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JPH10265452A - フェニルスルホンアミド誘導体 - Google Patents

フェニルスルホンアミド誘導体

Info

Publication number
JPH10265452A
JPH10265452A JP9148448A JP14844897A JPH10265452A JP H10265452 A JPH10265452 A JP H10265452A JP 9148448 A JP9148448 A JP 9148448A JP 14844897 A JP14844897 A JP 14844897A JP H10265452 A JPH10265452 A JP H10265452A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
phenylsulfonyl
ethynyl
methylphenyl
hydroxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP9148448A
Other languages
English (en)
Inventor
Kanji Takahashi
寛治 高橋
Tsuneyuki Sugiura
恒行 杉浦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP9148448A priority Critical patent/JPH10265452A/ja
Publication of JPH10265452A publication Critical patent/JPH10265452A/ja
Pending legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ）［式中、Ｒ1はＨ、アルキル；
Ｒ2はＣＯＯＲ3、ＣＯＮＨＯＲ4；Ｅはビニレン、エチ
ニレン；ＡはＨ、アルキル、炭素環、複素環；Ｊは、単
結合、アルキレン；Ｒ9、Ｒ10はＨ、（置換）アルキ
ル、ＣＯＲ11、炭素環、複素環；Ｒ20はＨ、（置換）ア
ルキル等］で示されるフェニルスルホンアミド誘導体お
よびその塩、その製造方法、その化合物を含有するマト
リックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、並びにその化合
物を含有する医薬。 【化１】 【効果】 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、リ
ュウマチ、骨関節炎、病的骨吸収、骨粗鬆症、歯周病、
間質性腎炎、動脈硬化、肺気腫、肝硬変、角膜損傷、ガ
ン細胞の転移浸潤や増殖の疾患、自己免疫疾患（クロー
ン病、シュグレン病等）、白血球系の細胞の血管遊出や
浸潤による疾患、血管新生等の予防及び／又は治療に有
用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はフェニルスルホンア
ミド誘導体、その製造方法、およびその誘導体を有効成
分として含有する薬剤に関する。
【０００２】さらに詳しくは、一般式（Ｉ）
【化２１】 （式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で
示されるフェニルスルホンアミド誘導体、それらの非毒
性塩、それらの製造方法、およびそれらを含有するマト
リックスメタロプロテイナーゼ阻害剤に関する。
【０００３】
【発明の背景および従来技術】マトリックスメタロプロ
テイナーゼ（以下、ＭＭＰと略記する。）は活性中心に
亜鉛（以下、Ｚｎ2+と略記する。）を有する中性メタロ
プロテイナーゼであり、生理的状況下においてはコラー
ゲン、ラミニン、プロテオグリカン、フィブロネクチ
ン、エラスチン、ゼラチン等を分解することにより関節
組織、骨組織、結合組織などの成長および組織改築など
に作用している。ＭＭＰは、現在までに一次構造の異な
る１０種類以上の分子種が同定されている。具体的に
は、間質性コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）、白血球コラゲ
ナーゼ（ＭＭＰ−８）、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−
２）、ゼラチナーゼＢ（ＭＭＰ−９）、ストロムライシ
ン１（ＭＭＰ−３）、ストロムライシン２（ＭＭＰ−１
０）、マトリライシン（ＭＭＰ−７）等が挙げられる。
【０００４】それら各酵素に共通した性質として、
（１）活性中心にＺｎ2+を有し、酵素活性にカルシウム
（Ｃａ2+）を必要とすること、（２）潜在型酵素として
分泌され、細胞外で活性化を受けること、（３）アミノ
酸配列に高い相同性を有すること、（４）生体内に存在
する種々の細胞外マトリックス成分分解能をもつこと、
（５）共通のインヒビターである組織メタロプロテイナ
ーゼインヒビター（ＴＩＭＰ）によって活性が阻害され
ることなどが知られている。
【０００５】ＭＭＰの阻害剤はＭＭＰの分泌および活性
が異常亢進した場合に生じる、種々の疾患の予防および
／または治療に有用と考えられる。例えば、リュウマ
チ、骨関節炎、病的骨吸収、骨粗鬆症、歯周病、間質性
腎炎、動脈硬化、肺気腫、肝硬変、角膜損傷、ガン細胞
の転移浸潤や増殖の疾患、自己免疫疾患（クローン病、
シュグレン病等）、白血球系の細胞の血管遊出や浸潤に
よる疾患、血管新生等が挙げられる。
【０００６】マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害作
用を有する化合物はいくつか知られている。なかでも、
コラーゲンの切断点近傍の基質（Ｇｌｙ−Ｉｌｅ−Ａｌ
ａ−ＧｌｙまたはＧｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ）
が、コラゲナーゼと高い親和性を有することが知られて
いる。この基質の切断部位に亜鉛親和性基をもつ、化学
修飾を行なった基質アナログマトリックスメタロプロテ
イナーゼ阻害剤が、数多く研究されている［Inhibitors
of matrix metalloproteinases (MMP's), NigelRA Bee
ley, Phillip RJ Ansell, Andrew JP Docherty ら Cur
r. Opin. Ther. Patents., 4, 7-16 (1994), Current D
rugs Ltd ISSN 0962-2594 参照］。しかし、これらの基
質アナログ阻害剤は、ペプチドアナログであるために種
々の問題点があることが予想される。このため、これら
の阻害剤を非ペプチド化することが望まれており、いく
つか報告されている。
【０００７】例えば、ＥＰ606046号の明細書には、一般
式（Ｘ）
【化２２】
【０００８】（式中、（ａ）ＡｒXは、炭素環式または
複素環式アリール；ＲXは、水素、低級アルキル、炭素
環式アリール−低級アルキル等；Ｒ1Xは、水素、低級ア
ルキル、炭素環式アリール−低級アルキル等；Ｒ2Xは、
水素または低級アルキルであるか；あるいは（ｂ）ＲX
およびＲ1Xはそれらが付加されている鎖と一緒になって
１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン、ピペリ
ジン環等を形成；ＡｒXおよびＲ2Xは（ａ）で定義した
意味を有しているか；あるいは（ｃ）Ｒ1XおよびＲ2Xは
それらが付加されている炭素原子と一緒になって、未置
換もしくは低級アルキルにより置換されているＣ３〜７
シクロアルカン、オキサ−シクロヘキサン、チア−シク
ロヘキサン等；そしてＡｒXおよびＲ2Xは（ａ）で定義
した意味を有する。）で示されるアリールスルホンアミ
ド誘導体がマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害作用
を有していることが開示されている。
【０００９】また、ＷＯ9535276号の明細書には、一般
式（Ｙ）
【化２３】
【００１０】（式中、ＸYはＣＯＯＨ、ＣＯＮＨＯＨ
基；Ｒ1Yは天然あるいは非天然のα−アミノ酸側鎖；Ｒ
2YはＺ1YＱYＷY；Ｚ1Yは水素原子、アリール基等；
（i）ＱYＷYが一緒になって単結合、（ii）ＱYはＯ、
Ｓ、ＷYはＣ１〜２０アルキル基等、（iii）ＱYは単結
合、ＷYはＣ９〜２０アルキル基等、（iv）ＱYは単結
合、ＷYはＣ１〜８アルキル基；ＹYはＳＯ2；ＺYはアリ
ール基、ヘテロアリール基を表わす。）で示される化合
物がマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害作用を有し
ていることが開示されている。
【００１１】一方、ＷＯ9315047号の明細書には、一般
式（Ｚ）
【化２４】
【００１２】（式中、ＡZはａ）−ＱZ−ＸZ基（ＱZは−
Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲZ−、単結合、ＸZは５、６員の芳
香族環または複素環）、ｂ）−ＣＮ、−ＮＯ2、−Ｎ3、
−ＮＲZＲ1Z、−ＯＲZ、−ＣＯＲZ、−ＣＯ2ＲZ（ＲZお
よびＲ1Zはそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜１８ア
ルキル基、Ｃ２〜１８アルケニル基等）基等；ＪZは二
価のＣ１〜８のアルカンジイル、アルケンジイルまたは
アルキンジイル基；ＶZはフェニレン、フランジイル、
チオフェンジイル、チアゾールジイル等；ｑおよびｍは
０または１；ＹZは単結合、−ＣＨ2−、−Ｃ（＝Ｏ）
−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（＝Ｏ）2−または−Ｐ（＝
Ｏ）（ＯＣ１〜６アルキル）−基（ただし、ＹZが−Ｓ
（＝Ｏ）2−のとき、ＱZは単結合を表わさない。）；Ｒ
2Zは水素原子、Ｃ１〜６アルキル基、Ｃ２〜６アルケニ
ル基、Ｃ２〜６アルキニル基、−ＣＯ（Ｃ１〜６アルキ
ル）基、−ＣＯ2（Ｃ１〜６アルキル）基等；Ｒ3Zおよ
びＲ4Zはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、
Ｃ１〜６アルキル基、天然アミノ酸側鎖等；ＢZはａ）
ＺZＲ8Z基（ＺZは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝
Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ2Ｏ−等、Ｒ8Zは水素原子、Ｃ１〜１
８アルキル基、Ｃ２〜１８アルケニル基、Ｃ２〜１８ア
ルキニル基等）、ｂ）−ＣＨ2ＮＲ9ZＲ10Zまたは−ＣＯ
ＮＲ9ZＲ10Z基（Ｒ9ZおよびＲ10Zはそれぞれ独立して、
水素原子、Ｃ１〜１８アルキル基、Ｃ２〜１８アルケニ
ル基、Ｃ２〜１８アルキニル基等）、ｃ）ＥZ基（ＥZは
窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれるヘテロ原子
を１以上含有する５、６員複素環）、またはｄ）−ＣＨ
2ＥZ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＥZまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ
Ｈ2ＥZを表わす。）で示される化合物が、ＰＡＦ拮抗剤
として有用であることが開示されている。
【００１３】また、ＷＯ9412181号の明細書には、一般
式（Ｗ）
【化２５】ＸW−ＹW−ＺW−ＡｒW−ＡW−ＢW （Ｗ） （式中、ＡｒWは０〜４個のＮ原子を含み、置換基を持
たないかまたはＲ5Wで置換された単環式芳香族６員環
系；ＸWは−ＮＲ1WＲ2W、−ＮＲ1W−Ｃ(＝ＮＲ2W)−Ｒ
1W、あるいはＮ、ＯおよびＳから選択された０〜４個の
ヘテロ原子を含み、置環基を持たないかまたはＲ1W、Ｒ
2W、Ｒ3W、もしくはＲ4Wで置換された単環式または多環
式の芳香族または非芳香族４〜１０員環系；Ｒ1W、
Ｒ2W、Ｒ3WおよびＲ4Wは、水素、Ｃ１〜１０アルキル、
Ｃ３〜８シクロアルキル、アリールＣ０〜８アルキル、
アミノＣ０〜８アルキル等から成る群から独立して選択
される；ＹWはＣ０〜８アルキル、Ｃ４〜１０シクロア
ルキル、Ｃ０〜８アルキル−ＮＲ3W−ＣＯ−Ｃ０〜８ア
ルキル、Ｃ０〜８アルキル−ＣＯＮＲ3W−Ｃ０〜８アル
キル等；ＺWおよびＡWは(ＣＨ2)m、(ＣＨ2)mＯ(Ｃ
Ｈ2)n、(ＣＨ2)mＮＲ3W(ＣＨ2)n、(ＣＨ2)mＣＯＮＲ
3W(ＣＨ2)n、(ＣＨ2)mＮＲ3WＣＯ(ＣＨ2)n、(ＣＨ2)mＳ
Ｏ2ＮＲ3W(ＣＨ2)n、(ＣＨ2)mＣ≡Ｃ(ＣＨ2)n等から独
立して選択され、ｍおよびｎは０〜６から独立して選択
される整数；Ｒ5Wは水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ０〜６
アルキルカルボキシＣ０〜６アルキル等；ＢWは、
【００１４】
【化２６】 （基中、Ｒ6W、Ｒ7W、Ｒ8W、Ｒ9W、Ｒ10W、およびＲ11W
は水素、フッ素、ヒドロキシＣ１〜６アルキル、カルボ
キシＣ０〜６アルキル等；Ｒ12Wはヒドロキシ、Ｃ１〜
８アルキルオキシ、アリールＣ０〜６アルキルオキシ等
を表わす。）を表わす。）で示される化合物が、フィブ
リノーゲンレセプターアンタゴニストとして有用である
ことが開示されている。
【００１５】
【発明の目的】本発明者らは、マトリックスメタロプロ
テイナーゼ、例えばゼラチナーゼ、ストロムライシンま
たは／およびコラゲナーゼ等に対して阻害作用を有する
化合物を見い出すべく鋭意研究を行なった結果、一般式
（Ｉ）で示される新規なフェニルスルホンアミド誘導体
が目的を達成することを見出した。
【００１６】
【発明の開示】本発明は、１）一般式（Ｉ）
【化２７】 （式中、Ｒ1は、水素原子、またはＣ１〜４アルキル基
を表わし、Ｒ2は、−ＣＯＯＲ3基、または−ＣＯＮＨＯ
Ｒ4基を表わし、
【００１７】Ｒ3は、１）水素原子、 ２）Ｃ１〜８アルキル基、 ３）フェニル基、または ４）フェニル基、−ＯＣＯＲ15基（基中、Ｒ15はＣ１〜
４アルキル基を表わす。）、および−ＣＯＮＲ16Ｒ17基
（基中、Ｒ16およびＲ17はそれぞれ独立して、水素原子
またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）から選ばれる基
で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、
【００１８】Ｒ4は、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、
フェニル基、またはフェニル基で置換されたＣ１〜４ア
ルキル基を表わし、
【００１９】Ｅは、
【化２８】 を表わし、
【００２０】Ａは、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、炭
素環、または複素環を表わし、前記炭素環または複素環
はＣ１〜１５アルキル基、Ｃ１〜１５アルコキシ基、ハ
ロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、グアニジノ基、アミ
ジノ基、水酸基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチ
ル基、ＮＲ5Ｒ6基（基中、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立
して、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基または−ＣＯＯＲ
7基（基中、Ｒ7はＣ１〜４アルキル基またはベンジル基
を表わす。）を表わす。）、−ＣＯＯＲ8基（基中、Ｒ8
は水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基、または
フェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わ
す。）、炭素環、複素環、並びに水酸基、Ｃ１〜４アル
コキシ基、ＮＲ5Ｒ6基（基中、すべての記号は前記と同
じ意味を表わす。）、−ＣＯＯＲ8基（基中、Ｒ8基は前
記と同じ意味を表わす。）、炭素環および複素環から選
ばれる基で置換されたＣ１〜４アルキル基から選ばれる
１〜３個の基で置換されていてもよく、
【００２１】Ｊは、単結合、またはＣ１〜８アルキレン
基を表わし、
【００２２】Ｒ9およびＲ10は、それぞれ独立して、
（１）水素原子、（２）Ｃ１〜８アルキル基（Ｃ１〜８
のアルキル基中の１個の炭素原子は１個の硫黄原子に置
き換わっていてもよい。）、（３）−ＣＯＲ11基（基
中、Ｒ11は水酸基、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アル
コキシ基、フェノキシ基、フェニル基で置換されたＣ１
〜４アルコキシ基、またはＮＲ18Ｒ19基（基中、Ｒ18お
よびＲ19はそれぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜４アル
キル基、フェニル基、またはフェニル基１または２個で
置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、前記フェニル
基はＣ１〜４アルキル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、水酸基およびトリフルオロメチル基から選択
される１〜３個の基で置換されていてもよい。）を表わ
す。）、（４）炭素環、（５）複素環、（６）下記(i)
〜(viii)から選ばれる基で置換されたＣ１〜８アルキル
基、(i)−ＣＯＲ11基（基中、Ｒ11は前記と同じ意味を
表わす。）、(ii)Ｃ１〜４アルコキシ基、(iii)水酸
基、(iv)ベンジルオキシ基、(v)グアニジノ基、(vi)−
ＮＲ12Ｒ13基（基中、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ独立し
て、水素原子、Ｃ１〜４アルキルまたはＣＯＯＲ14基
（基中、Ｒ14はＣ１〜４アルキル基またはベンジル基を
表わす。）を表わす。）、(vii)炭素環、(viii)複素環
（前記炭素環または複素環基は、それぞれＣ１〜４アル
キル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基
およびトリフルオロメチル基から選択される１〜３個の
基で置換されていてもよい。）を表わし、
【００２３】Ｒ20基は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル
基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、フェニル基で置
換されたＣ１〜４アルコキシカルボニル基、あるいは水
酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ベンゾイルオキシ基、−
ＣＯＯＲ21基（基中、Ｒ21は水素原子、Ｃ１〜８アルキ
ル基またはベンジル基を表わす。）、−ＮＲ22Ｒ23基
（基中、Ｒ22およびＲ23は、それぞれ独立して、水素原
子またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）、炭素環およ
び複素環から選ばれる基で置換されたＣ１〜８アルキル
基を表わすか、あるいはＲ9基およびＲ20基は、それら
が結合している炭素原子および窒素原子と一緒になっ
て、窒素原子を１個含有する５〜７員の複素環を表わ
す。）で示されるフェニルスルホンアミド誘導体、また
はそれらの非毒性塩、
【００２４】２）一般式（Ｉ）で示されるフェニルスル
ホンアミド誘導体およびそれらの非毒性塩の製造方法、
および ３）一般式（Ｉ）で示されるフェニルスルホンアミド誘
導体およびそれらの非毒性塩を有効成分として含有する
薬剤に関する。
【００２５】本発明においては、特に指示しない限り異
性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、ア
ルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分
枝鎖のものが含まれる。アルケニレン基中の二重結合
は、Ｅ、ＺおよびＥＺ混合物であるものを含む。また、
分枝鎖のアルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基
が存在する場合等の不斉炭素原子の存在により生ずる異
性体も含まれる。
【００２６】一般式（Ｉ）中、Ｒ1、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ
8、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、
Ｒ19、Ｒ20、Ｒ22、Ｒ23によって表わされるＣ１〜４ア
ルキル基、Ｒ9およびＲ10中の炭素環または複素環の置
換基、Ｒ18およびＲ19中のフェニル基の置換基としての
Ｃ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、
ブチル基およびこれらの異性体である。一般式（Ｉ）
中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ21、Ａによって表
わされるＣ１〜８アルキル基とは、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル基およびこれらの異性体である。一般式（Ｉ）中、
Ａが表わす炭素環または複素環の置環基としてのＣ１〜
１５アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テト
ラデシル、ペンタデシル基およびこれらの異性体であ
る。
【００２７】一般式（Ｉ）中、Ｒ3によって表わされる
フェニル基、−ＯＣＯＲ15基および−ＣＯＮＲ16Ｒ17基
から選ばれる基で置換されたＣ１〜４アルキル基とは、
フェニル基、−ＯＣＯＲ15基および−ＣＯＮＲ16Ｒ17基
から選ばれる１個の基で置換されたメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル基およびこれらの異性体である。一般式
（Ｉ）中、Ｒ4、Ｒ8によって表わされるフェニル基で置
換されたＣ１〜４アルキル基とは、１個のフェニル基に
よって置換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル基
およびこれらの異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ18、
Ｒ19によって表わされる１個または２個のフェニル基で
置換されたＣ１〜４アルキル基とは、１個または２個の
フェニル基によって置換されたメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル基およびこれらの異性体である。
【００２８】一般式（Ｉ）中、Ａが表わす炭素環または
複素環の置環基としての水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ
基、ＮＲ5Ｒ6基、−ＣＯＯＲ8基、炭素環および複素環
から選ばれる基で置換されたＣ１〜４アルキル基とは、
水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ＮＲ5Ｒ6基、−ＣＯＯ
Ｒ8基、炭素環および複素環から選ばれる１個の基で置
換されたメチル、エチル、プロピル、ブチル基およびこ
れらの異性体である。一般式（Ｉ）中、Ｒ9、Ｒ10によ
って表わされる下記(i)〜(viii)：(i)−ＣＯＲ11基、(i
i)Ｃ１〜４アルコキシ基、(iii)水酸基、(iv)ベンジル
オキシ基、(v)グアニジノ基、(vi)−ＮＲ12Ｒ13基、(vi
i)炭素環基、および(viii)複素環基、から選ばれる基で
置換されたＣ１〜８アルキル基とは、上記(i)〜(viii)
から選ばれる１個の基で置換されたメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル基およびこれらの異性体である。
【００２９】一般式（Ｉ）中、Ｒ20によって表わされる
水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ベンゾイルオキシ基、
−ＣＯＯＲ21基、−ＮＲ22Ｒ23基、炭素環および複素環
から選ばれる基で置換されたＣ１〜８アルキル基とは、
水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ベンゾイルオキシ基、
−ＣＯＯＲ21基、−ＮＲ22Ｒ23基、炭素環および複素環
から選ばれる１個の基で置換されたメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オク
チル基およびこれらの異性体である。
【００３０】一般式（Ｉ）中、Ｒ9、Ｒ10によって表わ
される１個の炭素原子が１個の硫黄原子に置き換わって
いるＣ１〜８アルキル基とは、メチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル
およびそれらの異性体基中の１個の−ＣＨ2−基が１個
の硫黄原子で置き換わっている基を表わす。例えば、−
ＳＨ、−ＣＨ2−ＳＨ、−ＣＨ2ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ3が挙げ
られる。
【００３１】一般式（Ｉ）中、Ｒ9およびＲ10中の炭素
環または複素環の置換基としてのＣ１〜４アルコキシ
基、Ｒ18およびＲ19中のフェニル基の置環基としてのＣ
１〜４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ基およびこれらの異性体である。一般式
（Ｉ）中、Ａが表わす炭素環または複素環の置換基とし
てのＣ１〜１５アルコキシ基とは、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキ
シ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキ
シ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデ
シルオキシ基およびこれらの異性体である。一般式
（Ｉ）中、Ｒ11によって表わされるＣ１〜８アルコキシ
基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オ
クチルオキシ基およびこれらの異性体である。一般式
（Ｉ）中、Ｒ11によって表わされるフェニル基によって
置換されたＣ１〜４アルコキシ基とは、１個のフェニル
基によって置換されたメトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ基およびこれらの異性体である。
【００３２】一般式（Ｉ）中、Ｒ20によって表わされる
Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オク
チルオキシカルボニル基およびこれらの異性体である。
一般式（Ｉ）中、Ｒ20によって表わされるフェニル基に
よって置換されたＣ１〜４アルコキシカルボニル基と
は、１個のフェニル基によって置換されたメトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、
ブトキシカルボニル基およびこれらの異性体である。
【００３３】一般式（Ｉ）中、Ａが表わす炭素環または
複素環の置換基としてのハロゲン原子、Ｒ9およびＲ10
中の炭素環または複素環の置換基としてのハロゲン原
子、Ｒ18およびＲ19中のフェニル基の置換基としてのハ
ロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およ
びヨウ素原子である。一般式（Ｉ）中、Ｊによって表わ
されるＣ１〜８アルキレン基とは、エチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレ
ン、ヘプタメチレン、オクタメチレン基およびこれらの
異性体である。
【００３４】一般式（Ｉ）中、Ａ、Ｒ9およびＲ10によ
って表わされる炭素環、またはＡが表わす炭素環または
複素環の置換基中に含まれる炭素環、Ｒ9およびＲ10が
表わすＣ１〜８アルキル基の置換基としての炭素環、Ｒ
20が表わすＣ１〜８アルキル基の置換基としての炭素環
とは、Ｃ３〜１０の炭素環を表わす。例えば、シクロプ
ロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテ
ン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジ
エン、ベンゼン、ペンタレン、インダン、インデン、ジ
ヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ナフタレ
ン等が挙げられる。
【００３５】一般式（Ｉ）中、Ａ、Ｒ9およびＲ10によ
って表わされる複素環、またはＡが表わす炭素環または
複素環の置換基中に含まれる複素環、Ｒ9およびＲ10が
表わすＣ１〜８アルキル基の置換基としての複素環、Ｒ
20が表わすＣ１〜８アルキル基の置換基としての複素環
とは、１または２個の窒素原子、１個の酸素原子または
／および１個の硫黄原子を含む５〜１５員の単環または
二環式複素環を表わす。例えば、１または２個の窒素原
子、１個の酸素原子または／および１個の硫黄原子を含
む５〜１５員の単環または二環式複素環としては、複素
環アリール基、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラ
ゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジ
ン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピ
ン、オキサゼピン、チオフェン、チアイン（チオピラ
ン）、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チ
アゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、オキサ
ジン、オキサジアジン、オキサアゼピン、オキサジアゼ
ピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チア
ゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドー
ル、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェ
ン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、キノリン、
イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリ
ン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベ
ンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール環等、およびそれ
らが一部または全部飽和した複素環、例えば、ピロリ
ン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラ
ゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テト
ラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒド
ロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テト
ラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチ
オフェン、ジヒドロチアイン（ジヒドロチオピラン）、
テトラヒドロチアイン（テトラヒドロチオピラン）、ジ
ヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒ
ドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾー
ル、ジヒドロチアゾ−ル、テトラヒドロチアゾ−ル、ジ
ヒドロイソチアゾ−ル、テトラヒドロイソチアゾ−ル、
モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインド
リン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラ
ン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾ
フラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾ
チオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒド
ロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パー
ヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロ
キノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリ
ン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリ
ン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パ
ーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒ
ドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロ
キノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロ
キノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナ
ゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、
テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ジヒ
ドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾー
ル、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチア
ゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベン
ゾイミダゾール環等が挙げられる。
【００３６】一般式（Ｉ）中、Ｒ9およびＲ20が、それ
らが結合している炭素原子および窒素原子と一緒になっ
て表わす、窒素原子を１個含有する５〜７員の複素環と
は、窒素原子を１個含有する５〜７員単環複素環アリー
ルまたはそれらが一部または全部飽和した複素環を表わ
し、例えばピロール、ピロリン、ピロリジン、ピリジ
ン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリ
ジン、アゼピン、ジヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピ
ン等が挙げられる。
【００３７】一般式（Ｉ）中、Ｒ9およびＲ10はα−ア
ミノ酸側鎖を表わす場合がある。α−アミノ酸側鎖とし
ては、グリシン、アラニン、セリン、トレオニン、シス
テイン、バリン、メチオニン、ロイシン、イソロイシ
ン、フェニルアラニン、チロシン、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸、アスパラギン、アルギニン、リジン、ヒス
チジン、トリプトファン、グルタミン、プロリン等の側
鎖が挙げられる。またα−アミノ酸側鎖には、α−アミ
ノ酸誘導体の側鎖も含まれるし、Ｄ体、Ｌ体およびＤＬ
混合体またはそれらのアロ体のα−アミノ酸側鎖も含ま
れる。
【００３８】
【塩】本発明における非毒性塩とはすべての塩を包含す
る。例えば、一般的な塩、酸付加物塩、水和物塩等が挙
げられる。一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公
知の方法で相当する塩に変換される。塩は、毒性のな
い、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アル
カリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土
類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニ
ウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチル
アンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメ
チルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、
フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）
アミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカ
ミン等）の塩が挙げられる。
【００３９】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。酸付加塩
は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な酸付加
塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香
酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベン
ゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン
酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩のような有機酸塩
が挙げられる。また、一般式（Ｉ）で示される本発明化
合物またはその塩は、公知の方法により、水和物に変換
することもできる。
【００４０】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、好ましい化合物としては、一般式（Ｉ−Ａ）
【化２９】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
【００４１】一般式（Ｉ−Ｂ）
【化３０】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
【００４２】一般式（Ｉ−Ｃ）
【化３１】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
【００４３】一般式（Ｉ−Ｄ）
【化３２】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示されるフェニルスルホンアミド誘導体またはそれらの
非毒性塩が挙げられる。
【００４４】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のう
ち、具体的な化合物としては以下の表１から表２４に記
載した化合物、実施例に記載した化合物およびそれらの
非毒性塩等が挙げられる。
【００４５】
【表１】
【００４６】
【表２】
【００４７】
【表３】
【００４８】
【表４】
【００４９】
【表５】
【００５０】
【表６】
【００５１】
【表７】
【００５２】
【表８】
【００５３】
【表９】
【００５４】
【表１０】
【００５５】
【表１１】
【００５６】
【表１２】
【００５７】
【表１３】
【００５８】
【表１４】
【００５９】
【表１５】
【００６０】
【表１６】
【００６１】
【表１７】
【００６２】
【表１８】
【００６３】
【表１９】
【００６４】
【表２０】
【００６５】
【表２１】
【００６６】
【表２２】
【００６７】
【表２３】
【００６８】
【表２４】
【００６９】
【本発明化合物の製造方法】
（１）一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｅ
が、
【化３３】 およびＲ2がＣＯＯＲ3基である一般式（ＩＡ）
【化３４】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、以下の（ａ）または（ｂ）の方法に
より製造することができる。
【００７０】（ａ）一般式（ＩＡ）において、Ａ中の炭
素環または複素環の置換基、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ20、および
−ＣＯＯＲ3基のいずれも−ＣＯＯＨ基またはそれを含
有する基を表わさず、かつＡ中の炭素環または複素環の
置換基、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ20基のいずれの基も水酸
基またはそれを含有する基を表わさず、かつＡ中の炭素
環または複素環の置換基、Ｒ9、Ｒ10、およびＲ20基の
いずれの基もアミノ基またはそれを含有する基を表わさ
ない化合物、すなわち一般式（ＩＡ−１）
【００７１】
【化３５】
【００７２】（式中、Ｒ3-1基は、Ｃ１〜８アルキル
基、フェニル基、またはフェニル基、−ＯＣＯＲ15基
（基中、Ｒ15は前記と同じ意味を表わす。）もしくは−
ＣＯＮＲ16Ｒ17基（基中、Ｒ16およびＲ17は前記と同じ
意味を表わす。）で置換されたＣ１〜４アルキル基を表
わし、Ａ1はＡと同じ意味を表わすが、Ａ中の炭素環ま
たは複素環の置換基中、−ＣＯＯＨ基、水酸基またはア
ミノ基はそれぞれ保護された基を表わし、Ｒ9-1または
Ｒ10-1基はそれぞれＲ9またはＲ10基と同じ意味を表わ
すが、Ｒ9またはＲ10基中、−ＣＯＯＨ基、水酸基また
はアミノ基またはそれらを含有する基はそれぞれ保護さ
れた基または保護されたそれらの基を含有する基を表わ
し、Ｒ20-1基はＲ20基と同じ意味を表わすが、Ｒ20基
中、−ＣＯＯＨ基、水酸基またはアミノ基またはそれら
を含有する基はそれぞれ保護された基または保護された
それらの基を含有する基を表わし、他の記号は前記と同
じ意味を表わす。ただし、Ｊが単結合を表わし、かつＡ
1が水素原子を表わすとき、
【化３６】 はシリル基で保護されたエチニル基を表わす。）で示さ
れる化合物は、一般式（III−１−１）
【００７３】
【化３７】
【００７４】（式中、Ｘはハロゲン原子またはトリフル
オロメタンスルホニルオキシ基を表わし、その他の記号
は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、また
は一般式（III−１−２）
【００７５】
【化３８】
【００７６】（式中、Ｒ20-1a基はＣ１〜４アルキル
基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、フェニル基で置
換されたＣ１〜４アルコキシカルボニル基、あるいは水
酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ベンゾイルオキシ基、−
ＣＯＯＲ21基、−ＮＲ22Ｒ23基、炭素環および複素環か
ら選ばれる基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わ
す。ただし、−ＣＯＯＨ基、水酸基またはアミノ基を含
有する基の場合は、それぞれ保護された基を含有する基
を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物と、一般式（IV−１）
【００７７】
【化３９】
【００７８】（式中、すべての記号は前記と同じ意味を
表わす。）で示されるアセチレン誘導体、あるいはシリ
ル基（トリメチルシリル基、ｔ−ブチル−ジメチルシリ
ル基等）で保護されたアセチレンとを反応させることに
より製造することができるか、あるいは一般式（III−
１−１）で示される化合物と一般式（IV−１）で示され
る化合物、あるいはシリル基（トリメチルシリル基、ｔ
−ブチル−ジメチルシリル基等）で保護されたアセチレ
ンとを反応させた後、Ｒ20-1a基を導入することにより
製造することができる。
【００７９】上記反応は公知であり、例えば有機溶媒
（アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジ
メチルホルムアミド等）中、塩基（トリエチルアミン
等）およびヨウ化第一銅の存在下または非存在下、触媒
（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、
ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
等）を用いて、０〜１００℃で反応させることにより製
造することができる。
【００８０】Ｒ20-1a基の導入の反応は公知であり、例
えば有機溶媒（ジメチルホルムアミド等）中、ハロゲン
化アルキル（ヨウ化メチル等）を塩基（炭酸カリウム、
炭酸セシウム、水素化ナトリウム等）存在下、０〜５０
℃で反応させることにより製造することができるか、ま
たは有機溶媒（ＴＨＦ等）中、アルコール化合物（１−
（２−ヒドロキシエチル）イミダゾール等）を、トリフ
ェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレー
ト存在下、０〜５０℃で反応させることにより製造する
ことができる。
【００８１】（ｂ）一般式（ＩＡ）において、Ａ中の炭
素環または複素環の置換基、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ20、または
−ＣＯＯＲ3基のいずれかの基が−ＣＯＯＨ基またはそ
れを含有する基を表わすか、Ａ中の炭素環または複素環
の置換基、Ｒ9、Ｒ10、またはＲ20基のいずれかの基が
水酸基またはそれを含有する基を表わすか、Ａ中の炭素
環または複素環の置換基、Ｒ9、Ｒ10、またはＲ20基の
いずれかの基がアミノ基またはそれを含有する基を表わ
す化合物、すなわち一般式（ＩＡ−２）
【００８２】
【化４０】
【００８３】（式中、Ａ2、Ｒ9-2、Ｒ10-2、Ｒ20-2およ
びＲ3-2基はそれぞれＡ、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ20およびＲ3基
と同じ意味を表わすが、それらのうち少なくとも１個の
基が−ＣＯＯＨ基、水酸基またはアミノ基またはそれら
を含有する基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味
を表わす。）で示される化合物は、一般式（ＩＡ−１）
で示される化合物を、アルカリ加水分解または酸条件下
における脱保護反応に付すことにより製造することがで
きるか、あるいは一般式（II）
【００８４】
【化４１】
【００８５】（式中、Ｒ3-3は、Ｃ１〜８アルキル基、
フェニル基、またはフェニル基、−ＯＣＯＲ15基（基
中、Ｒ15は前記と同じ意味を表わす。）もしくは−ＣＯ
ＮＲ16Ｒ17基（基中、Ｒ16およびＲ17は前記と同じ意味
を表わす。）で置換されたＣ１〜４アルキル基、または
塩基分解で除去される基（例えば、９−フルオレニルメ
チル基）を表わし、Ａ3はＡと同じ意味を表わすが、Ａ
中の炭素環または複素環の置換基である−ＣＯＯＲ8基
は、−ＣＯＯＲ8-3基（Ｒ8-3基は、Ｃ１〜４アルキル
基、フェニル基、フェニル基で置換されたＣ１〜４アル
キル基、または塩基分解で除去される基を表わす。）を
表わし、水酸基またはアミノ基はそれぞれ塩基分解で除
去される基で保護された水酸基またはアミノ基を表わ
し、Ｒ9-3およびＲ10-3基はＲ9およびＲ10基と同じ意味
を表わすが、Ｒ9およびＲ10基が表わす−ＣＯＯＨ基、
水酸基、アミノ基またはそれらを含有する基は、それぞ
れ塩基分解で除去される基で保護された−ＣＯＯＨ基、
水酸基、アミノ基または保護されたそれらの基を含有す
る基を表わし、Ｒ20-3基はＲ20基と同じ意味を表わす
が、Ｒ20基が表わす−ＣＯＯＨ基、水酸基またはアミノ
基を含有する基はそれぞれ塩基分解で除去される基で保
護された−ＣＯＯＨ基、水酸基またはアミノ基含有する
基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わ
す。）で示される化合物を塩基分解反応に付すことによ
り製造することができる。
【００８６】アルカリ加水分解反応は公知であり、例え
ば、有機溶媒（メタノール、ＴＨＦ、ジオキサン等）
中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の
水酸化物（水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしく
はこれらの混合物を用いて０〜４０℃の温度で行なわれ
る。
【００８７】酸性条件下での脱保護反応は公知であり、
例えば有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、ジオキ
サン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（トリフ
ルオロ酢酸（ＴＦＡ）、メタンスルホン酸、ヨウ化トリ
メチルシリル等）、または無機酸（塩酸等）もしくはこ
れらの混合物（臭化水素酢酸等）中、０〜９０℃の温度
で行なわれる。
【００８８】塩基分解反応は公知であり、例えば有機溶
媒（塩化メチレン、ジメチルホルムアミド等）中、塩基
（ピペリジン、モルホリン、ジエチルアミン等）を用い
て、０〜５０℃の温度で行なわれる。
【００８９】（２）一般式（Ｉ）で示される本発明化合
物のうち、Ｅが、
【化４２】 およびＲ2がＣＯＯＲ3基である一般式（ＩＢ）
【化４３】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、以下の（ａ）、（ｂ）または（ｃ）
の方法により製造することができる。
【００９０】（ａ）一般式（ＩＢ）において、Ａが炭素
環または複素環である化合物、すなわち一般式（ＩＢ−
１）
【化４４】 （式中、Ａaは炭素環または複素環を表わし、その他の
記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物
は、一般式（VII）
【化４５】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物を脱水反応に付し、必要であれば引き続
いて脱保護反応に付すことにより製造することができ
る。
【００９１】脱水反応は公知であり、例えば有機溶媒
（トルエン、ベンゼン等）中、触媒量のｐ−トルエンス
ルホン酸存在下、加熱還流させることによって製造する
ことができる。
【００９２】（ｂ）一般式（ＩＢ）において、Ｊが単結
合またはＣ１〜８アルキレン基であり、かつＡがＣ１〜
８アルキル基である化合物、あるいはＪがＣ１〜８アル
キレン基であり、かつＡが水素原子である化合物、すな
わち一般式（ＩＢ−２）
【化４６】 （式中、Ａb−Ｊb−は、Ｊbが単結合またはＣ１〜８ア
ルキレン基のとき、ＡbはＣ１〜８アルキル基を表わ
し、ＪbがＣ１〜８アルキレン基のとき、Ａは水素原子
を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）
で示される化合物は、前記した一般式（III−１−１）
または一般式（III−１−２）で示される化合物と、一
般式（XII）
【化４７】 （式中、Ｃｐ2はビス（シクロペンタジエニル）基を表
わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示
されるビニルジルコニウム化合物とを反応させ、必要で
あれば引き続いて脱保護反応に付すことにより製造する
ことができる。
【００９３】上記反応は公知であり、例えば有機溶媒
（ＴＨＦ等）中、触媒（テトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム等）を用いて、０〜１００℃で反応
させることにより製造することができる。
【００９４】また、（ｃ）一般式（ＩＢ）において、Ｊ
が単結合であり、かつＡが水素原子である化合物、すな
わち一般式（ＩＢ−３）
【化４８】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（ＩＡ−１）で示される化合
物中、
【化４９】 がシリル基で保護されたエチニル基である化合物を還元
反応に付し、引き続いて脱保護反応に付すことによって
製造することができる。
【００９５】還元反応は公知であり、有機溶媒（ＴＨ
Ｆ、ジオキサン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、メタ
ノール、エタノール等）中、リンドラー触媒（パラジウ
ム−硫酸バリウム、ラネーニッケル等）の存在下、常圧
または加圧下の水素雰囲気下、０〜２００℃の温度で行
なわれる。
【００９６】（３）一般式（Ｉ）で示される化合物のう
ち、Ｒ2がＣＯＮＨＯＲ4基を表わす化合物、すなわち一
般式（ＩＣ）
【化５０】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物は、一般式（ＩＡ−１ａ）
【化５１】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物、あるいは一般式（ＩＢ−４）
【化５２】 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で
示される化合物と、一般式（XIII）
【化５３】Ｈ2Ｎ−ＯＲ4 （XIII） （式中、Ｒ4は前記と同じ意味を表わす。）で示される
化合物、あるいは保護されたヒドロキシルアミン（例え
ば、Ｈ2Ｎ−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＣＨ3、ＨＮ（Ｂｏｃ）−
Ｏ−Ｂｏｃ（Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表わ
す。）等）をアミド化反応に付すことにより製造するこ
とができる。また、必要であれば引き続いてアルカリ条
件下での加水分解および／または酸条件下における脱保
護反応に付すことにより製造することもできる。
【００９７】アミド化反応は公知であり、例えば（１）
酸ハライドを用いる方法、（２）混合酸無水物を用いる
方法、（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
【００９８】これらの方法を具体的に説明すると、 （１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸
を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエ
ーテル、ＴＨＦ等）中または無溶媒で、酸ハライド（オ
キザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０
℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを三級ア
ミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリ
ン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、アミンと有
機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテ
ル、ＴＨＦ等）中、０〜４０℃で反応させることにより
行なわれる。
【００９９】（２）混合酸無水物を用いる方法は、例え
ば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等）中または無溶媒で、
三級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルア
ニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下、酸ハラ
イド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシ
ルクロライド、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチ
ル等）、−２０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無
水物を有機溶媒（クロロホルム、塩化メチレン、ジエチ
ルエーテル、ＴＨＦ等）中、相当するアミンと０〜４０
℃で反応させることにより行なわれる。
【０１００】（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カ
ルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、塩化メ
チレン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、Ｔ
ＨＦ等）中、または無溶媒で、三級アミン（ピリジン、
トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノ
ピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エ
チル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボ
ジイミド（ＥＤＣ）、１，１′−カルボニルジイミダゾ
ール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウム
ヨウ素等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール
（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応
させることにより行なわれる。これら（１）、（２）お
よび（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、
窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
【０１０１】本発明中に用いられる脱保護反応とは、当
業者には容易に理解できる一般的な脱保護反応、例えば
アルカリ加水分解、酸性条件下における脱保護または塩
基分解反応を意味し、これらの反応を使い分けることに
より、目的とする本発明化合物が容易に製造される。ア
ルカリ加水分解、酸性条件下における脱保護または塩基
分解反応は、前記と同じ方法で行なうことができる。
【０１０２】当業者には容易に理解できることである
が、カルボキシル基、水酸基の保護基としてはｔ−ブチ
ル基およびベンジル基が挙げられるが、それ以外にも容
易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな
い。例えば T. W. Greene, Protective Groups in Orga
nic Synthesis, Wiley, New York, 1991 に記載された
ものが用いられる。アミノ基の保護基としては、ベンジ
ルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基が挙
げられるが、それ以外にも容易にかつ選択的に脱離でき
る基であれば特に限定されない。例えば、−Ｃ（Ｃ
Ｈ3）2−ＯＣＨ3等が用いられる。また、これらの保護
基を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が
容易に製造される。また、ヒドロキシルアミンの保護基
としてはｔ−ブチル基およびベンジル基以外にも、容易
にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな
い。例えば−Ｃ（ＣＨ3）2−ＯＣＨ3、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基等が用い
られる。また、これらの保護基を使い分けることによ
り、目的とする本発明化合物が容易に製造される。
【０１０３】一般式（II）、（III−１−１）、（III−
１−２）、（VII）、（ＩＡ−１ａ）および（ＩＢ−
４）で示される化合物は公知の方法、次の反応工程式１
〜５によって示される方法または実施例に記載した方法
により製造することができる。
【０１０４】
【化５４】
【０１０５】
【化５５】
【０１０６】
【化５６】
【０１０７】
【化５７】
【０１０８】
【化５８】
【０１０９】反応工程式中、Ｒ20-3a基はＣ１〜４アル
キル基、Ｃ１〜８アルコキシカルボニル基、フェニル基
で置換されたＣ１〜４アルコキシカルボニル基、あるい
は水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ベンゾイルオキシ
基、−ＣＯＯＲ21基、−ＮＲ22Ｒ23基、炭素環および複
素環から選ばれる基で置換されたＣ１〜８アルキル基を
表わす。ただし、−ＣＯＯＨ基、水酸基またはアミノ基
を含有する基の場合は、それぞれ塩基分解で除去される
基で保護された−ＣＯＯＨ基、水酸基またはアミノ基を
含有する基を表わす。また、ＡaaはＡaと同じ意味を表
わすが、Ａa中の炭素環または複素環の置換基である−
ＣＯＯＨ基、水酸基またはアミノ基はそれぞれ保護され
た−ＣＯＯＨ基、水酸基またはアミノ基を表わす。その
他の記号は前記と同じ意味を表わす。
【０１１０】前記反応工程式の各反応は公知の方法によ
り行なわれる。前記反応工程式において、出発物質とし
て用いる一般式（Ｖ）または一般式（XI）で示される化
合物はそれ自体公知であるか、あるいは公知の方法によ
り容易に製造することができる。また、本発明における
他の出発物質および各試薬は、それ自体公知であるかま
たは公知の方法により製造することができる。
【０１１１】本明細書中の各反応において、反応生成物
は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下におけ
る蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた
高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィ
ー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再
結晶等の方法により精製することができる。精製は各反
応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行
なってもよい。
【０１１２】
【薬理活性】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物がマ
トリックスメタロプロテイナーゼ阻害活性を有すること
は、以下の実験によって証明された。
【０１１３】（１）ゼラチナーゼＡ阻害活性 ［実験方法］ヒト正常皮膚線維芽細胞（ＨＮＤＦ）より
精製されたプロゼラチナーゼＡ（７μｌ）のアッセイバ
ッファー（９０μｌ）溶液に１０ｍＭのｐ−アミノフェ
ニル水銀アセテート（ＡＰＭＡ）（１０μｌ）を加え
て、３７℃で１時間プレインキュベーションし、酵素を
活性化した。合成基質（MOCAc-Pro-Leu-Gly-A2pr(Dnp)-
Ala-Arg-NH2）（８９０μｌ；最終濃度13.5μＭ）およ
び種々の濃度の被験化合物の溶液あるいは被験化合物を
添加しない溶液（１０μｌ）を３７℃で５分間プレイン
キュベーションした。そこに、上記で調製した活性化酵
素（７μｌ／tube，１００μｌ）を加えて、３７℃で２
０分間インキュベーションし、その後、０．１Ｍ酢酸ナ
トリウムバッファー（２ｍｌ；ｐＨ4.0）を加えて酵素
反応を止めた。ゼラチナーゼ活性を反応溶液の蛍光強度
（Ｅｘ＝３２８ｎｍとＥｍ＝３９３ｎｍ）を測定するこ
とにより算出した。結果を表２５に示す。
【０１１４】
【表２５】表 ２５ 実施例番号 ＩＣ50（μＭ） ２（１） 0.013 ２（４） 0.0065 ２（１８） 0.011 ２（２７） 0.0033 ３（１） 0.0062 ６（１） 0.0012 ６（２） 0.0002 ６（４） 0.0007 ６（１１） 0.0024 ６（１７） 0.0008 １０ 0.0075 １０（３） 0.0004１０（４） 0.0007
【０１１５】（２）コラゲナーゼ阻害活性 ［実験方法］ヒト正常皮膚線維芽細胞（ＨＮＤＦ）より
精製されたプロコラゲナーゼ（５μｌ）のアッセイバッ
ファー（１０５μｌ）溶液に１ｍｇ／ｍｌのトリプシン
（４５μｌ）を加えて、３７℃で１分間プレインキュベ
ーションし、酵素を活性化した。その溶液に、５ｍｇ／
ｍｌの大豆トリプシン阻害剤(soybean trypsin inhibit
or)(ＳＢＴＩ；５０μｌ)を添加して、トリプシンを不
活化した。合成基質(Ac-Pro-Leu-Gly-[2-mercapto-4-me
thyl-pentanoyl]-Leu-Gly-OEt)(１０５μｌ；最終濃度
1.33ｍＭ)および種々の濃度の被験化合物の溶液あるい
は被験化合物を添加しない溶液（２０μｌ）を２６℃で
５分間プレインキュベーションした。そこに、上記で調
製した活性化酵素（７５μｌ／tube，５０μｌ）を加え
て、２６℃で１０分間インキュベーションした。この１
０分間に計４０ポイントの３２４ｎｍの吸光度を測定
し、そのうちの３０ポイントでのＶｍａｘを測定値とし
た。結果を表２６に示す。
【０１１６】
【表２６】表 ２６ 実施例番号 ＩＣ50（μＭ） ６（１７） 0.063 ６（１９） 0.065１０（１３） 0.29
【０１１７】
【毒性】本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、
医薬として使用するために十分安全であると判断でき
る。
【０１１８】
【医薬品への適用】ヒトを含めた動物、特にヒトにおい
て、マトリックスメタロプロテイナーゼ、例えばゼラチ
ナーゼ、ストロムライシンまたはコラゲナーゼ等を阻害
することで、リュウマチ、骨関節炎、病的骨吸収、骨粗
鬆症、歯周病、間質性腎炎、動脈硬化、肺気腫、肝硬
変、角膜損傷、ガン細胞の転移浸潤や増殖の疾患、自己
免疫疾患（クローン病、シュグレン病等）、白血球系の
細胞の血管遊出や浸潤による疾患、血管新生等の予防お
よび／または治療に有用である。
【０１１９】一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、そ
の非毒性の塩、酸付加塩、またはその水和物を上記の目
的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口ま
たは非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、
症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なる
が、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから10
00ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、
または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００
ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましく
は、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４
時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記し
たように、投与量は、種々の条件によって変動するの
で、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、ま
た範囲を越えて必要な場合もある。
【０１２０】本発明化合物を投与する際には、経口投与
のための固体組成物、液体組成物およびその他の組成物
および非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤等とし
て用いられる。経口投与のための固体組成物には、錠
剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カ
プセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが
含まれる。
【０１２１】このような固体組成物においては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活
性な希釈剤、例えばラクトース、マンニトール、グルコ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロー
ス、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従
って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン
酸マグネシウムのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カ
ルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化
剤、グルタミン酸またはアスパラギン酸のような溶解補
助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要によ
り白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの胃
溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆していてもよ
いし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼ
ラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含され
る。
【０１２２】経口投与のための液体組成物は、薬剤的に
許容される乳濁剤、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤
等を含む。このような液体組成物においては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる不活性
な希釈剤（例えば、精製水、エタノール）に含有され
る。この組成物は、不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁
剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を
含有していてもよい。経口投与のためのその他の組成物
としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、そ
れ自体公知の方法により処方されるスプレー剤が含まれ
る。この組成物は不活性な希釈剤以外に亜硫酸水素ナト
リウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、
例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはク
エン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー
剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および
同第3,095,355号に詳しく記載されている。
【０１２３】本発明による非経口投与のための注射剤と
しては、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤、乳
濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例え
ば注射用蒸留水および生理食塩水が含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０（登録商標）等がある。このような組成物は、さら
に防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例え
ば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン
酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでいてもよ
い。これらはバクテリア保留フィルターを通すろ過、殺
菌剤の配合または照射によって無菌化される。これらは
また無菌の固体組成物を製造し、例えば凍結乾燥品の使
用前に、無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶
媒に溶解して使用することもできる。非経口投与のため
のその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活
性物質を含み、常法により処方される外溶液剤、軟膏、
塗布剤、直腸内投与のための坐剤および膣内投与のため
のペッサリー等が含まれる。
【０１２４】
【実施例】以下、参考例および実施例によって本発明を
詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣ
に示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒ま
たは展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。ＮＭＲの
箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した
溶媒を示している。
【０１２５】参考例１ Ｎ−（４−ブロモフェニルスルホニル）−Ｄ−フェニル
アラニン・ｔ−ブチルエステル
【化５９】
【０１２６】４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド
（1.28ｇ）を、氷冷下、Ｄ−フェニルアラニン・ｔ−ブ
チルエステル（1.29ｇ）のピリジン（１０ｍｌ）溶液に
徐々に加えた。混合物を氷浴からはずし、室温で１時間
撹拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で
精製し、次の物性値を有する標題化合物（1.83ｇ）を得
た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.60(2H,d,J=8.8Hz), 7.56(2H,d,J=
8.8Hz), 7.25(3H,m), 7.13(2H,m), 5.09(1H,d,J=9.4H
z), 4.08(1H,dt,J=9.4Hz,6.4Hz), 3.01(2H,d,J=6.4Hz),
1.24(9H,s)。
【０１２７】参考例２ Ｎ−（４−ブロモフェニルスルホニル）−Ｎ−ｔ−ブト
キシカルボニル−Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル
【化６０】
【０１２８】４−ブロモベンゼンスルホニルクロリドお
よびＤ−アラニン・ｔ−ブチルエステルを用いて参考例
１と同様にして得たＮ−（４−ブロモフェニルスルホニ
ル）−Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル（8.0ｇ）、
ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（5.6ｍｌ）、４−（ジ
メチルアミノ）ピリジン（２６９ｍｇ）およびアセトニ
トリル（５０ｍｌ）を０℃で混合し、室温で３時間撹拌
した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して、
次の物性値を有する標題化合物（10.8ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）。
【０１２９】実施例１ Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｄ−フェニルアラニン・ｔ−ブチ
ルエステル
【化６１】
【０１３０】参考例１で製造した化合物（４４０ｍ
ｇ）、４−メチルフェニルアセチレン（１３３μｌ）、
１０％パラジウム炭素（４２ｍｇ）、トリフェニルホス
フィン（４２ｍｇ）、ヨウ化第一銅（7.6ｍｇ）、アセ
トニトリル（1.25ｍｌ）およびトリエチルアミン（2.5
ｍｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、３時間加熱還流
した。反応混合物を冷却し、不溶物をセライトろ過し、
ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム）で精製し、次の物性値を有する
標題化合物（４５６ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.73(2H,d,J=8.8Hz), 7.55(2H,d,J=
8.8Hz), 7.43(2H,d,J=8.3Hz), 7.25-7.10(7H,m), 5.10
(1H,d,J=9.0Hz), 4.09(1H,dt,J=9.0Hz,6.1Hz), 3.03(2
H,d,J=6.1Hz), 2.39(3H,s), 1.24(9H,s)。
【０１３１】実施例１（１）〜１（３４） ４−ブロモベンゼンスルホニルクロリド、相当するアミ
ノ酸誘導体および相当するアセチレン誘導体を用いて、
参考例１または参考例２、および実施例１と同様に操作
して、次の化合物を得た。
【０１３２】実施例１（１） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ
−アラニン・ｔ−ブチルエステル
【化６２】
【０１３３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１９：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.97(2H,d,J=8.6Hz), 7.62(2H,d,J=
8.6Hz), 7.44(2H,d,J=8.0Hz), 7.18(2H,d,J=8.0Hz), 5.
06(1H,q,J=6.8Hz), 2.39(3H,s), 1.64(3H,d,J=6.8Hz),
1.45(9H,s), 1.33(9H,s)。
【０１３４】実施例１（２） Ｎ−［４−（１−ペンチニル）フェニルスルホニル］−
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニン・ｔ−ブチ
ルエステル
【化６３】
【０１３５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.93(2H,d,J=8.6Hz), 7.50(2H,d,J=
8.6Hz), 5.05(1H,q,J=6.0Hz), 2.43(2H,t,J=6.0Hz), 1.
65(5H,m), 1.43(9H,s), 1.33(9H,s), 1.06(3H,t,J=6.0H
z)。
【０１３６】実施例１（３） Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニルスルホニ
ル］−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシン・ｔ−ブチ
ルエステル
【化６４】
【０１３７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝９：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.05(2H,d,J=8.2Hz), 7.65(2H,d,J=
8.2Hz), 7.61-7.50(2H,m), 7.44-7.34(3H,m), 4.47(2H,
s), 1.49(9H,s), 1.34(9H,s)。
【０１３８】実施例１（４） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン・メチルエス
テル
【化６５】
【０１３９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：酢酸
エチル＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.83(1H,s), 8.60(1H,d,J=8.8H
z), 7.59(2H,d,J=8.8Hz),7.53(2H,d,J=8.8Hz), 7.49(2
H,d,J=8.2Hz), 7.36-7.22(4H,m), 7.10-6.90(3H,m), 4.
08-3.94(1H,m), 3.36(3H,s), 3.07(1H,dd,J=6.8Hz,14.4
Hz), 2.90(1H,dd,J=8.0Hz,14.4Hz), 2.35(3H,s)。
【０１４０】実施例１（５） Ｎ−［４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］グリシン・ｔ−ブチルエステル
【化６６】
【０１４１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.64(1H,m), 7.85(2H,d,J=8.6Hz),
7.75-7.70(3H,m), 7.56(1H,m), 7.30(1H,m), 5.06(1H,
t,J=5.5Hz), 3.65(2H,d,J=5.5Hz), 1.36(9H,s)。
【０１４２】実施例１（６） Ｎ−［４−［２−（４−メトキシフェニル）エチニル］
フェニルスルホニル］グリシン・ｔ−ブチルエステル
【化６７】
【０１４３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.81(2H,d,J=8.6Hz), 7.61(2H,d,J=
8.6Hz), 7.48(2H,d,J=8.8Hz), 6.90(2H,d,J=8.8Hz), 5.
05(1H,t,J=5.4Hz), 3.84(3H,s), 3.69(2H,d,J=5.4Hz),
1.36(9H,s)。
【０１４４】実施例１（７） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｄ−バリン・ｔ−ブチルエステル
【化６８】
【０１４５】ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.80(2H,d,J=8.2Hz),
7.59(2H,d,J=8.2Hz), 7.43(2H,d,J=8.5Hz), 7.17(2H,d,
J=8.5Hz), 5.13(1H,d,J=9.5Hz), 3.63(1H,dd,J=9.5Hz,
5.1Hz),2.38(3H,s), 2.04(1H,m), 1.24(9H,s), 1.00(3
H,d,J=6.4Hz), 0.84(3H,d,J=6.4Hz)。
【０１４６】実施例１（８） Ｎ−［４−［２−（２−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステ
ル
【化６９】
【０１４７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.83(2H,d,J=8.5Hz), 7.62(2H,d,J=
8.5Hz), 7.55-7.15(4H,m), 5.30(1H,d,J=8.4Hz), 3.88
(1H,dt,J=7.2Hz,8.4Hz), 2.51(3H,s), 1.36(3H,d,J=7.2
Hz), 1.32(9H,s)。
【０１４８】実施例１（９） Ｎ−［４−（１−ヘプテニル）フェニルスルホニル］−
Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル
【化７０】
【０１４９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.69(2H,d,J=8.0Hz), 7.40(2H,d,J=
8.0Hz), 5.23-5.11(1H,br.), 3.87-3.61(1H,m), 2.36(2
H,t,J=7.0Hz), 1.14-1.63(6H,m), 1.33(3H,d,J=7.0Hz),
1.28(9H,s), 0.89(2H,t,J=7.0Hz)。
【０１５０】実施例１（１０） Ｎ−［４−（１−ヘキシニル）フェニルスルホニル］−
Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル
【化７１】
【０１５１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.69(2H,d,J=9.0Hz), 7.41(2H,d,J=
9.0Hz), 5.23-5.11(1H,br.), 3.87-3.70(1H,m), 2.37(2
H,t,J=7.0Hz), 1.62-1.33(4H,m), 1.29(3H,d,J=7.0Hz),
1.24(9H,s), 0.89(2H,t,J=7.0Hz)。
【０１５２】実施例１（１１） Ｎ−［４−（１−オクチニル）フェニルスルホニル］−
Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル
【化７２】
【０１５３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.74(2H,d,J=8.0Hz), 7.46(2H,d,J=
8.0Hz), 5.22(1H,d,J=8.0Hz), 3.92-3.72(1H,m), 2.40
(2H,t,J=7.0Hz), 1.68-1.13(8H,m), 1.33(3H,d,J=7.0H
z), 1.28(9H,s), 0.89(2H,t,J=7.0Hz)。
【０１５４】実施例１（１２） Ｎ−［４−［２−（３−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステ
ル
【化７３】
【０１５５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.82(2H,d,J=8.6Hz), 7.62(2H,d,J=
8.6Hz), 7.40-7.15(4H,m), 5.26(1H,d,J=8.6Hz), 3.88
(1H,dt,J=7.2Hz,8.6Hz), 2.36(3H,s), 1.36(3H,d,J=7.2
Hz), 1.31(9H,s)。
【０１５６】実施例１（１３） Ｎ−［４−［２−（２−ナフチル）エチニル］フェニル
スルホニル］−Ｄ−トリプトファン・メチルエステル
【化７４】
【０１５７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：酢酸
エチル＝９：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.32-7.98(2H,m), 7.95-7.75(3H,
m), 7.68(1H,d,J=7.7Hz),7.62-7.40(6H,m), 7.38-6.90
(5H,m), 5.18(1H,d,J=8.8Hz), 4.36-4.20(1H,m), 3.49
(3H,s), 3.36-3.15(2H,m)。
【０１５８】実施例１（１４） Ｎ−［４−［２−（４−イソブチルフェニル）エチニ
ル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン・メチ
ルエステル
【化７５】
【０１５９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：酢酸
エチル＝９：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.05(1H,s), 7.65(2H,d,J=8.0Hz),
7.55-7.38(5H,m), 7.36-6.95(6H,m), 5.17(1H,d,J=9.0H
z), 4.35-4.20(1H,m), 3.48(3H,s), 3.38-3.10(2H,m),
3.02-2.82(1H,m), 1.26(6H,d,J=6.7Hz)。
【０１６０】実施例１（１５） Ｎ−［４−［２−（１，１’−ビフェニル−４イル）エ
チニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン・
メチルエステル
【化７６】
【０１６１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：酢酸
エチル＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.82(1H,s), 8.60(1H,d,J=8.4H
z), 7.78(2H,d,J=8.6Hz),7.68(2H,d,J=8.6Hz), 7.63-7.
25(14H,m), 7.14-6.90(3H,m), 4.12-3.95(1H,m),3.38(3
H,s), 3.09(1H,dd,J=6.8Hz,14.2Hz), 2.92(1H,dd,J=8.0
Hz,14.2Hz)。
【０１６２】実施例１（１６） Ｎ−［４−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチ
ニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン・メ
チルエステル
【化７７】
【０１６３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：酢酸
エチル＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.82(1H,s), 8.58(1H,d,J=6.4H
z), 7.62-7.22(13H,m), 7.16-6.82(5H,m), 5.16(2H,s),
4.12-3.92(1H,m), 3.36(3H,s), 3.08(1H,dd,J=6.4Hz,1
4.6Hz), 2.91(1H,dd,J=7.4Hz,14.6Hz)。
【０１６４】実施例１（１７） Ｎ−［４−［２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エ
チニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン・ｔ−ブ
チルエステル
【化７８】
【０１６５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：酢酸
エチル＝９：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.82(2H,d,J=8.5Hz), 7.62(2H,d,J=
8.5Hz), 7.54(2H,d,J=8.1Hz), 7.38(2H,d,J=8.1Hz), 5.
29(1H,d,J=8.4Hz), 4.74(2H,d,J=5.0Hz), 3.96-3.80(1
H,m), 1.90-1.74(1H,m), 1.36(3H,d,J=7.1Hz), 1.31(9
H,s)。
【０１６６】実施例１（１８） Ｎ−［４−［２−（４−イミダゾリルフェニル）エチニ
ル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン・メチ
ルエステル
【化７９】
【０１６７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタ
ノール＝９５：５）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.18(1H,s), 7.90(1H,s), 7.80-7.6
0(4H,m), 7.58-7.00(11H,m), 5.29(1H,d,J=8.4Hz), 4.3
7-4.20(1H,m), 3.49(3H,s), 3.40-3.10(2H,m)。
【０１６８】実施例１（１９） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｌ−トリプトファン・メチルエス
テル
【化８０】
【０１６９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：酢酸
エチル＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.83(1H,s), 8.60(1H,d,J=8.8H
z), 7.59(2H,d,J=8.8Hz),7.53(2H,d,J=8.2Hz), 7.49(2
H,d,J=8.2Hz), 7.36-7.22(4H,m), 7.10-6.90(3H,m), 4.
08-3.94(1H,m), 3.36(3H,s), 3.07(1H,dd,J=6.8Hz,14.4
Hz), 2.90(1H,dd,J=8.0Hz,14.4Hz), 2.35(3H,s)。
【０１７０】実施例１（２０） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−３−ｔ−ブトキシ−Ｄ−プロピオ
ン酸・ｔ−ブチルエステル
【化８１】
【０１７１】ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.82(2H,d,J=8.2Hz),
7.60(2H,d,J=8.2Hz), 7.43(2H,d,J=8.5Hz), 7.17(2H,d,
J=8.5Hz), 5.47(1H,d,J=9.5Hz), 4.00(1H,dt,J=9.5Hz,
3.2Hz),3.69(1H,dd,J=3.2Hz,8.0Hz), 3.52(1H,dd,J=3.2
Hz,8.0Hz), 2.38(3H,s), 1.32(9H,s), 1.10(9H,s)。
【０１７２】実施例１（２１） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｄ−グルタミン酸・ジ−ｔ−ブチ
ルエステル
【化８２】
【０１７３】ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.79(2H,d,J=8.2Hz),
7.58(2H,d,J=8.2Hz), 7.43(2H,d,J=8.5Hz), 7.17(2H,d,
J=8.5Hz), 5.24(1H,d,J=9.5Hz), 3.83(1H,m), 3.08(2H,
m), 2.5-2.3(5H,m), 2.04(1H,m), 1.77(1H,m), 1.45(9
H,s), 1.27(9H,s)。
【０１７４】実施例１（２２） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−リ
ジン・ｔ−ブチルエステル
【化８３】
【０１７５】ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.80(2H,d,J=8.2Hz),
7.60(2H,d,J=8.2Hz), 7.43(2H,d,J=8.5Hz), 7.17(2H,d,
J=8.5Hz), 5.23(1H,d,J=9.5Hz), 4.56(1H,m), 3.77(1H,
m), 3.08(2H,m), 2.38(3H,s), 1.9-1.3(6H,m), 1.45(9
H,s), 1.26(9H,s)。
【０１７６】実施例１（２３） Ｎ−［４−（６−イミダゾリル−１−ヘキシニル）フェ
ニルスルホニル］−Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル
【化８４】
【０１７７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.76(2H,d,J=8.3Hz), 7.50(1H,s),
7.46(2H,d,J=8.3Hz), 7.08(1H,s), 6.93(1H,s), 5.36(1
H,d,J=8.5Hz), 4.01(2H,t,J=6.9Hz), 3.95-3.78(1H,m),
2.46(2H,t,J=6.5Hz), 2.10-1.85(2H,m), 1.70-1.50(2
H,m), 1.35(3H,d,J=7.2Hz), 1.30(9H,s)。
【０１７８】実施例１（２４） Ｎ−［４−（６−イミダゾリル−１−ヘキシニル）フェ
ニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン・メチルエステ
ル
【化８５】
【０１７９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（クロロホルム：メタ
ノール＝８５：１５）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.83(1H,s), 8.55(1H,s), 7.63
(1H,s), 7.52(2H,d,J=8.4Hz), 7.38(2H,d,J=8.4Hz), 7.
33-7.23(2H,m), 7.19-7.14(1H,m), 7.10-6.82(4H,m),
4.12-3.88(3H,m), 3.06(1H,dd,J=7.0Hz,14.0Hz), 2.93
(1H,dd,J=7.8Hz,14.0Hz), 2.60-2.40(2H,m), 2.00-1.75
(2H,m), 1.60-1.38(2H,m)。
【０１８０】実施例１（２５） Ｎ−［４−［２−（４−ジメチルアミノメチルフェニ
ル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトフ
ァン・メチルエステル
【化８６】
【０１８１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.20-8.10(1H,br.), 7.65(2H,d,J=
8.5Hz), 7.55-7.40(5H,m), 7.32(2H,d,J=8.5Hz), 7.35-
6.95(4H,m), 5.30-5.00(1H,br.), 4.40-4.10(1H,m), 3.
48(3H,s), 3.42(2H,s), 3.24(2H,d,J=6.0Hz), 2.25(6H,
s)。
【０１８２】実施例１（２６） Ｎ−［４−［２−［４−（１−イミダゾリルメチル）フ
ェニル］エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプ
トファン・メチルエステル
【化８７】
【０１８３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（クロロホルム：メタ
ノール＝１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.83(1H,s), 8.60(1H,d,J=7.5H
z), 7.77(1H,m), 7.65-7.50(6H,m), 7.30(4H,d,J=8.0H
z), 7.21(1H,t,J=1.0Hz), 7.10-6.90(4H,m), 5.26(2H,
s), 4.10-3.90(1H,m), 3.34(3H,s), 3.08(1H,dd,J=7.0H
z,14.0Hz), 2.81(1H,dd,J=7.5Hz,14.0Hz)。
【０１８４】実施例１（２７） Ｎ−［４−［５−（１−イミダゾリル）−１−ペンチニ
ル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン・メチ
ルエステル
【化８８】
【０１８５】ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２９（クロロホルム：
メタノール＝９：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.80-8.75(1H,br.s), 7.62-7.52(3
H,m), 7.44(1H,d,J=7.6Hz), 7.40-7.28(3H,m), 7.22-7.
02(3H,m), 7.00-6.92(2H,m), 5.39(1H,d,J=7.0Hz), 4.3
4-4.20(1H,m), 4.16(2H,t,J=6.6Hz), 3.50(3H,s), 3.32
-3.14(2H,m), 2.44(2H,t,J=6.6Hz), 2.16-2.00(2H,m)。
【０１８６】実施例１（２８） Ｎ−［４−［２−［４−（２−ジメチルアミノエチル）
フェニル］エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリ
プトファン・メチルエステル
【化８９】
【０１８７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（クロロホルム：メタ
ノール：水＝１００：１０：１）；ＮＭＲ(DMSO-d6)：
δ 10.84(1H,s), 8.61(1H,d,J=8.5Hz), 7.65-6.90(13H,
m), 4.10-3.90(1H,m), 3.36(3H,s), 3.08(1H,dd,J=7.0H
z,14.5Hz), 2.91(1H,dd,J=7.5Hz,14.5Hz), 2.80-2.35(4
H,m), 2.19(6H,s)。
【０１８８】実施例１（２９） Ｎ−［４−［２−［４−［２−（１−イミダゾリル）エ
チル］フェニル］エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ
−トリプトファン・メチルエステル
【化９０】
【０１８９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタ
ノール：水＝１００：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.84(1H,s), 8.61(1H,d,J=8.5H
z), 7.65-7.45(7H,m), 7.31(2H,d,J=8.0Hz), 7.24(2H,
d,J=8.0Hz), 7.30-6.70(5H,m), 4.23(2H,t,J=7.0Hz),
4.10-3.90(1H,s), 3.36(3H,s), 3.20-3.00(3H,m), 2.91
(1H,dd,J=8.0Hz,14.5Hz)。
【０１９０】実施例１（３０） Ｎ−［４−［２−［４−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）フェニル］エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−
トリプトファン・メチルエステル
【化９１】
【０１９１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.08(1H,s), 7.66(2H,d,J=8.5Hz),
7.52-7.40(5H,m), 7.34(1H,d,J=8.0Hz), 7.21(2H,d,J=
8.5Hz), 7.2-7.0(3H,m), 5.18(1H,d,J=9.0Hz), 4.28(1
H,dt,J=9.0Hz,5.5Hz), 3.68(3H,s), 3.48(3H,s), 3.25
(2H,d,J=5.5Hz), 2.98(2H,t,J=7.5Hz), 2.65(2H,t,J=7.
5Hz)。
【０１９２】実施例１（３１） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｌ−アラニン・ｔ−ブチルエステ
ル
【化９２】
【０１９３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝４：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.82(2H,d,J=8.8Hz), 7.61(2H,d,J=
8.8Hz), 7.44(2H,d,J=8.0Hz), 7.18(2H,d,J=8.0Hz), 5.
25(1H,d,J=8.4Hz), 3.96-3.78(1H,m), 2.38(3H,s), 1.3
6(3H,d,J=7.4Hz), 1.31(9H,s)。
【０１９４】実施例１（３２） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｎ′−メチル−Ｎ′−ベンジル−
Ｄ−グルタミン・ｔ−ブチルエステル
【化９３】
【０１９５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.80 and 7.79(total 2H,d and d,J
=8.8Hz and 8.8Hz), 7.59 and 7.58(total 2H,d and d,
J=8.8Hz and 8.8Hz), 7.44(2H,d,J=8.0Hz), 7.40-7.22
(4H,m), 7.22-7.14(3H,m), 5.49 and 5.44(total 1H,d
and d,J=9.2Hz and9.8Hz), 4.62 and 4.53(total 2H,s
and s), 3.95-3.75(1H,m), 2.97 and 2.93(total 3H,s
and s), 2.70-2.42(2H,m), 2.38(3H,s), 2.34-2.10(1H,
m), 1.96-1.74(1H,m), 1.27 and 1.25(total 9H,s and
s)。
【０１９６】実施例１（３３） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン・メチルエステル
【化９４】
【０１９７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝７：３）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.81(2H,d,J=8.8Hz), 7.62(2H,d,J=
8.8Hz), 7.44(2H,d,J=8.0Hz), 7.18(2H,d,J=8.0Hz), 5.
27(1H,d,J=8.6Hz), 4.10-3.93(1H,m), 3.56(3H,s), 2.3
8(3H,s), 1.40(3H,d,J=7.0Hz)。
【０１９８】実施例１（３４） Ｎ−［４−（１−プロピニル）フェニルスルホニル］−
Ｄ−アラニン・メチルエステル
【化９５】
【０１９９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.75(2H,d,J=8.4Hz), 7.48(2H,d,J=
8.4Hz), 5.21(1H,br.d,J=8.4Hz), 3.99(1H,dq,J=8.4Hz,
7.2Hz), 3.55(3H,s), 2.08(3H,s), 1.39(3H,d,J=7.2H
z)。
【０２００】参考例３ Ｎ−［４−（トリメチルシリルエチニル）フェニルスル
ホニル］−Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステル
【化９６】
【０２０１】参考例１と同様にして製造した、Ｎ−（４
−ブロモフェニルスルホニル）−Ｄ−アラニン・ｔ−ブ
チルエステルとトリメチルシリルアセチレンを用いて、
実施例１と同様の操作をして、以下の物性値を有する標
題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：
１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.71(2H,d,J=8.0Hz), 7.48(2H,d,J=
8.0Hz), 5.18(1H,d,J=8.0Hz), 3.78(1H,dq,J=8.0Hz,7.0
Hz), 1.28(3H,d,J=7.0Hz), 1.25(9H,s), 0.26(9H,s)。
【０２０２】実施例２ Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｄ−フェニルアラニン
【化９７】
【０２０３】実施例１で製造した化合物（９０ｍｇ）の
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）溶液を室温で１時間撹拌し
た。反応混合物を濃縮して、次の物性値を有する標題化
合物（８０ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（クロロホルム：メタノール：酢
酸：水＝１００：１０：１：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.63(2H,d,J=8.8Hz), 7.55(2H,d,J=
8.8Hz), 7.43(2H,d,J=8.0Hz), 7.30-7.00(7H,m), 5.06
(1H,d,J=9.0Hz), 4.24(1H,m), 3.13(1H,dd,J=13.7Hz,5.
1Hz), 3.01(1H,dd,J=13.7Hz,6.6Hz), 2.39(3H,s)。
【０２０４】実施例２（１）〜２（４７） 実施例１（１）〜１（２５）および参考例３で製造した
化合物、実施例１（２６）〜１（３２）、１（３４）ま
たは相当する化合物を用いて、実施例２と同様の操作
（酸性条件化における脱保護；例えば、トリフルオロ酢
酸、塩化水素のジオキサンまたは酢酸エチル溶液、水酸
化リチウムのジオキサン溶液、トリメチルシリルクロラ
イドおよびヨウ化ナトリウム溶液）またはそれと同じ目
的の操作（例えば、アルカリ加水分解）を行ない、以下
の化合物を得た。
【０２０５】実施例２（１） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン
【化９８】
【０２０６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９：１：０．１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 12.90-12.50(1H,br.s), 8.26(1H,
d,J=8.0Hz), 7.80(2H,d,J=8.4Hz), 7.69(2H,d,J=8.4H
z), 7.48(2H,d,J=8.0Hz), 7.26(2H,d,J=8.0Hz), 3.92-
3.68(1H,m), 2.35(3H,s), 1.57(3H,d,J=7.0Hz)。
【０２０７】実施例２（２） Ｎ−［４−（１−ペンチニル）フェニルスルホニル］−
Ｄ−アラニン
【化９９】
【０２０８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタ
ノール＝２：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 7.74(2H,d,J=8.6Hz), 7.52(2H,d,
J=8.6Hz), 7.20-6.90(1H,br.s), 3.20(1H,m), 2.44(2H,
m), 1.57(2H,m), 1.17(3H,d,J=6.8Hz), 1.00(3H,t,J=7.
2Hz)。
【０２０９】実施例２（３） Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェニルスルホニ
ル］グリシン
【化１００】
【０２１０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９：１：０．１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 12.90-12.50(1H,br.s), 8.17(1H,
t,J=6.0Hz), 7.82(2H,d,J=8.6Hz), 7.72(2H,d,J=8.6H
z), 7.66-7.52(2H,m), 7.50-7.40(3H,m), 3.62(2H,d,J=
6.0Hz)。
【０２１１】実施例２（４） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン
【化１０１】
【０２１２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９：１：０．１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.72(1H,s), 7.65(2H,d,J=8.4H
z), 7.52(2H,d,J=8.4Hz),7.47(2H,d,J=8.8Hz), 7.32-7.
20(3H,m), 7.14-6.84(3H,m), 3.74-3.58(1H,m),3.12(1
H,dd,J=5.4Hz,14.8Hz), 3.03(1H,dd,J=6.4Hz,14.8Hz),
2.35(3H,s)。
【０２１３】実施例２（５） Ｎ−［４−［２−（ピリジン−２−イル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］グリシン
【化１０２】
【０２１４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 12.68(1H,br.s), 8.64(1H,m), 8.
20(1H,t,J=6.0Hz), 7.90-7.70(6H,m), 7.45(1H,m), 3.6
3(2H,d,J=6.0Hz)。
【０２１５】実施例２（６） Ｎ−［４−［２−（４−メトキシフェニル）エチニル］
フェニルスルホニル］グリシン
【化１０３】
【０２１６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）； ＮＭＲ(CD3OD+CDCl3)：δ 7.86(2H,d,J=8.6Hz), 7.63(2
H,d,J=8.6Hz), 7.49(2H,d,J=8.8Hz), 6.94(2H,d,J=8.8H
z), 3.85(3H,s), 3.67(2H,s)。
【０２１７】実施例２（７） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｄ−バリン
【化１０４】
【０２１８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（酢酸エチル：酢酸：
水＝１００：０．２５）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.80(2H,d,J=9.0Hz), 7.59(2H,d,J=
9.0Hz), 7.43(2H,d,J=9.0Hz), 7.17(2H,d,J=9.0Hz), 5.
18(1H,br.d,J=10Hz), 3.86-3.71(1H,m), 2.39(3H,s),
2.21-2.00(1H,m), 0.96(3H,d,J=7.0Hz), 0.86(3H,d,J=
7.0Hz)。
【０２１９】実施例２（８） Ｎ−［４−［２−（２−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン
【化１０５】
【０２２０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝１００：１０：１：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.81(2H,d,J=8.5Hz), 7.61(2H,d,J=
8.5Hz), 7.50(1H,d,J=7.1Hz), 7.4-7.2(3H,m), 5.33(1
H,d,J=8.1Hz), 4.05(1H,m), 2.57(3H,s), 1.44(3H,d,J=
7.1Hz)。
【０２２１】実施例２（９） Ｎ−［４−［４−（１−ヘプテニル）］フェニルスルホ
ニル］−Ｄ−アラニン
【化１０６】
【０２２２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（クロロホルム：メタ
ノール＝３：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.82-7.72(2H,m), 7.53-7.42(2H,
m), 5.35(1H,d,J=8.6Hz),4.03(1H,m), 2.42(2H,t,J=7H
z), 1.42(3H,d,J=7Hz), 1.72-1.20(6H,m), 0.92(3H,t,J
=7Hz)。
【０２２３】実施例２（１０） Ｎ−［４−［４−（１−ヘキシニル）］フェニルスルホ
ニル］−Ｄ−アラニン
【化１０７】
【０２２４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.66（クロロホルム：メタ
ノール＝３：１）； ＮＭＲ(CD3OD)：δ 7.76(2H,d,J=8Hz), 7.58(2H,d,J=8H
z), 3.89(1H,q,J=7Hz),2.43(2H,t,J=7Hz), 1.64-1.38(4
H,m), 1.29(3H,d,J=7Hz), 0.95(3H,t,J=7Hz)。
【０２２５】実施例２（１１） Ｎ−［４−（１−オクチニル）フェニルスルホニル］−
Ｄ−アラニン
【化１０８】
【０２２６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（クロロホルム：メタ
ノール＝３：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.81-7.70(2H,m), 7.53-7.42(2H,
m), 5.54-5.23(1H,m), 4.17-3.90(1H,m), 2.42(2H,t,J=
7Hz), 1.42(3H,d,J=7Hz), 1.68-1.22(8H,m), 0.90(3H,
t,J=7Hz)。
【０２２７】実施例２（１２） Ｎ−［４−［２−（３−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン
【化１０９】
【０２２８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝１００：１０：１：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.81(2H,d,J=8.5Hz), 7.58(2H,d,J=
8.5Hz), 7.35-7.15(4H,m), 5.75(1H,br.), 4.00(1H,m),
2.34(3H,s), 1.37(3H,d,J=7.1Hz)。
【０２２９】実施例２（１３） Ｎ−［４−［２−（２−ナフチル）エチニル］フェニル
スルホニル］−Ｄ−アラニン
【化１１０】
【０２３０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 12.90-12.40(1H,br.), 10.80(1H,
s), 8.37(1H,d,J=7.6Hz), 8,24(1H,s), 8.05-7.90(3H,
m), 7.68-7.50(7H,m), 7.40-7.28(2H,m), 7.12-6.88(3
H,m), 4.02-3.86(1H,m), 3.10(1H,dd,J=14.4Hz,5.8Hz),
2.88(1H,dd,J=14.4Hz,8.2Hz)。
【０２３１】実施例２（１４） Ｎ−［４−［２−（４−イソブチルフェニル）エチニ
ル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン
【化１１１】
【０２３２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 13.30-12.00(1H,br.), 10.80(1H,
s), 8.34(1H,d,J=8.6Hz), 7.56(2H,d,J=8.6Hz), 7.47(2
H,d,J=8.6Hz), 7.50-7.40(2H,m), 7.40-7.28(4H,m), 7.
10-6.88(3H,m), 4.02-3.86(1H,m), 3.08(1H,dd,J=15.0H
z,5.6Hz), 2.99-2.80(2H,m), 1.22(6H,d,J=6.8Hz)。
【０２３３】実施例２（１５） Ｎ−［４−［２−（１，１′−ビフェニル−４−イル）
エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン
【化１１２】
【０２３４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 13.50-12.00(1H,br.), 10.80(1H,
s), 8.34(1H,d,J=8.6Hz), 7.82-7.28(15H,m), 7.14-6.9
0(3H,m), 4.04-3.88(1H,m), 3.10(1H,dd,J=14.8Hz,6.0H
z), 2.89(1H,dd,J=14.8Hz,8.4Hz)。
【０２３５】実施例２（１６） Ｎ−［４−［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチ
ニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン
【化１１３】
【０２３６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 13.50-12.00(1H,br.), 10.80(1H,
s), 8.34(1H,d,J=8.6Hz), 7.64-7.22(13H,m), 7.18-6.8
4(5H,m), 5.16(2H,s), 4.02-3.88(1H,m), 3.09(1H,dd,J
=14.4Hz,6.6Hz), 2.88(1H,dd,J=14.4Hz,8.0Hz)。
【０２３７】実施例２（１７） Ｎ−［４−［２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エ
チニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン
【化１１４】
【０２３８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 13.20-12.00(1H,br.), 8.27(1H,
d,J=8.4Hz), 7.81(2H,d,J=8.6Hz), 7.71(2H,d,J=8.6H
z), 7.55(2H,d,J=8.4Hz), 7.39(2H,d,J=8.4Hz), 4.54(2
H,s), 3.90-3.74(1H,m), 1.18(3H,d,J=7.4Hz)。
【０２３９】実施例２（１８） Ｎ−［４−［２−（４−イミダゾリルフェニル）エチニ
ル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン
【化１１５】
【０２４０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 13.50-11.50(1H,br.), 10.80(1H,
s), 8.60-8.20(1H,br.),8.00-7.65(6H,m), 7.59(2H,d,J
=8.6Hz), 7.52(2H,d,J=8.6Hz), 7.40-7.24(2H,m), 7.24
-6.85(4H,m), 4.02-3.82(1H,m), 3.09(1H,dd,J=14.0Hz,
5.2Hz), 2.89(1H,dd,J=14.0Hz,8.0Hz)。
【０２４１】実施例２（１９） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｌ−トリプトファン
【化１１６】
【０２４２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 13.20-12.20(1H,br.), 10.80(1H,
s), 8.35(1H,d,J=8.6Hz), 7.56(2H,d,J=8.6Hz), 7.52-
7.43(4H,m), 7.39-7.22(4H,m), 7.10-6.90(3H,m),4.02-
3.82(1H,m), 3.08(1H,dd,J=14.4Hz,5.8Hz), 2.88(1H,d
d,J=14.4Hz,8.2Hz), 2.37(3H,s)。
【０２４３】実施例２（２０） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｄ−セリン
【化１１７】
【０２４４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.69（酢酸エチル：酢酸：
水＝８：１：１）； ＮＭＲ(CD3OD+DMSO-d6)：δ 7.86(2H,d,J=9.0Hz), 7.64
(2H,d,J=9.0Hz), 7.43(2H,d,J=9.0Hz), 7.23(2H,d,J=9.
0Hz), 3.52-3.82(3H.m), 2.39(3H,s)。
【０２４５】実施例２（２１） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｄ−グルタミン酸
【化１１８】
【０２４６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62（酢酸エチル：酢酸：
水＝２０：１）； ＮＭＲ(CD3OD)：δ 7.82(2H,d,J=9.0Hz), 7.61(2H,d,J=
9.0Hz), 7.42(2H,d,J=9.0Hz), 7.23(2H,d,J=9.0Hz), 3.
84-4.00(1H,m), 2.36(2H,s), 2.40(2H,t,J=6.0Hz), 2.1
8-1.45(1H,m), 1.94-1.71(1H,m)。
【０２４７】実施例２（２２） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｄ−リジン
【化１１９】
【０２４８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（酢酸エチル：酢酸：
水＝８：１：１）； ＮＭＲ(CD3OD)：δ 7.84(2H,d,J=9.0Hz), 7.63(2H,d,J=
9.0Hz), 7.43(2H,d,J=9.0Hz), 7.21(2H,d,J=9.0Hz), 3.
94-3.78(1H,m), 2.89(2H,t,J=8.0Hz), 1.94-1.39(6H,
m)。
【０２４９】実施例２（２３） Ｎ−［４−（６−イミダゾリル−１−ヘキシニル）フェ
ニルスルホニル］−Ｄ−アラニン
【化１２０】
【０２５０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝８０：２０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 9.02(1H,s), 8.21(1H,d,J=8.6H
z), 7.74(2H,d,J=8.6Hz),7.73-7.68(1H), 7.60-7.56(1
H), 7.53(2H,d,J=8.6Hz), 4.24(2H,t,J=7.0Hz), 3.84-
3.68(1H,m), 2.60-2.44(2H), 2.02-1.86(2H,m), 1.62-
1.42(2H,m), 1.15(3H,d,J=7.2Hz)。
【０２５１】実施例２（２４） Ｎ−［４−（６−イミダゾリル−１−ヘキシニル）フェ
ニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン
【化１２１】
【０２５２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝８０：２０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.80(1H,s), 8.50-8.00(1H,b
r.), 7.67(1H,s), 7.50(2H,d,J=8.2Hz), 7.44-7.16(4H,
m), 7.12-6.80(5H,m), 4.03(2H,t,J=6.8Hz), 4.00-3.80
(1H,m), 3.07(1H,dd,J=14.6Hz,6.0Hz), 2.86(1H,dd,J=1
4.6Hz,7.6Hz), 2.60-2.30(2H,m), 2.08-1.75(2H,m), 1.
70-1.40(2H,m)。
【０２５３】実施例２（２５） Ｎ−［４−［２−（４−ジメチルアミノメチルフェニ
ル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトフ
ァン
【化１２２】
【０２５４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝４０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.8(1H,s), 8.4-8.0(1H,br.),
7.65-7.45(6H,m), 7.37(2H,d,J=8.5Hz), 7.31(2H,d,J=
8.0Hz), 7.15-6.85(3H,m), 4.0-3.8(2H,m), 3.51(2H,
s), 3.09(1H,dd,J=6.0Hz,14.5Hz), 2.90(1H,dd,J=8.0H
z,14.5Hz), 2.21(6H,s)。
【０２５５】実施例２（２６） Ｎ−［（４−エチニル）フェニルスルホニル］−Ｄ−ア
ラニン
【化１２３】
【０２５６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（クロロホルム：メタ
ノール＝３：１）； ＮＭＲ(CDCl3+CD3OD(3drops))：δ 7.68-7.54(2H,m),
7.55-7.62(2H,m), 5.24(1H,d,J=9.0Hz), 3.85(1H,qd,J=
7.2Hz,9.0Hz), 3.23(1H,s), 1.36(3H,d,J=7.2Hz)。
【０２５７】実施例２（２７） Ｎ−［４−［２−（４−イミダゾリルフェニル）エチニ
ル］フェニルスルホニル］−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２
−フェニルエチル）−Ｄ−グルタミン
【化１２４】
【０２５８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6+CD3OD(5drops))：δ 8.36(1H,s), 7.90
-7.66(9H,m), 7.40-7.18(5H,m), 7,14(1H,s), 3.56-3.3
2(2H,m), 3.30-3.18(1H,m), 2.88-2.60(5H,m), 2.40-2.
00(2H,m), 1.92-1.68(2H,m)。
【０２５９】実施例２（２８） Ｎ−［４−［２−［４−（１−イミダゾリルメチル）フ
ェニル］エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプ
トファン
【化１２５】
【０２６０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.11（クロロホルム：メタ
ノール：水＝４０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.80(1H,s), 8.37(1H,d,J=9.0H
z), 7.81(1H,s), 7.59(2H,d,J=8.0Hz), 7.56(2H,d,J=8.
0Hz), 7.48(2H,d,J=8.0Hz), 7.40-7.25(4H,m), 7.22(1
H,s), 7.15-6.85(4H,m), 5.27(2H,s), 4.05-3.95(1H,
m), 3.08(1H,dd,J=6.0Hz,14.5Hz), 2.87(1H,dd,J=8.0H
z,14.5Hz)。
【０２６１】実施例２（２９） Ｎ−［４−［５−（１−イミダゾリル）−１−ペンチニ
ル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン
【化１２６】
【０２６２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝８０：２０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.74(1H,s), 7.66(1H,s), 7.59
(2H,d,J=8.2Hz), 7.50-7.34(3H,m), 7.28(1H,d,J=7.8H
z), 7.20(1H,s), 7.10-6.86(4H,m), 4.11(2H,t,J=6.8H
z), 3.70-3.58(1H,m), 3.15-2.90(2H,m), 2.41(2H,t,J=
7.0Hz), 2.08-1.90(2H,m)。
【０２６３】実施例２（３０） Ｎ−［４−［２−［４−（２−ジメチルアミノエチル）
フェニル］エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリ
プトファン・塩酸塩
【化１２７】
【０２６４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.10（クロロホルム：メタ
ノール：水＝４０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.85(1H,s), 8.40(1H,d,J=8.5H
z), 7.64-7.44(6H,m), 7.44-7.27(4H,m), 7.12-6.90(3
H,m), 4.05-3.85(1H,m), 3.90-3.25(3H,m), 3.15-3.00
(2H,m), 2.87(1H,dd,J=8.5Hz,15.0Hz), 2.81(6H,s)。
【０２６５】実施例２（３１） Ｎ−［４−［２−［４−［２−（１−イミダゾリル）エ
チル］フェニル］エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ
−トリプトファン
【化１２８】
【０２６６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16（クロロホルム：メタ
ノール：水＝４０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.80(1H,s), 8.5-8.1(1H,br.),
7.65-7.42(7H,m), 7.40-6.70(9H,m), 4.24(2H,t,J=7.0H
z), 4.00-3.95(1H,m), 3.20-3.00(3H,m), 2.88(1H,dd,J
=8.0Hz,14.0Hz)。
【０２６７】実施例２（３２） Ｎ−［４−［２−［４−（２−カルボキシエチル）フェ
ニル］エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプト
ファン
【化１２９】
【０２６８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.12（クロロホルム：メタ
ノール：水＝４０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.68(1H,s), 7.69(2H,d,J=8.5H
z), 7.62-7.42(5H,m), 7.35-7.22(3H,m), 7.10-6.85(3
H,m), 3.52(1H,t,J=4.0Hz), 3.05(2H,d,J=4.0Hz),2.85
(2H,t,J=7.5Hz), 2.51(2H,t,J=7.5Hz)。
【０２６９】実施例２（３３） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｌ−アラニン
【化１３０】
【０２７０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 12.03(1H,br.s), 8.26(1H,d,J=8.
8Hz), 7.81(2H,d,J=8.4Hz), 7.69(2H,d,J=8.4Hz), 7.48
(2H,d,J=8.2Hz), 7.26(2H,d,J=8.2Hz), 3.90-3.70(1H,
m), 2.35(3H,s), 1.18(3H,d,J=7.4Hz)。
【０２７１】実施例２（３４） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｎ′−メチル−Ｎ′−ベンジル−
Ｄ−グルタミン
【化１３１】
【０２７２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(CDCl3+CD3OD)：δ 7.80(2H,d,J=8.4Hz), 7.59(2
H,d,J=8.4Hz), 7.43(2H,d,J=8.0Hz), 7.40-7.24(5H,m),
7.19(2H,d,J=8.0Hz), 4.61 and 4.54(total 2H,s and
s), 3.92(1H,dd,J=9.2Hz,4.0Hz), 2.95(3H,s), 2.85-2.
40(2H,m), 2.39(3H,s), 2.38-2.10(1H,m), 2.00-1.80(1
H,m)。
【０２７３】実施例２（３５） Ｎ−［４−（１−プロピニル）フェニルスルホニル］−
Ｄ−アラニン
【化１３２】
【０２７４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 8.20(1H,br.d,J=8.4Hz), 7.72(2
H,d,J=8.4Hz), 7.53(2H,d,J=8.4Hz), 3.84-3.68(1H,m),
2.07(3H,s), 1.14(3H,d,J=7.2Hz)。
【０２７５】実施例２（３６） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−フェ
ニルエチル）−Ｄ−グルタミン
【化１３３】
【０２７６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：メタ
ノール＝４：１）； ＮＭＲ(CDCl3+CD3OD)：δ 7.80(2H,d,J=8.0Hz), 7.60(2
H,d,J=8.0Hz), 7.40(2H,d,J=7.0Hz), 7.55-7.10(7H,m),
3.40 and 3.80(1H,m), 3.65-3.50(2H,m), 2.95(3H,s),
2.90(3H,s), 2.85(2H,m), 2.75-2.10(2H,m), 2.10-1.6
0(2H,m)。
【０２７７】実施例２（３７） Ｎ−［４−（１−へプチニル）フェニルスルホニル］−
Ｌ−アラニン
【化１３４】
【０２７８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 8.22(1H,d,J=8.4Hz), 7.73(2H,d,
J=8.4Hz), 7.54(2H,d,J=8.4Hz), 3.77(1H,m), 2.55-2.4
0(2H,m,overlap with DMSO), 1.65-1.48(2H,m),1.48-1.
22(4H,m), 1.15(3H,d,J=7.2Hz), 0.89(3H,t,J=7.2Hz)。
【０２７９】実施例２（３８） Ｎ−［４−（１−ペンチニル）フェニルスルホニル］−
Ｌ−アラニン
【化１３５】
【０２８０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 8.21(1H,d,J=8.4Hz), 7.74(2H,d,
J=8.4Hz), 7.55(2H,d,J=8.4Hz), 3.77(1H,m), 2.44(2H,
t,J=7.0Hz), 1.68-1.48(2H,m), 1.16(3H,d,J=7.2Hz),
1.01(3H,t,J=7.4Hz)。
【０２８１】実施例２（３９） Ｎ−（４−エチニル）フェニルスルホニル−Ｎ′−メチ
ル−Ｎ′−ベンジル−Ｄ−グルタミン
【化１３６】
【０２８２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 7.76-7.55(4H,m), 7.36-7.12(6H,
m), 4.44-4.33(3H,m), 3.83(1H,dd,J=4.4Hz,4.6Hz), 2.
72(3H,s), 2.33-2.20(2H,m), 2.00-1.82(1H,m),1.76-1.
58(1H,m)。
【０２８３】実施例２（４０） Ｎ−（４−エチニル）フェニルスルホニル−Ｎ′−（３
−フェニルプロピル）−Ｄ−グルタミン
【化１３７】
【０２８４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 8.28(1H,d,J=9.0Hz), 7.58-7.74
(4H,m), 7.29-7.12(6H,m), 4.44(1H,m), 2.98(2H,m),
2.53(2H,t,J=7.6Hz), 2.08(2H,t,J=7.6Hz), 1.94-1.76
(1H,m), 1.72-1.55(3H,m)。
【０２８５】実施例２（４１） Ｎ−（４−エチニル）フェニルスルホニル−Ｎ′−（２
−フェニルエチル）−Ｄ−グルタミン
【化１３８】
【０２８６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 8.28(1H,d,J=9.2Hz), 7.88(1H,t,
J=7.0Hz), 7.75(2H,d,J=8.8Hz), 7.64(2H,d,J=8.8Hz),
7.35-7.12(5H,m), 4.44(1H,s), 3.74(1H,td,J=9.2Hz an
d 5.5Hz), 3.30-3.14(2H,m), 2.67(2H,t,J=7.3Hz), 2.0
8(2H,t,J=7.5Hz),1.98-1.76(1H,m), 1.76-1.54(1H,m)。
【０２８７】実施例２（４２） Ｎ−（４−エチニル）フェニルスルホニル−Ｎ′−ベン
ジル−Ｄ−グルタミン
【化１３９】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１００：１０：５）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 8.32(1H,t,J=6.0Hz), 8.21-7.76
(1H,br.), 7.75(2H,d,J=8.4Hz), 7.62(2H,d,J=8.4Hz),
7.34-7.17(5H,m), 4.46(1H,s), 4.21(2H,d,J=6.0Hz),
3.63(1H,br.dd,J=5.4Hz,8.0Hz), 2.16(2H,t,J=7.8Hz),
1.97-1.65(2H,m)。
【０２８８】実施例２（４３） Ｎ−（４−エチニル）フェニルスルホニル−Ｎ′−
（１，２−ジフェニルエチル）−Ｄ−グルタミン
【化１４０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１００：１０：５）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 8.38(1H,d,J=8.4Hz), 8.23-7.95
(1H,br.), 7.72(2H,d,J=8.8Hz), 7.60(2H,d,J=8.8Hz),
7.30-7.16(10H,m), 4.98(1H,q,J=8.4Hz), 4.46(1H,s),
3.68-3.55(1H,m), 2.91(2H,d,J=7.6Hz), 2.10-2.03(2H,
m), 1.85-1.47(2H,m)。
【０２８９】実施例２（４４） Ｎ−（４−エチニル）フェニルスルホニル−Ｎ′−ジフ
ェニルメチル−Ｄ−グルタミン
【化１４１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１００：１０：５）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.77(2H,d,J=8.4Hz), 7.56(2H,d,J=
8.4Hz), 7.31-7.22(10H,m), 6.16(1H,s), 3.88(1H,dd,J
=5.2Hz,8.8Hz), 3.75(1H,s), 2.48-2.39(2H,m),2.19-1.
74(2H,m)。
【０２９０】実施例２（４５） Ｎ−（４−エチニル）フェニルスルホニル−Ｎ′−フェ
ニル−Ｄ−グルタミン
【化１４２】
【０２９１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：５）； ＮＭＲ(CD3OD)：δ 7.81(2H,d,J=8.4Hz), 7.54(2H,d,J=
8.4Hz), 7.52(2H,d,J=7.4Hz), 7.28(2H,t,J=7.4Hz), 7.
07(1H,t,J=7.4Hz), 3.73(1H,s), 3.67(1H,dd,J=5.2Hz,
7.4Hz), 2.51-2.43(2H,m), 2.17-1.85(2H,m)。
【０２９２】実施例２（４６） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｌ−プロリン
【化１４３】
【０２９３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 7.85(2H,d,J=8.4Hz), 7.74(2H,d,
J=8.4Hz), 7.49(2H,d,J=8.2Hz), 7.26(2H,d,J=8.2Hz),
4.13(1H,dd,J=4.4Hz,7.8Hz), 3.42-3.12(2H,m),2.34(3
H,s), 2.00-1.53(4H,m)。
【０２９４】実施例２（４７） Ｎ−（４−エチニル）フェニルスルホニル−Ｎ′−（４
−メトキシフェニル）−Ｄ−グルタミン
【化１４４】
【０２９５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：５）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 9.73(1H,br.s), 8.31(1H,d,J=8.4
Hz), 7.75(2H,d,J=8.2Hz), 7.61(2H,d,J=8.2Hz), 7.44
(2H,d,J=8.8Hz), 6.84(2H,d,J=8.8Hz), 4.45(1H,s), 3.
78(1H,dt,J=5.4Hz,8.4Hz), 3.70(3H,s), 2.32(2H,t,J=
6.8Hz), 2.05-1.63(2H,m)。
【０２９６】参考例４ フェニル ４−（クロロスルホニル）フェニルメチルケ
トン
【化１４５】
【０２９７】クロロスルホン酸（8.45ｍｌ）に、フェニ
ルベンジルケトン（5.0ｇ）を０℃で少しづつ加えた。
溶液を１０〜１５℃で３０分間撹拌した後、５０℃で１
５分間撹拌した。反応溶液を氷中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた結晶を
エーテルで洗浄し、乾燥し、本発明化合物（2.25ｇ）を
得た。また、そのエーテル層をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル＝１７：３）で精製
し、次の物性を有する標題化合物（1.18ｇ；合計3.43
ｇ）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝９：１）
【０２９８】参考例５ Ｎ−［（４−ベンゾイルメチルフェニル）スルホニル］
グリシン・ｔ−ブチルエステル
【化１４６】
【０２９９】グリシン・ｔ−ブチルエステル・塩酸塩
（２８５ｍｇ）およびトリエチルアミン（４７０μｌ）
の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に、参考例５で製造し
た化合物（５００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩
撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を１Ｎ塩酸水溶液、水、飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
して、次の物性値を有する標題化合物（４８６ｍｇ）を
得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（ヘキサン：酢酸エチル＝７：
３）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.05-7.97(2H,m), 7.83(2H,d,J=8.6
Hz), 7.65-7.45(3H,m),7.41(2H,d,J=8.6Hz), 5.05(1H,
t,J=5.4Hz), 4.35(2H,s), 3.67(2H,d,J=5.4Hz),1.34(9
H,s)。
【０３００】参考例６ Ｎ−［［４−（４−メチルベンゾイルメチル）フェニ
ル］スルホニル］−Ｄ−アラニン
【化１４７】
【０３０１】相当する化合物を用いて実施例１で示され
る方法と同様に操作して得られた、Ｎ−［４−［（４−
メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ
−アラニン・ｔ−ブチルエステル（７２０ｍｇ）のギ酸
（７ｍｌ）溶液を４時間還流した。その反応溶液にＴＦ
Ａ（７ｍｌ）を加え、さらに１時間還流した。反応溶液
を濃縮し、エーテルで洗浄して次の物性値を有する標題
化合物（６２７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（酢酸エチル：酢酸＝９９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 12.90-12.50(1H,br.s), 8.10(1H,
d,J=8.4Hz), 7.95(2H,d,J=8.2Hz), 7.73(2H,d,J=8.2H
z), 7.44(2H,d,J=8.2Hz), 7.35(2H,d,J=8.2Hz), 4.48(2
H,s), 3.85-3.68(1H,m), 2.39(3H,s), 1.13(3H,d,J=7.2
Hz)。
【０３０２】参考例６（１） Ｎ−［［４−（４−イソプロピルベンゾイルメチル）フ
ェニル］スルホニル］−Ｄ−トリプトファン・メチルエ
ステル
【化１４８】
【０３０３】相当する化合物を用いて、参考例６と同様
の操作をして以下の物性値を有する標題化合物を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０３０４】参考例７ Ｎ−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）フ
ェニルスルホニル］グリシン・ｔ−ブチルエステル
【化１４９】
【０３０５】参考例５で製造した化合物（３９０ｍｇ）
のエタノール（２０ｍｌ）溶液に、水素化ホウ素ナトリ
ウム（１１１ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹
拌した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ塩酸で中和し、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和塩食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。析出した結晶
をエーテルで洗浄し、次の物性値を有する標題化合物
（３０７ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.78(2H,d,J=8.8Hz), 7.40-7.26(7
H,m), 5.04-4.85(2H,m),3.66(2H,d,J=5.4Hz), 3.12-3.0
4(2H,m), 1.92(1H,m), 1.36(9H,s)。
【０３０６】参考例７（１）〜７（２） 参考例６および６（１）で製造した化合物を用いて、参
考例７と同様の操作を行ない以下の化合物を得た。
【０３０７】参考例７（１） Ｎ−［４−［２−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニ
ル）エチル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン
【化１５０】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝９０：１０：１）。
【０３０８】参考例７（２） Ｎ−［４−［２−ヒドロキシ−２−（４−イソプロピル
フェニル）エチル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプ
トファン・メチルエステル
【化１５１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）。
【０３０９】実施例３ Ｎ−［４−（２−フェニルエテニル）フェニルスルホニ
ル］グリシン
【化１５２】
【０３１０】参考例７で製造した化合物（３０７ｍｇ）
のトルエン（１０ｍｌ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン
酸・１水和物（３０ｍｇ）を加えた。混合物を５０℃で
２時間、７０℃で２時間、さらに９０℃で４時間撹拌し
た。反応混合物を室温まで冷却した後ろ過し、次の物性
値を有する標題化合物（２１２ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝１６：３：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 12.80-12.50(1H,br.s), 8.03(1H,t,
J=6.2Hz), 7.82-7.72(4H,m), 7.64(2H,d,J=7.3Hz), 7.4
3(1H,d,J=16.6Hz), 7.41(2H,t,J=8.7Hz), 7.33(1H,d,J=
16.6Hz), 7.31(1H,t,J=7.3Hz), 3.59(2H,d,J=6.2Hz)。
【０３１１】実施例３（１）〜３（２） 参考例７（１）〜７（２）で製造した化合物を用いて、
実施例３と同様の操作をし、必要であれば引き続いて実
施例２と同様の目的の操作をして以下の化合物を得た。
【０３１２】実施例３（１） Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エテニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン
【化１５３】
【０３１３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(CD3OD)：δ 7.81(2H,d,J=8.4Hz), 7.67(2H,d,J=
8.4Hz), 7.47(2H,d,J=8.0Hz), 7.30(1H,d,J=16.4Hz),
7.18(2H,d,J=8.0Hz), 7.14(1H,d,J=16.4Hz), 3.92(1H,
q,J=7.2Hz), 2.34(3H,s), 1.31(3H,d,J=7.2Hz)。
【０３１４】実施例３（２） Ｎ−［４−［２−（４−イソプロピルフェニル）エテニ
ル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン
【化１５４】
【０３１５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(CD3OD)：δ 7.51(2H,d,J=8.0Hz), 7.48(2H,d,J=
8.2Hz), 7.44-7.32(3H,m), 7.30-6.90(8H,m), 4.09(1H,
dd,J=8.4Hz,5.4Hz), 3.23(1H,dd,J=14.2Hz,5.4Hz), 3.0
1(1H,dd,J=14.2Hz,8.4Hz), 3.00-2.84(1H,m), 1.27(6H,
d,J=7.0Hz)。
【０３１６】参考例８ １−ヘキセニル−ビス（シクロペンタジエニル）ジルコ
ニウムクロリド
【化１５５】
【０３１７】１−ヘキシン（0.36ｍｌ）に、ビス（シク
ロペンタジエニル）ジルコニウムクロリド水素化物（８
０５ｍｇ）のベンゼン（６ｍｌ）溶液を加え、室温で２
時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＴＨＦを加え標題
化合物を得た。
【０３１８】実施例４ Ｎ−［４−（１−ヘキセニル）フェニルスルホニル］−
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニン・ｔ−ブチ
ルエステル
【化１５６】
【０３１９】参考例８で得た化合物のＴＨＦ溶液に、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２
０ｍｇ）を加え、さらに相当する化合物を用いて参考例
２と同様の操作をして得られた、Ｎ−（４−トリフルオ
ロメチルシリルオキシフェニルスルホニル）−Ｎ−ｔ−
ブトキシカルボニル−Ｄ−アラニン・ｔ−ブチルエステ
ル（５５５ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を加え、室温
で１６時間撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製して、下
記の物性値を有する標題化合物（４８２ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（ヘキサン：酢酸エチル＝４：
１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.90(2H,d,J=8.6Hz), 7.43(2H,d,J=
8.6Hz), 6.41(2H,m), 5.07(1H,q,J=7.0Hz), 2.25(2H,
m), 1.63(3H,d,J=7.0Hz), 1.50-1.21(22H,m), 0.94(3H,
t,J=7.2Hz)。
【０３２０】実施例５ Ｎ−［４−（１−ヘキセニル）フェニルスルホニル］−
Ｄ−アラニン
【化１５７】
【０３２１】実施例４で製造した化合物（１３８ｍｇ）
を用いて、実施例２と同様の操作をして以下の物性値を
有する標題化合物（７３ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(C5D5N)：δ 9.95(1H,d,J=8.6Hz), 8.18(2H,d,J=
8.4Hz), 7.48(2H,d,J=8.4Hz), 6.36(1H,d,J=15.8Hz),
6.33-6.20(1H,m), 4.60(1H,m), 2.09(2H,m), 1.63(3H,
d,J=7.2Hz), 1.28(4H,m), 0.85(3H,t,J=7.2Hz)。
【０３２２】実施例６ Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェ
ニル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプト
フィル］アミド
【化１５８】
【０３２３】実施例２（４）で製造した化合物（２３０
ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、ＣＤＩ（１００ｍ
ｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合
物にヒドロキシルアミン塩酸塩（８０ｍｇ）を加え、室
温で４時間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸を加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮した。得られた化合物を
エーテルで洗浄し、乾燥して次の物性値を有する標題化
合物（１２６ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタノール＝９：
１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.73(1H,s), 9.40-8.30(1H,b
r.), 7.54(2H,d,J=8.6Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz), 7.43(2
H,d,J=8.0Hz), 7.36-7.23(4H,m), 7.10-6.86(3H,m), 3.
83(1H,t,J=7.2Hz), 2.96(1H,dd,J=14.0Hz,6.6Hz), 2.72
(1H,dd,J=14.0Hz,8.0Hz), 2.36(3H,s)。
【０３２４】実施例６（１）〜６（２３） 実施例２（２）、３（１）、５、２（１）、２（３
６）、２（３３）、２（２６）、２（３４）、２（１
１）、２（１０）、２（９）、２（３５）および２（３
７）〜２（４７）で製造した化合物を用いて、実施例６
と同様の操作を行なって以下の化合物を得た。
【０３２５】実施例６（１） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−（１−ペンチニル）フェ
ニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド
【化１５９】
【０３２６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.56(1H,s), 8.82(1H,s), 8.12
(1H,d,J=8.2Hz), 7.73(2H,d,J=8.4Hz), 7.54(2H,d,J=8.
4Hz), 3.64(1H,m), 2.44(2H,m,overlap with DMSO), 1.
58(2H,m), 1.01(6H,m)。
【０３２７】実施例６（２） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェ
ニル）エテニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニ
ル］アミド
【化１６０】
【０３２８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.57(1H,s), 8.94(1H,s), 8.01
(1H,d,J=8.2Hz), 7.85-7.55(4H,m), 7.53(2H,d,J=8.2H
z), 7.39(1H,d,J=16.2Hz), 7.25(1H,d,J=16.2Hz),7.21
(2H,d,J=8.2Hz), 3.78-3.58(1H,m), 2.32(3H,s), 1.02
(3H,d,J=7.2Hz)。
【０３２９】実施例６（３） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−（１−ヘキセニル）フェ
ニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド
【化１６１】
【０３３０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(C5D5N)：δ 12.35(1H,br.), 10.19(1H,br.), 8.
08(2H,d,J=8.6Hz), 7.41(2H,d,J=8.6Hz), 6.32(2H,m),
4.52(1H,m), 2.10(2H,m), 1.55(3H,d,J=7.0Hz),1.31(4
H,m), 0.85(3H,t,J=6.8Hz)。
【０３３１】実施例６（４） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェ
ニル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニ
ル］アミド
【化１６２】
【０３３２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：１）； ＮＭＲ(CDCl3+CD3OD)：δ 7.82(2H,d,J=8.0Hz), 7.63(2
H,d,J=8.0Hz), 7.44(2H,d,J=8.0Hz), 7.18(2H,d,J=8.0H
z), 3.9-3.7(1H,m), 2.38(3H,s), 1.22(3H,d,J=8.0H
z)。
【０３３３】実施例６（５） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェ
ニル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｎ′−メチル
−Ｎ′−（２−フェニルエチル）−Ｄ−グルタミンニ
ル］アミド
【化１６３】
【０３３４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）。 ＮＭＲ(CD3OD)：δ 7.83 and 7.81(2H,d,J=8.0Hz), 7.6
3 and 7.62(2H,d,J=8.0Hz), 7.40 and 7.38(2H,d,J=7.0
Hz), 7.35-7.10(7H,m), 3.75 and 3.60(1H,m), 3.55-3.
40(2H,m), 2.85 and 2.80(3H,s), 2.40(3H,s), 2.25(1
H,m), 2.05(1H,m),2.00-1.60(2H,m)。
【０３３５】実施例６（６） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェ
ニル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｌ−アラニ
ル］アミド
【化１６４】
【０３３６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 9.45-8.60(2H,br.), 7.81(2H,d,J
=8.4Hz), 7.69(2H,d,J=8.4Hz), 7.48(2H,d,J=8.0Hz),
7.26(2H,d,J=8.0Hz), 3.68(1H,q,J=7.0Hz), 2.35(3H,
s), 1.04(3H,d,J=7.0Hz)。
【０３３７】実施例６（７） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［（４−エチニル）フェニルス
ルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド
【化１６５】
【０３３８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.57(1H,br.s), 8.82(1H,br.s),
8.18(1H,d,J=8.0Hz), 7.77(2H,d,J=8.4Hz), 7.64(2H,
d,J=8.4Hz), 4.46(1H,s), 3.72-3.58(1H,m), 1.01(3H,
d,J=7.0Hz)。
【０３３９】実施例６（８） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェ
ニル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｎ′−メチル
−Ｎ′−ベンジル−Ｄ−グルタミニル］アミド
【化１６６】
【０３４０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.00-8.40(2H,br.), 7.81 and
7.77(total 2H,d and d,J=8.4Hz and 8.4Hz), 7.68 and
7.61(total 2H,d and d,J=8.4Hz and 8.4Hz), 7.49 an
d 7.48(total 2H,d and d,J=8.2Hz and 8.2Hz), 7.44-
7.22(5H,m), 7.22-7.10(2H,m), 4.46 and 4.37(total 2
H,s and s), 3.75-3.55(1H,m), 2.75 and 2.73(total 3
H,s and s), 2.36(3H,s), 2.30-2.00(2H,m), 1.90-1.55
(2H,m)。
【０３４１】実施例６（９） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−（１−オクチニル）フェ
ニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド
【化１６７】
【０３４２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.57(1H,s), 9.00-8.60(1H,b
r.), 8.11(1H,d,J=8.4Hz),7.74(2H,d,J=8.4Hz), 7.53(2
H,d,J=8.4Hz), 3.80-3.55(1H,m), 2.65-2.30(2H,m,over
lap with DMSO), 1.70-1.15(8H,m), 1.02(3H,d,J=7.0H
z), 0.88(3H,t,J=6.6Hz)。
【０３４３】実施例６（１０） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−［４−（１−ヘキシニ
ル）］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド
【化１６８】
【０３４４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.70-10.40(1H,br.), 9.00-8.65
(1H,br.), 8.30-8.00(1H,br.), 7.74(2H,d,J=8.4Hz),
7.54(2H,d,J=8.4Hz), 3.75-3.55(1H,m), 2.60-2.40(2H,
m,overlap with DMSO), 1.65-1.30(4H,m), 1.02(3H,d,J
=7.0Hz), 0.92(3H,t,J=7.2Hz)。
【０３４５】実施例６（１１） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−［４−（１−ヘプチニ
ル）］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド
【化１６９】
【０３４６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 9.60-8.70(3H,br.), 7.74(2H,d,J
=8.4Hz), 7.53(2H,d,J=8.4Hz), 3.64(1H,q,J=7.0Hz),
2.55-2.40(2H,m,overlap with DMSO), 1.68-1.47(2H,
m), 1.47-1.20(4H,m), 1.01(3H,d,J=7.0Hz), 0.90(3H,
t,J=7.0Hz)。
【０３４７】実施例６（１２） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−（１−プロピニル）フェ
ニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド
【化１７０】
【０３４８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 8.20(1H,br.d,J=8.4Hz), 7.72(2
H,d,J=8.4Hz), 7.53(2H,d,J=8.4Hz), 3.84-3.68(1H,m),
2.07(3H,s), 1.14(3H,d,J=7.2Hz)。
【０３４９】実施例６（１３） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−（１−へプチニル）フェ
ニルスルホニル］−Ｌ−アラニル］アミド
【化１７１】
【０３５０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.58(1H,s), 8.83(1H,s), 8.12
(1H,d,J=8.4Hz), 7.74(2H,d,J=8.8Hz), 7.54(2H,d,J=8.
8Hz), 3.75-3.55(1H,m), 2.55-2.38(2H,m,overlapwith
DMSO), 1.65-1.46(2H,m), 1.46-1.20(4H,m), 1.02(3H,
d,J=7.0Hz), 0.90(3H,t,J=7.2Hz)。
【０３５１】実施例６（１４） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−（１−ペンチニル）フェ
ニルスルホニル］−Ｌ−アラニル］アミド
【化１７２】
【０３５２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 9.40-8.80(2H,br.), 7.75(2H,d,J
=8.4Hz), 7.54(2H,d,J=8.4Hz), 3.64(1H,q,J=6.8Hz),
2.44(2H,t,J=7.0Hz), 1.70-1.50(2H,m), 1.15-0.95(6H,
m)。
【０３５３】実施例６（１５） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−（４−エチニル）フェニルスル
ホニル−Ｎ′−メチル−Ｎ′−ベンジル−Ｄ−グルタミ
ニル］アミド
【化１７３】
【０３５４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：５）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 9.19(1H,br.s), 7.78-7.70(2H,
m), 7.63-7.53(2H,m), 7.36-7.11(6H,m), 4.55-4.35(3
H,m), 3.60(1H,q,J=6.9Hz), 2.70(3H,s), 2.22-2.07(2
H,m), 1.76-1.58(2H,m)。
【０３５５】実施例６（１６） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−（４−エチニル）フェニルスル
ホニル−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）−Ｄ−グルタ
ミニル］アミド
【化１７４】
【０３５６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：５）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 9.10(1H,br.s), 7.87-7.68(3H,
m), 7.59(2H,d,J=8.4Hz),7.31-7.12(6H,m), 4.43(1H,
s), 3.58-3.47(1H,m), 3.06-2.92(2H,m), 2.60-2.50(2
H,m), 2.02-1.90(2H,m), 1.74-1.54(2H,m)。
【０３５７】実施例６（１７） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−（４−エチニル）フェニルスル
ホニル−Ｎ′−（２−フェニルエチル）−Ｄ−グルタミ
ニル］アミド
【化１７５】
【０３５８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.60(1H,s), 8.21(1H,d,J=8.4H
z), 7.87(1H,t,J=5.6Hz),7.77(2H,d,J=8.4Hz), 7.63(2
H,d,J=8.4Hz), 7.35-7.10(5H,m), 4.45(1H,s), 3.58(1
H,m), 3.30-3.15(2H,m), 2.67(2H,t,J=7.4Hz), 2.20-1.
80(2H,m), 1.80-1.45(2H,m)。
【０３５９】実施例６（１８） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−（４−エチニル）フェニルスル
ホニル−Ｎ′−ベンジル−Ｄ−グルタミニル］アミド
【化１７６】
【０３６０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：５）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.60(1H,br.s), 9.20-8.50(1H,b
r.), 8.30(1H,t,J=5.8Hz), 8.21(1H,d,J=8.4Hz), 7.75
(2H,d,J=8.2Hz), 7.62(2H,d,J=8.2Hz), 7.35-7.18(5H,
m), 4.47(1H,s), 4.20(2H,d,J=5.8Hz), 3.59(1H,br.q,J
=7.6Hz), 2.20-1.93(2H,m), 1.82-1.51(2H,m)。
【０３６１】実施例６（１９） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−（４−エチニル）フェニルスル
ホニル−Ｎ′−（１，２−ジフェニルエチル）−Ｄ−グ
ルタミニル］アミド
【化１７７】
【０３６２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：５）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.54(1H,br.s), 8.36(1H,br.d,J
=8.4Hz), 8.18(1H,br.d,J=8.4Hz), 7.73(2H,d,J=8.4H
z), 7.60(2H,d,J=8.4Hz), 7.30-7.15(10H,m), 4.97(1H,
m), 4.46(1H,s), 3.53(1H,m), 2.90(2H,d,J=7.6Hz), 2.
04-1.81(2H,m), 1.69-1.38(2H,m)。
【０３６３】実施例６（２０） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−（４−エチニル）フェニルスル
ホニル−Ｎ′−（ジフェニルメチル）−Ｄ−グルタミニ
ル］アミド
【化１７８】
【０３６４】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：５）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.60(1H,br.s), 8.79(1H,br.d,J
=8.8Hz), 8.20(1H,br.d,J=8.8Hz), 7.74(2H,d,J=8.4H
z), 7.60(2H,d,J=8.4Hz), 7.35-7.22(10H,m), 6.07(1H,
d,J=8.4Hz), 4.47(1H,s), 3.65-3.54(1H,m), 2.18-2.08
(2H,m), 1.79-1.55(2H,m)。
【０３６５】実施例６（２１） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−（４−エチニル）フェニルスル
ホニル−Ｎ′−フェニル−Ｄ−グルタミニル］アミド
【化１７９】
【０３６６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：５）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.64(1H,br.s), 9.88(1H,br.s),
8.84(1H,br.s), 7.76(2H,d,J=8.2Hz), 7.61(2H,d,J=8.
2Hz), 7.54(2H,d,J=7.4Hz), 7.27(2H,t,J=7.4Hz), 7.00
(1H,t,J=7.4Hz), 4.45(1H,s), 3.70-3.59(1H,m), 2.30-
2.20(2H,m), 1.91-1.62(2H,m)。
【０３６７】実施例６（２２） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェ
ニル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−プロリ
ル］アミド
【化１８０】
【０３６８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.70(1H,br.s), 8.96(1H,br.s),
7.87(2H,d,J=8.6Hz), 7.76(2H,d,J=8.6Hz), 7.49(2H,
d,J=8.4Hz), 7.26(2H,d,J=8.4Hz), 3.92(1H,dd,J=4.8H
z,7.4Hz), 3.46-3.11(2H,m), 2.34(3H,s), 1.92-1.45(4
H,m)。
【０３６９】実施例６（２３） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−（４−エチニル）フェニルスル
ホニル−Ｎ′−（４−メトキシフェニル）−Ｄ−グルタ
ミニル］アミド
【化１８１】
【０３７０】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：５）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.63(1H,br.s), 9.72(1H,br.s),
9.02-8.64(1H,br.), 8.22(1H,d,J=8.8Hz), 7.76(2H,d,
J=8.4Hz), 7.61(2H,d,J=8.4Hz), 7.44(2H,d,J=9.2Hz),
6.84(2H,d,J=9.2Hz), 3.92(1H,dd,J=4.8Hz,7.4Hz), 4.4
5(1H,s), 3.70(3H,s), 3.69-3.58(1H,m), 2.26-2.16(2
H,m), 1.90-1.62(2H,m)。
【０３７１】実施例７ Ｎ−メチル−Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）
エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン・メチ
ルエステル
【化１８２】
【０３７２】実施例１（３３）で製造した化合物（3.0
ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、ヨウ
化メチル（1.07ｍｌ）および炭酸カリウム（2.32ｇ）を
加え,室温で１時間撹拌した。１Ｎ塩酸で中和し、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し後、濃縮した。生成した結晶を
ヘキサンで洗浄し、次の物性値を有する本発明化合物
（2.89ｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（ヘキサン：酢酸エチル＝７：
３）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.78(2H,d,J=8.2Hz), 7.62(2H,d,J=
8.2Hz), 7.44(2H,d,J=8.0Hz), 7.18(2H,d,J=8.0Hz), 4.
78(1H,q,J=7.0Hz), 3.55(3H,s), 2.86(3H,s), 2.38(3H,
s), 1.37(3H,d,J=7.0Hz)。
【０３７３】実施例８ Ｎ−２−（１−イミダゾリル）エチル−Ｎ−［４−［２
−（４−メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニ
ル］−Ｄ−アラニン・メチルエステル
【化１８３】
【０３７４】実施例１（３３）で製造した化合物（５０
０ｍｇ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、１−（２−ヒド
ロキシエチル）イミダゾール（３１３ｍｇ）およびトリ
フェニルホスフィン（７３０ｍｇ）を加えた。さらに混
合物に、ジエチルアゾジカルボキシレート（1.1ｍｌ；
４０％トルエン溶液）を０℃で加え,室温で１６時間撹
拌した。反応溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝１９：１→ク
ロロホルム：酢酸エチル＝１：１→クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）で精製し次の物性値を有する本発明化
合物（６３８ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール＝１
９：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.76(2H,d,J=8.8Hz), 7.63(2H,d,J=
8.8Hz), 7.54(1H,s), 7.44(2H,d,J=8.4Hz), 7.18(2H,d,
J=8.4Hz), 7.07(1H,s), 6.98(1H,s), 4.60(1H,q,J=7.4H
z), 4.45-4.15(2H,m), 3.59(1H,ddd,J=15.6Hz,7.4Hz,4.
4Hz), 3.46(3H,s), 3.37(1H,dd,J=15.6Hz,8.0Hz), 2.38
(3H,s), 1.09(3H,d,J=7.4Hz)。
【０３７５】実施例９ Ｎ−メチル−Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）
エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン
【化１８４】
【０３７６】実施例７で製造した化合物（1.48ｇ）のＴ
ＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（4.8ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合
物を１Ｎ塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
濃縮し、次の物性値を有する本発明化合物（1.39ｇ）を
得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（クロロホルム：メタノール＝４：
１）； ＮＭＲ(CDCl3+CD3OD)：δ 7.80(2H,d,J=7.0Hz), 7.60(2
H,d,J=7.0Hz), 7.45(2H,d,J=7.0Hz), 7.20(2H,d,J=7.0H
z), 4.75(1H,q,J=7.0Hz), 2.85(3H,s), 2.35(3H,s), 1.
35(3H,d,J=7.0Hz)。
【０３７７】実施例９（１）〜９（１５） 相当するハロゲン化合物を用いて、実施例７→実施例９
と同様の操作を行なうか、あるいは相当するアルコール
化合物を用いて、実施例８→実施例９と同様の操作を行
なって以下の化合物を得た。
【０３７８】実施例９（１） Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニ
ル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン
【化１８５】
【０３７９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 12.79(1H,br.s), 7.83(2H,d,J=8.
4Hz), 7.68(2H,d,J=8.4Hz), 7.50(2H,d,J=8.2Hz), 7.40
-7.16(7H,m), 4.65(1H,d,J=16.6Hz), 4.52(1H,q,J=7.2H
z), 4.36(1H,d,J=16.6Hz), 2.35(3H,s), 1.20(3H,d,J=
7.2Hz)。
【０３８０】実施例９（２） Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−［４−［２−（４−メチル
フェニル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラ
ニン
【化１８６】
【０３８１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝１６：４：１：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 12.76(2H,br.s), 7.87(2H,d,J=8.
4Hz), 7.70(2H,d,J=8.4Hz), 7.49(2H,d,J=8.2Hz), 7.26
(2H,d,J=8.2Hz), 4.41(1H,d,J=7.4Hz), 4.15(1H,d,J=1
9.2Hz), 3.97(1H,d,J=19.2Hz), 2.35(3H,s), 1.33(3H,
d,J=7.4Hz)。
【０３８２】実施例９（３） Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−［４−［２−（４−メチルフ
ェニル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニ
ン
【化１８７】
【０３８３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 12.82(1H,s), 7.86(2H,d,J=8.4H
z), 7.71(2H,d,J=8.4Hz),7.49(2H,d,J=8.0Hz), 7.26(2
H,d,J=8.0Hz), 4.89(1H,d,J=11.2Hz), 4.72(1H,d,J=11.
2Hz), 4.43(1H,q,J=7.4Hz), 3.20(3H,s), 2.35(3H,s),
1.32(3H,d,J=7.4Hz)。
【０３８４】実施例９（４） Ｎ−メチル−Ｎ−［４−［２−［４−（１−イミダゾリ
ル）フェニル］エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−
アラニン
【化１８８】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝９０：１０：１）。
【０３８５】実施例９（５） Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１−ペンチニル）フェニルス
ルホニル］−Ｄ−アラニン
【化１８９】
【０３８６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.73(2H,d,J=8.4Hz), 7.49(2H,d,J=
8.4Hz), 4.79(1H,q,J=7.4Hz), 2.85(3H,s), 2.42(2H,t,
J=7.0Hz), 1.74-1.56(2H,m), 1.37(3H,d,J=7.4Hz), 1.0
6(3H,t,J=7.3Hz)。
【０３８７】実施例９（６） Ｎ−（２−ベンゾイルオキシエチル）−Ｎ−［４−［２
−（４−メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニ
ル］−Ｄ−アラニン
【化１９０】
【０３８８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 8.10-7.90(2H,m), 7.78(2H,d,J=8.4
Hz), 7.60-7.48(3H,m),7.46-7.32(4H,m), 7.15(2H,d,J=
8.0Hz), 4.61(1H,q,J=7.4Hz), 4.51(2H,t,J=6.4Hz), 3.
82-3.45(2H,m), 2.37(3H,s), 1.48(3H,d,J=7.4Hz)。
【０３８９】実施例９（７） Ｎ−２−（１−イミダゾリル）エチル−Ｎ−［４−［２
−（４−メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニ
ル］−Ｄ−アラニン
【化１９１】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝８０：２０：１）。
【０３９０】実施例９（８） Ｎ−２−モルホリノエチル−Ｎ−［４−［２−（４−メ
チルフェニル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−
アラニン
【化１９２】
【０３９１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタ
ノール：水＝４０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 7.86(2H,d,J=8.4Hz), 7.71(2H,d,
J=8.4Hz), 7.48(2H,d,J=8.0Hz), 7.26(2H,d,J=8.0Hz),
4.39(1H,q,J=7.0Hz), 3.61(4H,t,J=4.4Hz), 3.50-3.20
(2H,m), 2.90-2.40(6H,m), 2.36(3H,s), 1.22(3H,d,J=
7.0Hz)。
【０３９２】実施例９（９） Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ−［４−［２−
（４−メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニ
ル］−Ｄ−アラニン
【化１９３】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝８０：２０：１）。
【０３９３】実施例９（１０） Ｎ−３−ヒドロキシプロピル−Ｎ−［４−［２−（４−
メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ
−アラニン
【化１９４】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール：酢酸
＝９０：１０：１）。
【０３９４】実施例９（１１） Ｎ−３−ピリジルメチル−Ｎ−［４−［２−（４−メチ
ルフェニル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−ア
ラニン
【化１９５】 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（クロロホルム：メタノール＝９：
１）。
【０３９５】実施例９（１２） Ｎ−２−ｔ−ブトキシエチル−Ｎ−［４−［２−（４−
メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ
−アラニン
【化１９６】
【０３９６】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(CDCl3)：δ 7.82(2H,d,J=8.4Hz), 7.44(2H,d,J=
8.0Hz), 7.18(2H,d,J=8.0Hz), 4.55(1H,q,J=7.4Hz), 3.
94-3.77(1H,m), 3.62-3.18(3H,m), 2.38(3H,s),1.36(3
H,d,J=7.4Hz), 1.22(9H,s)。
【０３９７】実施例９（１３） Ｎ−メチル−Ｎ−（４−エチニルフェニルスルホニル）
−Ｎ′−メチル−Ｎ′−フェニル−Ｄ−グルタミン
【化１９７】
【０３９８】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝９０：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 7.71(2H,d,J=8.4Hz), 7.62(2H,d,
J=8.4Hz), 7.52-7.32(3H,m), 7.32-7.22(2H,m), 4.49(1
H,s), 4.40(1H,m), 3.15(3H,s), 2.61(3H,s), 2.20-1.8
5(3H,m), 1.85-1.60(1H,m)。
【０３９９】実施例９（１４） Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１−プロピニル）フェニルス
ルホニル］−Ｄ−アラニン
【化１９８】
【０４００】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 7.73(2H,d,J=8.4Hz), 7.55(2H,d,
J=8.4Hz), 4.54(1H,q,J=7.2Hz), 2.74(3H,s), 2.08(3H,
s), 1.01(3H,d,J=7.2Hz)。
【０４０１】実施例９（１５） Ｎ−メチル−Ｎ−（４−エチニルフェニルスルホニル）
−Ｄ−アラニン
【化１９９】
【０４０２】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１：１）；ＮＭＲ(DMSO-d6)：
δ 7.78(2H,d,J=8.4Hz), 7.66(2H,d,J=8.4Hz), 4.55(1
H,q,J=7.2Hz), 4.49(1H,s), 2.75(3H,s), 1.18(3H,d,J=
7.2Hz)。
【０４０３】実施例１０ Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−［２−（４
−メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニル］−
Ｄ−アラニル］アミド
【化２００】
【０４０４】実施例９で製造した化合物（1.70ｇ）のジ
メチルホルムアミド（１５ｍｌ）溶液に、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・
塩酸塩（８８２ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール・１水和物（６８４ｍｇ）およびＮ−（１−メトキ
シ−１−メチルエトキシ）アミン（７８０ｇ）を加え
て、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残留物をエーテ
ル／ヘキサン混合溶液で洗浄し、Ｎ−（１−メトキシ−
１−メチルエトキシ）−［Ｎ−［４−［２−（４−メチ
ルフェニル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｎ−メ
チル−Ｄ−アラニル］アミドを得た。これのメタノール
（２０ｍｌ）溶液に、１Ｎ塩酸（0.1ｍｌ）を加え、室
温で１時間撹拌した。反応混合溶液を中和し、濃縮し
た。残留物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残
留物をエーテルで洗浄し、次の物性値を有する本発明化
合物（８３６ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（クロロホルム：メタノール＝１
９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.72(1H,s), 8.89(1H,s), 7.81
(2H,d,J=8.4Hz), 7.73(2H,d,J=8.4Hz), 7.49(2H,d,J=8.
0Hz), 7.26(2H,d,J=8.0Hz), 4.38(1H,q,J=7.0Hz),2.85
(3H,s), 2.36(3H,s), 1.06(3H,d,J=7.0Hz)。
【０４０５】実施例１０（１）〜１０（１５） 実施例９（１）、９（３）〜９（１５）で製造した化合
物を用いて、実施例１０または実施例６と同様の操作を
行なうか、あるいは実施例９（６）で製造した化合物を
用いて実施例１０と同様の操作を行うが、ただしその途
中で実施例９と同様の操作を挿入し、引き続いて実施例
１０と同様の操作を行なうことにより以下の化合物を得
た。
【０４０６】実施例１０（１） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−［２−
（４−メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニ
ル］−Ｄ−アラニル］アミド
【化２０１】
【０４０７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.70(1H,s), 8.69(1H,s), 7.77
(2H,d,J=8.4Hz), 7.65(2H,d,J=8.4Hz), 7.49(2H,d,J=8.
0Hz), 7.42-7.16(7H,m), 4.80-4.58(2H,m), 4.46(1H,q,
J=7.0Hz), 2.36(3H,s), 1.12(3H,d,J=7.0Hz)。
【０４０８】実施例１０（２） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−［４−
［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フェニルスル
ホニル］−Ｄ−アラニル］アミド
【化２０２】
【０４０９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.60(1H,s), 9.20-8.60(1H,b
r.), 7.85(2H,d,J=8.4Hz),7.71(2H,d,J=8.4Hz), 7.49(2
H,d,J=8.0Hz), 7.26(2H,d,J=8.0Hz), 5.03(1H,d,J=11.4
Hz), 4.87(1H,d,J=11.4Hz), 4.21(1H,q,J=7.4Hz), 3.21
(3H,s), 2.35(3H,s), 1.23(3H,d,J=7.4Hz)。
【０４１０】実施例１０（３） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−［２−［４
−（１−イミダゾリル）フェニル］エチニル］フェニル
スルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド・塩酸塩
【化２０３】
【０４１１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.78(1H,br.s), 9.83(1H,s), 8.
41-8.37(1H,m), 8.02-7.70(10H,m), 4.40(1H,q,J=7.0H
z), 2.86(3H,s), 1.08(3H,d,J=7.0Hz)。
【０４１２】実施例１０（４） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１−ペン
チニル）フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド
【化２０４】
【０４１３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 11.00-8.40(2H,br.), 7.74(2H,d,
J=8.4Hz), 7.57(2H,d,J=8.4Hz), 4.35(1H,q,J=7.0Hz),
2.82(3H,s), 2.45(2H,t,J=7.0Hz), 1.67-1.50(2H,m),
1.05-0.98(5H,m)。
【０４１４】実施例１０（５） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−（２−ベンゾイルオキシエチ
ル）−Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニ
ル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド
【化２０５】
【０４１５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.73(1H,s), 9.30-8.70(1H,b
r.), 7.98(2H,d,J=7.4Hz),7.86(2H,d,J=8.4Hz), 7.80-
7.60(3H,m), 7.58-7.40(4H,m), 7.26(2H,d,J=8.0Hz),
4.58-4.28(3H,m), 4.00-3.80(1H,m), 3.74-3.54(1H,m),
2.36(3H,s), 1.24(3H,d,J=7.0Hz)。
【０４１６】実施例１０（６） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−２−（１−イミダゾリル）エチ
ル−Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニ
ル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド・塩
酸塩
【化２０６】
【０４１７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54（クロロホルム：メタ
ノール＝４：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.92(1H,s), 9.16(1H,s), 9.12-
8.92(1H,br.), 7.83(2H,d,J=8.8Hz), 7.82-7.78(1H,m),
7.73(2H,d,J=8.8Hz), 7.68-7.64(1H,m), 7.48(2H,d,J=
8.2Hz), 7.26(2H,d,J=8.2Hz), 4.65-4.24(3H,m), 4.02-
3.81(1H,m), 3.68-3.52(1H,m), 2.36(3H,s), 1.09(3H,
d,J=7.0Hz)。
【０４１８】実施例１０（７） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−２−モルホリノエチル−Ｎ−
［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フェニ
ルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド・塩酸塩
【化２０７】
【０４１９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 11.22-10.98(1H,br.), 10.90(1H,
s), 9.20-8.88(1H,br.),7.91(2H,d,J=8.4Hz), 7.75(2H,
d,J=8.4Hz), 7.49(2H,d,J=8.0Hz), 7.27(2H,d,J=8.0H
z), 4.39(1H,q,J=7.4Hz), 4.10-3.62(6H,m), 3.60-3.00
(6H,m), 2.36(3H,s), 1.18(3H,d,J=7.4Hz)。
【０４２０】実施例１０（８） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−
Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
ェニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド・塩酸塩
【化２０８】
【０４２１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸：水＝１４：６：１：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.77(1H,s), 10.25-10.02(1H,b
r.s), 8.93(1H,s), 7.86(2H,d,J=8.4Hz), 7.73(2H,d,J=
8.4Hz), 7.48(2H,d,J=8.0Hz), 7.26(2H,d,J=8.0Hz), 4.
34(1H,q,J=7.0Hz), 3.60-3.20(2H,m), 3.09(2H,t,J=7.2
Hz), 2.76(6H,s),2.36(3H,s), 2.12-1.90(2H,m), 1.15
(3H,d,J=7.0Hz)。
【０４２２】実施例１０（９） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−３−ヒドロキシプロピル−Ｎ−
［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フェニ
ルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド
【化２０９】
【０４２３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.64(1H,s), 8.86(1H,s), 7.82
(2H,d,J=8.4Hz), 7.70(2H,d,J=8.4Hz), 7.48(2H,d,J=8.
0Hz), 7.26(2H,d,J=8.0Hz), 4.44(1H,t,J=5.0Hz),4.35
(1H,q,J=6.8Hz), 3.61-3.12(4H,m), 2.36(3H,s), 1.94-
1.56(2H,m), 1.19(3H,d,J=6.8Hz)。
【０４２４】実施例１０（１０） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−３−ピリジルメチル−Ｎ−［４
−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フェニルス
ルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド・塩酸塩
【化２１０】
【０４２５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.86(1H,s), 8.88(1H,s), 8.80
(1H,d,J=5.6Hz), 8.49(1H,d,J=8.0Hz), 7.96(1H,dd,J=
8.0Hz,5.6Hz), 7.87(2H,d,J=8.4Hz), 7.74(2H,d,J=8.4H
z), 7.50(2H,d,J=8.2Hz), 7.27(2H,d,J=8.2Hz), 4.88(1
H,d,J=17.6Hz), 4.76(1H,d,J=17.6Hz), 4.51(1H,q,J=6.
8Hz), 2.36(3H,s), 1.13(3H,d,J=6.8Hz)。
【０４２６】実施例１０（１１） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−２−ｔ−ブトキシエチル−Ｎ−
［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フェニ
ルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド
【化２１１】
【０４２７】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（クロロホルム：メタ
ノール＝１９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.63(1H,s), 8.88(1H,s), 7.83
(2H,d,J=8.4Hz), 7.71(2H,d,J=8.4Hz), 7.48(2H,d,J=8.
0Hz), 7.26(2H,d,J=8.0Hz), 4.32(1H,q,J=7.4Hz),3.60-
3.18(4H,m), 2.35(3H,s), 1.17(3H,d,J=7.4Hz), 1.12(9
H,s)。
【０４２８】実施例１０（１２） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−エチニルフ
ェニルスルホニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−フェニル−
Ｄ−グルタミニル］アミド
【化２１２】
【０４２９】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.71(1H,s), 8.85(1H,s), 7.74
(2H,d,J=8.4Hz), 7.63(2H,d,J=8.4Hz), 7.55-7.34(3H,
m), 7.22-3.34(2H,m), 4.49(1H,s), 4.15(1H,m), 3.16
(3H,s), 2.70(3H,s), 2.08-1.60(4H,m)。
【０４３０】実施例１０（１３） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１−プロ
ピニル）フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド
【化２１３】
【０４３１】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.69(1H,br.s), 8.87(1H,br.s),
7.72(2H,d,J=8.4Hz), 7.57(2H,d,J=8.4Hz), 4.33(1H,
q,J=7.2Hz), 2.81(3H,s), 2.08(3H,s), 1.02(3H,d,J=7.
2Hz)。
【０４３２】実施例１０（１４） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−エチニルフ
ェニルスルホニル）−Ｄ−アラニル］アミド
【化２１４】
【０４３３】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタ
ノール：酢酸＝１００：１０：１）； ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 10.70(1H,br.s), 9.30-8.00(1H,b
r.), 7.77(2H,d,J=8.6Hz), 7.68(2H,d,J=8.6Hz), 4.51
(1H,s), 4.34(1H,q,J=7.0Hz), 2.82(3H,s), 1.04(3H,d,
J=7.0Hz)。
【０４３４】実施例１０（１５） Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−
［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フェニ
ルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド
【化２１５】
【０４３５】ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）； ＮＭＲ(CD3OD)：δ 7.85(2H,d,J=8.4Hz), 7.68(2H,d,J=
8.4Hz), 7.43(2H,d,J=8.0Hz), 7.21(2H,d,J=8.0Hz), 4.
44(1H,q,J=7.0Hz), 3.90-3.50(3H,m), 3.39-3.20(1H,
m), 2.37(3H,s), 1.26(3H,d,J=7.0Hz)。
【０４３６】
【製剤例】製剤例１ 以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中
に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。 ・Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニル］− Ｄ−フェニルアラニン ……5.0ｇ ・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） ……0.2ｇ ・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） ……0.1ｇ ・微結晶セルロース ……4.7ｇ
【０４３７】製剤例２ 以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法によ
り滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍
結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有する
アンプル１００本を得た。 ・Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニル］− Ｄ−フェニルアラニン ……2.0ｇ ・マンニトール ……20ｇ ・蒸留水 ……500ｍｌ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＧ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＢＧ 31/415 ＡＢＪ 31/415 ＡＢＪ 31/44 ＡＢＢ 31/44 ＡＢＢ ＡＢＬ ＡＢＬ ＡＢＸ ＡＢＸ ＡＣＤ ＡＣＤ ＡＣＳ ＡＣＳ 31/535 ＡＤＵ 31/535 ＡＤＵ Ｃ０７Ｃ 303/40 Ｃ０７Ｃ 303/40 311/29 311/29 311/37 311/37 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 209/20 209/20 213/34 213/34 213/36 213/36 233/60 １０２ 233/60 １０２ 233/61 １０２ 233/61 １０２ 295/14 295/14 Ｚ 333/08 333/08 403/12 ２０９ 403/12 ２０９

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1は、水素原子、またはＣ１〜４アルキル基
    を表わし、Ｒ2は、−ＣＯＯＲ3基、または−ＣＯＮＨＯ
    Ｒ4基を表わし、Ｒ3は、 １）水素原子、 ２）Ｃ１〜８アルキル基、 ３）フェニル基、または ４）フェニル基、−ＯＣＯＲ15基（基中、Ｒ15はＣ１〜
    ４アルキル基を表わす。）および−ＣＯＮＲ16Ｒ17基
    （基中、Ｒ16およびＲ17はそれぞれ独立して、水素原子
    またはＣ１〜４アルキル基を表わす。）から選ばれる基
    で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ4は、水
    素原子、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基、またはフェ
    ニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｅ
    は、 【化２】 を表わし、Ａは、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、炭素
    環、または複素環を表わし、前記炭素環または複素環は
    Ｃ１〜１５アルキル基、Ｃ１〜１５アルコキシ基、ハロ
    ゲン原子、ニトロ基、シアノ基、グアニジノ基、アミジ
    ノ基、水酸基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル
    基、ＮＲ5Ｒ6基（基中、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ独立し
    て、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基または−ＣＯＯＲ7
    基（基中、Ｒ7はＣ１〜４アルキル基またはベンジル基
    を表わす。）を表わす。）、−ＣＯＯＲ8基（基中、Ｒ8
    は、水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基、また
    はフェニル基で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わ
    す。）、炭素環、複素環、並びに水酸基、Ｃ１〜４アル
    コキシ基、ＮＲ5Ｒ6基（基中、すべての記号は前記と同
    じ意味を表わす。）、−ＣＯＯＲ8基（基中、Ｒ8基は前
    記と同じ意味を表わす。）、炭素環および複素環から選
    ばれる基で置換されたＣ１〜４アルキル基から選ばれる
    １〜３個の基で置換されていてもよく、Ｊは、単結合、
    またはＣ１〜８アルキレン基を表わし、Ｒ9およびＲ10
    は、それぞれ独立して、 （１）水素原子、 （２）Ｃ１〜８アルキル基（Ｃ１〜８のアルキル基中の
    １個の炭素原子は１個の硫黄原子に置き換わっていても
    よい。）、 （３）−ＣＯＲ11基（基中、Ｒ11は水酸基、Ｃ１〜８ア
    ルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、フェノキシ基、フェ
    ニル基で置換されたＣ１〜４アルコキシ基、またはＮＲ
    18Ｒ19基（基中、Ｒ18およびＲ19はそれぞれ独立して、
    水素原子、Ｃ１〜４アルキル基、フェニル基、またはフ
    ェニル基１または２個で置換されたＣ１〜４アルキル基
    を表わし、前記フェニル基はＣ１〜４アルキル基、Ｃ１
    〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基およびトリフ
    ルオロメチル基から選択される１〜３個の基で置換され
    ていてもよい。）を表わす。）、 （４）炭素環、 （５）複素環、 （６）下記(i)〜(viii)から選ばれる基で置換されたＣ
    １〜８アルキル基、 (i)−ＣＯＲ11基（基中、Ｒ11は前記と同じ意味を表わ
    す。）、 (ii)Ｃ１〜４アルコキシ基、 (iii)水酸基、 (iv)ベンジルオキシ基、 (v)グアニジノ基、 (vi)−ＮＲ12Ｒ13基（基中、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ
    独立して、水素原子、Ｃ１〜４アルキルまたはＣＯＯＲ
    14基（基中、Ｒ14はＣ１〜４アルキル基またはベンジル
    基を表わす。）を表わす。）、 (vii)炭素環、 (viii)複素環 （前記炭素環または複素環基は、それぞれＣ１〜４アル
    キル基、Ｃ１〜４アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基
    およびトリフルオロメチル基から選択される１〜３個の
    基で置換されていてもよい。）を表わし、Ｒ20基は、水
    素原子、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシカル
    ボニル基、フェニル基で置換されたＣ１〜４アルコキシ
    カルボニル基、あるいは水酸基、Ｃ１〜４アルコキシ
    基、ベンゾイルオキシ基、−ＣＯＯＲ21基（基中、Ｒ21
    は水素原子、Ｃ１〜８アルキル基またはベンジル基を表
    わす。）、−ＮＲ22Ｒ23基（基中、Ｒ22およびＲ23は、
    それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキル基
    を表わす。）、炭素環および複素環から選ばれる基で置
    換されたＣ１〜８アルキル基を表わすか、あるいはＲ9
    基およびＲ20基は、それらが結合している炭素原子およ
    び窒素原子と一緒になって、窒素原子を１個含有する５
    〜７員の複素環を表わす。）で示されるフェニルスルホ
    ンアミド誘導体、またはそれらの非毒性塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ2が−ＣＯＯＲ3基（基中、Ｒ3は請求
    項１の記載と同じ意味を表わす。）である請求項１に記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ2が−ＣＯＮＨＯＲ4基（基中、Ｒ4は
    請求項１の記載と同じ意味を表わす。）である請求項１
    に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａが水素原子またはＣ１〜８アルキル基
    である請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａが炭素環または複素環である請求項１
    に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 化合物が、(1)Ｎ−［４−（１−ペンチ
    ニル）フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン、(2)Ｎ−
    ［４−［４−（１−ヘプテニル）］フェニルスルホニ
    ル］−Ｄ−アラニン、(3)Ｎ−［４−［４−（１−ヘキ
    シニル）］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン、(4)
    Ｎ−［４−（１−オクチニル）フェニルスルホニル］−
    Ｄ−アラニン、(5)Ｎ−［（４−エチニル）フェニルス
    ルホニル］−Ｄ−アラニン、(6)Ｎ−［４−（１−プロ
    ピニル）フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン、(7)Ｎ
    −［４−（１−へプチニル）フェニルスルホニル］−Ｌ
    −アラニン、(8)Ｎ−［４−（１−ペンチニル）フェニ
    ルスルホニル］−Ｌ−アラニン、(9)Ｎ−（４−エチニ
    ル）フェニルスルホニル−Ｎ′−メチル−Ｎ′−ベンジ
    ル−Ｄ−グルタミン、(10)Ｎ−（４−エチニル）フェニ
    ルスルホニル−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）−Ｄ−
    グルタミン、(11)Ｎ−（４−エチニル）フェニルスルホ
    ニル−Ｎ′−（２−フェニルエチル）−Ｄ−グルタミ
    ン、(12)Ｎ−（４−エチニル）フェニルスルホニル−
    Ｎ′−ベンジル−Ｄ−グルタミン、(13)Ｎ−（４−エチ
    ニル）フェニルスルホニル−Ｎ′−（１，２−ジフェニ
    ルエチル）−Ｄ−グルタミン、(14)Ｎ−（４−エチニ
    ル）フェニルスルホニル−Ｎ′−ジフェニルメチル−Ｄ
    −グルタミン、(15)Ｎ−（４−エチニル）フェニルスル
    ホニル−Ｎ′−フェニル−Ｄ−グルタミン、(16)Ｎ−
    （４−エチニル）フェニルスルホニル−Ｎ′−（４−メ
    トキシフェニル）−Ｄ−グルタミン、(17)Ｎ−メチル−
    Ｎ−［４−（１−ペンチニル）フェニルスルホニル］−
    Ｄ−アラニン、(18)Ｎ−メチル−Ｎ−（４−エチニルフ
    ェニルスルホニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−フェニル−
    Ｄ−グルタミン、(19)Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１−プ
    ロピニル）フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン、(20)
    Ｎ−メチル−Ｎ−（４−エチニルフェニルスルホニル）
    −Ｄ−アラニン、(21)Ｎ−［４−（１−ヘキセニル）フ
    ェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン、それらのメチルエ
    ステル、ｔ−ブチルエステルまたはそれらの非毒性塩で
    ある請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 化合物が、(1)Ｎ−［４−［２−（４−
    メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ
    −フェニルアラニン、(2)Ｎ−［４−［２−（４−メチ
    ルフェニル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−ア
    ラニン、(3)Ｎ−［４−（２−フェニルエチニル）フェ
    ニルスルホニル］グリシン、(4)Ｎ−［４−［２−（４
    −メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニル］−
    Ｄ−トリプトファン、(5)Ｎ−［４−［２−（ピリジン
    −２−イル）エチニル］フェニルスルホニル］グリシ
    ン、(6)Ｎ−［４−［２−（４−メトキシフェニル）エ
    チニル］フェニルスルホニル］グリシン、(7)Ｎ−［４
    −［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フェニルス
    ルホニル］−Ｄ−バリン、(8)Ｎ−［４−［２−（２−
    メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ
    −アラニン、(9)Ｎ−［４−［２−（３−メチルフェニ
    ル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン、
    (10)Ｎ−［４−［２−（２−ナフチル）エチニル］フェ
    ニルスルホニル］−Ｄ−アラニン、(11)Ｎ−［４−［２
    −（４−イソブチルフェニル）エチニル］フェニルスル
    ホニル］−Ｄ−トリプトファン、(12)Ｎ−［４−［２−
    （１，１′−ビフェニル−４−イル）エチニル］フェニ
    ルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン、(13)Ｎ−［４−
    ［２−（４−ベンジルオキシフェニル）エチニル］フェ
    ニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン、(14)Ｎ−［４
    −［２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エチニル］
    フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン、(15)Ｎ−［４−
    ［２−（４−イミダゾリルフェニル）エチニル］フェニ
    ルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン、(16)Ｎ−［４−
    ［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フェニルスル
    ホニル］−Ｌ−トリプトファン、(17)Ｎ−［４−［２−
    （４−メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニ
    ル］−Ｄ−セリン、(18)Ｎ−［４−［２−（４−メチル
    フェニル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−グル
    タミン酸、(19)Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニ
    ル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−リジン、(2
    0)Ｎ−［４−（６−イミダゾリル−１−ヘキシニル）フ
    ェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン、(21)Ｎ−［４−
    （６−イミダゾリル−１−ヘキシニル）フェニルスルホ
    ニル］−Ｄ−トリプトファン、(22)Ｎ−［４−［２−
    （４−ジメチルアミノメチルフェニル）エチニル］フェ
    ニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン、(23)Ｎ−［４
    −［２−（４−イミダゾリルフェニル）エチニル］フェ
    ニルスルホニル］−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−フェニ
    ルエチル）−Ｄ−グルタミン、(24)Ｎ−［４−［２−
    ［４−（１−イミダゾリルメチル）フェニル］エチニ
    ル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン、(25)
    Ｎ−［４−［５−（１−イミダゾリル）−１−ペンチニ
    ル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン、(26)
    Ｎ−［４−［２−［４−（２−ジメチルアミノエチル）
    フェニル］エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリ
    プトファン、(27)Ｎ−［４−［２−［４−［２−（１−
    イミダゾリル）エチル］フェニル］エチニル］フェニル
    スルホニル］−Ｄ−トリプトファン、(28)Ｎ−［４−
    ［２−［４−（２−カルボキシエチル）フェニル］エチ
    ニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトファン、(2
    9)Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］
    フェニルスルホニル］−Ｌ−アラニン、(30)Ｎ−［４−
    ［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フェニルスル
    ホニル］−Ｎ′−メチル−Ｎ′−ベンジル−Ｄ−グルタ
    ミン、(31)Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エ
    チニル］フェニルスルホニル］−Ｎ′−メチル−Ｎ′−
    （２−フェニルエチル）−Ｄ−グルタミン、(32)Ｎ−
    ［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フェニ
    ルスルホニル］−Ｌ−プロリン、(33)Ｎ−メチル−Ｎ−
    ［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フェニ
    ルスルホニル］−Ｄ−アラニン、(34)Ｎ−ベンジル−Ｎ
    −［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フェ
    ニルスルホニル］−Ｄ−アラニン、(35)Ｎ−カルボキシ
    メチル−Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチ
    ニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン、(36)Ｎ−
    メトキシメチル−Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニ
    ル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン、
    (37)Ｎ−メチル−Ｎ−［４−［２−［４−（１−イミダ
    ゾリル）フェニル］エチニル］フェニルスルホニル］−
    Ｄ−アラニン、(38)Ｎ−（２−ベンゾイルオキシエチ
    ル）−Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニ
    ル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン、(39)Ｎ−２
    −（１−イミダゾリル）エチル−Ｎ−［４−［２−（４
    −メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニル］−
    Ｄ−アラニン、(40)Ｎ−２−モルホリノエチル−Ｎ−
    ［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フェニ
    ルスルホニル］−Ｄ−アラニン、(41)Ｎ−３−ジメチル
    アミノプロピル−Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニ
    ル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン、
    (42)Ｎ−３−ヒドロキシプロピル−Ｎ−［４−［２−
    （４−メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニ
    ル］−Ｄ−アラニン、(43)Ｎ−３−ピリジルメチル−Ｎ
    −［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フェ
    ニルスルホニル］−Ｄ−アラニン、(44)Ｎ−２−ｔ−ブ
    トキシエチル−Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニ
    ル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニン、
    (45)Ｎ−［４−（２−フェニルエテニル）フェニルスル
    ホニル］グリシン、(46)Ｎ−［４−［２−（４−メチル
    フェニル）エテニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラ
    ニン、(47)Ｎ−［４−［２−（４−イソプロピルフェニ
    ル）エテニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−トリプトフ
    ァン、それらのメチルエステル、ｔ−ブチルエステルま
    たはそれらの非毒性塩である請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 化合物が、(1)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−
    ［４−（１−ペンチニル）フェニルスルホニル］−Ｄ−
    アラニル］アミド、(2)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［（４
    −エチニル）フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］ア
    ミド、(3)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−（１−オクチ
    ニル）フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド、
    (4)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−［４−（１−ヘキシ
    ニル）］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミ
    ド、(5)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−［４−（１−ヘ
    プチニル）］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］ア
    ミド、(6)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−（１−プロピ
    ニル）フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド、
    (7)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−（１−へプチニル）
    フェニルスルホニル］−Ｌ−アラニル］アミド、(8)Ｎ
    −ヒドロキシ−［Ｎ−［４−（１−ペンチニル）フェニ
    ルスルホニル］−Ｌ−アラニル］アミド、(9)Ｎ−ヒド
    ロキシ−［Ｎ−（４−エチニル）フェニルスルホニル−
    Ｎ′−メチル−Ｎ′−ベンジル−Ｄ−グルタミニル］ア
    ミド、(10)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−（４−エチニル）フ
    ェニルスルホニル−Ｎ′−（３−フェニルプロピル）−
    Ｄ−グルタミニル］アミド、(11)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ
    −（４−エチニル）フェニルスルホニル−Ｎ′−（２−
    フェニルエチル）−Ｄ−グルタミニル］アミド、(12)Ｎ
    −ヒドロキシ−［Ｎ−（４−エチニル）フェニルスルホ
    ニル−Ｎ′−ベンジル−Ｄ−グルタミニル］アミド、(1
    3)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−（４−エチニル）フェニルス
    ルホニル−Ｎ′−（１，２−ジフェニルエチル）−Ｄ−
    グルタミニル］アミド、(14)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−
    （４−エチニル）フェニルスルホニル−Ｎ′−（ジフェ
    ニルメチル）−Ｄ−グルタミニル］アミド、(15)Ｎ−ヒ
    ドロキシ−［Ｎ−（４−エチニル）フェニルスルホニル
    −Ｎ′−フェニル−Ｄ−グルタミニル］アミド、(16)Ｎ
    −ヒドロキシ−［Ｎ−（４−エチニル）フェニルスルホ
    ニル−Ｎ′−（４−メトキシフェニル）−Ｄ−グルタミ
    ニル］アミド、(17)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−メチル−Ｎ
    −［４−（１−ペンチニル）フェニルスルホニル］−Ｄ
    −アラニル］アミド、(18)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−メチ
    ル−Ｎ−（４−エチニルフェニルスルホニル）−Ｎ′−
    メチル−Ｎ′−フェニル−Ｄ−グルタミニル］アミド、
    (19)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（１−
    プロピニル）フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］ア
    ミド、(20)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−
    エチニルフェニルスルホニル）−Ｄ−アラニル］アミ
    ド、(21)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−（１−ヘキセニ
    ル）フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド、ま
    たはそれらの非毒性塩である請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 化合物が、(1)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−
    ［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フェニ
    ルスルホニル］−Ｄ−トリプトフィル］アミド、(2)Ｎ
    −ヒドロキシ−［Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニ
    ル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］
    アミド、(3)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−［４−［２−（４
    −メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニル］−
    Ｎ′−メチル−Ｎ′−（２−フェニルエチル）−Ｄ−グ
    ルタミンニル］アミド、(4)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−
    ［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フェニ
    ルスルホニル］−Ｌ−アラニル］アミド、(5)Ｎ−ヒド
    ロキシ−［Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エ
    チニル］フェニルスルホニル］−Ｎ′−メチル−Ｎ′−
    ベンジル−Ｄ−グルタミニル］アミド、(6)Ｎ−ヒドロ
    キシ−［Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチ
    ニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−プロリル］アミド、
    (7)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−［２−
    （４−メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニ
    ル］−Ｄ−アラニル］アミド、(8)Ｎ−ヒドロキシ−
    ［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニ
    ル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］
    アミド、(9)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−メトキシメチル−
    Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フ
    ェニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド、(10)Ｎ−
    ヒドロキシ−［Ｎ−メチル−Ｎ−［４−［２−［４−
    （１−イミダゾリル）フェニル］エチニル］フェニルス
    ルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド、(11)Ｎ−ヒドロキ
    シ−［Ｎ−（２−ベンゾイルオキシエチル）−Ｎ−［４
    −［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フェニルス
    ルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド、(12)Ｎ−ヒドロキ
    シ−［Ｎ−２−（１−イミダゾリル）エチル−Ｎ−［４
    −［２−（４−メチルフェニル）エチニル］フェニルス
    ルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド、(13)Ｎ−ヒドロキ
    シ−［Ｎ−２−モルホリノエチル−Ｎ−［４−［２−
    （４−メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニ
    ル］−Ｄ−アラニル］アミド、(14)Ｎ−ヒドロキシ−
    ［Ｎ−３−ジメチルアミノプロピル−Ｎ−［４−［２−
    （４−メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニ
    ル］−Ｄ−アラニル］アミド、(15)Ｎ−ヒドロキシ−
    ［Ｎ−３−ヒドロキシプロピル−Ｎ−［４−［２−（４
    −メチルフェニル）エチニル］フェニルスルホニル］−
    Ｄ−アラニル］アミド、(16)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−３
    −ピリジルメチル−Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェ
    ニル）エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニ
    ル］アミド、(17)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−２−ｔ−ブト
    キシエチル−Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）
    エチニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミ
    ド、(18)Ｎ−ヒドロキシ−［Ｎ−２−ヒドロキシエチル
    −Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニル）エチニル］
    フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］アミド、(19)Ｎ
    −ヒドロキシ−［Ｎ−［４−［２−（４−メチルフェニ
    ル）エテニル］フェニルスルホニル］−Ｄ−アラニル］
    アミド、またはそれらの非毒性塩である請求項１に記載
    の化合物。
  10. 【請求項１０】 一般式（III−１−１） 【化３】 （式中、Ｒ3-1は、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基、
    またはフェニル基、−ＯＣＯＲ15基（基中、Ｒ15は請求
    項１と同じ意味を表わす。）もしくは−ＣＯＮＲ16Ｒ17
    基（基中、Ｒ16およびＲ17は請求項１と同じ意味を表わ
    す。）で置換されたＣ１〜４アルキル基を表わし、Ｒ
    9-1およびＲ10-1基は、それぞれＲ9またはＲ10基と同じ
    意味を表わすが、Ｒ9およびＲ10基中、−ＣＯＯＨ基、
    水酸基またはアミノ基またはそれらを含有する基は、そ
    れぞれ保護された基または保護されたそれらの基を含有
    する基を表わし、Ｘは、ハロゲン原子またはトリフルオ
    ロメタンスルホニルオキシ基を表わし、その他の記号は
    請求項１と同じ意味を表わす。）で示される化合物、ま
    たは一般式（III−１−２） 【化４】 （式中、Ｒ20-1a基は、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ１〜８
    アルコキシカルボニル基、フェニル基で置換されたＣ１
    〜４アルコキシカルボニル基、あるいは水酸基、Ｃ１〜
    ４アルコキシ基、ベンゾイルオキシ基、−ＣＯＯＲ
    21基、−ＮＲ22Ｒ23基、炭素環および複素環から選ばれ
    る基で置換されたＣ１〜８アルキル基を表わす。ただ
    し、−ＣＯＯＨ基、水酸基またはアミノ基を含有する基
    の場合は、それぞれ保護された基を含有する基を表わ
    し、その他の記号は請求項１または前記と同じ意味を表
    わす。）で示される化合物と、一般式（IV−１） 【化５】 （式中、Ａ1はＡと同じ意味を表すが、Ａ中の炭素環ま
    たは複素環の置換基中、−ＣＯＯＨ基、水酸基またはア
    ミノ基はそれぞれ保護された基を表わし、その他の記号
    は請求項１と同じ意味を表わす。）で示されるアセチレ
    ン誘導体、またはシリル基で保護されたアセチレンとを
    反応させるか、または一般式（III−１−１）で示され
    る化合物と一般式（IV−１）で示される化合物、または
    シリル基で保護されたアセチレンとを反応させた後、Ｒ
    20-1a基を導入することを特徴とする請求項１に記載の
    一般式（Ｉ）で示されるフェニルスルホンアミド誘導体
    のうち、一般式（ＩＡ−１） 【化６】 （式中、Ｒ20-1基はＲ20基と同じ意味を表わすが、Ｒ20
    基中、−ＣＯＯＨ基、水酸基またはアミノ基またはそれ
    らを含有する基はそれぞれ保護された基または保護され
    たそれらの基を含有する基を表わし、その他の記号は請
    求項１または前記と同じ意味を表わす。）で示される化
    合物またはそれらの非毒性塩の製造方法。
  11. 【請求項１１】 一般式（ＩＡ−１） 【化７】 （式中、すべての記号は請求項１または請求項１０と同
    じ意味を表わす。）で示される化合物を、アルカリ加水
    分解または酸条件下における脱保護反応に付すか、ある
    いは一般式（II） 【化８】 （式中、Ｒ3-3は、Ｃ１〜８アルキル基、フェニル基、
    またはフェニル基、−ＯＣＯＲ15基（基中、Ｒ15は請求
    項１と同じ意味を表わす。）もしくは−ＣＯＮＲ16Ｒ17
    基（基中、Ｒ16およびＲ17は請求項１と同じ意味を表わ
    す。）で置換されたＣ１〜４アルキル基、または塩基分
    解で除去される基を表わし、Ａ3はＡと同じ意味を表わ
    すが、Ａ中の炭素環または複素環の置換基である−ＣＯ
    ＯＲ8基は、−ＣＯＯＲ8-3基（Ｒ8-3基は、Ｃ１〜４ア
    ルキル基、フェニル基、フェニル基で置換されたＣ１〜
    ４アルキル基、または塩基分解で除去される基を表わ
    す。）を表わし、水酸基またはアミノ基はそれぞれ塩基
    分解で除去される基で保護された水酸基またはアミノ基
    を表わし、Ｒ9-3およびＲ10-3基はＲ9およびＲ10基と同
    じ意味を表わすが、Ｒ9およびＲ10基が表わす−ＣＯＯ
    Ｈ基、水酸基、アミノ基またはそれらを含有する基は、
    それぞれ塩基分解で除去される基で保護された−ＣＯＯ
    Ｈ基、水酸基、アミノ基または保護されたそれらの基を
    含有する基を表わし、Ｒ20-3基はＲ20基と同じ意味を表
    わすが、Ｒ20基が表わす−ＣＯＯＨ基、水酸基またはア
    ミノ基を含有する基はそれぞれ塩基分解で除去される基
    で保護された−ＣＯＯＨ基、水酸基またはアミノ基を含
    有する基を表わし、その他の記号は請求項１と同じ意味
    を表わす。）で示される化合物を塩基分解反応に付すこ
    とを特徴とする請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示され
    るフェニルスルホンアミド誘導体のうち、一般式（ＩＡ
    −２） 【化９】 （式中、Ａ2、Ｒ9-2、Ｒ10-2、Ｒ20-2およびＲ3-2基は
    それぞれＡ、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ20およびＲ3基と同じ意味を
    表わすが、それらのうち少なくとも１個の基が−ＣＯＯ
    Ｈ基、水酸基またはアミノ基またはそれらを含有する基
    を表わし、その他の記号は請求項１と同じ意味を表わ
    す。）で示される化合物またはそれらの非毒性塩の製造
    方法。
  12. 【請求項１２】 一般式（VII） 【化１０】 （式中、Ａaは炭素環または複素環を表わし、その他の
    記号は請求項１と同じ意味を表わす。）で示される化合
    物を脱水反応に付し、必要であれば引き続いて脱保護反
    応に付すか、一般式（III−１−１） 【化１１】 （式中、すべての記号は請求項１または請求項１０と同
    じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式
    （III−１−２） 【化１２】 （式中、すべての記号は請求項１または請求項１０と同
    じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（XI
    I） 【化１３】 （式中、Ａb−Ｊb−は、Ｊbが単結合またはＣ１〜８ア
    ルキレン基のとき、ＡbはＣ１〜８アルキル基を表わ
    し、ＪbがＣ１〜８アルキレン基のとき、Ａは水素原子
    を表わし、Ｃｐ2はビス（シクロペンタジエニル）基を
    表わす。）で示されるビニルジルコニウム化合物とを反
    応させ、必要であれば引き続いて脱保護反応に付すか、
    あるいは一般式（ＩＡ−１） 【化１４】 （式中、すべての記号は請求項１または請求項１０と同
    じ意味を表わす。）で示される化合物中、 【化１５】 がシリル基で保護されたエチニル基である化合物を還元
    反応に付し、引き続いて脱保護反応に付すことを特徴と
    する請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示されるフェニル
    スルホンアミド誘導体のうち、一般式（ＩＢ） 【化１６】 （式中、すべての記号は請求項１と同じ意味を表わ
    す。）で示される化合物またはそれらの非毒性塩の製造
    方法。
  13. 【請求項１３】 一般式（ＩＡ−１ａ） 【化１７】 （式中、すべての記号は請求項１または請求項１０と同
    じ意味を表わす。）で示される化合物、あるいは一般式
    （ＩＢ−４） 【化１８】 （式中、すべての記号は請求項１または請求項１０と同
    じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（XII
    I） 【化１９】Ｈ2Ｎ−ＯＲ4 （XIII) （式中、Ｒ4は請求項１と同じ意味を表わす。）で示さ
    れる化合物、あるいは保護されたヒドロキシルアミンを
    アミド化反応に付すか、必要であれば引き続いてアルカ
    リ条件下での加水分解および／または酸性条件下におけ
    る脱保護反応に付すことを特徴とする請求項１に記載の
    一般式（Ｉ）で示されるフェニルスルホンアミド誘導体
    のうち、一般式（ＩＣ） 【化２０】 （式中、すべての記号は請求項１と同じ意味を表わ
    す。）で示される化合物またはそれらの非毒性塩の製造
    方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示さ
    れるフェニルスルホンアミド誘導体、またはそれらの非
    毒性塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示さ
    れるフェニルスルホンアミド誘導体、またはそれらの非
    毒性塩を有効成分として含有するマトリックスメタロプ
    ロテイナーゼ阻害剤。
  16. 【請求項１６】 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示さ
    れるフェニルスルホンアミド誘導体、またはそれらの非
    毒性塩を有効成分として含有する、リュウマチ、骨関節
    炎、病的骨吸収、骨粗鬆症、歯周病、間質性腎炎、動脈
    硬化、肺気腫、肝硬変、角膜損傷、ガン細胞の転移浸潤
    や増殖の疾患、自己免疫疾患（クローン病、シュグレン
    病）、白血球系の細胞の血管遊出や浸潤による疾患、血
    管新生等の予防および／または治療剤。
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