DE69507694T2

DE69507694T2 - Trinukleare kationische platinkomplexe mit antitumor wirkung sowie diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE69507694T2
Application number: DE69507694T
Authority: DE
Inventors: Carlo I-20052 Monza Bugatti; Marco I-20052 Monza Conti; Luisa I-20052 Monza Del Greco; Nicholas Virginia Comm. Univer. Richmond Virginia 23284-2006 Farrell; Ferdinando C I-20052 Monza Giuliani; Carla I-20052 Monza Manzotti; Ernesto I-20052 Monza Menta; Silvano I-20052 Monza Spinelli; Mariella I-20052 Monza Valsecchi
Original assignee: HOFFMANN LA ROCHE; F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: HOFFMANN LA ROCHE; F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1994-03-31
Filing date: 1995-03-22
Publication date: 1999-07-22
Anticipated expiration: 2015-03-23
Also published as: ITMI940610A1; ZA952636B; ATE176478T1; AU2110995A; US5744497A; FI963859A0; CA2186731A1; AU682105B2; NZ283143A; DK0753000T3; KR100239787B1; FI116058B; CN1065537C; CZ286404B6; DE69507694D1; HUT76293A; HU9602663D0; ITMI940610A0; NO308078B1; JPH09506633A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Platinkomplexe mit Antitumorwirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben enthalten.

Technischer Hintergrund

Die Verwendung von Platinkomplexen, wie Cisplatin und Carboplatin, bei der Krebs-Chemotherapie, ist weithin bekannt. Eine Vielzahl von Platinkomplexen, wie Cisplatin, wird verwendet, um Hoden-, Eierstock-, Kopf- und Hals- und kleinzellige Lungen-Karzinome zu behandeln. Jedoch kann die Behandlung mit Cisplatin zu schwerer Nephrotoxizität führen. Ein weiterer klinischer Nachteil ist das Problem erworbener Arzneimittelresistenz, die dazu führt, daß der Tumor gegen die Behandlung durch das Mittel resistent wird.
Es wird im allgemeinen angenommen, daß Platinkomplexe, wie Cisplatin, ihre biologische Wirkung durch kovalente Wechselwirkung mit der DNA ausüben. Insbesondere induziert Cisplatin die Bildung einer Reihe von Addukten an DNA, einschließlich einzähniger Addukte, zweizähniger Addukte, wie GG oder AG, und GNG-Vernetzungen innerhalb des Strangs [Reedijk et al., Structure and Bonding, (1987) 67, 53-89]. In einem geringeren Ausmaß führt Cisplatin auch zu GG-Vernetzungen zwischen Strängen und DNA-Protein-Vernetzungen [Rahmouni et al., Biochemistry, (1987) 26, 7229-7234]. Diese DNA-Läsionen führen zu Strukturänderungen, die sich durch Verknoten und örtliches Verwickeln der DNA widerspiegeln. Von diesen DNA-Läsionen wurde berichtet, daß sie die Aktivität verschiedener DNA-Polymerasen inhibieren [Vallan et al., Nucl. Acids Res., (1988) 16, 4407-4418; Pinto et al., Proc. Natl. Acad. Sci., (1985) 82, 4616-4619; und Gralla et al., Cancer Res., (1987) 47, 5092-5096]. Es konnte gezeigt werden, daß die Vernetzung zwischen den Strängen zwischen zwei be nachbarten Guanin-Basen ebenfalls die RNA-Polymerase-Funktion inhibiert, [Lemaire et al., Proc. Natl. Acad. Sci., (1991) 88, 1982-1985]. Folglich sind die zytotoxischen Wirkungen von Cisplatin am wahrscheinlichsten der vereinigten Wirkung dieser DNA-Läsion zuzuschreiben, als daß sie das Ergebnis irgendeiner spezifischen Läsion wären.
Mono(platin)- bzw. Bis(platin)komplexe, die ein oder zwei Platinatome enthalten, sind bekannt (US-A-4 225 529, US- A-4 250 189, US-A-4 533 502, US-A-4 565 884, US-A-4 571 335 und US-A-4 797 393). Beispielsweise schließen Mono(platin)- komplexe monomere Chloramin-Quadratebenen-Pt(II)-Verbindungen, die vierfach koordiniert sind, ein. Die relative Anzahl an Chlorid- und Ammoniakgruppen in solchen Verbindungen kann schwanken und diese Verbindungen können deshalb durch die allgemeine Formel
[PtClm(NH&sub3;)4-m](2-m)+
beschrieben werden.
Somit kann die Struktur dieser Verbindungen von [Pt(NH&sub3;)&sub4;]²&spplus;, worin m = 0 bis PtCl&sub4;²&supmin;, worin m = 4, schwanken. Da die Cl-Substitution im Vergleich zu Ammoniak labiler ist, werden die Komplexe [PtCl&sub2;(NH&sub3;)&sub2;] und [PtCl(NH&sub3;)&sub3;]Cl als bifunktionell bzw. monofunktionell angesehen, wobei die Vorsilben "bi" und "mono" die Anzahl an abgehenden Liganden bezeichnet. Die Ladung der Komplexe wird unter der Berücksichtigung, daß das Pt(II)-Kation eine formale Ladung von +2 aufweist und somit eine negative Ladung von -2 zur Ladungsneutralisation erfordert, erhalten. Wenn beispielsweise m=0, erfolgt Neutralisation durch die Anwesenheit von zwei Chloridanionen außerhalb des Koordinationsraums.
Die Bildung der Bindung zwischen Platin und Ammoniak, das einen neutralen Liganden darstellt, kann als Elektronenpaar-Schub von NH&sub3; zu den leeren Orbitalen an dem Pt(II)-Atom beschrieben werden. Somit findet keine Aufteilung der Elektronen zwischen dem Pt und der NH&sub3;-Gruppe statt. Aufgrund dieser Abwesenheit einer Aufteilung der Elektronen beeinträchtigt die Anzahl an neutralen Liganden nicht die Gesamtladung in dem Pt-Koordinationsraum. Somit ist [Pt(NH&sub3;)&sub4;]²&spplus; formal ein 2+/Kation, das kein(e) koordinierende(s) Anion oder Anionen oder Gegenionen mit einer negativen Netto-Ladung von 2- für die Neutralisation des Komplexes erfordert. Beispielsweise kann Neutralisation durch zwei einfach-negativ geladene Anionen (beispielsweise NO&sub3;&supmin;, Cl&supmin;, PF&sub6;&supmin;, BF&sub4;&supmin; und Monocarboxylate der allgemeinen Formel RCOO&supmin;) oder ein einfaches zweimal-negativ geladenes Anion (beispielsweise SO&sub4;²&supmin;, Dicarboxylate der allgemeinen Formel [R(COO)&sub2;]²&supmin;) erfolgen. Deshalb ist aus dem gleichen Grund [PtCl&sub2;(NH&sub3;)&sub2;] ein neutraler Komplex.
Diese Betrachtungen gelten nicht nur für Ammoniak, sondern auch für neutrale Liganden, wie primäre oder sekundäre Amine.
Es wird angemerkt, daß anionische Liganden, wie Cl&supmin;, entweder koordinativ gebunden sein können (beispielsweise Bildung einer Pt-Cl-Bindung) oder als Gegen-Anion wirken können, ohne eine kovalente Bindung ausbilden zu müssen. Die exakte Form, in der Anionen, wie Cl&supmin;, in einem gegebenen Platinkomplex enthalten sind, hängt sowohl von theoretischen Betrachtungen (kinetischen gegenüber thermodynamischen Wirkungen) als auch dem tatsächlich angewendeten synthetischen Verfahren zur Herstellung des Komplexes (beispielsweise dem Ausmaß der Reaktion, der Azidität, Konzentration des einzelnen Anions, wie die Konzentration von Cl&supmin;, das in dem Reaktionsgemisch enthalten ist, ab. Diese Betrachtungen sind auch auf andere anionische sowie neutrale Liganden anwendbar.
Die Tatsache, daß die Gesamtladung von Monoplatinkomplexen von der relativen Anzahl an neutralen und anionischen Liganden abhängt, die an das Pt(II)-Metall gebunden sind, ist ebenso auf mehrkernige Komplexe (die mehr als einen Pt(II)- Koordinatenraum enthalten) und auf Pt(IV)-enthaltende Komplexe, worin der Oxidationszustand der Platineinheit +4 ist, anwendbar. Beispielsweise können zweikernige Komplexe, worin zwei äquivalente Pt(II)-Koordinationsräume durch ein überbrückendes Diaurin verbunden sind, durch die allgemeine Formel wiedergegeben werden:
[(PtClm(NH&sub3;)3-m)&sub2;(Diamin)]2(2-m)+
Wenn somit m = 2 und zwei bifunktionelle Koordinationsräume vorliegen, ist die Verbindung neutral. Im Gegensatz dazu liegen, wenn m = 1, nur einfunktionelle Koordinationsräume vor und die Platineinheit weist eine formale Ladung von 2+ auf, die durch ein oder mehrere Gegen-Anionen mit einer Netto-Ladung von 2- ausgeglichen werden muß.
Beispiele für dreikernige Platinkomplexe (ebenfalls Triplatinkomplexe genannt) wurden kürzlich in der Literatur mitgeteilt [Yun Qu et al., Inorg. Chem., 32, 2591-2593 (1993)]. Die Verbindungen, in denen die Liganden eine cis- Konfiguration aufweisen, sind neutrale Komplexe oder tragen eine Gesamtladung von +2, und sie können durch die nachstehenden allgemeinen Formeln wiedergegeben werden:
worin X einen labilen Liganden bedeutet (wie ein Chloratom) und R eine Alkylenkette bedeutet. Aus dem vorstehend Ausgewiesenen wird deutlich, daß im Fall des Komplexes mit einer Gesamtladung von +2, die Ladung an dem zentralen Platinatom, das vier neutrale Liganden trägt, angeordnet ist, wohingegen die zwei peripheren Platinatome formal neutral und, wie vorstehend definiert, bifunktionell sind. Die Komplexe werden als mögliche Antitumormittel beschrieben, jedoch ohne experimentelle Beweise anzugeben.

Offenbarung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Tri-Platin-Komplexe, worin die drei Platinatome an Diaminketten gebunden sind und worin das Platin-Zentralatom vier neutrale Liganden koordiniert, wohingegen die zwei peripheren Platinatome beide drei neutrale Liganden koordinieren und ein Ligand die Ladung -1 aufweist.
Deshalb unterscheiden sich die erfindungsgemäßen Verbindungen von den Verbindungen des Standes der Technik, indem sie eine Gesamtladung von +4 und insbesondere indem sie das Platinzentralatom mit einer formalen Ladung von +2 und die zwei peripheren Platinatome mit jeweils einer Formalladung von +1 aufweisen.
Darüber hinaus sind, wie vorstehend belegt, die zwei peripheren Platinatome monofunktionell.
Ein weiterer Unterschied zu den bekannten beschriebenen Tri-Platin-Komplexen besteht darin, daß in den erfindungsgemäßen Verbindungen die Liganden in trans-Konfiguration vorliegen.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Tri- Platin-Komplexe der Formel (I):
worin:
n eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 7 ist,
Z-m ein Anion, ausgewählt aus Chlorid, Bromid, Jodid, Nitrat, Sulfat (m = 2) darstellt,
m eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin n die ganze Zahl 6 ist.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind jene, worin n die ganze Zahl 6 ist, Z-m ein Chlorid- oder Nitratanion darstellt und m 1 ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I).
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) besteht im Einbeziehen der Synthese des Zwischen produkts (III), ausgehend von trans-Platin, das vorher durch Ersetzen eines Chloratoms durch Dimethylformamid aktiviert wurde, durch Reaktion mit einem Amin der Formel (II), wie in dem nachstehenden Schema gezeigt:
worin P eine geeignete übliche Schutzgruppe, wie tert-Butoxycarbonyl oder p-Methoxybenzyloxycarbonyl, darstellt, n wie vorstehend definiert ist.
Das Zwischenprodukt der Formel (III) ergibt nach Abspaltung der Schutzgruppe P das Zwischenprodukt der Formel (IV):
worin n wie vorstehend definiert ist, Q-m ein Gegenion darstellt, das von den Spaltungsbedingungen für die Gruppe P abhängt. Wenn P beispielsweise eine tert-Butoxycarbonylgruppe darstellt, kann Q-m ein Chlorid- oder Trifluoracetatanion darstellen.
Das Zwischenprodukt (IV) wird dann in das Zwischenprodukt (V) überführt:
worin n wie vorstehend definiert ist, mit Hilfe einer Austauschreaktion zwischen dem Ion Q-m und dem Nitrat-Ion. Die Austauschreaktion kann, wenn Q-m ein Chloridanion darstellt, in Anwesenheit von Silbernitrat und in solchen Lösungsmitteln, wie Wasser oder Alkoholen (Methanol, Ethanol), ausgeführt werden.
Das Zwischenprodukt (V) wird dann mit einem halben Mol trans-Platin, das vorstehend durch Ersetzen von beiden Chloratomen durch zwei Moleküle Dimethylformamid aktiviert wurde, umgesetzt zu den Verbindungen der Formel (I):
worin Z-m ein Nitrat-Anion darstellt. Die Verbindungen können dann in die Verbindungen der Formel (I), worin Z-m ein Halogenid oder Sulfat darstellt, durch übliche Austauschreaktionen, die in der Literatur breit angeführt werden, wie die Behandlung mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallhalogenid oder -sulfat, überführt werden. Alternativ können die Verbindungen der Formel (I), worin Z-m ein Sulfat- Anion darstellt, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I) mit Z-m = Halogenid durch Behandlung mit Silbersulfat erhalten werden.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen (I) mit Z-m = Chlorid aus Verbindungen (I) mit Z-m = Nitrat ist die Reaktion mit einem molaren Überschuß an Chlorwasserstoffsäure bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 50ºC.
Ein weiteres Herstellungsverfahren der Verbindungen der Formel (I) besteht zunächst im Umsetzen von zwei Mol des Amins der Formel (II) mit trans-Platin, das vorher durch Ersetzen der beiden Chloratome durch zwei Moleküle Dimethylformamid aktiviert wurde, zu dem Zwischenprodukt der Formel (VI):
worin P die vorstehend definierten Bedeutungen aufweist. Die Spaltung der Gruppen P führt zu dem Zwischenprodukt der Formel (VII), worin Q-m die vorstehend definierten Bedeutungen aufweist, das anschließend in das Zwischenprodukt der Formel (VIII) überführt wird:
Die Umsetzung erfolgt mit Hilfe einer Austauschreaktion zwischen dem Ion Q-m und dem Nitrat-Ion. Die Austauschreaktion kann, wenn Q-m ein Chloridanion darstellt, in Anwesenheit von Silbernitrat und in Lösungsmitteln, wie Wasser oder Alkoholen (Methanol, Ethanol), ausgeführt werden.
Das Zwischenprodukt (VIII) wird dann mit zwei Mol trans-Platin, das vorher durch Ersetzen eines Chloratoms durch Dimethylformamid aktiviert wurde, umgesetzt zu den Verbindungen der Formel (I):
worin Z-m ein Nitrat-Anion darstellt. Die Verbindungen können dann in die Verbindungen der Formel (I), worin Z-m Halogenid oder Sulfat darstellt, durch übliche Austauschreaktionen, die in der Literatur eingehend mitgeteilt werden, wie die Behandlung mit Alkali- oder Erdalkalimetallhalogenid oder -sulfat, überführt werden. Alternativ können Verbindungen der Formel (I), worin Z-m ein Sulfatanion darstellt, aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (I) mit Z-m = Halogenid durch Behandlung mit Silbersulfat erhalten werden.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen (I) mit Z-m = Chlorid aus Verbindungen (I) mit Z-m = Nitrat ist die Reaktion mit einem molaren Überschuß an Salzsäure bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 50ºC.
Mögliche Verfahren zur Entfernung der Gruppen P beziehen die Behandlung mit anorganischer (wie wässeriger Chlorwasserstoffsäure oder Chlorwasserstoff in Alkohol- oder Etherlösung) oder organischer Säure (wie Trifluoressigsäure) ein. Wenn P eine tert-Butoxycarbonylgruppe darstellt, sind die bevorzugten Bedingungen für ihre Spaltung jene, die die Verwendung von Chlorwasserstoffsäure in alkoholischer Lösung ins Auge fassen. In diesem Fall wird, wie vorstehend ausgewiesen, das Gegenion Q-m das Chloridion sein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen im allgemeinen eine gute Löslichkeit in Wasser, in physiologischen und in Wasser-mischbaren Lösungsmitteln auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen nicht nur eine bemerkenswerte Antitumorwirkung, sondern ebenfalls eine niedrige Toxizität auf; deshalb ist ihr therapeutischer Index besonders günstig.
Darüber hinaus erleichtert die hohe Wasserlöslichkeit der Tri-Platin-Komplexe der vorliegenden Erfindung die Herstellung der parenteralen und oralen pharmazeutischen Formen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in vitro auf ihre zytotoxische Wirkung auf verschiedene Tumor-Zell-Linien unter anderem mit murinen Leukämiezellen L-1210, Human- Ovarien-Karzinomen A2780 oder den entsprechenden Cisplatinresistenten Unterlinien L-1210/CDDP und A2780/CDDP getestet. Der Test mit der Zell-Linie A2780 ist ein bewährtes Verfahren für die Bewertung von Platinkomplexen als Antitumormittel. Darüber hinaus wurden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem in-vivo-Test untersucht, worin L-1210-Tumorzellen intraperitoneal in eine Maus inokuliert werden und die Verbindung intraperitoneal 24, 120 und 216 Stunden nach Inokulierung des Tumors verabreicht wird. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt deutlich eine hohe Antitumorwirkung in den vorstehenden experimentellen Modellen.
Die Verbindungen der Formel (I) können, wenn sie an Menschen und Tiere, die an Tumoren erkrankt sind, die mit Platinkomplexen behandelt werden können, verabreicht werden, bei Dosierungen im Bereich von 0,1 mg bis 1,2 g pro Quadratmeter Körperfläche, die Abnahme der Tumore induzieren.
Deshalb ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, die Verwendung von Verbindungen der Formel (I) für die Herstellung eines zur Behandlung von Tumoren verwendbaren Arzneimittels.
Die wirksame Dosierung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch den Facharzt gemäß üblicher Verfahren bestimmt werden. Die Beziehung zwischen den für Tiere der verschiedenen Arten und Größen und jene für Menschen (auf der Basis von mg/m² Körperfläche) verwendeten Dosierungen wird von Freireich, E. J. et al., Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey and Man, Cancer Chemother. Rep., 50, N.4, 219-244 (1966), beschrieben.
Gewöhnlich erhält der Patient jedoch Dosen von 0,1 bis 1200 mg/kg Körpergewicht des Komplexes, bei einem Dosie rungsplan, der in Abhängigkeit von verschiedenen Faktoren, die dem Facharzt gut bekannt sind, schwankt.
Manchmal kann es sich als vorteilhaft erweisen, die erfindungsgemäßen Platinkomplexe zusammen mit einem oder mehreren Mitteln, die die Antitumorwirkung erhöhen, oder die unerwünschten Nebenwirkungen des Platinkomplexes lindern, zu verabreichen.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Platinkomplexe zusammen mit reduziertem Glutathion, wie in GB-A- 2 174 905 und US-A-4 871 528, verabreicht werden.
Darüber hinaus kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Platinkomplexe in Kombination mit anderen Platinkomplexen mit Antitumorwirkung zu verabreichen.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) in Kombination mit einem Platinkomplex mit Antitumorwirkung enthält, ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Tumore in Patienten, die mit erfindungsgemäßen Platinkomplexen behandelt werden können, sind jene Tumore, die bekanntlich für die Therapie mit Cisplatin anfällig sind. Die erfindungsgemäßen Komplexe sind ebenfalls gegen einige Cisplatin-resistente Tumore wirksam.
Im allgemeinen können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der gleichen pathologischen Formen, für die Cisplatin verwendet wird, angewendet werden. Dies schließt die Behandlung von Tumoren, Sensibilisierung oder Erhöhung von Strahlungen [Douple et al., Cisplatin Current Status and Developments, Hrsg. A. W. Prestayk et al., Academic Press, 125 (1980); Douple et al., Platinuni Metals Res., 29, 118 (1985)] und die Behandlung von parasitischen Erkrankungen, wie der Afrikanischen Schlafkrankheit [Farrell et al., Biochem. Pharmacol., 33, 961 (1984)] ein.
Die Behandlungsregimes können in geeigneter, dem Facharzt geläufiger Weise, gemäß der zu behandelnden Tumorart und den Zuständen des Patienten variiert werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung der For mel (I) in Anmischung mit üblichen Trägern und Exzipienten enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise als sterile wässerige Lösungen, die gegebenenfalls Natriumchlorid in geeigneter Konzentration (0,1 - 0,9 mg/ml) enthalten, verabreicht. Die Lösungen werden vorzugsweise auf den intravenösen oder intraarteriellen Wegen verabreicht; obwohl auch andere Verabreichungsformen in bestimmten Fällen verwendet werden können.
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung umfassen sterile Salzlösungen, wie vorstehend definiert, oder sterile Pulver für die extemporäre Herstellung der Lösungen sowie ölige Zubereitungen für intramuskuläre oder intraperitoneale Verabreichungen.
Andere, geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen können Sirupe oder ähnliche flüssige Formen sowie feste Formen, wie Tabletten, Kapseln und dergleichen sein.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden gemäß bekannter Verfahren, wie jene, die in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII. Ausgabe, Mack Pub., N. Y., USA, angeführt sind, hergestellt.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung weiterhin.

Herstellung 1

N-BOC Hexandiamin wird, ausgehend von seinem Hydrochloridsalz, das ein Handelsprodukt darstellt, hergestellt.
2,1 g N-BOC Hexandiaminhydrochlorid werden in Diethylether (20 ml) gelöst und unter Rühren mit 16 ml 1 N wässeriger Natriumhydroxidlösung behandelt.
Die organische Phase wird dann mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft zu der freien Base von N- BOC Hexandiamin in theoretischer Ausbeute.

BEISPIEL 1

Herstellung von t-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NH-BOC]&spplus;NO&sub3;&supmin;

2 g trans-Platin werden in 133 ml wasserfreiem Dimethylformamid (DMF) gelöst und 1,13 g Silbernitrat in einer Portion zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 18 Stunden unter Lichtabschirmung unter Rühren gehalten. Danach wird das ausgefallene Silberchlorid abfiltriert und das klare Filtrat wird auf -20ºC abgekühlt und eine Lösung von N-BOC-1,6-Hexandiamin (1,36 g) in 40 ml wasserfreiem DMF wird zugegeben. Die Zugabe dauert etwa 30 Minuten. Die Lösung wird bei -20ºC 3 Stunden und eine Stunde bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abgedampft, unter Halten der Temperatur der Lösung nicht oberhalb 40ºC, und der Rückstand in 200 ml Ethylether aufgenommen, 20 Minuten unter Rühren gehalten, dann filtriert. Der erhaltene Feststoff wird in 200 ml Methanol gelöst und 15 Stunden unter Rühren gehalten, um Spuren von trans-Platin auszufällen. Das abgetrennte trans-Platin wird abfiltriert und die Lösung wird mit Aktivkohle (1 g) behandelt, erneut filtriert und das Lösungsmittel schließlich unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird durch Suspendieren in Aceton (100 ml) unter Rühren für 30 Minuten gereinigt. Nach Filtration werden 2,3 g Produkt erhalten.
Elementaranalyse (berechnet/gefunden %): C 24,33/24,05; H 5,57/5,64; N 12,90/12,84; Cl 6,53/6,40; Pt 35,93/36,06.
¹&sup9;&sup5;Pt-NMR in DMF/d7-DMF: -2433 ppm.

BEISPIEL 2

Herstellung von t-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub3;]²&spplus;2NO&sub3;&supmin;

Eine Lösung von 1,5 g t-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2; N-(CH&sub2;)&sub6;-NH- BOC]&spplus;NO&sub3;&supmin; in 150 ml Methanol wird zu, 21 ml einer 6,5 M Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren gehalten, dann wird der Feststoff abfiltriert, auf dem Filter mit Methanol und Ethylether gewaschen und schließlich getrocknet. Der erhaltene Feststoff wird in 180 ml Methanol gelöst und eine Lösung von Silbernitrat (0,825 g) in 45 ml Me thanol wird zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten unter Rühren gehalten, das Silberchlorid wird abfiltriert und das klare Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton aufgenommen, 15 Minuten unter Rühren gehalten, filtriert und getrocknet, unter Gewinnung von 0,925 g Produkt.
Elementaranalyse (berechnet/gefunden %): C 14,65/14,19; H 4,71/4,66; N 14,24/16,62; Cl 7,21/6,91; Pt 39,67/36,10.
¹&sup9;&sup5;Pt-NMR in DMF/d7-DMF: -2433 ppm.

BEISPIEL 3

Herstellung von t,t,t-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2; N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;- Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;4NO&sub3;

61 mg trans-Platin werden in 2 ml wasserfreiem Dimethylformamid suspendiert und 69,1 g Silbernitrat werden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 65ºC unter Rühren gehalten, dann auf Raumtemperatur abgekühlt und der Silberchloridniederschlag wird abfiltriert. Das Filtrat wird zu einer Lösung von t-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub3;]&spplus;²2NO&sub3;&supmin; (200 mg) in 2 ml Dimethylformamid und mit 0,4 ml einer 1 N Natriumhydroxidlösung in Methanol gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, dann wird es mit Ethylether verdünnt bis zur Abtrennung des Feststoffs, der mit Ethylether filtriert, dann in Aceton gewaschen und schließlich getrocknet wird, unter Gewinnung von 220 mg Produkt.
Das Produkt wird in DMF (5 ml) suspendiert und 10 Minuten unter Rühren gehalten, dann durch Filtration gewonnen und in Aceton (10 ml) resuspendiert, unter Beibehalten des Rührens für weitere 30 Minuten. Nach Filtration und Trocknen werden 150 mg Produkt erhalten.
Elementaranalyse (berechnet/gefunden %): C 11,63/11,70; H 4,07/3,95; N 15,83/15,20; Cl 5,72/4,60; Pt 47,24/47,10.
¹&sup9;&sup5;Pt-NMR in NaCl 0,3% in Wasser: -2416 ppm; -2667 ppm.
¹H-NMR (200 MHz) in D&sub2;O: 1,35 ppm (m, 8H); 1,68 ppm (m, 8H); 2,65 ppm (br m, 8H).

BEISPIEL 4

Herstellung von t-[BOC-NH-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N- (CH&sub2;)&sub6;-NH-BOC]²&spplus;2NO&sub3;&supmin;

Eine Suspension von 1,028 g trans-Platin in 35 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird zu 1,16 g Silbernitrat gegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 60ºC unter Abschirmen von Licht 5 Stunden erhitzt, dann wird der Silberchloridniederschlag abfiltriert. Danach wird eine Lösung von N-BOC-1,6- Hexandiamin (1,48 g) in 5 ml Dimethylformamid zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Durch Verdünnen mit 300 ml Ethylether trennt sich ein weißer Feststoff ab, der filtriert wird, erneut in Methanol gelöst und durch ein 0,2 Mikrometer Millex-Filter filtriert wird, zur Entfernung jeglicher Silbersalzspuren. Die Methanollösung wird dann mit Ethylether verdünnt. Ein weißer Feststoff kristallisiert aus, der filtriert und getrocknet wird, unter Gewinnung von 1,94 g Produkt.
Elementaranalyse (berechnet/gefunden %): C 33,63/33,44; H 6,93/7,00; N 14,26/14,30; Pt 24,83/25,06.
¹&sup9;&sup5;Pt-NMR in DMF/d7-DMF: -2687 ppm.

BEISPIEL 5

Herstellung von t-[NH&sub3;-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;- NH&sub3;]&sup4;&spplus;4Cl&supmin;

500 mg t-[BOC-NH-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NH- BOC]²&spplus;2NO&sub3;&supmin; werden in 50 ml Methanol gelöst und mit 5 ml einer 6,5 M Chlorwasserstofflösung in Ethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 42 Stunden unter Rühren gehalten, dann wird der Feststoff filtriert und mit Ethylether gewaschen, unter Gewinnung von 340 mg Produkt.
Elementaranalyse (berechnet/gefunden %): C 23,81/23,14; H 6,66/6,73; N 13,88/13,51; Cl 23,42/22,03; Pt 32,23/31,68.
¹&sup9;&sup5;Pt-NMR in Wasser: -2674 ppm.

BEISPIEL 6

Herstellung von t,t,t-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2; N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;- Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;4NO&sub3;&supmin;

200 mg von t-[NH&sub3;-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;- NH&sub3;]&sup4;&spplus;4Cl&supmin; werden in 10 ml destilliertem Wasser gelöst und mit 224 mg Silbernitrat behandelt. Die erhaltene Suspension wird bei Raumtemperatur und unter Rühren 10 Minuten gehalten, dann wird der Silberchloridniederschlag durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird nahe zur Trockne aufkonzentriert, dann mit Aceton verdünnt. Ein weißer Feststoff trennt sich ab, der filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet wird, unter Gewinnung von 204 mg t-[NH&sub3;-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N- (CH&sub2;)&sub6;-NH&sub3;]&sup4;&spplus;4NO&sub3;&supmin;.
Eine Lösung von 172 mg trans-Platin in 21,5 ml wasserfreiem Dimethylformamid wird mit 98 mg Silbernitrat behandelt. Die erhaltene Suspension wird bei Raumtemperatur über Nacht unter Abschirmen von Licht unter Rühren gehalten, dann wird der Silberchloridniederschlag abfiltriert. Eine Lösung von 204 mg t-[NH&sub3;-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub3;]&sup4;&spplus;4NO&sub3;&supmin; in 7 ml Dimethylformamid wird mit 0,57 ml einer 1 N Natriumhydroxidlösung in Methanol behandelt, dann wird die Lösung bei Raumtemperatur zu dem vorstehenden Filtrat, das trans-Platin, aktiviert mit Dimethylformamid, enthält, gegeben. Nach 6 Stunden wird die Lösung durch ein 0,2 Mikrometer Millex-Filter filtriert zur Entfernung jeglicher Silbersalzspuren, dann wird das Filtrat mit Ethylether verdünnt. Der ausgefallene Feststoff wird durch Filtration abgetrennt, unter Gewinnung von 326 mg Produkt.
¹&sup9;&sup5;Pt-NMR in NaCl 0,3% in Wasser: -2416 ppm; -2667 PPm.
¹H-NMR (200 MHz) in D&sub2;O: 1,35 ppm (m, 8H); 1,68 ppm (m, 8H); 2,65 ppm (br m, 8H).

BEISPIEL 7

Herstellung von t,t,t-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;- Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;4Cl&supmin;

326 mg von t,t,t-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;- Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;4NO&sub3;&supmin; werden in einer Salzlösung (0,9% Natriumchlorid) gelöst, dann wird die Lösung durch ein 0,2 Mikrometer Millex-Filter filtriert und aufkonzentriert, bis ein weißer Feststoff sich abtrennt, der filtriert wird, unter Gewinnung von 187 mg Produkt.
Elementaranalyse (berechnet/gefunden %): C 12,73/12,60; H 4,45/4,45; N 12,37/12,85; Cl 18,78/14,77; Pt 51,68/48,33.
¹&sup9;&sup5;Pt-NMR in NaCl 0,3% in Wasser: -2416 ppm; -2671 ppm.
¹H-NMR (200 MHz) in D&sub2;O: 1,40 ppm (m, 8H); 1,70 ppm (m, 8H); 2,70 ppm (br m, 8H).

BEISPIEL 8

Gemäß den in Beispielen 1, 2 und 3 beschriebenen Verfahren oder alternativ den in Beispielen 4, 5 und 6 beschriebenen Verfahren, ausgehend von dem geeigneten monogeschützten Diaurin, werden die nachstehenden trans-tri-Platin-Komplexe erhalten:
[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;- NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;4NO³&supmin;;
[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub4;- NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;4NO&sub3;&supmin;;
[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub3;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub3;- NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;4NO&sub3;&supmin;;
[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;- NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;4NO&sub3;&supmin;;
[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub7;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub7;- NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;4NO&sub3;&supmin;.
¹&sup9;&sup5;Pt-NMR in NaCl 0,3% in Wasser: -2422 ppm; -2670 ppm.

BEISPIEL 9

Gemäß dem in Beispiel 7 beschriebenen Verfahren, ausgehend von den gemäß Beispiel 8 erhaltenen trans-tri-Platin- Komplexen, werden die nachstehenden Verbindungen hergestellt:
[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub5;- NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;4Cl&supmin;;
[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub4;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub4;- NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;4Cl&supmin;;
[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub3;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub3;- NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;4Cl&supmin;;
[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub2;- NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;4Cl&supmin;;
[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub7;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub7;- NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;4Cl&supmin;.
¹H-NMR (200 MHz) in D&sub2;O : 1,39 ppm (s, 12H); 1,68 ppm (br m, 8H); 2,67 ppm (br m, 8H).

BEISPIEL 10

Herstellung von t,t,t-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;- Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2; N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;-PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;4Cl&supmin;

Eine Suspension von t,t,t-[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;- Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;-PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;4NO&sub3; (1,3 g) in 0,1 N wässerigem Chlorwasserstoff (65 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre hergestellt und dann bei 54ºC in Lösung gebracht. Nach 1 Stunde bei dieser Temperatur wurde die Lösung auf 20ºC abgekühlt und durch ein Glaswollefilter filtriert, zur Entfernung mechanischer Verunreinigungen: zu der klaren Lösung wurden 7,8 ml 4 N wässerige Salzsäure gegeben und in einigen Minuten begann die Ausfällung. Die Suspension wurde 30 Minuten bei 20ºC, dann weitere 30 Minuten bei 10ºC, gerührt. Der Niederschlag wurde dann durch einen Büchner-Trichter filtriert und mit 0,4 N wässeriger Salzsäure (0,5 ml) und Aceton gewaschen. Der weiße, gesammelte Feststoff wurde unter Vakuum bei 40ºC über Nacht getrocknet, unter Gewinnung von 1,03 g Produkt.
Elementaranalyse (berechnet/gefunden %) · 2 H&sub2;O: C 12,33/12,34; H 4,65/4,73; N 11,98/12,05; C118,21/17,55; Pt 50,07/49,97.

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

worin:

n eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 7 ist,

Z-m ein Anion, ausgewählt aus Chlorid, Bromid, Jodid, Nitrat, Sulfat, darstellt,

m eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:

[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;- NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;4NO&sub3;&supmin;;

[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;- NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;4Cl&supmin;;

[PtCl(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;-NH&sub2;-Pt(NH&sub3;)&sub2;H&sub2;N-(CH&sub2;)&sub6;- NH&sub2;PtCl(NH&sub3;)&sub2;]&sup4;&spplus;2SO&sub4;²&supmin;.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Ansprüchen 1-2, das die nachstehenden Schritte umfaßt:

a) Aktivierung von trans-Platin durch Substitution eines Chloratoms gegen Dimethylformamid in Anwesenheit von Silbernitrat;

b) Umsetzung des aktivierten Zwischenproduktes mit einem Diamin der Formel (II)

H&sub2;N-(CH&sub2;)n-NH-P (II),

worin n eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 7 ist, P eine geeignete, übliche Schutzgruppe darstellt, zu dem Zwischenprodukt der Formel (IV) nach Abspaltung der Schutzgruppe P

worin n wie vorstehend definiert ist und m die ganze Zahl 1 oder 2 ist und Q-m ein Gegenion darstellt, das unter den Bedingungen der Spaltung der Gruppe P anfällt;

c) Austauschreaktion zwischen dem Anion Q-m und dem Anion NO&sub3;&supmin; in einem Lösungsmittel, wie Wasser oder Alkohol, zu dem Zwischenprodukt der Formel (V)

worin n wie vorstehend definiert ist;

d) Umsetzung des Zwischenprodukts der Formel (V) mit trans-Platin, das vorher durch Substitution von zwei Chloratomen gegen zwei Moleküle Dimethylformamid in Anwesenheit von Silbernitrat aktiviert wurde, in einem Molverhältnis von 1 : 0,5 zu einer Verbindung der Formel (I), worin n wie vorstehend definiert ist, m 1 ist und Z-m das Anion Nitrat darstellt; und, falls erwünscht,

e) Austauschreaktion des Nitratanions und eines weiteren Anions Z-m, wobei Z-m wie vorstehend definiert ist.

4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Ansprüchen 1-2, das die nachstehenden Schritte umfaßt:

a) Umsetzung eines Amins der Formel (II)

H&sub2;N-(CH&sub2;)n-NH-P (II),

worin n eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 7 ist und P eine geeignete, übliche Schutzgruppe darstellt, mit trans-Platin, das vorzugsweise durch Substitution von zwei Chloratomen gegen zwei Moleküle Dimethylformamid in Anwesenheit von Silbernitrat aktiviert wurde, in einem Molverhältnis von 2 : 1 zu dem Zwischenprodukt der Formel (VI)

worin n und P wie vorstehend definiert sind;

b) Abspaltung der Schutzgruppe P, unter Gewinnung des Zwischenprodukts der Formel (VII)

worin n wie vorstehend definiert ist und Q-m ein Anion darstellt, das aus der Spaltungsreaktion stammt;

c) Austauschreaktion zwischen dem Anion Q-m und dem Anion NO&sub3;&supmin; zu dem entsprechenden Nitrat der Formel (VIII)

d) Umsetzung des Zwischenprodukts der Formel (VIII) mit trans-Platin, das vorher durch Substitution eines Chloratoms gegen ein Molekül Dimethylformamid in Anwesenheit von Silbernitrat aktiviert wurde, in einem Molverhältnis von 1 : 2 zu einer Verbindung der Formel (I)

worin n wie vorstehend definiert ist, m 1 ist und Z-m das Nitratanion darstellt und, falls erwünscht,

e) Austauschreaktion zwischen dem Nitratanion und einem weiteren Anion Z-m, wobei Z-m wie vorstehend definiert ist.

5. Verfahren nach Ansprüchen 3 und 4, wobei die Gruppe P ausgewählt ist aus tert-Butoxycarbonyl und p-Methoxybenzyloxycarbonyl.

6. Verfahren nach Ansprüchen 3 und 4, wobei in Schritt e) das Nitratanion zuerst gegen das Z-m-Chloridanion ausgetauscht wird, anschließend das Chloridanion gegen das Sulfatanion ausgetauscht wird, wobei der Austauschvorgang zwischen dem Chlorid und dem Sulfat durch Behandlung mit Silbersulfat erfolgt.

7. Verfahren nach Ansprüchen 3 und 4, wobei in Schritt e) das Anion Nitrat gegen das Chloridanion durch Umsetzung mit wässeriger Salzsäure in einem molaren Überschuß bei einer Temperatur im Bereich von 0ºC bis 50ºC ausgetauscht wird.

8. Verwendung von Verbindungen nach Ansprüchen 1-2 zur Herstellung eines zur Tumorbehandlung geeigneten Arzneimittels.

9. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge von mindestens einer Verbindung nach Ansprüchen 1-2 als Wirkstoff, in Aasmischung mit üblichen Trägern und Exzipienten.

10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Ansprüchen 1-2, in Kombination mit einem Platinkomplex mit Antitumorwirkung.