JPH09507844A - キラル補助物質におけるまたはこれに関する改良 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式(Ｉ) （式中、２つのR¹基は同一の低級アルキル基であるか、または一緒になって低級アルキレン基を形成し；R²およびR³は異なって水素原子および有機基から選択され；ＸおよびX′は同一または異なってＯ、ＳおよびNRから選択され、ここでＲは誘起基であり；そして星印はR²およびR³の配置が化合物(Ｉ)が実質的にエナンチオマー的に純粋な4R−または4S−形態であるような配置であることを示す）の新規化合物が開示されている。本発明の化合物は広範囲のプロキラル中心を含有する部分、例えばアシル基を容易にかつ可逆的に３−位のアミノ基に結合させることができる有用な補助物質である。

Description

【発明の詳細な説明】 キラル補助物質におけるまたは これに関する改良 本発明はキラル分子の合成において有用である新規なキラル補助物質およびそ の誘導体、特にオキサゾリジノン環構造を含有する新規なキラル補助物質または そのチアもしくはアザ類似体に関する。 キラル分子の単独エナンチオマーの選択的合成におけるキラル補助物質の使用 はよく知られている。例えばEP-A-0457469および本明細書に記載の文献を参照。 このような補助物質は典型的に(ｉ)プロキラル中心を有する部分を持つまたはそ れを結合させることのできる反応性部分、および(ii)プロキラル中心における反 応の立体化学的過程に影響を与え、それにより実質的にエナンチオマー的に純粋 な生成物の生成を助長するキラルな部分を含む。補助物質は好ましくは、所望の 単独エナンチオマー生成物をその後補助物質の反応性部分の同時再生を伴なって 分離し、回収することができ、それにより同じ補助物質を使用して連続する結合 、立体選択的合成および分離反応段階からなる工程を可能にするようなものであ る。 一般に、このようにして使用される補助物質の代表的なものは式 （式中、Ｒは有機基であり、そして星印は化合物(Ａ)が実質的にエナンチオマー 的に純粋な形態であるようにこの基が主としてＲ−またはＳ−配置であることを 示す）の４−モノ置換オキサゾリジン− ２−オンである。ここで、３−位のアミノ基はプロキラルな中心を有する部分、 例えばアシル基を結合させることのできる反応性部分(ｉ)であり、また４−位の 基Ｒはこのようなプロキラル中心における反応の立体化学的過程を支配するキラ ル部分(ii)である。 このような補助物質の重要な必要条件は、それらの基本構造が使用される様々 な反応条件下で実質的に完全に安定であること、特に構造が所望の立体選択的生 成物の分離で使用される条件下で分解しないことである。同様に、所望の実質的 にエナンチオマー的に純粋な生成物のラセミ化をひき起こさない程十分に緩やか な条件下で分離を行なうことも重要である。 上記補助物質(Ａ)の問題はオキサゾリジノン環が分離反応中に十分な安定性を 示さないことである。したがって、例えば次のスキーム （ここで、Ｒおよび星印は上記で定義された通りであり、そしてR′はアシル基 である）に示されるように、例えば酸または塩基触媒加水分解による３−位のア ミノ基からのアシル基の除去はまたオキサゾリジノン環の実質的分解を伴なう。 このスキームにおいて、経路１は所望の分離反応（生成物開裂）であり、経路２ は望ましくない 補助物質の分解（オキサゾリジノン開裂）である。このような分解は所望の生成 物の収率および補助物質の回収量を共に減らすため、作業コスト、特に大規模の プロセスにおいて実質的に悪影響を及ぼす。 この問題は一般に過酸化水素を開裂剤としてキラル補助物質オキサゾリジノン と共に使用することにより改善され、これらは主として所望の生成物開裂経路１ に沿った開裂反応をもたらす。しかしながら、このような過酸化物系物質は使用 するのが危険であり、そのため例えば加水分解条件下の安定性が改善された、広 範囲のプロキラルな中心を含有する部分を含む立体選択的合成を可能にするキラ ルな補助物質が継続して必要とされる。 本発明は４−位が不斉置換されたオキサゾリジン−２−オン、そのチアおよび アザ類似体は環の５−位が対称的にジ置換された場合望ましくないオキサゾリジ ノン開裂に対して安定であり、それにより広範囲のプロキラル中心を含有する部 分、例えばアシル基を容易にかつ可逆的に３−位のアミノ基に結合させることが できるという本発明者らの研究結果に基づく。最も驚くべきことに、５−位にお けるこのような置換基の存在は補助物質のキラル部分を形成する４−位の基（複 数可）によるこのようなプロキラル中心における立体化学的な偏りに影響を与え ないようである。 したがって、本発明の１つの態様によれば一般式(Ｉ) （式中、２つのR¹基は同一の低級アルキル基であるか、または一緒になって低級 アルキレン基を形成し；R²およびR³は異なって水素原子および有機基から選択さ れ；ＸおよびX′は同一または異なってＯ、ＳおよびNRから選択され、ここでＲ は有機基であり；そして星印はR²およびR³の配置が化合物(Ｉ)が実質的にエナン チオマー的に純粋な4R−または4S−形態であるような配置であることを示す）の 化合物が提供される。 本明細書で使用される「実質的にエナンチオマー的に純粋な」なる用語は化合 物が少なくとも80％、有利には少なくとも90％、そして好ましくは少なくとも95 ％の所望のエナンチオマーを含有することを意味する。 式(Ｉ)のR¹基が低級アルキル基である場合、これらは例えば１〜10個、例えば メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチルおよ びｔ−ブチル基のように１〜６個の炭素原子を含有する。R¹基が一緒になって低 級アルキレン基である場合、これは例えば３〜10個の炭素原子を含有し、例えば トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレン基である 。本発明の好ましい化合物において、R¹基は共にメチルである。 R²基は広範囲の有機基、例えば20個以下の炭素原子を含有し、場合により１個 以上の置換基を有する脂肪族、脂環式、芳香脂肪族および芳香族基から選択され うる。したがって、R²は例えばメチルまたはエチルのようなC_1〜10アルキル；ビ ニルまたはプロペニルのようなC_2〜10アルケニル；シクロペンチルメチルのよう なC_3〜10シクロアルキル−C_1〜4アルキル；ベンジルのようなC_6〜12アリール−C_1〜4 アルキル；フェニルのようなC_6〜12アリール；およびこれらの基の 置換された形態から選択される基である。 式(Ｉ)の化合物はα−アミノ酸から誘導されうるため、R²基の有用なカテゴリ ーには天然および非天然のα−アミノ酸のα−置換基、例えばメチル、イソプロ ピル、イソブチル、sec−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、 メルカプトメチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、カルバモイルメ チル、２−カルバモイルエチル、２−（メチルチオ）エチル、４−アミノブチル 、ベンジル、ｐ−ヒドロキシベンジル、インドール−３−イルメチル、イミダゾ ール−４−イルメチルまたは３−グアニジノプロピルが含まれる。 １つの好ましいカテゴリーのR²基は式 −ＣＨ₂ＯＰ （式中、Ｐは例えばR²について上記で定義されたような有機基、特にヒドロキシ ル保護基またはポリマー基である）により示される。 代表的なヒドロキシル保護基はアラルキル（例えばベンジル、ｐ−ニトロベン ジルまたはトリチルのようなアリールメチル）またはヒドロカルビルシリル（例 えばトリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリアルキルシ リル）のようなエーテル化する基；およびエステル化する基、例えばアルカノイ ル（例えばアセチルまたはピバロイル）、アルケノイル（例えばアリルカルボニ ル）、アロイル（例えばｐ−ニトロベンゾイル）、アルコキシカルボニル（例え ばｔ−ブトキシカルボニル）、ハロアルコキシカルボニル(例えば2,2,2−トリク ロロエトキシカルボニル)、アラルコキシカルボニル（例えばベンジルオキシカ ルボニルまたはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）またはアルケニルオキシ カルボニル （例えばアリルオキシカルボニル）のようなアシル基である。 Ｐがポリマーである場合、これは例えば不溶性ポリマー、例えば架橋多糖（例 えばセファロースのような架橋アガロース、またはセファデックスのような架橋 デキストラン）であり、より好ましくはジビニルベンゼン−架橋ポリスチレン系 である。試薬の支持系（Support system）として、例えばビーズ形態のこのよう な不溶性ポリマーの使用は当該技術分野でよく知られている。 R³は好ましくは水素原子であるが、例えばR²について上記で定義されたような 有機基であってもよい。但し、R²およびR³は異なっていなければならない。 Ｒは例えばR²について上記で定義されたような有機基であってよい。 キラル補助物質としての式(Ｉ)の化合物の使用における最初の段階は通常、環 の３−位におけるプロキラル中心を含有する置換基の導入からなる。最も一般に は、この置換基は例えば所望のキラル部分に対するプロキラル前駆体である、式 -CO-R⁴（式中、R⁴は有機基である）により示されるアシル基である。このような 基は例えば化合物(Ｉ)を式(II) Ｌ−ＣＯ−R⁴ (II) （式中、R⁴は上記で定義された通りであり、そしてＬは脱離基、例えば塩素また は臭素のようなハロゲン原子である）のアシル化剤と反応させることにより導入 されうる。式(II)のハロゲン化アシルの反応は好ましくは強塩基、例えばｎ−ブ チルリチウムのような金属アルキルの存在下で行なわれる。 式(Ｉ)の化合物のこのようなアシル化は式(III) （式中、R¹、R²、R³、R⁴、Ｘ、X′および星印の意味は上記で定義された通りで ある）の化合物の生成をもたらし、この化合物は本発明の別の特徴を構成する。 広範囲のR⁴基、例えば脂肪族、脂環式、芳香脂肪族および芳香族基、例えばエ チル、プロピルまたはプロペニルのような10個以下の炭素原子を含有するアルキ ルおよびアルケニル基；ベンジルまたはフェネチルのようなC_6〜10アリール−C_{1 〜4} アルキル基；およびフェニルまたはビフェニル基のようなC_6〜20アリール基 が式(III)の化合物に存在する。選択されたR⁴基におけるプロキラル中心の性質 および位置のような要因に応じて、種々の高い立体選択的反応がこのような式(I II)の化合物に関して行なわれる。このような反応は本発明の別の特徴を構成す る。 重要なサブクラスの式(III)の化合物において、R⁴基はカルボニル基に結合さ れた末端メチレン基を含有し、それによりＮ−置換基は-CO-CH₂R⁵(式中、−CH₂R⁵ は上記で定義されたような基R⁴に相当する)として表される。このようなメチレ ン基はプロキラルな中心を構成し、そこで例えば親電子物質との反応により、高 度の立体選択性を伴なって不斉置換を行なうことができる。 このような反応において使用されうる親電子物質源は例えばハロゲン化アルキ ルおよびアラルキル；エポキシド、アルデヒドおよびケトンである。出発化合物 (III)を好ましくは親電子物質源との反応 中に、より好ましくはその前に、側鎖-CO-CH₂-基のエノール化を促進することの できる強塩基（例えばＩＡ、IIＡまたはIIIＡ族の金属アルキル、ハロゲン化金 属アルキル、金属アルキルトリフルオロアセテートまたは金属アルキルアミン、 例えばリチウムジイソプロピルアミド）と反応させる。塩基および親電子物質と の反応は好ましくは不活性溶媒、例えばテトラヒドロフランのような環状エーテ ル中、０℃以下の温度で、必要ならば例えば窒素のような不活性雰囲気下行なわ れる。 R⁴が１−アルケニル基である式(III)の化合物はα,β−不飽和ケトンであるた め、広範囲の求核試薬、例えばグリニャール試薬、マロン酸エステル、アセト酢 酸エステル、アミンおよび誘導されたアミドなどとの反応によるマイケル付加に 付すことができ、アルケニル基の２−位がプロキラルな場合、実質的にエナンチ オマー的に純粋な生成物の生成をもたらす。このような反応は好ましくは不活性 溶媒中、０℃以下の温度で、必要ならば不活性雰囲気下、好ましくはアルカリ金 属アルコキシドまたは第３アミンのような塩基の存在下で行なわれる。 R⁴が１−アルケニル基である式(III)の化合物はまた、例えば熱またはルイス 酸触媒を使用して適当な共役ジエンとの立体選択的ディールス−アルダー反応に 付すことができる。 R⁴がアリール基である式(III)の化合物は本発明に従って種々の立体選択的反 応に付すことができる。したがって、例えばR⁴が置換されたフェニル基である化 合物(III)をバーチ還元に付してR⁴が相当する2,5−シクロヘキサジエニル基であ る化合物を生成することができ、環の置換パターンがシクロヘキサジエニル基の １−位のキラル な中心が形成されるようなものである場合、この生成物は実質的にエナンチオマ ー的に純粋な形態で得られる。本発明はまた、例えばR²が適当に置換されたビフ ェニル基である化合物の個々のアトロピソマー（atropisomer）の合成において 有用である。 所望の立体選択的不斉合成（複数可）の完了後、得られる生成物を反応させて 環の外にある窒素−炭素結合を開裂し、新しく形成したキラルな中心を含有する 所望の生成物を分離し、そして式(Ｉ)の補助物質を再生することができる。この ような開裂は例えば酸または塩基触媒加水分解により、例えば水性テトラヒドロ フランのような水性／有機溶媒系中で水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸 化物を使用して行なってキラルな側鎖およびカルボニル基に対応するカルボン酸 またはカルボキシレート塩を生成することができる。例えば過酸化水素を用いた 酸化的開裂もまた同様にカルボン酸を与えることができ、他方、アルカリ金属ア ルコキシドまたはアラルコキシド（例えばリチウムベンジルオキシド）のような 塩基を使用する加水分解的開裂を用いて対応するアルキルまたはアラルキルカル ボキシレートエステルを得ることができる。例えば水素化リチウムアルミニウム のような金属水素化物還元剤を使用する還元的開裂を用いてカルボニル基の代わ りにアルコール基を生成することもまたできる。 再生した式(Ｉ)のキラル補助物質は回収し、例えば上記したような式(II)の化 合物と反応させることにより再びアシル化し、さらに不斉合成において使用する ことができる。本発明の補助物質のこのような回収および再生は補助物質がポリ マー支持体に結合されている場合、例えば式(Ｉ)のR²が基-CH₂OP（ここでＰはポ リマーである） である場合、特に容易である。 本発明のキラル補助物質は適当な方法により製造することができる。したがっ て、例えば式(IV) （式中、R²、R³および星印は上記で定義された意味を有し、そしてR⁷はカルボキ シル保護基である）を有する実質的にエナンチオマー的に純粋なカルボキシルが 保護されたα−アミノ酸誘導体、より好ましくは塩酸塩のようなその酸付加塩を ２当量のグリニャール試薬R¹MgX（ここでR¹は上記で定義された通りであり、そ してＸは塩素、臭素または沃素のようなハロゲン原子である）と例えば非プロト ン有機溶媒、例えばジエチルエーテルのようなエーテル中で反応させて式(Ｖ) （式中、R¹、R²、R³および星印は上記で定義された意味を有する）の化合物また はその酸付加塩を生成することができる。このような化合物(Ｖ)を例えばピリジ ンのような弱塩基の存在下、塩化トリクロロアセチルのような試薬でアシル化し て式(VI) （式中、R¹、R²およびR³は上記で定義された通りである）の化合物を生成するこ とができる。このような化合物(VI)を塩基で、例えばエタノールのような有機溶 媒中、炭酸カリウムのような無機塩基で処理してトリクロロメチル基を除去し、 環化してＸおよびX′が酸素である式(Ｉ)の化合物を生成することができる。適 当な同様の方法を使用してＸおよび／またはX′が硫黄またはNR基（ここでＲは 上記で定義された通りである）である対応する化合物を製造することができる。 R²およびR³のどちらかに存在するアミノ、カルボキシおよびヒドロキシ基のよ うな反応性置換基は望ましくは上記のような反応工程の間、例えば当該技術分野 で知られているような慣用の保護基を使用して保護されることは理解されよう。 脱保護後、R²がヒドロキシメチル基であり、R³が水素原子である化合物(Ｉ)を 得るため例えば適当に保護されたセリン誘導体(IV)を使用することはR²が-CH₂OP 基（ここでＰは上記で定義された通りである）である化合物(Ｉ)への有用なルー トをもたらし、例えば適当なエーテル化剤またはエステル化剤と反応させるとＰ がエーテル化するまたはエステル化するヒドロキシル保護基である化合物が得ら れ、あるいは例えば塩基および触媒量のクラウンエーテルの存在下、適当な活性 化ポリマー系、例えばメリフィールドポリマーのようなクロロメチル化ジビニル ベンゼン−架橋ポリスチレンと反応させるとＰがポリマー基である化合物が得ら れる。 以下の実施例により本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されな い。キラル補助物質の製造 実施例 １ a) Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩(２) 塩化水素気体を乾燥エタノール(800ml)中におけるＬ−アラニン(１)(100ｇ、1 .12モル)の懸濁液中で泡立たせ、溶液を２時間還流した。真空下で濃縮した後、 化合物をエタノール−ジエチルエーテルから再結晶して表題エステル(２)(168.2 ｇ、98％)を白色の固体として得た。δ_H(200 MHz; D₂O)1.11(3H，t，J=7.1，CH₂ CH ₃)，1.37(3H，d，J=7.4，CHCH ₃)，4.03(1H，q，J=7.2，CHCH₃)，4.09(2H，q， J=7.2，CH ₂CH₃)，4.16(2H，s，NH₂); δ_c(125 MHz; D₂O)13.98(CH₃)，15.90(CH₃ )，49.65(CH)，64.29(CH₂)，171.57(CO)。 b) (S)−３−アミノ−２−メチル−２−ブタノール(３) Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩(２)(３ｇ、19.53ミリモル)をジエチルエ ーテル（114ml）中における沃化メチルマグネシウム〔沃化メチル（7.3ml、117. 2ミリモル）から製造した〕の溶液に15分間にわたって少しずつ加え、30分間還 流した。水で分解した後、エーテル性溶液をデカンテーションし、水酸化ナトリ ウムの添加により揮発性塩基を残留する水酸化マグネシウムのスラッジから除去 した。セライトを通して濾過し、水蒸気蒸留し、蒸留物を塩酸で中和し、そして 蒸発させて粗生成物を得た。化合物を温ブタン−１−オールに溶解し、エーテル で沈殿させることにより精製して表題化合物(3)(1.447ｇ、53％)を白色の固体と して得た。融点135℃。 δ_H(200 MHz; D₂O)1.19(3H，s，(CH ₃)₂COH)，1.24(3H，d，J=7,CH ₂CH)，1.28(3H ，s，(CH ₃)-COH)，4.78(2H，s，NH₂); δ_c(125MHz; D₂O)13.14(CH₃)，21.68(CH₃ )，25.90(CH₃)，55.85(CH)， 70.67(C)。 c) Ｎ−〔(1S)−２−ヒドロキシ−1,2−ジメチルプロピル〕−2,2,2−トリクロ ロエタンアミド(４) ０℃でピリジン（24ml）中における(３)(1.193ｇ、8.56ミリモル)の溶液に、 塩化トリクロロアセチル（1.05ml、9.41ミリモル）を加えた。この温度で10分間 撹拌した後、反応混合物を一晩室温で撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液を加 えて反応を急冷し、その後生成物をジクロロメタンで抽出し、そして合一した有 機抽出物を塩酸（１Ｍ）で洗浄した。真空下で濃縮し、溶離剤として30％酢酸エ チル／40〜60石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによ り精製して表題化合物(４)(1.992ｇ、94％)を油状物として得た。ν_max（CH₂Cl₂ ）1713cm^-1; 〔α〕_D ²⁴(ｃ＝1.2、CHCl₂中)＝＋6.3； 元素分析値（C₇H₁₂C₁₃NO₂として）： 理論値：Ｃ 33.83％ Ｈ 4.87％ Ｎ 5.64％ 実測値：Ｃ 33.71％ Ｈ 5.12％ Ｎ 5.72％ δ_H(200 MHz; CDCl₃)1.21(3H，d，J=3.4，CH ₃CH)，1.25(3H，s，C(CH₃)₂)，1. 26(3H，s，C(CH₃)₂)，2.31(1H，s，OH)，3.82(1H，dq，J=6.7および8.8，CHCH₃N H)，7.1(1H，s，NH); δ_c(125 MHz; CDCl₃)14.89(CH₃)，26.68(CH₃)，27.56(CH₃ )，55.19(CH)，72.01(C)，92.82(CCl₃)，161.56(CO); m/z（CI⁺，NH₃）248(M⁺) 。 d) (S)−4,5,5−トリメチルオキサゾリジン−２−オン(５) エタノール(140ml)中における(４)(1.964ｇ、7.92ミリモル)の溶液に炭酸カリ ウム(0.547ｇ、3.96ミリモル)を加え、溶液を30分間還流した。真空下で濃縮し た後、ジクロロメタンを加え、混合物 を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。真空下で濃縮して粗製結晶性固体を得 、それをトルエン／60〜80石油エーテルでの再結晶により精製して表題化合物( ５)(0.968ｇ、95％)を得た。融点60℃。 ν_max（CDCl₃）1758cm^-1; 〔α〕_D ²⁴(ｃ＝２、CHCl₃中)＝＋1.2; 元素分析値（C₆H₁₁NO₂として）： 理論値：Ｃ 55.80％ Ｈ 8.58％ Ｎ 10.84％ 実測値：Ｃ 56.13％ Ｈ 8.85％ Ｎ 10.79％ δ_H(500 MHz; CDCl₃)1.12(3H，d，J=6.6，CHCH ₃)，1.27(3H，s，C(CH₃)₂)，1. 39(3H，s，C(CH₃)₂)，3.59(1H，J=6.5，CHCH₃)，7.27(1H，s，NH); δ_c(125 MHz ; CDCl₃)16.07(CH₃)，21.46(CH₃)，27.14(CH₃)，57.12(CH)，83.50(C)，159.00( CO); m/z（CI⁺，NH₃)130(M⁺＋1)。 実施例 ２ a) Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(７) −10℃でメタノール（193ml）中におけるＬ−フェニルアラニン(６)(40ｇ、24 2ミリモル)の撹拌溶液に塩化チオニル(19.45ml、266ミリモル)を加え、溶液を２ 時間還流した。真空下で濃縮した後、化合物をメタノール−ジエチルエーテル混 合物から再結晶して表題エステル(７)(52.23ｇ、100％)を得た。δ_H(D₂O; 200 M Hz)2.95−3.18(2H，m，CH ₂CH)，3.62(3H，s，CH₃)，4.21(1H，dd，J=6.1および7 .4，CH₂CH)，4.59(2H，s，NH₂)，7.06-7.27(5H，m，ArCH)。 b) (3S)−３−アミノ−２−メチル−４−フェニルブタン−２−オール(８) Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩(７)(８ｇ、37.09ミリモル)をジ エチルエーテル(304ml)中における沃化メチルマグネ シウム〔沃化メチル（13.76ml、222.6ミリモル）から製造した〕の溶液に15分間 にわたって少しずつ加え、６時間還流した。加水分解を促進するため、水(70ml) 中における塩化アンモニウム(19.38ｇ、370.9ミリモル)の飽和溶液を激しく撹拌 しながら滴加した。不溶性生成物をセライトを通して濾過し、有機層を分離し、 硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下で濃縮して無色の油状物を得た。水性アンモ ニアを加えて水層をアルカリ性にした。生成物をジエチルエーテルで抽出し、硫 酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。次に、油状残留物を合一し、蒸留し て表題化合物(８)(2.686ｇ、41％)を得た。 c) Ｎ−〔(1S)−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル〕−2,2, 2−トリクロロエタンアミド(９) ０℃でピリジン(50ml)中における(８)(2.573ｇ、14.37ミリモル)の溶液に、塩 化トリクロロアセチル(1.93ml、17.25ミリモル)を加えた。この温度で10分間撹 拌した後、反応混合物を一晩室温で撹拌した。反応を飽和塩化ナトリウム水溶液 を加えて急冷し、その後生成物をジクロロメタンで抽出し、そして合一した有機 抽出物を塩酸（１Ｍ）で洗浄した。真空下で濃縮し、溶離剤として30％酢酸エチ ル／40〜60石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより 精製して表題化合物(９)(4.093ｇ、88％)を固体として得た。融点88℃。ν_max（ CDCl₃）1713cm^-1; 〔α〕_D ²⁴(ｃ＝0.8、CHCl₃中)＝−26.8； 元素分析値（C₁₃H₁₆Cl₃NO₂として）： 理論値：Ｃ 48.16％ Ｈ 4.97％ Ｎ 4.32％ 実測値：Ｃ 48.32％ Ｈ 4.61％ Ｎ 4.13％ δ_H(300 MHz; CDCl₃)1.32(3H，s，C(CH₃)₂)，1.40(3H，s，C(CH₃)₂)，1.91(1H ，s，OH)，2.75(1H，dd，J=10.9および14.2，CH ₂Ph)，3.20(1H，dd，J=4.04およ び14.2，CH ₂Ph)，4.04-4.13(1H，m，CHCH₂)，6.80(1H，d，J=9.3，NH); δ_c(125 MHz; CDCl₃)27.18(CH₃)，27.74(CH₃)，35.43(CH₂)，60.25(CH)，72.92(C)，93. 00(CCl₃)，126.89(CH)，128.78(CH)，129.33(CH)，137.66(C)，162.07(CO); m/z （CI⁺，NH₃）324(M⁺)。 d) (S)−４−ベンジル−5,5−ジメチルオキサゾリジン−２−オン(10) エタノール（280ml）中における(９)(4.093ｇ、12.63ミリモル)の溶液に炭酸 カリウム(0.872ｇ、6.32ミリモル)を加え、溶液を30分間還流した。真空下で濃 縮した後、ジクロロメタンを加え、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し た。真空下で濃縮して粗製結晶性固体を得、それをジエチルエーテル／40〜60石 油エーテルでの再結晶により精製して表題化合物(10)(2.003ｇ、77％)を得た。 融点59℃。ν_max（CHCl₃）1753cm^-1; 〔α〕_D ²⁵（ｃ＝0.6、CHCl₃中）＝−103.5 ； 元素分析値（C₁₂H₁₅NO₂として）： 理論値：Ｃ 70.22％ Ｈ 7.37％ Ｎ 6.82％ 実測値：Ｃ 70.52％ Ｈ 7.09％ Ｎ 6.52％ δ_H(200 MHz; CDCl₃)1.45(6H，s，C(CH₃)₂)，2.64-2.88(2H，m，CH ₂Ph)，3.72 (1H，dd，J=4.5および10.9，CHCH₂)，5.45(1H，s，NH)，7.18-7.38(5H，m，ArCH );δ_c(125MHz; CDCl₃)21.82(CH₃)，27.42(CH₃)，36.99(CH₂)，63.08(CH)，83.28 (C)，127.32(CH)129.08(CH)，129.22(CH)，137.19(C)，158.47(CO); m/z（CI⁺， NH₃）206(M⁺＋1)。 e) (S)−４−ベンジル−5,5−ジメチルオキサゾリジン−２−オン(10) ジクロロメタン(11)中における(８)(16.27ｇ、90.9ミリモル)の溶液にカルボ ニルジイミダゾール（17.69ｇ、109.1ミリモル）を加え、反応混合物を２時間還 流した。反応を塩酸（１Ｍ）で急冷し、生成物をジクロロメタンで繰り返し抽出 した。合一した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空下で濃縮した 後、残留物を溶離剤として40％酢酸エチル／40〜60石油エーテルを使用するフラ ッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(10)(17.89ｇ、96％ )を得た。 実施例 ３ a) Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩(12) −10℃でメタノール（100ml）中におけるＤ−フェニルグリシン(11)（20ｇ、1 32ミリモル）の撹拌溶液に塩化チオニル（10.62ml、1.46ミリモル）を加え、溶 液を２時間還流した。真空下で濃縮した後、生成物をメタノール−ジエチルエー テル混合物から再結晶して表題化合物(12)(26.6ｇ、100％)を得た。δ_H(D₂O; 20 0 MHz)2.95-3.18(2H，m，CH ₂CH)，3.62(3H，s，CH₃)，4.21(1H，dd，J=6.1およ び7.4，CH₂CH)，4.59(2H，s，NH₂)，7.06-7.27(5H，m，ArCH)。 b) (1R)−１−アミノ−２−メチル−１−フェニル−２−プロパノール(13) Ｄ−フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩(12)(５ｇ、24.83ミリモル)をジ エチルエーテル(190ml)中における沃化メチルマグネシウム〔沃化メチル（9.28m l、148.97ミリモル）から製造した〕の 溶液に15分間にわたって少しずつ加え、３時間撹拌した。加水分解を促進するた め、飽和塩化アンモニウム溶液を激しく撹拌しながら滴加した。不溶性生成物を セライトを通して濾過し、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥した。真空下 で濃縮して無色の油状物を得た。水性アンモニウムを加えて水層をアルカリ性に した。生成物をジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で 濃縮した。次に油状残留物を合一し、蒸留して表題化合物(13)（1.66ｇ、41％） を固体として得、それを40〜60石油エーテルから再結晶した。融点49℃。〔α〕_D ²⁵ （ｃ＝１、CHCl₃中）＝−23.2； 元素分析値（C₁₀H₁₅NOとして）： 理論値：Ｃ 72.69％ Ｈ 9.15％ Ｎ 8.48％ 実測値：Ｃ 72.83％ Ｈ 9.05％ Ｎ 8.30％ δ_H(200 MHz; CDCl₃)1.04(3H，s，C(CH₃)₃)，1.21(3H，s，C(CH₃)₃)，2.16(3H ，s，NH₂およびOH)，3.39(1H，s，CHPh)，7.27−7.34(5H，m，ArCH); δ_c(125 M Hz; CDCl₃)24.69(CH₃)，27.55(CH₃)，64.54(CH)，72.26(C)，127.48(ArCH)，128 .05(ArCH)，128.23(ArCH)，142.82(C); m/z（CI⁺，NH₃）166(M⁺＋1)。 c) Ｎ−〔(1R)−２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロピル〕−2,2, 2−トリクロロエタンアミド(14) ０℃でピリジン(24ml)中における(13)(1.413ｇ、8.56ミリモル)の溶液に、塩 化トリクロロアセチル(1.05ml、9.41ミリモル)を加えた。この温度で10分間撹拌 した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和塩化ナトリウム水溶液の 添加により急冷し、その後生成物をジクロロメタンで抽出し、合一した有機抽出 物を塩酸（１Ｍ）で洗浄した。真空下で濃縮し、溶離剤として30％酢酸エチ ル／40〜60石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより 精製して表題化合物(14)(1.782ｇ、65％)を固体として得、それをエーテル／40 〜60石油エーテルから再結晶した。融点97℃。ν_max（CHCl₃）1716cm^-1; 〔α〕_D ²⁴ （ｃ＝１、CHCl₃中）＝−55.5； 元素分析値（C₁₂H₁₄Cl₃NO₂として）： 理論値：Ｃ 46.40％ Ｈ 4.54％ Ｎ 4.51％ 実測値：Ｃ 46.41％ Ｈ 4.26％ Ｎ 4.49％ δ_H(200 MHz; CDCl₃)1.06(3H，s，C(CH₃)₂)，1.39(3H，s，C(CH₃)₂)，1.94(1H ，s，OH)，4.70(1H，d，J=8.5，CHNH)，7.29−7.39(5H，m，ArCH); δ_c(125 MHz ; CDCl₃)27.70(CH₃)，27.86(CH₃)，63.06(CH)，75.52(C)，92.97(CCl₃)，128.13 (ArCH)，128.35(ArCH)，128.71(ArCH)，137.88(C)，161.51(CO); m/z（CI⁺，NH₃ ）310(M⁺)。 d) (R)−４−フェニル−5,5−ジメチルオキサゾリジン−２−オン(15) エタノール(140ml)中における(14)(1.655ｇ、5.33ミリモル)の溶液に炭酸カリ ウム(0.369ｇ、2.67ミリモル)を加え、溶液を30分間還流した。真空下で濃縮し た後、ジクロロメタンを加え、混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。 真空下での濃縮して粗製結晶性固体を得、それを酢酸エチル／ペンタンでの再結 晶により精製して表題化合物(15)(0.939ｇ、92％)を得た。融点149℃。ν_max(CH Cl₃)1753cm^-1;〔α〕_D ²⁵（ｃ＝0.5、CHCl₃中）＝−77.6； 元素分析値（C₁₁H₁₃NO₃として）： 理論値：Ｃ 69.09％ Ｈ 6.85％ Ｎ 7.33％ 実測値：Ｃ 69.32％ Ｈ 7.05％ Ｎ 7.38％ δ_H(200 MHz; CDCl₃)0.93(3H，s，C(CH₃)₂)，1.61(3H，s，C(CH₃)₂)，4.66(1H ，s，CHPh)，6.25(1H，s，NH)，7.25-7.44(5H，m，ArCH); δ_c(125 MHz;CDCl₃)2 3.53(CH₃)，28.04(CH₃)，65.93(CH)，84.63(C)，126.67(ArCH)，128.72(ArCH)， 128.93(ArCH)，137.16(C)，159.75(CO); m/z（CI⁺，NH₃）192(M⁺＋1)。 e) (R)−４−フェニル−5,5−ジメチルオキサゾリジン−２−オン(15) ジクロロメタン(100ml)中における(13)(1.30ｇ、7.89ミリモル)の溶液にカル ボニルジイミダゾール(1.534ｇ、9.47ミリモル)を加え、反応混合物を２時間還 流した。反応を塩酸（１Ｍ）で急冷し、生成物をジクロロメタンで繰り返し抽出 した。合一した有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空下で濃縮した 後、残留物を溶離剤として40％酢酸エチル／40〜60石油エーテルを使用するフラ ッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(15)(1.24ｇ、82％) を得た。キラル補助物質のＮ−アシル化 一般手順 補助物質をテトラヒドロフランに溶解し、−78℃に冷却した。次に、ブチルリ チウム（1.01当量）をヘキサン中の1.0〜1.6Ｍ溶液として滴加し、混合物をこの 温度で30分間撹拌した。蒸留したばかりの酸塩化物(1.1当量)を加え、混合物を この温度で30分間、次に室温で（薄層クロマトグラフィーにより監視しながら） 放置した。次に、反応混合物をpH７のホスフェート緩衝液に注ぎ、生成物をジク ロロメタンで抽出し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し た。合一した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥した。真空下で濃縮した後、残留物を再結晶またはフラッシュカラム クロマトグラフィーにより精製した。 実施例 ４ (S)−３−(2′,2′−ジメチル−1′−オキソプロピル)−4,5,5−トリメチルオキ サゾリジン−２−オン(16) テトラヒドロフラン（３ml）中における補助物質(５)(0.180ｇ、1.40ミリモル )の溶液をブチルリチウム(1.4Ｍ、１ml、1.41ミリモル)および塩化ピバロイル(0 .190ml、1.55ミリモル)と−78℃で30分間、次に室温で１時間反応させ、後処理 し、約−10℃で60〜80石油エーテルから再結晶して表題化合物(16)(0.276ｇ、93 ％)を固体として得た。ν_max（CH₂Cl₂）1683および1775cm^-1；〔α〕_D ²⁴（ｃ＝ １、CHCl₃）＝＋51.3； 元素分析値（C₁₁H₁₉NO₃として）： 理論値：Ｃ 61.95％ Ｈ 8.98％ Ｎ 6.57％ 実測値：Ｃ 62.25％ Ｈ 9.09％ Ｎ 6.45％ δ_H(CDCl₃; 300 MHz)1.20(3H，d，J=6.5，CH ₃CH)，1.31(9H，s，C(CH₃)₃)，1. 33(3H，s，C(CH₃)₂)，1.37(3H，s，C(CH₃)₂)，4.11(1H，q，J=6.5，CHCH₃); δ_c (125 MHz; CDCl₃)14.33(CH₃)，21.41(CH₃)，26.31(CH₃)，27.22(CH₃)，41.60(CH₃ )，60.92(CH)，81.01(C)，151.75(CO)，179.08(CO); m/z(CI⁺，NH₃)214(M⁺＋1) 。 実施例 ５ (S)−３−（1′−オキソプロピル）−4,5,5−トリメチルオキサゾリジン−２− オン(17) テトラヒドロフラン（20ml）中における補助物質(５)(0.577ｇ、 4.47ミリモル)の溶液をブチルリチウム(1.6Ｍ、2.82ml、4.52ミリモル)および塩 化プロピオニル(0.427ml、4.92ミリモル)と−78℃で30分間、次に室温で１時間 反応させ、後処理し、40〜60石油エーテルから再結晶して表題化合物(17)(0.780 ｇ、94％)を固体として得た。融点86℃。ν_max(CHCl₃)1703および1781cm^-1；〔 α〕_D ²⁵（ｃ＝0.9、CHCl₃中）＝＋58.1； 元素分析値（C₉H₁₅NO₃として）： 理論値：Ｃ 58.36％ Ｈ 8.16％ Ｎ 7.56％ 実測値：Ｃ 58.08％ Ｈ 7.85％ Ｎ 7.53％ δ_H(CDCl₃; 300 MHz)1.05(3H，t，J=7.4，CH ₃CH₂)，1.18(3H，d，J=6.5，CHCH ₃ )，1.31(3H，s，C(CH₃)₂)，1.34(3H，s，C(CH₃)₂)，2.82(2H，q，J=7.3，CH ₂CH₃ )，4.09(1H，q，J=6.5，CHCH₃); δ_c(125 MHz; CDCl₃)8.08(CH₃)，14.41(CH₃) ，21.30(CH₃)，27.58(CH₃)，29.09(CH₂)，58.72(CH)，81.36(C)，152.91(CO)，1 74.49(CO); m/z（CI⁺，NH₃）186(M⁺＋1)。 実施例 ６ (S)−３−（1′−オキソプロピル−3′−フェニル）−4,5,5−トリメチルオキサ ゾリジン−２−オン(18) テトラヒドロフラン（15ml）中における補助物質(５)(0.466ｇ、3.61ミリモル )の溶液をブチルリチウム(1.5Ｍ、2.43ml、3.65ミリモル)および塩化ヒドロシン ナモイル(0.590ml、3.97ミリモル)と−78℃で30分間、次に室温で１時間反応さ せ、後処理し、約−10℃で40〜60石油エーテルから再結晶して表題化合物(18)(0 .797ｇ、85％)を固体として得た。融点58℃。ν_max（CDCl₃）1698および1773cm^- 1；〔α〕_D ²²（ｃ＝0.8、CHCl₃中）＝＋48.9； 元素分析値（C₁₅H₁₉NO₃として）： 理論値：Ｃ 68.94％ Ｈ 7.33％ Ｎ 5.36％ 実測値：Ｃ 68.73％ Ｈ 7.47％ Ｎ 5.12％ δ_H(CDCl₃; 200 MHz)1.26(3H，d，J=7.4，CH ₃CH)，1.38(6H，s，C(CH₃)₂)，2. 98(2H，m，CH ₂CH₂)，3.28(2H，m，CH₂CH ₂)，4.16(1H，q，J=6.5，CHCH₃)，7.26( 5H，m，ArCH); δ_c(125 MHz; CDCl₃)14.62(CH₃)，21.52(CH₃)，27.73(CH₃)，30. 46(CH₂)，37.22(CH₂)，58.88(CH)，81.46(C)，126.19(CH)，128.43(CH)，140.48 (C)，152.67(CO)，172.73(CO); m/z（CI⁺，NH₃）262(M⁺＋1)。 実施例 ７ (S)−３−（2′,2′−ジメチル−1′−オキソプロピル）−４−ベンジル−5,5− ジメチルオキサゾリジン−２−オン(19) テトラヒドロフラン（２ml）中における補助物質(10)(0.085ｇ、0.415ミリモ ル)の溶液をブチルリチウム(1.6Ｍ、0.262ml、0.419ミリモル)および塩化ピバロ イル(0.056ml、0.456ミリモル)と−78℃で30分間、次に室温で２時間反応させ、 後処理し、30％酢酸エチル／40〜60石油エーテルを使用するフラッシュカラムク ロマトグラフィーで処理して表題化合物(19)(0.104ｇ、87％)を油状物として得 た。ν_max（CDCl₃）1742cm^-1；δ_H(CDCl₃; 300MHz)1.30(3H，s，C(CH₃)₂)，1.34 (6H，s，C(CH₃)₃)，1.35(3H，s，C(CH₃)₂)，2.86(1H，dd，J=9.3および14.2，CH ₂ Ph)，3.05(1H，dd，J=4.1および14.2，CH ₂Ph)，4.53(1H，dd，J=4.2および9.3 ，CHCH₂)，7.18-7.28(5H，m，ArCH); δ_c(125 MHz; CDCl₃)22.10(CH₃)，26.29(C H₃)，28.07(CH₃)，35.24(CH₂)，41.68(C)，65.47(CH)，81.80(C)，126.94(CH)， 128.76(CH)，129.38(CH)，137.19(C)，152.03(CO)， 179.49(CO); m/z（CI⁺，NH₃）290(M⁺＋1)。 実施例 ８ (S)−３−（1′−オキソプロピル）−４−ベンジル−5,5−ジメチルオキサゾリ ジン−２−オン(20) テトラヒドロフラン（27ml）中における補助物質(10)(0.8ｇ、3.90ミリモル) の溶液をブチルリチウム(1.3Ｍ、3.03ml、3.94ミリモル)および塩化プロピオニ ル(0.373ml、4.29ミリモル)と−78℃で30分間、次に室温で一晩反応させ、後処 理し、ペンタンから再結晶して表題化合物(20)(0.870ｇ、85％)を固体として得 た。融点61℃。ν_max（CHCl₃）1773および1702cm^-1；〔α〕_D ²⁵（ｃ＝１、CHCl₃ 中）＝−42.5； 元素分析値（C₁₅H₁₉NO₃として）： 理論値：Ｃ 68.94％ Ｈ 7.33％ Ｎ 5.36％ 実測値：Ｃ 69.06％ Ｈ 7.43％ Ｎ 5.21％ δ_H(CDCl₃; 200 MHz)1.13(3H，t，J=7.36，CH₂CH ₃)，1.35(3H，s，C(CH₃)₂)， 1.36(3H，s，C(CH₃)₂)，2.81-2.98(2H，m，CH ₂PhおよびCH ₂CH₃)，3.14(1H，dd， J=4.0および14.4，CH ₂Ph)，4.50(1H，dd，J=4.0および9.6，CHCH₂)，7.18-7.34( 5H，m，ArCH); δ_c(125 MHz; CDCl₃)8.20(CH₃)，22.15(CH₃)，28.43(CH₃)，29.2 3(CH₂)，35.24(CH₂)，63.46(CH)，82.20(C)，126.96(CH)，128.82(CH)，129.26( CH)，137.26(C)，152.93(CO)，174.53(CO); m/z（CI⁺，NH₃）262(M⁺＋1)。 実施例 ９ (S)−３−(1′−オキソプロピル−3′−フェニル)−４−ベンジル−5,5−ジメチ ルオキサゾリジン−２−オン(21) テトラヒドロフラン（６ml）中における補助物質(10)(0.3ｇ、1.46ミリモル) の溶液をブチルリチウム(1.3Ｍ、1.14ml、1.48ミリモル)および塩化ヒドロシン ナモイル(0.238ml、1.60ミリモル)と−78℃で20分間、次に０℃で45分間反応さ せ、後処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで処理して表題化合物(21) (0.481ｇ、98％)を油状物として得た。ν_max（CHCl₃）1774および1698cm^-1; 〔 α〕_D ²⁴（ｃ＝0.5、CHCl₃中)＝−25.4；δ_H(CDCl₃; 200 MHz)1.33(3H，s，C(CH₃ )₂)，1.38(3H，s，C(CH₃)₂)，2.81-3.33(6H，m，CH ₂CH ₂PhおよびCHCH ₂Ph)，4.53 (1H，dd，J=4.0および9.1，CHCH₂)，7.17-7.37(10H，m，ArCH); δ_c(125 MHz; C DCl₃)22.19(CH₃)，28.40(CH₃)，30.37(CH₂)，35.24(CH₂)，37.16(CH₂)，63.47(C H)，82.33(C)，126.45(CH)，127.04(CH)，128.49(CH)，128.72(CH)，128.89(CH) ，129.29(CH)，137.19(C)，140.71(C)，152.91(CO)，172.97(CO); m/z（CI⁺，NH₃ ）338(M⁺＋1)。 実施例 10 (R)−３−（2′,2′−ジメチル−1′−オキソプロピル）−４−フェニル−5,5− ジメチルオキサゾリジン−２−オン(22) テトラヒドロフラン中における補助物質(15)(0.155ｇ、0.81ミリモル)の溶液 をブチルリチウム（1.0Ｍ、0.819ml、0.821ミリモル）および塩化ピバロイル(0. 110ml、0.89ミリモル)と−78℃で30分間、次に室温で３時間反応させ、後処理し 、溶離剤として20％酢酸エチル／40〜60石油エーテルを使用するフラッシュカラ ムクロマトグラフィーで処理して表題化合物(22)(0.128ｇ、57％)を油状物とし て得た。ν_max（CHCl₃）1687および1775cm^-1;〔α〕_D ²⁵（ｃ＝0.4、CHCl₃中）＝ −60.3； 元素分析値（C₁₆H₂₁NO₃として）： 理論値：Ｃ 69.80％ Ｈ 7.69％ Ｎ 5.09％ 実測値：Ｃ 69.94％ Ｈ 7.84％ Ｎ 4.93％ δ_H(CDCl₃; 300 MHz)0.98(3H，s，C(CH₃)₂)，1.39(9H，s，C(CH₃)₃)，1.60(3H ，s，C(CH₃)₂)，5.11(1H，s，CHPh)，7.14-7.37(5H，m，ArCH); δ_c(125 MHz; C DCl₃)23.66(CH₃)，26.20(CH₃)，28.68(CH₃)，41.63(C)，69.03(CH)，81.80(C)， 126.10(ArCH)，128.44(ArCH)，128.85(ArCH)，136.80(C)，153.50(CO)，178.00( CO); m/z（CI⁺，NH₃）276(M⁺＋1)。 実施例 11 (R)−３−（1′−オキソプロピル）−４−フェニル−5,5−ジメチルオキサゾリ ジン−２−オン(23) テトラヒドロフラン（10ml）中における補助物質(15)(0.250ｇ、1.31ミリモル )の溶液をブチルリチウム（1.6Ｍ、0.826ml、1.32ミリモル）および塩化プロピ オニル(0.125ml、1.34ミリモル)と−78℃で30分間、次に室温で２時間反応させ 、後処理し、溶離剤として30％酢酸エチル／40〜60石油エーテルを使用するフラ ッシュカラムクロマトグラフィーで処理して表題化合物(23)(0.302ｇ、93％)を 固体として得た。融点60℃。ν_max（CDCl₃）1708および1775cm^-1；〔α〕_D ²⁵(ｃ ＝１、CDCl₃中)＝−47.8； 元素分析値（C₁₄H₁₇NO₃として）： 理論値：Ｃ 68.00％ Ｈ 6.93％ Ｎ 5.66％ 実測値：Ｃ 67.86％ Ｈ 6.65％ Ｎ 5.35％ δ_H(CDCl₃; 200 MHz)0.98(3H，s，C(CH₃)₂)，1.12(3H，t，J=7.4，CH ₃CH₂)，1 .59(3H，s，C(CH₃)₂)，3.00(2H，q，J=7.4， CH ₂CH₃)，5.07(1H，s，CHPh)，7.12-7.37(5H，m，ArCH); δ_c(125MHz; CDCl₃)8. 06(CH₃)，23.56(CH₃)，28.91(CH₃)，29.30(CH₂)，66.95(CH)，82.48(C)，126.48 (ArCH)，128.78(ArCH)，129.08(ArCH)，136.67(C)，153.57(CO)，174.13(CO); m /z（CI⁺，NH₃）247(M⁺＋1)。 実施例 12 (R)−３−(1′−オキソプロピル−3′−フェニル)−４−フェニル−5,5−ジメチ ルオキサゾリジン−２−オン(24) テトラヒドロフラン（10ml）中における補助物質(15)(0.200ｇ、1.05ミリモル )の溶液をブチルリチウム(1.6Ｍ、0.66ml、1.06ミリモル)および塩化ヒドロシン ナモイル(0.170ml、1.15ミリモル)と−78℃で30分間、次に室温で２時間反応さ せ、後処理し、溶離剤として30％酢酸エチル／40〜60石油エーテルを使用するフ ラッシュカラムクロマトグラフィーで処理して表題化合物(24)(0.316ｇ、94％) を固体として得た。融点85〜86℃。ν_max(CDCl₃)1703および1780cm^-1; 〔α〕_D ^{2 5} (ｃ＝１、CHCl₃中)＝−38.3；δ_H(CDCl₃; 200 MHz)0.99(3H，s，C(CH₃)₂)，1.5 7(3H，s，C(CH₃)₂)，2.98(2H，t，J=2.9，CH ₂CH₂Ph)，3.37(2H，t，J=1.6(CH₂CH ₂ Ph)，5.10(1H，s，CHPh)，7.12-7.41(10H，m，ArCH); δ_c(125 MHz; CDCl₃)23. 71(CH₃)，28.91(CH₃)，30.29(CH₂)，37.30(CH₂)，66.94(CH)，81.48(C)，126.22 (ArCH)，128.48(ArCH)，128.54(ArCH)，128.90(ArCH)，136.33(C)，140.47(C)， 153.22(CO)，172.20(CO); m/z（CI⁺，NH₃）324(M⁺＋1)。 実施例 13 (4R)−３−〔2(E)−ブテノイル〕−４−フェニル−5,5−ジメチルオ キサゾリジン−２−オン(25) テトラヒドロフラン（10ml）中における補助物質(15)(0.416ｇ、2.19ミリモル )の溶液をブチルリチウム(1.3Ｍ、1.69ml、2.20ミリモル)および塩化クロトニル (0.229ml、2.40ミリモル)と−78℃で30分間、次に室温で２時間反応させ、後処 理し、溶離剤として20％酢酸エチル／40〜60石油エーテルを使用するフラッシュ カラムクロマトグラフィーで処理して表題化合物(25)(0.564ｇ、100％)を固体と して得た。融点104℃。ν_max（CDCl₃）1687および1769cm^-1；〔α〕_D ²⁴（ｃ＝１ 、CHCl₃中）＝−82.6； 元素分析値（C₁₅H₁₇NO₃として）： 理論値：Ｃ 69.48％ Ｈ 6.61％ Ｎ 5.40％ 実測値：Ｃ 69.60％ Ｈ 6.64％ Ｎ 5.35％ δ_H(CDCl₃; 200 MHz)0.99(3H，s，C(CH₃)₂)，1.60(3H，s，C(CH₃)₂)，1.93(3H ，d，J=5.4，CH ₃CHCH)，5.13(1H，s，CHPh)，7.02-7.40(7H，m，ArCHおよびCH₃CH =CH); δ_c(125 MHz; CDCl₃)18.39(CH₃)，23.60(CH₃)，28.81(CH₃)，67.09(CH) ，82.87(C)，122.14(CH)，126.08(CH)，126.19(CH)，128.71(CH)，129.08(CH)， 136.61(C)，147.31(CH)，153.50(CO)，165.07(CO); m/z（CI⁺，NH₃）260(M⁺＋1) 。 実施例 14 (4R)−３−〔３−フェニル−2(E)−プロペノイル〕−４−フェニル−5,5−ジメ チルオキサゾリジン−２−オン(26) テトラヒドロフラン（10ml）中における補助物質(15)(0.300ｇ、1.57ミリモル )の溶液をブチルリチウム(1.5Ｍ、1.06ml、1.59ミリモル)および塩化シンナモイ ル(0.228ml、1.73ミリモル)と−78℃ で10分間、次に室温で２時間反応させ、後処理し、溶離剤として20％酢酸エチル ／40〜60石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで処理し て表題化合物(26)(0.503ｇ、99％)を固体として得、それを酢酸エチル／40〜60 石油エーテルから再結晶した。融点149℃。ν_max（CDCl₃）1682および1771cm^-1; 〔α〕_D ²⁶（ｃ＝１、CHCl₃中）＝＋26.0； 元素分析値（C₂₀H₁₉NO₃として）： 理論値：Ｃ 74.75％ Ｈ 5.96％ Ｎ 4.36％ 実測値：Ｃ 74.79％ Ｈ 5.94％ Ｎ 4.28％ δ_H(CDCl₃; 200 MHz)1.04(3H，s，C(CH₃)₂)，1.65(3H，s，C(CH₃)₂)，5.24(1H ，s，CHPh)，7.20-7.64(10H，m，ArCH)，7.80(1H，d，J=15.8，CH=CHPh)，8.07( 1H，d，J=15.8，CH=CHPh); δ_c(125 MHz; CDCl₃)23.78(CH₃)，28.99(CH₃)，67.2 4(CH)，82.47(C)，117.17(CH)，126.37(CH)，128.48(CH)，128.90(CH)，130.70( CH)，134.54(C)，136.38(C)，146.53(CH)，153.33(CO)，165.04(CO); m/z(CI⁺， NH₃)322(M⁺＋1)。Ｎ−アシル化した補助物質の親電子置換 一般手順 ０℃に冷却したテトラヒドロフラン中におけるＮ−アシル化した補助物質の溶 液に、リチウムジイソプロピルアミンの溶液(1.1当量)を加えた。混合物をこの 温度で１時間撹拌し、親電子物質（３当量）の添加により急冷した。混合物をこ の温度で撹拌した（反応が完了するまで薄層クロマトグラフィーにより監視した ）。反応混合物をpH７のホスフェート緩衝液に注ぎ、ジクロロメタンで繰り返し 抽出した。合一した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空下で濃縮した後、残留物をカラムクロマト グラフィーにより精製して所望の生成物を得た。記録したジアステレオマー過剰 率は粗製残留物中の相補的ジアステレオマーからのδ_H(CDCl₃; 500 MHz)1.01-1. 16(CH₃およびCH ₃CH)，(実施例15および16)，δ_H(CDCl₃; 500 MHz)4.43-4.46(CHC H₂Ph)(実施例17および18)およびδ_H(CDCl₃; 500 MHz)4.90-5.1(CHPh)（実施例19 および20）におけるシグナルの積分により測定した。 実施例 15 (2′R,4S)−３−（1′−オキソプロピル−2′−フェニルメチル）−3,5,5−トリ メチルオキサゾリジン−２−オン(27) ０℃でテトラヒドロフラン(６ml)中における(17)(0.158ｇ、0.85ミリモル)の 溶液に、リチウムジイソプロピルアミンの溶液（テトラヒドロフラン中の0.5Ｍ 溶液、1.88ml、0.94ミリモル）を加えた。得られたエノラートを０℃で20分間撹 拌してから、臭化ベンジル(0.304ml、2.56ミリモル)の添加により急冷した。次 に、混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。後処理し、真空下で濃縮した後、溶 離剤として30％酢酸エチル／40〜60石油エーテルを使用するカラムクロマトグラ フィーにより精製して90％のジアステレオマー過剰率で表題化合物(27)(0.200ｇ 、85％)を油状物として得た。ν_max(CDCl₃)1697および1770cm^-1; 元素分析値（C₁₆H₂₁NO₃として）： 理論値：Ｃ 69.79％ Ｈ 7.69％ Ｎ 5.09％ 実測値：Ｃ 70.08％ Ｈ 7.99％ Ｎ 5.03％ δ_H(CDCl₃; 200 MHz)1.08(3H，d，J=6.4，CH ₃CH)，1.16(3H，d，J=6.8，CH ₃CH )，1.32(3H，s，C(CH₃)₂)，1.40(3H，s，C(CH₃)₂)， 2.65(1H，dd，J=7.8および13.3，CHCH ₂Ph)，3.08(1H，dd，J=7.1および13.2，CH CH ₂Ph)，4.04-4.11(2H，m，CH₃CHおよびCH₃CH)，7.15-7.31(5H，m，ArCH); δ_c( 125 MHz; CDCl₃)14.21(CH₃)，16.43(CH₃)，21.36(CH₃)，27.57(CH₃)，39.35(CH) ，39.86(CH₂)，58.93(CH)，81.21(C)，126.45(CH)，128.44(CH)，129.47(CH)，1 39.40(C)，152.69(CO)，177.34(CO); m/z(CI⁺，NH₃)276(M⁺＋1)。 実施例 16 (2′S,4S)−３−（1′−オキソプロピル−2′−フェニルメチル）−4,5,5−トリ メチルオキサゾリジン−２−オン(28) ０℃でテトラヒドロフラン(20ml)中における(18)(0.586ｇ、2.25ミリモル)の 溶液に、リチウムジイソプロピルアミンの溶液(テトラヒドロフラン中の0.5Ｍ溶 液、4.94ml、2.47ミリモル)を加えた。得られたエノラートを０℃で１時間撹拌 してから、沃化メチル(0.420ml、6.74ミリモル)の添加により急冷した。次に、 混合物を０℃でさらに30分間撹拌した。後処理し、真空下で濃縮した後、溶離剤 として30％酢酸エチル／40〜60石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフィ ーにより精製して85％のジアステレオマー過剰率で表題化合物(28)(0.506ｇ、82 ％)を固体として得た。ペンタンから再結晶して単独のジアステレオマーを得た 。融点69℃。ν_max（CHCl₃）1695および1776cm^-1;〔α〕_D ²⁴（ｃ＝１、CHCl₃中 ）＝＋102.2； 元素分析値（C₁₆H₂₂NO₃として）： 理論値：Ｃ 69.79％ Ｈ 7.69％ Ｎ 5.09％ 実測値：Ｃ 70.74％ Ｈ 8.03％ Ｎ 5.09％ δ_H(CDCl₃; 200 MHz)1.12(3H，s，C(CH₃)₂)，1.23(6H，t，J= 6.5，CH ₃CHおよびCH ₃CH)，1.35(3H，s，C(CH₃)₂)，2.80(1H，dd，J=7.1および13 .2，CHCH ₂Ph)，3.02(1H，dd，J=8.1および13.3，CHCH ₂Ph)，3.98-4.22(2H，m，C H₃CHおよびCH₃CH)，7.14-7.28(5H，m，ArCH); δ_c(125 MHz; CDCl₃)14.49(CH₃) ，17.01(CH₃)，21.25(CH₃)，27.16(CH₃)，39.35(CH)，39.97(CH₂)，58.93(CH)， 81.28(C)，126.49(CH)，128.53(CH)，129.29(CH)，139.56(C)，152.40(CO)，177 .19(CO); m/z（CI⁺，NH₃）276(M⁺＋1)。 実施例 17 (2′R,4S)−３−（1′−オキソプロピル−2′−フェニルメチル）−４−ベンジ ル−5,5−ジメチルオキサゾリジン−２−オン(29) ０℃でテトラヒドロフラン(12ml)中における(20)(0.300ｇ、1.15ミリモル)の 溶液に、リチウムジイソプロピルアミンの溶液（テトラヒドロフラン中の0.5Ｍ 溶液、2.52ml、1.26ミリモル）を加えた。得られたエノラートを０℃で45分間撹 拌してから、臭化ベンジル(0.410ml、3.45ミリモル)の添加により急冷した。次 に、混合物を０℃でさらに２時間撹拌した。後処理し、真空下で濃縮した後、溶 離剤として15％酢酸エチル／40〜60石油エーテルを使用するカラムクロマトグラ フィーにより精製して95％のジアステレオマー過剰率で表題化合物(29)(0.206ｇ 、51％)を油状物として得た。ν_max(CHCl₃)1771および1698cm^-1； 元素分析値（C₂₂H₂₅NO₃として）： 理論値：Ｃ 75.19％ Ｈ 7.17％ Ｎ 3.99％ 実測値：Ｃ 74.99％ Ｈ 6.86％ Ｎ 4.14％ δ_H(CDCl₃; 200 MHz)1.18(3H，d，J=6.7，CHCH ₃)，1.33(6H，s，C(CH₃)₂)，2. 55-3.15(4H，m，CHCH ₂PhおよびCHCH ₂Ph)，4.09-4.20 (1H，m，CHCH₃)，4.50(1H，dd，J=3.6および9.8，NCHCH₂Ph)，7.18-7.34(10H，m ，ArCH); δ_c(125 MHz; CDCl₃)16.48(CH₃)，22.28(CH₃)，28.56(CH₃)，34.92(CH₂ )，39.57(CH)，39.97(CH₂)，63.63(CH)，81.91(C)，126.32(CH)，126.75(CH)， 128.31(CH)，128.64(CH)，129.02(CH)，129.29(CH)，137.00(C)，139.17(C)，15 2.34(CO)，177.02(CO); m/z（CI⁺，NH₃）352(M⁺＋1)。 実施例 18 (2′S,4S)−３−（1′−オキソプロピル−2′−フェニルメチル）−４−ベンジ ル−5,5−ジメチルオキサゾリジン−２−オン(30) ０℃でテトラヒドロフラン(14ml)中における(21)(0.458ｇ、1.36ミリモル)の 溶液に、リチウムジイソプロピルアミンの溶液（テトラヒドロフラン中の0.5Ｍ 溶液、2.98ml、1.50ミリモル）を加えた。得られたエノラートを０℃で45分間撹 拌してから、沃化メチル(0.253ml、4.07ミリモル)の添加により急冷した。次に 、混合物を０℃でさらに１時間撹拌した。後処理し、真空下で濃縮した後、溶離 剤として15％酢酸エチル／40〜60石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフ ィーにより精製して92％のジアステレオマー過剰率で表題化合物(30)(0.314ｇ、 65％)を固体として得、それをペンタンから再結晶した。融点93℃。ν_max（CHCl₃ ）1771および1697cm^-1； 元素分析値（C₂₂H₂₅NO₃として）： 理論値：Ｃ 75.19％ Ｈ 7.17％ Ｎ 3.99％ 実測値：Ｃ 75.01％ Ｈ 7.06％ Ｎ 3.88％ δ_H(CDCl₃; 200 MHz)1.03(3H，s，C(CH₃)₂)，1.18(3H，d，J=6.8，CHCH ₃)，1. 33(3H，s，C(CH₃)₂)，2.63-3.10(4H，m，CHCH ₂Ph およびCHCH ₂Ph)，4.11-4.26(1H，m，CHCH₃)，4.38(1H，dd，J=4.6および8.8，NCH CH₂Ph)，7.13-7.35(10H，m，ArCH); δ_c(125 MHz; CDCl₃)17.30(CH₃)，21.95(C H₃),27.67(CH₃)，35.14(CH₂)，39.21(CH)，39.87(CH₂)，63.35(CH)，82.12(C)， 126.52(CH)，127.00(CH)，128.57(CH)，128.80(CH)，129.29(CH)，137.07(C)，1 39.56(C)，152.61(CO)，176.90(CO); m/z（CI⁺，NH₃）352(M⁺＋1)。 実施例 19 (2′S,4R)−３−（1′−オキソプロピル−2′−フェニルメチル）−４−フェニ ル−5,5−ジメチルオキサゾリジン−２−オン(31) ０℃でテトラヒドロフラン(６ml)中における(23)(0.150ｇ、0.61ミリモル)の 溶液に、リチウムジイソプロピルアミンの溶液(テトラヒドロフラン中の0.5Ｍ溶 液、1.34ml、0.67ミリモル)を加えた。得られたエノラートを０℃で45分間撹拌 してから、臭化ベンジル(0.218ml、1.82ミリモル)の添加により急冷した。次に 、混合物を０℃でさらに90分間撹拌した。後処理し、真空下で濃縮した後、溶離 剤として10％酢酸エチル／40〜60石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロ マトグラフィーにより精製して81％のジアステレオマー過剰率で表題化合物(31) (0.129ｇ、63％)を固体として得た。融点99℃。ν_max（CDCl₃）1704および1773c m^-1； 元素分析値（C₂₁H₂₃NO₃として）： 理論値：Ｃ 74.75％ Ｈ 6.87％ Ｎ 4.15％ 実測値：Ｃ 74.43％ Ｈ 6.49％ Ｎ 3.77％ δ_H(CDCl₃; 200 MHz)0.97(3H，s，C(CH₃)₂)，1.16(3H，d，J=6.7，CH ₃CH)，1. 61(3H，s，C(CH₃)₂)，2.51(1H，dd，J=8.1および13.3，CHCH ₂Ph)，3.14(1H，dd ，J=6.7および13.3，CHCH ₂Ph)， 4.18-4.29(1H，m，CH₃CH)，5.19(1H，s，CHPh)，6.96-7.35(10H，m，ArCH); δ_c (125 MHz; CDCl₃)16.45(CH₃)，23.76(CH₃)，29.03(CH₃)，39.57(CH₃)，67.14(CH )，82.09(C)，126.23(CH)，128.32(CH)，128.82(CH)，129.24(CH)，136.13(C)， 139.06(C)，156.00(CO)，177.00(CO); m/z（CI⁺，NH₃）339(M⁺＋1)。 実施例 20 (2′R,4R)−３−（1′−オキソプロピル−2′−フェニルメチル）−４−フェニ ル−5,5−ジメチルオキサゾリジン−２−オン(32) ０℃でテトラヒドロフラン（５ml）中における(24)(0.150ｇ、0.465ミリモル) の溶液に、リチウムジイソプロピルアミンの溶液(テトラヒドロフラン中の0.5Ｍ 溶液、102ml、0.511ミリモル)を加えた。得られたエノラートを０℃で45分間撹 拌してから、沃化メチル(0.086ml、1.40ミリモル)の添加により急冷した。次に 、混合物を０℃でさらに90分間撹拌した。後処理し、真空下で濃縮した後、溶離 剤として10％酢酸エチル／40〜60石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロ マトグラフィーにより精製して81％のジアステレオマー過剰率で表題化合物(32) (0.138ｇ、88％)を固体として得た。融点81℃。ν_max（CDCl₃）1703および1773c m^-1； 元素分析値（C₂₁H₂₃NO₃として）： 理論値：Ｃ 74.75％ Ｈ 6.87％ Ｎ 4.15％ 実測値：Ｃ 74.35％ Ｈ 6.69％ Ｎ 4.04％ δ_H(CDCl₃; 200 MHz)0.95(3H，s，C(CH₃)₂)，1.19(3H，d，J=6.8，CH ₃CH)，1. 35(3H，s，C(CH₃)₂)，2.69(1H，dd，J=7.1および13.5，CHCH ₂Ph)，3.02(1H，dd ，J=8.2および13.4，CHCH ₂Ph)，4.21-4.32(1H，m，CH₃CH)，4.94(1H，s，NCHPh) ，7.10-7.41(10H， m，ArCH); δ_c(125 MHz; CDCl₃)17.04(CH₃)，23.45(CH₃)，28.48(CH₃)，39.51(C H₃)，67.00(CH)，82.29(C)，126.38(CH)，126.54(CH)，128.60(CH)，128.79(CH) ，129.12(CH)，129.36(CH)，136.72(C)，139.63(C)，153.19(CO)，176.50(CO); m/z（CI⁺，NH₃）338(M⁺＋1)。 実施例21 アルドール反応 Ｎ−〔(2R,3S)−３−ヒドロキシ−２−メチル−３−フェニルプロピオニル〕− ４−フェニル−5,5−ジメチルオキサゾリジン−２−オン(33) ０℃でジクロロメタン（４ml）中における(23)(0.060ｇ、0.24ミリモル)の溶 液に、ジブチルボロントリフレート（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液、0.284ml、0 .284ミリモル）、次にトリエチルアミン（0.044ml、0.316ミリモル）を加えた。 反応混合物を−78℃に冷却し、30分間放置した。蒸留したばかりのベンズアルデ ヒド(0.027ml、0.276ミリモル)を加え、さらにこの温度で20分間、次に０℃で２ 時間放置した。反応をpH７の緩衝液およびメタノール／30％過酸化水素（２：１ ）の添加により急冷した。得られた混合物を１時間撹拌した。真空下で濃縮した 後、生成物をジクロロメタンで抽出し、合一した有機抽出物を炭酸水素ナトリウ ム溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥 した。真空下で濃縮した後、ジアステレオマー過剰率は99％であった。溶離剤と して30％酢酸エチル／40〜60石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマト グラフィーにより精製して表題化合物(33)(0.045ｇ、53％)を固体として得た。 δ_H(CDCl₃; 200 MHz)0.97(3H，s，C(CH₃)₂)，1.18(3H，d，J=6.9，CH ₃CH)，1.46 (3H，s，C(CH₃)₂)， 3.09(1H，d，J=2.1，OH)，4.18-4.28(1H，m，CHCH₃)，5.00(1H，s，CHPh)，5.08 (1H，d，J=2.6，CHOH)，7.10-7.43(10H，m，ArCH); δ_c(125 MHz; CDCl₃)11.06( CH₃)，23.61(CH₃)，28.74(CH₃)，44.66(CH)，66.89(CH)，73.79(CH)，82.39(C) ，126.26(CH)，127.52(CH)，128.26(CH)，128.97(CH)，136.04(C)，141.36(C)， 152.63(CO)，176.60(CO)。Ｎ−アシル化補助物質とのマイケル付加 実施例 22 〔３(3S,4R)−３−(３−フェニルブタノイル)−４−フェニル−5,5−ジメチルオ キサゾリジン−２−オン(34) −40℃でテトラヒドロフラン（４ml）およびジメチルスルフィド(２ml)中の臭 化第一銅−ジメチルスルフィド（0.227ｇ、1.12ミリモル）に、臭化フェニルマ グネシウム（テトラヒドロフラン中の３Ｍ溶液、2.24ml、2.24ミリモル）を加え た。反応混合物を10分間撹拌し、−15℃に加温し、そしてテトラヒドロフラン（ ３ml）に溶解した(25)(0.193ｇ、0.75ミリモル)を加えた。15分後、反応を飽和 塩化アンモニウム水溶液（３ml）で急冷し、溶媒を蒸発させた。水（５ml）およ び酢酸エチル（15ml）を加え、得られた懸濁液をグラスウールを通して濾過した 。水層を分離し、有機層を10％水酸化アンモニウム水溶液（２回）、水および飽 和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空 下で濃縮した後、ジアステレオマー過剰率は500 MHzのNMRにおけるNCHPhのシグ ナルの積分により95％であった。溶離剤として20％酢酸エチル／40〜60石油エー テルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物 (34)(0.168ｇ、67％)を固体として得、 それを単独のジアステレオマーとして再結晶した。融点114℃。ν_max（CH₂Cl₂） 1704および1775cm^-1；〔α〕_D ²⁸(ｃ＝１、CHCl₃中）＝−28.8； 元素分析値（C₂₁H₂₃NO₃として）： 理論値：Ｃ 74.75％ Ｈ 6.87％ Ｎ 4.15％ 実測値：Ｃ 74.92％ Ｈ 6.79％ Ｎ 4.12％ δ_H(CDCl₃; 200 MHz)0.96(3H，s，C(CH₃)₂)，1.30(3H，d，J=6.8，CHCH ₃)，1. 60(3H，s，C(CH₃)₂)，3.14(1H，dd，J=7.7および15.1，CH ₂CHPh)，3.24-3.43(1H ，m，CH₂CHPh)，3.54(1H，d，J=8.4および15.0，CH ₂CHPh)，5.06(1H，s，NCHPh) ，6.94-7.31(10H，m，ArCH); δ_c(125 MHz; CDCl₃)21.88(CH₃)，23.71(CH₃)，28 .94(CH₃)，36.06(CH)，43.22(CH₂)，66.98(CH)，82.17(C)，126.05(CH)，126.30 (CH)，126.90(CH)，128.34(CH)，128.44(CH)，128.75(CH)，136.01(C)，145.56( C)，153.10(CO)，171.78(CO); m/z(CI⁺，NH₃)338(M⁺＋1)。 実施例 23 〔３(3R,4R)〕−３−（３−フェニルブタノイル）−４−フェニル−5,5−ジメチ ルオキサゾリジン−２−オン(35) −40℃でテトラヒドロフラン（４ml）およびジメチルスルフィド(２ml)中の臭 化第一銅−ジメチルスルフィド（0.176ｇ、0.86ミリモル）に、臭化メチルマグ ネシウム(テトラヒドロフラン中の３Ｍ溶液、0.576ml、1.73ミリモル)を加えた 。反応混合物を10分間撹拌し、−15℃に加温し、そしてテトラヒドロフラン（３ ml）に溶解した(26)(0.185ｇ、0.58ミリモル)を加えた。１時間後、反応を飽和 塩化アンモニウム水溶液（３ml）で急冷し、溶媒を蒸発させた。水 （５ml）および酢酸エチル（15ml）を加え、得られた懸濁液をグラスウールを通 して濾過した。水層を分離し、有機層を10％水酸化アンモニウム水溶液（２回） 、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾 燥した。真空下で濃縮した後、ジアステレオマー過剰率は500 MHzにおけるNCHPh のシグナルの積分により92％であった。溶離剤として20％酢酸エチル／40〜60石 油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して表題 化合物(35)(0.169ｇ、87％)を固体として得た。ν_max（CH₂Cl₂）1704および1774 cm^-1；δ_H(CDCl₃; 200 MHz)0.98(3H，s，C(CH₃)₂)，1.32(3H，d，J=6.9，CHCH ₃) ，1.43(3H，s，C(CH₃)₂)，3.18(1H，dd，J=6.1および15.6，CH ₂CHPh)，3.33-3.4 3(1H，m，CHCH ₂Ph)，3.60(1H，d，J=8.1および15.6，CH ₂CHPh)，4.98(1H，s，NCH Ph)，7.12-7.39(10H，m，ArCH): δ_c(125 MHz; CDCl₃)22.45(CH₃)，23.61(CH₃) ，28.66(CH₃)，36.30(CH)，43.13(CH₂)，66.93(CH)，82.36(C)，126.41(CH)，12 7.05(CH)，128.51(CH)，128.58(CH)，128.44(CH)，136.34(C)，145.68(C)，153. 27(CO)，171.72(CO); m/z（CI⁺，NH₃）339(M⁺＋1)。Ｎ−アシル化補助物質からのアシル基の開裂 一般手順 基質をテトラヒドロフランおよび水の混合物(３：１；v/v)に溶解し、０℃に 冷却した。２当量の水酸化リチウム固体を加え、混合物を０℃で１時間撹拌し、 そして室温まで加温した（反応を薄層クロマトグラフィーにより監視した）。次 に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、再生した補助物質をジエチルエーテルま たはジクロロメタンで抽出した。合一した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶 液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて、補助物質を白 色の固体として得た。塩酸（２Ｍ）の添加により水層をpH２まで酸性にし、酢酸 エチルで抽出して開裂したアシル基に相当する酸を得た。合一した有機抽出物を 飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空下で 濃縮し、溶離剤として10％酢酸エチル／40〜60石油エーテルを使用するクロマト グラフィーにより精製して酸を得た。 実施例 24 (2′S,4S)−３−（1′−オキソプロピル−2′−フェニルメチル）−4,5,5−トリ メチルオキサゾリジン−２−オン(28)の開裂 ジアステレオマー過剰率99％の生成物(28)(0.218ｇ、0.79ミリモル)を水酸化 リチウム一水和物(0.067ｇ、1.59ミリモル)と一緒にテトラヒドロフランおよび 水（３：１；v/v）（４ml）に溶解して、補助物質(５)(0.102ｇ、100％)および α−メチルヒドロ桂皮酸(36)(0.130ｇ、100％)を得た。半当量のR,R−ジフェニ ルジアミノエタンおよび重水素化ベンゼン(0.7ml)の添加、そして相補的ジアス テレオマー溶媒和物からのδ_H(d⁶ベンゼン；500 MHz)1.12-1.14(3H， d，CHCH₃)におけるシグナルの積分により酸のエナンチオマー過剰率を測定した 。酸(36)のエナンチオマー過剰率は99％以上であった。〔α〕_D ²¹（ｃ＝１、CHC l₃中）＝＋30.4〔文献値〔α〕_D ²²（ｃ＝3.28、CHCl₃中）＝＋30.1〕。 実施例 25 (S)−３−(2′,2′−ジメチル−1′−オキソプロピル)−4,5,5−トリメチルオキ サゾリジン−２−オン(16)の開裂 ０℃でテトラヒドロフランおよび水の混合物(３：１；v/v)(４ml)に溶解した 基質(16)(0.170ｇ、0.８ミリモル)に、水酸化リチウム一水和物(0.084ｇ、1.99 ミリモル)を加えた。反応混合物をこの温度で１時間、次に室温で一晩撹拌した 。次に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、補助物質をジクロロメタンで抽出し た。合一した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥した。溶媒を蒸発させて補助物質(５)(0.094ｇ、91％)を白色の固体 として得た。 実施例 26 (S)−３−（2′,2′−ジメチル−1′−オキソプロピル）−４−ベンジル−5,5− ジメチルオキサゾリジン−２−オン(19)の開裂 ０℃でテトラヒドロフランおよび水の混合物(３：１；v/v)(４ml)に溶解した 基質(19)(0.100ｇ、0.35ミリモル)に、水酸化リチウム一水和物(0.036ｇ、0.87 ミリモル)を加えた。反応混合物をこの温度で１時間、次に室温で一晩撹拌した 。次に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、補助物質をジクロロメタンで抽出し た。合一した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、溶離剤として40％酢酸エチル／40 〜60石油エーテルを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーで処理して補 助物質(10)(0.057ｇ、82％)を白色の固体として得た。 実施例 27 (R)−３−（2′,2′−ジメチル−1′−オキソプロピル）−４−フェニル−5,5− ジメチルオキサゾリジン−２−オン(22)の開裂 ０℃でテトラヒドロフランおよび水の混合物(３：１；v/v)(４ml)に溶解した 基質(22)(0.094ｇ、0.34ミリモル)に、水酸化リチウム一水和物(0.036ｇ、0.86 ミリモル)を加えた。反応混合物をこの温度で１時間、次に室温で一晩撹拌した 。次に、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、補助物質をジクロロメタンで抽出し た。合一した有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ ム上で乾燥した。溶媒を蒸発させ、40％酢酸エチル／40〜60石油エーテルを使用 するフラッシュカラムクロマトグラフィーで処理し、再結晶した後に補助物質(1 5)(0.056ｇ、86％)を白色の固体として得た。 実施例 28 マイケル付加物(34)の開裂 ジアステレオマー過剰率99％の付加物(34)(0.110ｇ、0.40ミリモル)を水酸化 リチウム一水和物(0.034ｇ、0.81ミリモル)と一緒にテトラヒドロフランおよび 水（３：１；v/v）（４ml）に溶解して、補助物質(５)(0.074ｇ、97％)および酸 (38)(0.052ｇ、80％)を得た。酸(38)のエナンチオマー過剰率は99％以上であっ た（キラルなシフト試薬の使用により明らかにした）。〔α〕_D ²³＝(ｃ＝0.3、C₆ H₆中)＝＋53.3〔絶対配置Ｒについての文献値〔α〕_D ²⁰＝−57.0 （ｃ＝9.8、C₆H₆中）〕。 実施例 29 リチウムベンジルオキシドの開裂 −78℃でテトラヒドロフラン（２ml）中における(29)(0.126ｇ、0.359ミリモ ル)の溶液に、０℃で調整したブチルリチウム（1.5Ｍ、0.359ml、0.538ミリモル ）中におけるベンジルアルコール（0.074ml、0.717ミリモル）の溶液を加えた。 混合物を−78℃で10分間、次に０℃でさらに１時間撹拌した。次に、pH７のホス フェート緩衝液を加え、生成物をジエチルエーテルで抽出した。合一した有機抽 出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真 空下で濃縮し、30％酢酸エチル／40〜60石油エーテルを使用するカラムクロマト グラフィーにより精製して補助物質(10)(0.064ｇ、88％)およびエステル(37)(0. 081ｇ、89％)を得た。エステル(37)のエナンチオマー過剰率をCDCl₃(0.7ml)中に おける１当量のトリス〔３−(ヘプタフルオロプロピル−ヒドロキシメチレン)− (＋)−カンファラト〕ユーロピウム(III)誘導体の添加、そして相補的ジアステ レオマー溶媒和物からのδ_H(CDCl₃；500 MHz)1.12−1.14(3H，d，CHC₃)における シグナルの積分により測定したところ94％であった。 実施例 30 アルデヒドを生成するＮ−アシル誘導体の開裂 −78℃でトルエン(１ml)中における化合物(27)(0.090ｇ、0.327ミリモル)の溶 液に、水素化ジイソブチルアルミニウムの溶液(トルエン中の1.5Ｍ溶液、0.419m l、0.632ミリモル)を滴加した。反応混合物を５分間撹拌し、飽和塩化アンモニ ウム水溶液(1.5ml)を加 えた。混合物を室温で15分間撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。合一した有機 抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。 残留物を溶離剤として25％酢酸エチル／40〜60石油エーテルを使用するフラッシ ュカラムクロマトグラフィーにより精製してアルデヒド(39)(0.041ｇ、89％)お よび補助物質(５)(0.026ｇ、62％)を得た。アルデヒドを還元してアルコールと し、モシャーエステルを生成することによりアルデヒドの光学純度を確認した。¹⁹ F NMRを使用してジアステレオマー過剰率を測定したところ、アルデヒド(39) について88％のエナンチオマー過剰率であった。実施例中の化学式

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 277/14 9283−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 277/14 277/16 9283−4Ｃ 277/16 277/18 9283−4Ｃ 277/18 // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ポリヴカ，マリオ・エウージエニオ・コサ ミーノ イギリス国オクソン．オー・エツクス11 ９ピー・エツクス．デイツドカト．ブルー ベリー．サウスストリート．バーモント （番地なし) (72)発明者 サンガニー，ヒテツシユ・ジヤヤンテイラ ル イギリス国ロンドン．エヌ３ ２イー・ア ール．フインチユリー．モントピーリアロ ード４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式(Ｉ) （式中、２つのR¹基は同一の低級アルキル基であるか、または一緒になって低 級アルキレン基を形成し；R²およびR³は異なって水素原子および有機基から選択 され；ＸおよびX′は同一または異なってＯ、ＳおよびNRから選択され、ここで Ｒは有機基であり；そして星印はR²およびR³の配置が化合物(Ｉ)が実質的にエナ ンチオマー的に純粋な4R−または4S−形態であるような配置であることを示す） の化合物。 ２．少なくとも95％の4R−または4S−エナンチオマーからなる請求項１記載の化 合物。 ３．２つのR¹基はメチル基である請求項１または２記載の化合物。 ４．R³は水素原子である請求項１〜３の何れかの項記載の化合物。 ５．ＸおよびX′は酸素原子である請求項１〜４の何れかの項記載の化合物。 ６．R²、何れかの有機基R³およびＲは場合により置換されたC_1〜10アルキル、C_{2 〜10} アルケニル、C_3〜10シクロアルキル−C_1〜4アルキル、C_6〜12アリール−C_{1 〜4} アルキルおよびC_6〜12アリール基から選択される請求項１〜５の何れかの項 記載の化合物。 ７．R²は天然または非天然のα−アミノ酸のα−置換基である請求項１〜５の何 れかの項記載の化合物。 ８．R²はポリマー基である請求項１〜５の何れかの項記載の化合物。 ９．R²は不溶性ポリマー支持系である請求項１〜５の何れかの項記載の化合物。 10．化合物(S)−4,5,5−トリメチルオキサゾリジン−２−オン；(S)−４−ベン ジル−5,5−ジメチルオキサゾリジン−２−オン；および(R)−４−フェニル−5, 5−ジメチルオキサゾリジン−２−オン。 11．(ｉ) 一般式（IV） （式中、R²、R³および星印の意味は請求項１で定義された通りであり、そして R⁷はカルボキシル保護基である）の化合物またはその酸付加塩をグリニャール試 薬R¹MgX(ここで、R¹は請求項１で定義された通りであり、そしてＸはハロゲン原 子である)と反応させて一般式(Ｖ) （式中、R¹、R²、R³および星印の意味は請求項１で定義された通りである）の 化合物またはその酸付加塩を生成し； (ii) 一般式(Ｖ)の化合物またはその酸付加塩をアシル化して一般式(VIa) （式中、R¹、R²、R³および星印の意味は請求項１で定義された通りであり、そ してR⁶は脱離基である）を生成し；そして (iii) 一般式(VIa)の化合物を環化して一般式(Ｉ)の化合物を生成すること からなる、請求項１記載の一般式(Ｉ)の化合物の製造法。 12．立体選択的合成における請求項１〜10の何れかの項記載の一般式(Ｉ)の化合 物の使用。 13．一般式(Ｉ)の化合物を一般式(II) L-CO-R⁴ (II) （式中、R⁴はプロキラルな中心を含有する有機基であり、そしてＬは脱離基で ある）の化合物と反応させることによりアシル化して一般式(III) （式中、R¹、R²、R³、ＸおよびX′は請求項１に定義された通りであり、そし てR⁴は上記で定義された通りである）の化合物を生成し、この一般式(III)の化 合物をR⁴基のプロキラルな中心に関係する１種以上の立体選択的反応に付し、そ して得られる修飾アシル 基を開裂して一般式(Ｉ)の化合物を再生することからなる、請求項12記載の使用 。 14．修飾アシル基は酸または塩基触媒加水分解により開裂される請求項13記載の 使用。 15．R⁴基は末端メチレン基を含有し、また親電子物質との立体選択的反応に付さ れる請求項13または14記載の使用。 16．R⁴基は１−アルケニル基であり、また求核物質との反応による立体選択的マ イケル付加に付される請求項13または14記載の使用。 17．R⁴基は１−アルケニル基であり、また共役ジエンとの立体選択的ディールス −アルダー反応に付される請求項13また14記載の使用。 18．請求項13記載の一般式(III)の化合物。