度を注射にて投与
すれば良いものである。従って、本発明のカルシトニン
注射液においては、カルシトニンを０.０１〜１０,００
０単位／ｍｌ配合すれば良い。

【０００９】一方、本発明で安定化剤として用いる亜硫
酸塩類としては、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリ
ウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等が例示されるが、これら
の亜硫酸塩類に限定されるものではない。これらの亜硫
酸塩類は、１種又は２種以上併用して用いても良く、亜
硫酸塩類の濃度は、０.０１〜１０.０Ｗ／Ｖ％であるこ
とが好ましく、０.１〜１.０Ｗ／Ｖ％であることが特に
好ましい。

【００１０】上記のカルシトニンおよび亜硫酸塩を溶解
する溶媒としては、生理学的に許容されるものであれ
ば、いかなるものをも使用することができるが、好まし
いものとしては、例えば注射用水、生理食塩水などが挙
げられる。

【００１１】また、本発明のカルシトニン注射液には、
必要に応じて注射液に通常用いられるｐＨ調節剤（塩
酸、水酸化ナトリウムなど）、緩衝剤（クエン酸塩、酒
石酸塩、リン酸塩、酢酸塩など）、等張化剤（塩化ナト
リウム、グリセリンなど）、吸着防止剤（ゼラチンな
ど）等を配合することができる。また、本発明注射液の
ｐＨはカルシトニンの種類により適宜設定することがで
きるが、好ましくは２.５〜８の範囲である。

【００１２】

【実施例】次に、実施例、比較例及び試験例を挙げて本
発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例
等になんら制約されるものではない。

【００１３】実 施 例 １ サケカルシトニン０.２ｍｇ（５０００国際単位／ｍ
ｇ）、亜硫酸ナトリウム１５０ｍｇ、塩化ナトリウム５
００ｍｇおよびゼラチン６００ｍｇを注射用水に溶解し
た。これに塩酸を適量加えてｐＨ３.０となるように
し、注射用水で全量５０ｍｌとした。無菌濾過後、ガラ
スアンプルに０.５ｍｌずつ分注し、熔閉してカルシト
ニン注射液を得た。

【００１４】実 施 例 ２ サケカルシトニン０.２ｍｇ（５０００国際単位／ｍ
ｇ）、亜硫酸水素ナトリウム１５０ｍｇ、塩化ナトリウ
ム５００ｍｇおよびゼラチン６００ｍｇを注射用水に溶
解した。これに塩酸を適量加えてｐＨ３.０となるよう
にし、注射用水で全量５０ｍｌとした。無菌濾過後、ガ
ラスアンプルに０.５ｍｌずつ分注し、熔閉してカルシ
トニン注射液を得た。

【００１５】実 施 例 ３ サケカルシトニン０.２ｍｇ（５０００国際単位／ｍ
ｇ）、ピロ亜硫酸ナトリウム１５０ｍｇ、塩化ナトリウ
ム５００ｍｇおよびゼラチン６００ｍｇを注射用水に溶
解した。これに塩酸を適量加えてｐＨ３.０となるよう
にし、注射用水で全量５０ｍｌとした。無菌濾過後、ガ
ラスアンプルに０.５ｍｌずつ分注し、熔閉してカルシ
トニン注射液を得た。

【００１６】実 施 例 ４ エルカトニン（ウナギ由来のカルシトニン）０.２ｍｇ
（５０００エルカトニン単位／ｍｇ）、亜硫酸ナトリウ
ム１５０ｍｇ、塩化ナトリウム５００ｍｇおよびゼラチ
ン６００ｍｇを注射用水に溶解した。これに塩酸または
水酸化ナトリウムを適量加えてｐＨ６.０となるように
し、注射用水で全量５０ｍｌとした。無菌濾過後、ガラ
スアンプルに１.０ｍｌずつ分注し、熔閉してカルシト
ニン注射液を得た。

【００１７】実 施 例 ５ エルカトニン０.２ｍｇ（５０００エルカトニン単位／
ｍｇ）、亜硫酸水素ナトリウム１５０ｍｇ、塩化ナトリ
ウム５００ｍｇおよびゼラチン６００ｍｇを注射用水に
溶解した。これに塩酸または水酸化ナトリウムを適量加
えてｐＨ６.０となるようにし、注射用水で全量５０ｍ
ｌとした。無菌濾過後、ガラスアンプルに１.０ｍｌず
つ分注し、熔閉してカルシトニン注射液を得た。

【００１８】実 施 例 ６ エルカトニン０.２ｍｇ（５０００エルカトニン単位／
ｍｇ）、ピロ亜硫酸ナトリウム１５０ｍｇ、塩化ナトリ
ウム５００ｍｇおよびゼラチン６００ｍｇを注射用水に
溶解した。これに塩酸または水酸化ナトリウムを適量加
えてｐＨ６.０となるようにし、注射用水で全量５０ｍ
ｌとした。無菌濾過後、ガラスアンプルに１.０ｍｌず
つ分注し、熔閉してカルシトニン注射液を得た。

【００１９】比 較 例 １ サケカルシトニン０.２ｍｇ（５０００国際単位／ｍ
ｇ）、塩化ナトリウム５００ｍｇおよびゼラチン６００
ｍｇを注射用水に溶解した。これに塩酸を適量加えてｐ
Ｈ３.０となるようにし、注射用水で全量５０ｍｌとし
た。無菌濾過後、ガラスアンプルに０.５ｍｌずつ分注
し、熔閉してカルシトニン注射液を得た。

【００２０】比 較 例 ２ サケカルシトニン０.２ｍｇ（５０００国際単位／ｍ
ｇ）、塩化ナトリウム５００ｍｇおよびゼラチン６００
ｍｇを注射用水に溶解した。これに塩酸を適量加えてｐ
Ｈ３.０となるようにし、注射用水で全量５０ｍｌとし
た。無菌濾過後、ガラスアンプルに０.５ｍｌずつ分注
し、窒素を封入後熔閉してカルシトニン注射液を得た。

【００２１】試 験 例 保存安定性試験： （ 試験方法 ）実施例１〜６と比較例１、２の各々で調
製した注射液をそのまま４０℃で保存し、経時的にサン
プリングを行い、生物活性測定試験にてカルシトニンの
活性を測定した。製造直後のカルシトニン量を１００％
とした時の残存率及び外観の変化を調べた。 （ 結 果 ）４０℃で３ヶ月間保存したときのカルシト
ニン残存率の変化を表１に、外観の変化を表２に示し
た。

【００２２】

【表１】

【００２３】

【表２】

【００２４】

【発明の効果】以上のように、本発明のカルシトニン注
射液は、これまでの技術により製造されたカルシトニン
注射液に比べ、安定性が非常に優れたものである。特
に、窒素封入でも防ぐことのできないカルシトニンの分
解をほぼ完全に抑制することができるので、従来の凍結
乾燥品に代わるカルシトニン注射剤として極めて価値の
高いものである。 以 上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 有効成分としてのカルシトニンと亜硫酸
   塩類とを、生理学的に許容される溶媒に溶解してなるカ
   ルシトニン注射液。