JPH09506633A

JPH09506633A - 抗腫瘍活性を有する三核カチオン性プラチナ錯体、及びこれを含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPH09506633A
Application number: JP7525386A
Authority: JP
Inventors: ヴァルセッチ，マリエラ; コンティ，マルコ; デル・グレコ，ルイザ; ブガッティ，カルロ; メンタ，エルネスト; ジュリアーニ，フレデナンド・チ; マンゾッティ，カルラ; スピネリ，シルヴァノ; ファレル，ニコラス
Original assignee: ベーリンガー・マンハイム・イタリア・ソシエタ・ペル・アチオニ
Priority date: 1994-03-31
Filing date: 1995-03-22
Publication date: 1997-06-30
Anticipated expiration: 2013-06-04
Also published as: JP2761297B2; DE69507694T2; CN1145624A; DK0753000T3; FI963859L; FI963859A0; ES2129847T3; HUT76293A; AU682105B2; CA2186731C; HU9602663D0; NO963926D0; NO308078B1; ITMI940610A0; HU215129B; NZ283143A; EP0753000A1; IT1273391B; FI116058B; DE69507694D1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、ｎは、２〜７の整数であり；Ｚ^-mは、クロリドイオン、ブロミドイオン、ヨージドイオン、硝酸イオン、硫酸イオンから選択されるアニオンであり；ｍは、１又は２の整数である］で示される化合物。該化合物は、抗腫瘍活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】抗腫瘍活性を有する三核カチオン性プラチナ錯体、及びこれを含有する医薬組成物本発明は、抗腫瘍活性を有するプラチナ錯体、その製造方法及びこれを含有する医薬組成物に関する。技術的背景ガンの化学療法におけるシスプラチンやカルボプラチンなどのプラチナ錯体の使用は、当該分野で十分に確立されている。精巣、卵巣、頭部及び頚部のガン、そして小細胞肺ガンを治療するために、シスプラチンなどの多数のプラチナ錯体が使用されている。しかしシスプラチンによる治療は、重篤な腎毒性を引き起こすことがある。更に臨床上不利な点は、この薬剤による治療に対して腫瘍が治りにくくなる薬剤耐性護得の問題である。シスプラチンなどのプラチナ錯体は、ＤＮＡとの共有結合型相互作用によりその生物学的活性を呈すると一般には考えられている。特に、シスプラチンは、単座性(monodentate)付加物、ＧＧ又はＡＧなどの二座性(bidentate)付加物、及びＧＮＧ鎖内架橋体を含むＤＮＡへの各種付加物の形成を誘導する[Reedijkら，St ructure and Bonding，（1987）67，53-89]。頻度はそれほど高くないが、シスプラチンはまた鎖間ＧＧ架橋とＤＮＡ−タンパク質間の架橋も引き起こす[Rahmo uniら，Biochemistry，（1987）26，7229-7234]。これらのＤＮＡ障害は、ＤＮＡの屈曲とＤＮＡの部分的な巻戻しとして反映される構造変化を引き起こす。これらのＤＮＡ障害は、種々のＤＮＡポリメラーゼの活性を阻害することが報告されている[Vallanら，Nucl．AcidRes.，（1988）16，4407-4418; Pintoら，Proc ．Natl．Acads．Sci.，（1985）82，4616-4619; 及びGrallaら，Cancer Res.，（1987）47，5092-5096]。２つの隣接するグアニン塩基間の鎖間架橋が、ＲＮＡポリメラーゼ機能を阻害することも示されている［Lemaireら，Proc．Natl．Acad．Sci.，（1991）88，1982-1985］。したがって、シスプラチンの細胞毒性作用は、どれか１つの特定の障害の発生の結果というよりは、これらのＤＮＡ障害を組み合わせた効果によるものであると考えられる。それぞれ１つ及び２つのプラチナ原子を含有するモノ（プラチナ）及びビス（プラチナ）錯体は、当該分野で公知である（米国特許第4,225,529号、第4,250,1 89号、第4,533,502号、第4,565,884号、第4,571,335号及び第4,797,393号）。例えば、モノ（プラチナ）錯体は、四配位のモノマー性クロロアミン平面正方形(s quare-planar)Ｐｔ（II）化合物を含有する。このような化合物中のクロリドとアンモニア基の相対数は変わることができ、したがってこれらの化合物は、一般式： [ＰｔＣｌ_m（ＮＨ₃）_4-m]^(2-m)+ により示すことができる。即ち、これらの化合物の構造は、ｍ＝０の[Ｐｔ(ＮＨ₃)₄]²⁺からｍ＝４のＰｔＣｌ₄ ^2-まで変わることができる。Ｃｌはアンモニアに比較して置換されやすいため、錯体[ＰｔＣｌ₂(ＮＨ₃)₂]及び[ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₃]Ｃｌは、それぞれ二官能性（bifunctional）及び単官能性（monofunctional）であると考えられる（ここで「二（bi）」及び「単（mono）」という接頭辞は、脱離する配位子の数のことをいう）。この錯体の電荷は、Ｐｔ（II）カチオンが＋２の形式電荷を有し、このため電荷の中和のためには−２の負の電荷が必要であることを考慮して得られる。例えば、ｍ＝０の場合、配位圏の外側に２つのクロリドアニオンが存在すれば、中和が得られる。プラチナと、中性配位子であるアンモニアの間の結合は、ＮＨ₃からＰｔ（II ）原子の空の軌道への電子対の供与により形成されるということができる。即ち、ＰｔとＮＨ₃基の間に電子の共有は起こらない。このように電子共有が存在しないため、中性配位子の数は、Ｐｔ配位圏の総電荷に影響を及ぼすことはない。したがって、[Ｐｔ(ＮＨ₃)₄]²⁺は、形式的には、錯体の中和のためには２−の負の正味の電荷を有する非配位アニオン又は対イオンを必要とする２＋カチオンである。例えば、一価の負荷電アニオン（例えば、ＮＯ₃ ^-、Ｃｌ−、ＰＦ₆ ^-、ＢＦ₄ ^- 、及び一般式ＲＣＯＯ^-を有するモノカルボン酸イオン）２つ又は二価の負荷電アニオン（例えば、ＳＯ₄ ^2-、一般式［Ｒ（ＣＯＯ）₂］^2-を有するジカルボン酸イオン）１つにより中和させることができる。したがって、同じ原理で[ＰｔＣｌ₂(ＮＨ₃)₂]は、中性錯体である。これらの考察は、アンモニアに適用することができるのみでなく、第一級アミンや第二級アミンなどの中性配位子にも適用することができる。Ｃｌ^-などのアニオン性配位子は、配位結合する（即ち、Ｐｔ−Ｃｌ結合を形成する）か、又は共有結合形成を必要とせずに対アニオンとして作用することができることが認められている。Ｃｌ^-などのアニオンが所定のプラチナ錯体中に含まれているその実際の形は、理論的考察（速度論的効果対熱力学的効果）と、錯体を製造するのに利用した実際の合成方法（例えば、反応の程度、酸性度、反応混合物に含有されているＣｌ^-濃度などの特定アニオンの濃度）の両方に依存する。これらの考察は、他のアニオン性配位子や中性配位子にも同様に適用することができる。モノプラチナ錯体の総電荷が、Ｐｔ（II）金属に結合している中性及びアニオン性配位子の相対数に依存するという事実は、多核（polynuclear）錯体（２つ以上のＰｔ（II）配位圏を含有する）、及びプラチナ部分の酸化状態が４＋であるＰｔ（IV）含有錯体にも同等に適用可能である。例えば、２つの等価なＰｔ（II）配位圏がジアミン架橋剤により結合している二核(dinuclear)錯体は、一般式：［(ＰｔＣｌ_m(ＮＨ₃)_3-m)₂（ジアミン）］^2(2-m)+ により示すことができる。即ち、ｍ＝２でありかつ２つの二官能性配位圏が存在する場合、この化合物は中性である。これに対してｍ＝１である場合、単官能性である配位圏が存在し、かつプラチナ部分が２＋の形式電荷を有するため、２−の正味の電荷を有する、１つ以上の対アニオンにより釣り合いをとる必要がある。三核（trinuclear）プラチナ錯体（トリ−プラチナ錯体とも呼ばれる）の例が最近の文献に報告されている［Yun Quら，Inorg．Chem.，32，2591-2593(1993) ］。配位子がｃｉｓ立体配置を有するこの化合物は、中性か又は＋２の総電荷を有する錯体であり、これらは下記一般式：［式中、Ｘは、不安定な配位子（例えば塩素原子）を意味し；そしてＲは、アルキレン鎖を意味する］により示すことができる。＋２の総電荷を有する錯体の場合には、この電荷は４つの中性配位子を有する中央のプラチナ原子にあり、これに対して周りの２つのプラチナ原子は形式上中性であり、そして上記で定義されたように二官能性であることは上記より明らかである。この錯体は抗腫瘍剤としての可能性が記載されているが、実験による証拠は示されていない。発明の開示本発明は、３つのプラチナ原子がジアミン鎖により結合しており、中央のプラチナ原子に４つの中性配位子が配位結合しており、これに対して周りの２つのプラチナ原子にはいずれも３つの中性配位子と１つの−１の電荷を有する配位子が配位結合している、トリ−プラチナ錯体に関する。したがって、本発明の化合物は、＋４の総電荷を有する点、特に＋２の形式電荷を持つ中央のプラチナ原子と、それぞれ＋１の形式電荷を持つ周りの２つのプラチナ原子を有する点で、先行技術の化合物とは異なる。更に上に論証したように、周りの２つのプラチナ原子は単官能性である。先行技術に記載されたトリ−プラチナ錯体との更なる違いは、本発明の化合物では、配位子がｔｒａｎｓ立体配置をとることである。特に本発明は、式（Ｉ）：［式中、ｎは、２〜７の整数であり；Ｚ^-mは、クロリドイオン、ブロミドイオン、ヨージドイオン、硝酸イオン、硫酸イオン（ｍ＝２）から選択されるアニオンであり；ｍは、１又は２の整数である］で示されるトリープラチナ錯体に関する。式（Ｉ）の好適な化合物は、ｎが整数６である化合物である。特に好適な式（Ｉ）の化合物は、ｎが整数６であり、Ｚ^-mがクロリドイオン又は硝酸アニオンであり、そしてｍが１である化合物である。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。式（Ｉ）の化合物の製造方法は、下記反応式：［式中、Ｐは、tert−ブトキシカルボニル又はｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルなどの通常の適切な保護基であり；ｎは、上記と同義である］に示されるように、前もってジメチルホルムアミドで１つの塩素原子を置換して活性化したｔｒａｎｓ−プラチナから出発して、式（II）のアミンと反応させることによる中間体（III）の合成を含む。式（III）の中間体を、保護基Ｐの脱離後、式（IV）：［式中、ｎは、上記と同義であり；Ｑ^-mは、基Ｐの脱離の条件に依存する対イオンである。例えば、Ｐがtert−ブトキシカルボニル基であるならば、Ｑ^-mは、クロリドイオン又はトリフルオロ酢酸アニオンであることができる。］で示される中間体にする。次に中間体（IV）を、Ｑ^-mイオンと硝酸イオンの間の交換反応により、式（Ｖ）：［式中、ｎは、上記と同義である］で示される中間体に変換する。この交換反応は、Ｑ^-mがクロリドアニオンである場合、水又はアルコール（メタノール、エタノール）などの溶媒中、硝酸銀の存在下で行うことができる。次にこの中間体（Ｖ）を、前もって２分子のジメチルホルムアミドで反応させて、式（Ｉ）：［式中、Ｚ^-mは、硝酸アニオンである］で示される化合物を得る。次にこの化合物を、文献に広く報告されている通常の交換反応（アルカリ金属ハロゲン化物又はアルカリ土類金属ハロゲン化物、あるいはアルカリ金属硫酸塩又はアルカリ土類金属硫酸塩による処理など）により、式（Ｉ）［式中、Ｚ^-mは、ハロゲン化物イオン又は硫酸イオンである］の化合物に変換することができる。あるいは、式（Ｉ）［式中、Ｚ^-mは、硫酸アニオンである］の化合物は、Ｚ^-m＝ハロゲン化物イオンである式（Ｉ）の対応する化合物から、硫酸銀での処理により得ることができる。Ｚ^-m＝硝酸イオンである化合物（Ｉ）からのＺ^-m＝クロリドイオンである化合物（Ｉ）の好適な製造方法は、０℃〜５０℃の温度範囲でのモル過剰の塩酸との反応である。式（Ｉ）の化合物の別の製造方法は、最初に２モルの式（II）のアミンを、前もって２分子のジメチルホルムアミドで両方の塩素原子を置換して活性化したｔｒａｎｓ−プラチナと反応させて、式（VI）：［式中、Ｐは、上記と同義を有する］で示される中間体を得ることよりなる。基Ｐの脱離により、式（VII）［式中、Ｑ^-mは、上記と同義を有する］の中間体を得、これを次に式（VIII）：で示される中間体に変換する。この変換は、Ｑ^-mイオンと硝酸イオンとの間の交換反応により行われる。この交換反応は、Ｑ^-mがクロリドアニオンである場合、水又はアルコール（メタノール、エタノール）などの溶媒中、硝酸銀の存在下で行うことができる。次に中間体（VIII）を、前もってジメチルホルムアミドで１つの塩素原子を置換して活性化した２モルのｔｒａｎｓ−プラチナと反応させて、式（Ｉ）：［式中、Ｚ^-mは、硝酸アニオンである］で示される化合物を得る。次にこの化合物を、文献に広く報告されている通常の交換反応（アルカリ金属ハロゲン化物又はアルカリ土類金属ハロゲン化物、あるいはアルカリ金属硫酸塩又はアルカリ土類金属硫酸塩による処理など）により、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｚ^-mは、ハロゲン化物イオン又は硫酸イオンである］に変換することができる。あるいは、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｚ^-mは、硫酸アニオンである］は、Ｚ^-m＝ハロゲン化物イオンである式（Ｉ）の対応する化合物から、硫酸銀での処理により得ることができる。Ｚ^-m＝硝酸イオンである化合物（Ｉ）からのＺ^-m＝クロリドイオンである化合物（Ｉ）の好適な製造方法は、０℃〜５０℃の温度範囲でのモル過剰の塩酸との反応である。基Ｐを脱離する可能な方法は、無機酸（塩酸水溶液又は塩酸のアルコール若しくはエーテル溶液など）又は有機酸（トリフルオロ酢酸など）での処理を含む。Ｐがtert−ブトキシカルボニル基である場合、その脱離に好適な条件は、塩化水素のアルコール性溶液の使用を考慮した条件である。この場合、上記したように、対イオンＱ^-mは、クロリドイオンであろう。本発明の化合物は、一般に、水、生理学的溶媒及び水混和性溶媒に対する良好な溶解性を有する。本発明の化合物は、顕著な抗腫瘍活性を有するだけでなく、毒性も低いため、その治療指数は特に好ましい。更には、本発明のトリ−プラチナ錯体は、高い水溶性を有するため、容易に非経口及び経口投与用医薬製剤形を調製することができる。本発明の化合物を、種々の腫瘍細胞株におけるin vitroでの細胞毒性作用について試験した。これらの細胞株としては、マウス白血病Ｌ−１２１０、ヒト卵巣ガンＡ２７８０又は各々のシスプラチン耐性亜株Ｌ−１２１０／ＣＤＤＰ及びＡ２７８０／ＣＤＤＰを用いた。細胞株Ａ２７８０での試験は、抗腫瘍剤としてのプラチナ錯体の評価のための確立された方法である。更に、本発明の化合物について、Ｌ−１２１０腫瘍細胞をマウスに腹腔内接種して、腫瘍の接種の２４、１２０及び２１６時間後に本化合物を腹腔内投与する、in vivo試験も行った。本発明の化合物においては、上記実験モデルにおいて高い抗腫瘍作用が証明された。式（Ｉ）の化合物を、体表面積１ｍ²当り０．１mg〜１．２ｇの範囲の用量のプラチナ錯体で治療することができる腫瘍を有するヒト及び動物に投与すると、この腫瘍の寛解を誘導することができる。したがって、本発明の別の目的は、腫瘍の治療に有用な薬剤の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用である。本発明の化合物の有効用量は、専門医ならば従来法により決定することができる。様々な種と大きさの動物で使用される用量とヒトでの用量（mg/m²体表面積に基づく）の間の関係は、Freirech，E.J.らの「マウス、ラット、ハムスター、イヌ、サル及びヒトにおける抗ガン剤の毒性の定量的比較（Quantitative Compa rison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse，Rat，Hamster，Dog，Monkey and Man）」、Cancer Chemother ．Rep.，50，N．4，219-244(1966)に記載されている。しかし通常は、体重１kg当り０．１〜１，２００mgの用量の錯体を患者に投与し、投薬法は、専門医には周知の種々の要因に応じて変えることができる。時として、抗腫瘍活性を増強するか、又はプラチナ錯体の望ましくない副作用を軽減する１つ以上の薬剤と共に、本発明のプラチナ錯体を投与することが有利な場合もある。例えば、英国特許第2174905号及び米国特許第4,871,528号に開示された、還元型グルタチオンと共に、本発明のプラチナ錯体を投与することができる。更には、抗腫瘍活性を有する他のプラチナ錯体と組み合わせて、本発明のプラチナ錯体を投与することが有利な場合もある。少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を抗腫瘍活性を有するプラチナ錯体と組み合わせて含有する医薬組成物は、本発明の更なる目的である。本発明のプラチナ錯体で治療することができる患者の腫瘍は、シス−プラチナによる治療に感受性であることが知られている腫瘍である。本発明の錯体はまた、幾つかのシス−プラチナ耐性腫瘍に対しても活性である。更に一般的には、本発明の化合物は、シス−プラチナが使用されるのと同じ種類の疾患の治療に使用することができる。これらとしては、腫瘍の治療、放射線療法の増感と増強［Doupleら，「シスプラチンの現状と開発(Cisplatin Current Statusand Developments)」，A.W．Prestaykら編，Academic Press，125(1980) ; Doupleら，Platinum Metals Res.， 29，118(1985)］及びアフリカ眠り病などの寄生虫疾患の治療[Farrellら，Bioch em．Pharmacol.，33，961(1984)]が挙げられる。治療法は、治療すべき腫瘍の型や患者の状態により、専門医には周知のように適切に変えることができる。本発明の更なる目的は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物の治療有効量を通常の担体及び賦形剤と混合して含有する医薬組成物である。本発明の化合物は好適には、場合により適切な濃度(０．１〜０．９mg/ml)の塩化ナトリウムを含有していてもよい無菌水溶液として投与する。この溶液は、好適には静脈内又は動脈内経路により投与されるが、特定の場合には他の投与経路を使用することができる。非経口投与のための医薬組成物としては、上記と同義の無菌生理食塩水溶液、又は溶液の用時調製のための無菌粉末、更には筋肉内又は腹腔内投与のための油性製剤が挙げられる。他の有用な医薬組成物は、シロップ剤、又は同様な液体剤型、更には錠剤、カプセル剤などのような固体剤型であることができる。本発明の医薬組成物は、「レミントンの製剤科学ハンドブック（Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook)」（ＸVII版、Mack Pub.,ニューヨーク、米国）に報告される方法のような、公知の方法により調製する。以下の実施例により更に本発明を説明する。調製例１Ｎ−ＢＯＣヘキサンジアミンを、市販の製品であるその塩酸塩から出発して調製した。Ｎ−ＢＯＣヘキサンジアミン塩酸塩２．１ｇをジエチルエーテル（２０ml）に溶解し、撹拌しながら１N水酸化ナトリウム水溶液１６mlで処理した。次に有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、理論収量でＮ−ＢＯＣヘキサンジアミン遊離塩基を得た。実施例１ｔ−[ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ−ＢＯＣ]⁺ＮＯ₃ ^-の調製ｔｒａｎｓ−プラチナ２ｇを無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１３３mlに溶解し、硝酸銀１．１３ｇを一度に添加した。この反応混合物を、遮光して１８時間撹拌した。次に、沈殿した塩化銀を濾過し、清澄な瀘液を−２０℃に冷却し、無水ＤＭＦ４０mlにＮ−ＢＯＣ−１，６−ヘキサンジアミン（１．３６ｇ）を含む溶液を添加した。添加を３０分間続けた。この溶液を撹拌しながら、−２０ ℃で３時間、そして室温で１時間維持した。次に溶液の温度を４０℃以上にならないように維持しながら減圧下で溶媒を留去し、残渣をエチルエーテル２００ml にとり、２０分間撹拌し、次いで濾過した。生じた固体をメタノール２００mlに溶解し、１５時間撹拌して、痕跡量のｔｒａｎｓ−プラチナを沈殿させた。分離したｔｒａｎｓ−プラチナを濾去し、溶液を活性炭（１ｇ）で処理し、再度濾過し、最後に減圧下で溶媒を留去した。３０分間撹拌しながらアセトン（１００ml ）に懸濁することにより、残渣を精製した。濾過後、生成物２．３ｇを得た。元素分析（計算値／実測値 %）：C 24.33/24.05;H 5.57/5.64;N 12.90/12.84; C l 6.53/6.40; Pt 35.93/36.06．¹⁹⁵ Pt-NMR(DMF/d7-DMF): -2433ppm．実施例２ｔ−[ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₃]²⁺２ＮＯ₃ ^-の調製メタノール１５０mlにｔ−［ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ−ＢＯＣ］⁺ＮＯ₃ ^-１．５ｇを含む溶液に、６．５M塩化水素のエタノール溶液２１mlを添加した。この反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次に固体を濾過し、フィルター上でメタノールとエチルエーテルで洗浄し、最後に乾燥した。生じた固体をメタノール１８０mlに溶解し、メタノール４５mlに硝酸銀（０．８２５ｇ）を含む溶液を添加した。この反応混合物を室温で３０分間撹拌し、塩化銀を濾過し、清澄な濾液を蒸発乾固させた。残渣をアセトンにとり、１５分間撹拌し、濾過し、乾燥して、生成物０．９２５ｇを得た。元素分析（計算値／実測値 %）：C 14.65/14.19; H 4.71/4.66; N 14.24/16.62; Cl 7.21/6.91; Pt 39.67/36.10．¹⁹⁵ Pt-NMR(DMF/d7-DMF): ^-2433ppm．実施例３ｔ，ｔ，ｔ−[ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ− (ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺４ＮＯ₃ ^-の調製ｔｒａｎｓ−プラチナ６１mgを無水ジメチルホルムアミド２mlに懸濁して、硝酸銀６９．１mgを添加した。この反応混合物を６５℃で６時間撹拌し、次に室温に冷却し、塩化銀沈殿物を濾去した。瀘濾液に、ジメチルホルムアミド２mlにｔ −[ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₃]²⁺２ＮＯ₃ ^-(２００mg)を含む溶液と、１N水酸化ナトリウムのメタノール溶液０．４mlを添加した。生じた反応混合物を室温で一夜維持し、次に固体が分離するまでエチルエーテルで希釈し、この固体を濾過し、エチルエーテル、次にアセトンで洗浄し、最後に乾燥して、生成物２２０mgを得た。この生成物をＤＭＦ（５ml）に懸濁し、１０分間撹拌し、次に濾過して回収し、更に３０分間撹拌しながらアセトン（１０ml）に再懸濁した。濾過と乾燥後、生成物１５０mgを得た。元素分析（計算値／実測値 %）：C 11.63/11.70; H 4.07/3.95; N 15.83/15.20; Cl 5.72/4.60; Pt 47.24/47.10．¹⁹⁵ Pt-NMR(NaCl 0.3%水溶液): -2416ppm; -2667ppm．¹ H-NMR(200MHz，D₂O)：1.35ppm(m，8H); 1.68ppm(m，8H); 2.65ppm(brm，8H)．実施例４ｔ−［ＢＯＣ−ＮＨ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ− ＢＯＣ］²⁺２ＮＯ₃ ^-の調製無水ジメチルホルムアミド３５mlにｔｒａｎｓ−プラチナ１．０２８ｇを含む懸濁液に、硝酸銀１．１６ｇを添加した。この反応混合物を遮光して６０℃で５時間加熱し、次に塩化銀沈殿物を濾去した。次に、ジメチルホルムアミド５mlにＮ−ＢＯＣ−１，６−ヘキサンジアミン（１．４８ｇ）を含む溶液を添加し、生じた反応混合物を室温で一夜維持した。エチルエーテル３００mlで希釈することにより白色固体が分離し、これを濾過し、メタノールに再溶解し、０．２ミクロンのミレックスフィルター(Millex filter)で濾過して、痕跡量の銀塩を除去した。次にこのメタノール溶液をエチルエーテルで希釈した。白色固体が結晶化し、これを濾過し、乾燥して、生成物１．９４ｇを得た。元素分析（計算値／実測値 %）：C 33.63/33.44; H 6.93/7.00; N 14.26/ 14.30; Pt 24.83/25.06．¹⁹⁵ Pt-NMR(DMF/d7-DMF): -2687ppm．実施例５ｔ−[ＮＨ₃−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₃]⁴⁺４Ｃｌ^- の調製ｔ−［ＢＯＣ−ＮＨ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ −ＢＯＣ］²⁺２ＮＯ₃ ^-５００mgを、メタノール５０mlに溶解し、６．５Ｍ塩化水素のエタノール溶液５mlを添加した。この反応混合物を室温で４２時間撹拌し、次に固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄して、生成物３４０mgを得た。元素分析（計算値／実測値 %）：C 23.81/23.14; H 6.66/6.73; N 13.88/13.51; C1 23.42/22.03; Pt 32.23/31.68．¹⁹⁵ Pt-NMR(水): -2674ppm．実施例６ｔ，ｔ，ｔ−[ＰｔＣｌ（ＮＨ₃）₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ −(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺４ＮＯ₃ ^-の調製ｔ−［ＮＨ₃−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₃]⁴⁺４Ｃｌ^-２００mgを蒸留水１０mlに溶解し、硝酸銀２２４mgで処理した。生じた懸濁液を室温で１０分間撹拌し、次に塩化銀沈殿物を濾過により除去した。瀘液をほぼ乾固するまで濃縮し、次にアセトンで希釈した。白色固体が分離し、これを濾過し、アセトンで洗浄し、乾燥して、ｔ−[ＮＨ₃−（ＣＨ₂）₆−ＮＨ₂−Ｐｔ( ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₃]⁴⁺４ＮＯ₃ ^-２０４mgを得た。無水ジメチルホルムアミド２１．５mlにｔｒａｎｓ−プラチナ１７２mg を含む溶液を、硝酸銀９８mgで処理した。生じた懸濁液を遮光して室温で一夜撹拌し、次に塩化銀沈殿物を濾去した。ジメチルホルムアミド７mlにｔ−[ＮＨ₃− (ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₃]⁴⁺４ＮＯ₃ ^-２０４mgを含む溶液を、１Ｎ水酸化ナトリウムのメタノール溶液０．５７mlで処理し、次にこの溶液を、ジメチルホルムアミドで活性化したｔｒａｎｓ−プラチナを含有する前記瀘液に室温で添加した。６時間後、この溶液を０．２ミクロンのミレックスフィルターで濾過して、痕跡量の銀塩を除去し、次に瀘液をエチルエーテルで希釈した。沈殿した固体を濾過により分離して、生成物３２６mgを得た。¹⁹⁵ Pt-NMR(NaCl 0.3%水溶液): -2416ppm; -2667ppm．¹ H-NMR(200MHz，D₂O)：1.35ppm(m,8H); 1.68ppm(m,8H); 2.65ppm(brm,8H)．実施例７ｔ，ｔ，ｔ−[ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ− (ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺４Ｃｌ^-の調製ｔ，ｔ，ｔ−[ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ −(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺４ＮＯ₃ ^-３２６mgを生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）に溶解し、次にこの溶液を０．２ミクロンのミレックスフィルターで濾過し、白色固体が分離するまで濃縮し、これを濾過して生成物１８７ mgを得た。元素分析（計算値／実測値 %）：C 12.73/12.60; H 4.45/4.45; N 12.37/12.85; Cl 18.78/14.77; Pt 51.68/48.33．¹⁹⁵ Pt-NMR(NaCl 1 0.3%水溶液): -2416ppm; -2671ppm．¹ H-NMR(200MHz，D₂O)：1.40ppm(m，8H); 1.70ppm(m，8H); 2.70ppm (br m，8H)．実施例８実施例１、２及び３に記載された方法、又は代わりに実施例４、５及び６に記載された方法により、適切なモノ保護ジアミンから出発して、下記のｔｒａｎｓトリ−プラチナ錯体を得た： [ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₅−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₅−ＮＨ₂ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺４ＮＯ₃ ^-； [ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₄−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₄−ＮＨ₂ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺４ＮＯ₃ ^-； [ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₃−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₃−ＮＨ₂ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺４ＮＯ₃ ^-； [ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₂−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₂−ＮＨ₂ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺４ＮＯ₃ ^-； [ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₇−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₇−ＮＨ₂ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺４ＮＯ₃ ^-。¹⁹⁵ Pt-NMR(NaCl 0.3%水溶液): -2422ppm; -2670ppm．実施例９実施例７に記載された方法により、実施例８で得られたｔｒａｎｓトリ−プラチナ錯体から出発して、下記の化合物を調製した： [ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₅−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₅−ＮＨ₂ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺４Ｃｌ^-； [ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₄−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₄−ＮＨ₂ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺４Ｃｌ^-； [ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₃−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₃−ＮＨ₂ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺４Ｃｌ^-； [ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₂−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₂−ＮＨ₂ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺４Ｃｌ^-； [ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₇−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₇−ＮＨ₂ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺４Ｃｌ^-。¹ H-NMR(200MHz，D₂O)：1.39ppm(ｓ，12H); 1.68ppm(br m，8H);2.67ppm(brm，8H )．実施例１０ｔ，ｔ，ｔ−[ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ− (ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂−ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺４Ｃｌ^-の調製０．１Ｎ塩酸水溶液（６５ml）にｔ，ｔ，ｔ−[ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂−ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺４ＮＯ₃ ^-（１．３ｇ）を含む懸濁液を窒素雰囲気下で調製し、次に５４℃で可溶化した。この温度で１時間後、この溶液を２０℃に冷却し、ガラス繊維フィルターで濾過して、物理的な原因による（mechanical）不純物を除去した：この清澄な溶液に４N塩酸水溶液７．８mlを添加して、数分間で沈殿が開始した。この懸濁液を２０℃で３０分間撹拌し、次に１０℃で更に３０分間撹拌した。次いでこの沈殿物をブフナーロートで濾過し、０．４N塩酸水溶液（０．５ml）とアセトンで洗浄した。集めた白色固体を真空下で４０℃で一晩乾燥して、生成物１．０３ｇを得た。元素分析（計算値／実測値 %）x 2 H₂O: C 12.33/12.34; H 4.65/4.73; N 11.98 /12.05; Cl 18.21/17.55; Pt 50.07/49.97．

【手続補正書】【提出日】１９９６年１２月２４日【補正内容】請求の範囲１．一般式（Ｉ）：［式中、ｎは、２〜７の整数であり；Ｚ^-mは、クロリドイオン、ブロミドイオン、ヨージドイオン、硝酸イオン、硫酸イオンから選択されるアニオンであり；ｍは、１又は２の整数である］で示される化合物。２．ｎが整数６である、請求項１記載の化合物。３．Ｚがクロリドイオン又は硝酸イオンから選択され、かつｍが１である、請求項１又は２記載の化合物。４．[ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆ −ＮＨ₂ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺４ＮＯ₃ ^-； [ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺４Ｃｌ^-； [ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺２ＳＯ₄ ^2-よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。５．以下の工程：ａ）硝酸銀の存在下でジメチルホルムアミドで１つの塩素原子を置換することによって、ｔｒａｎｓ−プラチナを活性化し；ｂ）活性化された中間体を、式（II）：Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)_n−ＮＨ−Ｐ（II）［式中、ｎは、２〜７の整数であり；Ｐは、通常の適切な保護基である］で示されるジアミンと反応させ、該保護基Ｐの脱離後、式（IV）：［式中、ｎは、上記と同義であり；ｍは、１又は２の整数であり；そしてＱ^-m は、基Ｐの脱離のための条件に由来する対イオンである］で示される中間体を得；ｃ）水又はアルコールなどの溶媒中、Ｑ^-mアニオンとＮＯ₃ ^-アニオンとの間で交換反応を行って、式（Ｖ）：［式中、ｎは、上記と同義である］で示される中間体を得；ｄ）式（Ｖ）の中間体を、前もって硝酸銀の存在下で２分子のジメチルホルムアミドで２つの塩素原子を置換して活性化したｔｒａｎｓ−プラチナと、モル比１：０．５で反応させて、式（Ｉ）［式中、ｎは上記と同義であり；ｍは、１であり；そしてＺ^-mは、硝酸アニオンである］の化合物を得；そして、必要であれば、ｅ）該硝酸アニオンを別のＺ^-mアニオン［ここで、Ｚ^-mは、上記と同義である］と交換反応させる工程、を含んでなる、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の製造方法。６．該基Ｐが、tert−ブトキシカルボニルとｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルから選択される、請求項５記載の方法。７．該基Ｐが、tert−ブトキシカルボニルであり、かつ該基の脱離を、塩酸により行う、請求項５記載の方法。８．工程ｅ）において、該硝酸アニオンを最初にＺ^-mのクロリドアニオンと交換し、次にこのクロリドアニオンを硫酸アニオンと交換する方法であって、この方法中、該クロリドと該硫酸の間の交換を、硫酸銀による処理により行う、請求項５記載の方法。９．工程ｅ）において、該硝酸アニオンを、０℃〜５０℃の温度範囲でモル過剰の塩酸水溶液との反応により、クロリドアニオンと交換する、請求項５記載の方法。１０．以下の工程：ａ）式（II）：Ｈ₂Ｎ−（ＣＨ₂）_n−ＮＨ−Ｐ（II）［式中、ｎは、２〜７の整数であり；そしてＰは、通常の適切な保護基である］で示されるアミンを、前もって硝酸銀の存在下で２分子のジメチルホルムアミドで２つの塩素原子を置換して活性化したｔｒａｎｓ−プラチナと、モル比２：１で反応させて、式（VI）：［式中、ｎ及びＰは、上記と同義である］で示される中間体を得；ｂ）保護基Ｐを脱離させて、式（VII）：［式中、ｎは、上記と同義であり；そしてＱ^-mは、脱離反応に由来するアニオンである］で示される中間体を得；ｃ）Ｑ^-mアニオンとＮＯ₃ ^-アニオンとの間で交換反応を行って、式（VIII）：で示される対応する硝酸塩を得；ｄ）式（VIII）の中間体を、前もって硝酸銀の存在下で１分子のジメチルホルムアミドで１つの塩素原子を置換して活性化したｔｒａｎｓ−プラチナと、モル比１：２で反応させて、式（Ｉ）：［式中、ｎは、上記と同義であり；ｍは、１であり；そしてＺ^-mは、硝酸アニオンである］で示される化合物を得；そして、必要であれば、ｅ）該硝酸アニオンと別のＺ^-mアニオン［ここで、Ｚ^-mは、上記と同義である］との間で交換反応を行う工程、を含んでなる、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物の製造方法。１１．該基Ｐが、tert−ブトキシカルボニルとｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルから選択される、請求項１０記載の方法。１２．該基Ｐが、tert−ブトキシカルボニルであり、かつ該基の脱離を、塩酸により行う、請求項１０記載の方法。１３．工程ｅ）において、該硝酸アニオンを最初にＺ^-mのクロリドアニオンと交換し、次にこのクロリドアニオンを硫酸アニオンと交換する方法であって、この方法中、該クロリドと該硫酸の間の交換を、硫酸銀による処理により行う、請求項１０記載の方法。１４．工程ｅ）において、該硝酸アニオンを、０℃〜５０℃の温度範囲でモル過剰の塩酸水溶液との反応により、クロリドアニオンと交換する、請求項１０記載の方法。１５．請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を活性成分として、通常の担体及び賦形剤と共に含有する医薬組成物。１６．非経口投与のための、請求項１５記載の医薬組成物。１７．医薬組成物が、腫瘍の治療に用いられるものである、請求項１５記載の医薬組成物。１８．請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を、抗腫瘍活性を有するプラチナ錯体と組み合わせて含有する、請求項１５〜１７のいずれか１項記載の医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者デル・グレコ，ルイザイタリア国、イ−20052 モンツァ、ヴィアレ・デラ・リベルタ、カッパエメ０, 750 (72)発明者ブガッティ，カルロイタリア国、イ−20052 モンツァ、ヴィアレ・デラ・リベルタ、カッパエメ０, 750 (72)発明者メンタ，エルネストイタリア国、イ−20052 モンツァ、ヴィアレ・デラ・リベルタ、カッパエメ０, 750 (72)発明者ジュリアーニ，フレデナンド・チイタリア国、イ−20052 モンツァ、ヴィアレ・デラ・リベルタ、カッパエメ０, 750 (72)発明者マンゾッティ，カルライタリア国、イ−20052 モンツァ、ヴィアレ・デラ・リベルタ、カッパエメ０, 750 (72)発明者スピネリ，シルヴァノイタリア国、イ−20052 モンツァ、ヴィアレ・デラ・リベルタ、カッパエメ０, 750 (72)発明者ファレル，ニコラスアメリカ合衆国、バージニア 23284− 2006、リッチモンド、ウエスト・メイン・ストリート 1001、ピーオーボックス 2006、バージニア・コモンウエルス・ユニバーシティ、デパートメント・オブ・ケミストリー

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式（Ｉ）：［式中、ｎは、２〜７の整数であり；Ｚ^-mは、クロリドイオン、ブロミドイオン、ヨージドイオン、硝酸イオン、硫酸イオンから選択されるアニオンであり；ｍは、１又は２の整数である］で示される化合物。２．ｎが整数６である、請求項１記載の化合物。３．Ｚがクロリドイオン又は硝酸イオンから選択され、かつｍが１である、請求項１又は２記載の化合物。４．[ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆ −ＮＨ₂ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺４ＮＯ₃ ^-； [ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺４Ｃｌ^-； [ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂−Ｐｔ(ＮＨ₃)₂Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)₆−ＮＨ₂ＰｔＣｌ(ＮＨ₃)₂]⁴⁺２ＳＯ₄ ^2-よりなる群から選択される、上記請求項記載の化合物。５．以下の工程：ａ）硝酸銀の存在下でジメチルホルムアミドで１つの塩素原子を置換することによって、ｔｒａｎｓ−プラチナを活性化し；ｂ）活性化された中間体を、式（II）：Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)_n−ＮＨ−Ｐ（II）［式中、ｎは、２〜７の整数であり；Ｐは、通常の適切な保護基である］で示されるジアミンと反応させ、該保護基Ｐの脱離後、式（IV）：［式中、ｎは、上記と同義であり；ｍは、１又は２の整数であり；そしてＱ^-mは、基Ｐの脱離のための条件に由来する対イオンである］で示される中間体を得；ｃ）水又はアルコールなどの溶媒中、Ｑ^-mアニオンとＮＯ₃ ^-アニオンとの間で交換反応を行って、式（Ｖ）：［式中、ｎは、上記と同義である］で示される中間体を得；ｄ）式（Ｖ）の中間体を、前もって硝酸銀の存在下で２分子のジメチルホルムアミドで２つの塩素原子を置換して活性化したｔｒａｎｓ−プラチナと、モル比１：０．５で反応させて、式（Ｉ）［式中、ｎは上記と同義であり；ｍは、１であり；そしてＺ^-mは、硝酸アニオンである］の化合物を得；そして、必要であれば、ｅ）該硝酸アニオンを別のＺ^-mアニオン［ここで、Ｚ^-mは、上記と同義である］と交換反応させる工程、を含んでなる、請求項１〜４記載の化合物の製造方法。６．該基Ｐが、tert−ブトキシカルボニルとｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルから選択される、請求項５記載の方法。７．該基Ｐが、tert−ブトキシカルボニルであり、かつ該基の脱離を、塩酸により行う、請求項５記載の方法。８．工程ｅ）において、該硝酸アニオンを最初にＺ^-mのクロリドアニオンと交換し、次にこのクロリドアニオンを硫酸アニオンと交換する方法であって、この方法中、該クロリドと該硫酸の間の交換を、硫酸銀による処理により行う、請求項５記載の方法。９．工程ｅ）において、該硝酸アニオンを、０℃〜５０℃の温度範囲でモル過剰の塩酸水溶液との反応により、クロリドアニオンと交換する、請求項５記載の方法。１０．以下の工程：ａ）式（II）：Ｈ₂Ｎ−(ＣＨ₂)_n−ＮＨ−Ｐ（II）［式中、ｎは、２〜７の整数であり；そしてＰは、通常の適切な保護基である］で示されるアミンを、前もって硝酸銀の存在下で２分子のジメチルホルムアミドで２つの塩素原子を置換して活性化したｔｒａｎｓ−プラチナと、モル比２：１で反応させて、式（VI）：［式中、ｎ及びＰは、上記と同義である］で示される中間体を得；ｂ）保護基Ｐを脱離させて、式（VII）：［式中、ｎは、上記と同義であり；そしてＱ^-mは、脱離反応に由来するアニオンである］で示される中間体を得；ｃ）Ｑ^-mアニオンとＮＯ₃ ^-アニオンとの間で交換反応を行って、式（VIII）：で示される対応する硝酸塩を得；ｄ）式（VIII）の中間体を、前もって硝酸銀の存在下で１分子のジメチルホルムアミドで１つの塩素原子を置換して活性化したｔｒａｎｓ−プラチナと、モル比１：２で反応させて、式（Ｉ）：［式中、ｎは、上記と同義であり；ｍは、１であり；そしてＺ^-mは、硝酸アニオンである］で示される化合物を得；そして、必要であれば、ｅ）該硝酸アニオンと別のＺ^-mアニオン［ここで、Ｚ^-mは、上記と同義である］との間で交換反応を行う工程、を含んでなる、請求項１〜４記載の化合物の製造方法。１１．該基Ｐが、tert−ブトキシカルボニルとｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルから選択される、請求項１０記載の方法。１２．該基Ｐが、tert−ブトキシカルボニルであり、かつ該基の脱離を、塩酸により行う、請求項１０記載の方法。１３．工程ｅ）において、該硝酸アニオンを最初にＺ^-mのクロリドアニオンと交換し、次にこのクロリドアニオンを硫酸アニオンと交換する方法であって、この方法中、該クロリドと該硫酸の間の交換を、硫酸銀による処理により行う、請求項１０記載の方法。１４．工程ｅ）において、該硝酸アニオンを、０℃〜５０℃の温度範囲でモル過剰の塩酸水溶液との反応により、クロリドアニオンと交換する、請求項１０記載の方法。１５．腫瘍の治療に有用な薬剤の調製のための、請求項１〜４記載の化合物の用途。１６．少なくとも１つの請求項１〜４記載の化合物の治療有効量を活性成分として、通常の担体及び賦形剤と混合して含有する医薬組成物。１７．該有効量が、体重１kg当り０．１〜１，２００mgの活性成分の用量を投与するためのものである、請求項１６記載の組成物。１８．非経口投与のための、請求項１６〜１７記載の組成物。１９．少なくとも１つの請求項１〜４記載の化合物を、抗腫瘍活性を有するプラチナ錯体と組み合わせて含有する、請求項１６〜１８記載の医薬組成物。