MXPA96004390A - Complejos de platino cationico trinucleares conactividad antitumoral y composicionesfarmaceuticas que los contienen - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula general (I) en donde:n es un entero desde 2 hasta 7 incluido;Z-m es un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato;m es el entero 1ó2.

Description

COMPLEJOS DE PLATINO CATIONICO TRINUCLEARES CON ACTIVIDAD ANTITU ORAL Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN La presente invención se refiere a complejos de platino que tienen actividad antitumoral, procesos para la preparación de los mismos y composiciones farmacéuticas que los contienen. Antecedentes Tecnológicos El uso de complejos de platino tales como cisplatin y carboplatin en la quimioterapia de cáncer, está bien establecido en la materia. Se utiliza un número de complejos de platino, tales como cis-platin, para tratar carcinomas testiculares, de ovario, de cabeza y cuello, y de pequeñas células de pulmón. Sin embargo, el tratamiento con cisplatin puede dar como resultado nefrotoxicidad severa. Una desventaja clinica adicional es el problema de resistencia adquirida a la droga, que da como resultado que el tumor se vuelva refractorio al tratamiento mediante el agente. Generalmente se cree que los complejos de platino tales como cisplatin manifiestan su actividad biológica a través de la interacción covalente con ADN. En particular, el cisplatin induce la formación de un rango de aductos en el ADN, incluyendo aductos monodentados, aductos bidentados, tales como ligaduras transversales intratrenzadas de GG o AG, y de GNG [Reedijk y otros, Structure and Bonding, (1987) 67, 53-89]. En un menor grado, el cisplatin también da como resultado ligaduras transversales de GG intratrenzadas y ligaduras transversales de proteina de ADN [Rahmouni y otros, Biochemistry, (1987) 26, 7229-7234] . Estas lesiones de ADN dan como resultado cambios confor acionales que se reflejan en el curvado y desenvolvimiento local del ADN. Se ha reportado que estas lesiones del ADN inhiben la actividad de diversas polimerasas de ADN [Vallan y otros, Nucí. Acids Res., (1988) 16, 4407-4418; Pinto y otros, Proc. Nati. Acad. Sci., (1985) 82, 4616-4619; y Gralla y otros, Cáncer Res., (1987) 47, 5092-5096] . También se ha mostrado que la ligadura transversal entretrenzada entre dos bases de guanina circunvecinas inhibe la función de la polimerasa del ARN. [Lemaire y otros, Proc. Nati. Acad. Sci., (1991) 88, 1982-1985]. De acuerdo a lo anterior, los efectos citotóxicos del cisplatin se atribuyen más probablemente a los efectos combinados de estas lesiones de ADN, en vez del resultado de cualquiera de los casos de lesión espcifica. Los complejos de mono (platino) y bis (platino) que contienen respectivamente uno o dos átomos de platino son conocidos en la materia (Patentes Estadounidenses Nos. 4,225,529, 4,250,189, 4,533,502, 4,565,884, 4,571,335 y 4,797,393). Por ejemplo, los complejos de mono (platino) incluyen compuestos de Pt(II) planos-cuadrados de cloramina monomérica los cuales son cuatro coordinados. El número relativo de grupos de cloruro y amoniaco en tales compuestos puede variar y por consiguiente estos compuestos pueden describirse mediante la fórmula general: [PtClm(NH3)4-m] (2_m + De esta manera, la estructura de estos compuestos puede variar de [Pt(NH3) ]2+ donde m=0 para PtCl4>_ donde m-4. Ya que el Cl es más lábil de substitución en comparación con el amoniaco, los complejos [PtCl (NH3) 2] y [PtCl (NH3) 3] Cl se consideran bifuncionales y monofuncionales, respectivamente, en donde los prefijos "bi" y "mono" se refieren al número de ligantes de salida.

La carga de los complejos se obtiene al considerar que el catión Pt(II) tiene una carga formal de +2 y por lo tanto requiere de una carga negativa de -2 para la neutralización de la carga. Por ejemplo, cuando m=0, la neutralización se proporciona mediante la presencia de dos aniones de cloruro fuera de la esfera de coordinación. La formación del enlace entre el platino y el aminiaco, el cual es un ligante neutral, puede describirse como una donación de un par de electrones de NH3 a las órbitas vacias del átomo de Pt(II). De esta manera no ocurre ninguna repartición de electrón entre el grupo de Pt y de NH3. Debido a esta ausencia de repartición de electrón, el número de ligantes neutrales no afecta la carga total en la esfera de coordinación del Pt . De esta manera, el [Pt(NH3) ]2+ es formalmente un catión de 2+ que requiere de un anión o aniones sin coordinación, o contra-iones, que tienen una carga negativa neta de 2- para la neutralización del complejo. Por ejemplo, la neutralización puede proporcionarse mediante dos aniones mononegativa ente cargados (por ejemplo, N03", Cl", PF6~, BF, y mono-carboxilatos que tienen la fórmula general RCOCf) o un solo anión dinegativamente cargado (por ejemplo, S042", dicarboxilatos que tienen la fórmula general [R (COO) 2] 2~) . Por consiguiente, para los mismos principios, el [PtCl2 (NH3) 2] es un complejo neutral. Estas consideraciones pueden aplicarse no sólo al amoniaco, sino también a ligantes neutrales tales como aminas primarias y secundarias. Se observa que los ligantes aniónicos tales como Cl"" pueden ya sea enlazarse de manera coordinada (es decir, formando un enlace de Pt-Cl) o pueden actuar como un contra-anión sin ninguna necesidad de formación de enlace covalente. La forma exacta en que están comprendidos los aniones tales como Cl" en un complejo de platino dado depende tanto de consideraciones teóricas (efectos cinéticos vs . termodinámicos) como de los procedimientos sintéticos reales utilizados para elaborar el complejo (por ejemplo, el grado de reacción, acidez, concentración del anión particular, tal como la concentración de Cl" que está contenido en la mezcla de reacción. Estas consideraciones son también aplicables a otros ligantes aniónicos y neutrales. El hecho de que la carga total de los complejos de monoplatino depende del número relativo de ligantes neutrales y aniónicos que se enlazan al metal de Pt(II) es igualmente aplicable a complejos polinucleares (los cuales contienen más de una esfera coordinada de Pt(II)), y para los complejos que contienen Pt(IV) en donde el estado de oxidación del radical de platino es de 4+. Por ejemplo, los complejos dinucleares, donde dos esferas de coordinación de Pt(II) equivalentes se enlazan mediante un agente de conexión de diamina, pueden representarse mediante la fórmula general [ (PtClm(NH3)3-m)2 (diamina) ]2(2"ml + De esta manera, cuando m=2 y se presentan dos esferas de coordinación bifuncionales, el compuesto es neutral. En contraste, cuando m=l, sólo se presentan esferas de coordinación monofuncional y el radical de platino tiene una carga formal de 2+ , la cual debe compensarse mediante uno o más contra-aniones que tienen una carga neta de 2-. Se reportaron recientemente en la literatura, ejemplos de complejos de platino trinucleares (también llamados complejos de tri-platino) [Yun Qu y otros, Inorg. Chem. , 32, 2591-2593 (1993)]. Dichos compuestos, en los cuales los ligantes tienen una configuración cis, son complejos neutrales o que soportan una carga total de +2 y pueden representarse mediante la siguiente fórmula general: X X X X X Pt Pt Pt NH3 NH2 ~ R - H2 NH^ R~" NH2 H3 en la cual X significa un ligante lábil (tal como un átomo de clorina) y R significa una cadena de alquileno. A partir de lo que se establece arriba, es evidente que, en el caso de los complejos con una carga total de +2, dicha carga se localiza en el átomo central de platino, soportando cuatro ligantes neutrales, siempre y cuando los dos átomos de platino periféricos sean formalmente neutrales y, como se definió arriba, bifuncionales . Dichos complejos se describen como posibles agentes antitumorales, pero no se han dado evidencias experimentales.

Descripción de la Invención La presente invención se refiere a complejos de tri-platino en los cuales los tres átomos de platino se enlazan mediante cadenas de diamina y en los cuales el átomo central de platino coordina cuatro ligantes neutrales, siempre y cuando los dos átomos de platino periféricos coordinen tanto tres ligantes neutrales como un ligante que tiene una carga -1. Por consiguiente, los compuestos de la presente invención son diferentes de los compuestos de la técnica anterior al tener una carga total de +4 y en particular al tener el átomo central de platino con una carga formal de +2 y cada uno de los dos átomos de platino periféricos con una carga formal de +1. Además, según se evidencia arriba, los dos átomos de platino periféricos son monofuncionales . Una diferencia adicional de los complejos de tri-platino descritos en la técnica anterior es que en los compuestos de la presente invención los ligantes se encuentran en configuración trans. Particularmente, la invención se refiere a complejos de tri-platino de la fórmula (I): en donde n es un entero de 2 a 7 incluido; z"m es un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato (m=2); m es el entero 1 o 2. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los cuales n es el entero 6. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula (I) son aquéllos en los cuales n es el entero 6, z" es un anión de cloruro o de nitrato, y m es 1. La presente invención también se refiere a los procesos para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) . Un método para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) es el que involucra la síntesis del intermedio (III) que inicia a partir de trans-platino, previamente activado mediante la substitución de un átomo de clorina con dimetilformamida, mediante la reacción con una amina de la fórmula (II), como se muestra en el siguiente esquema: trans-platino (III) en donde P es un grupo de protección convencional adecuado tal como un tert-butoxicarbonilo o p-metoxibenziloxicarbonilo, n es como se desfinio arriba. El intermedio de la fórmula (III) produce, después de la disociación del grupo de protección P, el intermedio de la fórmula (IV) : en donde n es como se define arriba, Q"m es un contra-ión que depende de las condiciones de disociación del grupo P. Por ejemplo, si P es un grupo tert-butoxicarbonilo, Q"m puede ser un anión de cloruro o de trifluoroacetato . El intermedio (IV) se transforma entonces en el intermedio (V) : en donde n es como se define arriba, por medio de una reacción de intercambio entre el ion Q"m y el ion de nitrato. Cuando Q"m es un anión de cloruro, dicha reacción de intercambio puede llevarse a cabo en la presencia de nitrato de plata y en solventes tales como agua o alcoholes (metanol, etanol) . El intermedio (V) se hace reaccionar entonces con medio mol de trans-platino, previamente activado mediante la substitución de ambos átomos de clorina con dos moléculas de dimetilformamida, para dar los compuestos de la fórmula (I ) : (V) NaCH CK ^3 NH^ m^2 ^CH2 n -lM2 ^ 3 4 + 4/mZ" NH NH-—(CH )n-^4H NH 3 2 2' 2 3 NH, Cl (I) en el cual z"m es un anión de nitrato. Dichos compuestos pueden transformarse entonces en los compuestos de la fórmula (I) en la cual z"ra es un haluro o sulfato mediante reacciones de intercambio convencionales, ampliamente reportadas en la literatura, tal como el tratamiento con un haluro o sulfato metálico alcalino o alcalinoterreo . De manera alternativa, los compuestos de la fórmula (I), en los cuales z"m es un anión de sulfato, pueden obtenerse de los compuestos correspondientes de la fórmula (I) con z"m= haluro, mediante el tratamiento con sulfato de plata. Un método preferido para preparar los compuestos (I) con z"m= cloruro a partir de los compuestos (I) con z"m= nitrato es la reacción con un exceso molar de ácido hidroclórico a una temperatura que varia de 0°C a 50°C. Otro método para la preparación de los compuestos de la fórmula (I) consiste en hacer reaccionar primero dos moles de la amina de la fórmula (II) con trans-platino, previamente activado mediante la substitución de ambos átomos de clorina con dos moléculas de dimetilformamida, para dar el intermedio de la fórmula (VI) : P-NH- ICH ? en donde P tiene los significados definidos arriba. La disociación de los grupos P conduce al intermedio de la fórmula (VII), en donde Q~m tiene los significados definidos arriba, la cual se transforma subsecuentemente en el intermedio de la fórmula (VIII): (VII) (VIII) Dicha transformación se lleva a cabo por medio de una reacción de intercambio entre el ion de Q"m y el ion de nitrato. Cuando Q"m es un anión de cloruro, dicha reación de intercambio se lleva a cabo en la presencia de nitrato de plata y en solventes tales como agua o alcoholes (metanol, etanol) . El intermedio (VIII) se hace reaccionar entonces con dos moles de trans-platino, previamente activados mediante la substitución de un átomo de clorina con dimetilformamida, para dar los compuestos de la fórmula (I): p4+ Cl NH3 NH, NH2~(CH2)n-lNH2 NH3 ^Pt\ Pt \ Pt 4/mz" NH3 NH2~~(CH2)n~NH2 NH3 NH3" Cl (i) en la cual z"m es un anión de nitrato. Dichos compuestos pueden transformarse entonces en los compuestos de la fórmula (I) en la cual z"m es un haluro o sulfato mediante reacciones de intercambio convencionales ampliamente reportadas en la literatura, tales como el tratamiento con un haluro o sulfato metálico alcalino o alcalinoterreo . De manera alternativa, los compuestos de la fórmula (I), en los cuales z"m es un anión de sulfato, pueden obtenerse de los compuestos correspondientes de la fórmula (I) con z"m= haluro, mediante el tratamiento con sulfato de plata. Un método preferido para preparar los compuestos (I) con z"m= cloruro a partir de los compuestos (I) con z"m= nitrato es la reacción con un exceso molar de ácido hidroclórico a una temperatura que varia de 0°C a 50°C. Los posibles métodos para retirar los grupos P involucran el tratamiento con ácido inorgánico (tal como ácido hidroclórico acuoso o en una solución de alcohol o éter) u orgánico (tal como ácido trifluoroacético) . Cuando P es un grupo tert-butoxicarbonilo, las condiciones preferidas para su disociación son aquéllas que contemplan el uso de cloruro de hidrógeno en solución alcohólica. En este caso, como se estableció arriba, el contra-ión Q~rn será el ion de cloruro. Los compuestos de la invención generalmente tienen una buena solubilidad en agua, en solventes fisiológicos y mezclables con agua. Los compuestos de la invención no solo tienen una marcada actividad antitumoral, sino también una baja toxicidad, por consiguiente su Índice terapéutico es particularmente favorable. Además, la elevada solubilidad en agua de los complejos de tri-platino de la presente invención, hacen fácil la preparación de las formas farmacéuticas orales y parenterales . Se examinó el efecto citotóxico de los compuestos de la invención in vitro sobre diversas líneas de células tumorosas entra las cuales L-1210 leucemia murina, carcinoma de ovario humano A2780 o las sublíneas resistentes al cis-platin L-1210/CDDP y A2780/CDDP, respectivas. El examen en la línea de célula A2780 es un método establecido para la evaluación de los complejos de platino como agentes antitumorales . Además, los compuestos de la invención se examinaron en una prueba in vivo en la cual las células tumorosas L-1210 se inoculan de manera intraperitoneal en un ratón y el compuesto se administra de manera intraperitoneal 24, 120 y 216 horas después de la inoculación del tumor. Los compuestos de la invención evidencian un elevado efecto antitumoral en los modelos experimentales de arriba. Cuando los compuestos de la fórmula (I) se administran a humanos y animales que tienen tumores que pueden ser tratados con complejos de platino, en dosis que varían de 0.1 mg a 1.2 g por metro cuadrado de área corporal, son capaces de inducir la regresión de dichos tumores . Por consiguiente, otro objeto de la presente invención es el uso de los compuestos de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de tumores. La dosis efectiva de los compuestos de la invención puede determinarse por clínicos expertos de acuerdo a métodos convencionales. La relación entre las dosis usadas para animales de diversas especies y tamaños y aquéllas para humanos (en base a mg/m2 de área corporal) se describe por Freirech, E.J. y otros, Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hámster, Dog, Monkey and Man, Cáncer Chemother. Rep., 50, N. 4, 219-244 (1966) . Sin embargo, normalmente, el paciente recibirá dosis desde 0.1 hasta 1200 mg/kg de peso corporal del complejo, con un régimen de dosis que variará dependiendo de diversos factores que son bien conocidos por los clínicos expertos. Algunas veces se puede tomar ventaja administrando los complejos de platino de la presente invención junto con uno o más agentes que mejoran la actividad antitumoral o que alivian los efectos colaterales indeseables del complejo de platino. Por ejemplo, los complejos de platino de la presente invención pueden administrarse junto con glutationa reducida, como se expone en GB 2174905 y la U.S. 4,871,528. Además, puede ser ventajoso administrar los complejos de platino de la presente invención en combinación con otros complejos de platino que tienen actividad antitumoral. Un objeto adicional de la presente invención es una composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de la fórmula (I) en combinación con un complejo de platino que tiene actividad antitumoral. Los tumores en los pacientes que pueden tratarse con los complejos de platino de la presente invención son aquellos tumores que se sabe son susceptibles a la terapia con cis-platino. Los complejos de la presente invención también son activos contra algunos tumores resistentes al cis-platino . De manera más general, los compuestos de la invención pueden utilizarse para el tratamiento de las mismas formas patológicas para las cuales se utiliza el cis-platino. Estos incluyen el tratamiento de tumores, sensibilización o mejora de las radiaciones [Douple y otros, Cisplatin Current Status and Developments, Ed. A.W. Prestayk y otros, Academic Press, 125 (1980) ; Douple y otros, Platinum Metals Res., 29, 118 (1985)] y el tratamiento de enfermedades parasíticas tal como la enfermedad del sueño Africana [Farrell y otros, Biochem. Pharmacol., 33, 961(1984)]. El régimen de tratamiento puede variar de manera adecuada, según es bien sabido por el experto clínico, de acuerdo al tipo de tumor a tratar y las condiciones del paciente . Un objeto adicional de la presente invención son las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) en mezcla con vehículos y excipientes convencionales . Los compuestos de la invención se administran preferentemente como soluciones acuosas estériles, que opcionalmente contienen cloruro de sodio en concentración adecuada (0.1-0.9 mg/ml) . Las soluciones se administran preferentemente mediante las rutas intravenosa o intra-arterial, aunque pueden utilizarse otras formas de adiministración en casos particulares. Las composiciones farmacéuticas para la administración parenteral comprenden soluciones salinas estériles, como se definió arriba, o polvos estériles para la preparación extemporánea de las soluciones, así como preparaciones aceitosas para administraciones intramusculares o intraperitoneales . Otras composiciones farmacéuticas útiles pueden se jarabes o formas líquidas similares, así como formas sólidas tal como tabletas, cápsulas y lo similar. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención se preparan de acuerdo a métodos conocidos, tal como aquéllos reportados en Remingston' s Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII De., Mack Pub., N.Y. , U.S.A..

Los siguientes ejemplos ilustran de manera adicional la invención. Preparación 1 Se prepara hexanodiamina N-BOC empezando a partir de su sal hidroclórica, la cual es un producto comercial. Se disuelven 2.1 g de hidrocloruro de hexanodiamina de N-BOC en dietiléter (20 mi) y se tratan bajo agitación con 16 mi de una solución acuosa de 1 N de hidróxido de sodio. La fase orgánica se enjuaga entonces con solución salina, se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se evapora bajo presión reducida para dar una base libre de hexanodiamina de N-BOC, con una producción teórica. EJEMPLO 1 Preparación de t- [PtCl (NH3) 2H2N- (CH2) 6-NH-BOC] +N03" Se disolvieron 2 g de trans-platino en 133 mi de dimetilformamida anhidra (DMF) y se añadió con 1.13 g de nitrato de plata en una porción. La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación, protegida de la luz durante 18 horas. Después de eso, el cloruro de plata precipitado se separó por filtración y el filtrado claro se enfrió a -20°C y se añadió con una solución de N-BOC-1, 6-hexanodiamina (1.36 g) en 40 mi de DMF anhidro. La adición duró aproximadamente 30 minutos. La solución se mantuvo bajo agitación a -20°C durante 3 horas y durante una hora a temperatura ambiente. Entonces se evaporó el solvente bajo presión reducida, manteniendo la temperatura de la solución sin pasar por encima de 40°C y el residuo se absorbió en 200 mi de éter de etilo, se mantuvo bajo agitación durante 20 minutos, después se filtró. El sólido resultante se disolvió en 200 mi de metanol y se mantuvo bajo agitación durante 15 horas para precipitar cualquier traza de transplatino. El trans-platino separado se filtro y la solución se trató con carbono activo (1 g) , se filtró nuevamente y finalmente el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó al suspenderlo en acetona (100 mi) bajo agitación durante 30 minutos. Después de la filtración, se obtuvieron 2.3 g de producto. Análisis elemental (% calculado/encontrado) : C 24.33/24.05; H 5.57/5.64; N 12.90/12.84; Cl 6.53/6.40; Pt 35.93/36.06. 195Pt-NMR en DMF/d7-DMF: -2433 ppm. EJEMPLO 2 Preparación de t- [PtCl (NH3) 2H2N- (CH2) 6-NH3] 2+2N03" Se añadió una solución de 1.5 g de t- [PtCl (NH3)2H2N- (CH2)6-NH-BOC]+N03~ en 150 mi de metanol con 21 mi de una solución de 6.5 M de cloruro de hidrógeno en etanol. La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación durante 24 horas a temperatura ambiente, después se filtró el sólido, se lavó el filtro con metanol y éter de etilo y finalmente se secó. El sólido resultante se disolvió en 180 mi de metanol y se añadió con una solución de nitrato de plata (0.825 g) en 45 mi de metanol. La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos, el cloruro de plata se separó mediante filtración y el filtrado claro se evaporó hasta la sequedad. El residuo se absorbió con acetona, se mantuvo bajo agitación durante 15 minutos, se filtró y se secó, para obtener 0.925 g de producto. Análisis elemental (% calculado/encontrado) : C 14.65/14.19; H 4.71/4.66; N 14.24/16.62; Cl 7.21/6.91; Pt 39.67/36.10. 195Pt-NMR en DMF/d7-DMF: -2433 pp . EJEMPLO 3 Preparación de t, t, t- [PtCl (NH3) 2H2N- (CH2) 6-NH2-Pt (NH3) 2H2N- (CH2) 6-NH2PtCl (NH3) 2] 4+4N03~ Se suspendieron 61 mg de trans-platino en 2 mi de dimetilformamida anhidra y se añadieron con 69.1 mg de nitrato de plata. La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación y a 65°C durante 6 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y el precipitado de cloruro de plata se separó mediante filtración. El filtrado se añadió con una solución de t- [PtCl (NH3) 2H2N- (CH2) 6-NH3] 2+2N03~ (200 mg) en 2 mi de dimetilformamida y con 0.4 mi de una solución de hidróxido de sodio de 1 N en metanol. La mezcla de reacción resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con éter de etilo hasta la separación del sólido, el cual se filtró, lavado con éter de etilo, después con acetona y finalmente se secó para obtener 220 mg de producto. Dicho producto se suspendió en DMF (5 mi) y se mantuvo bajo agitación durante 10 minutos, después se recuperó mediante filtración y se resuspendió en acetona (10 mi), manteniéndolo bajo agitación durante 30 minutos adicionales. Después de la filtración y el secado se obtienen 150 mg de producto. Análisis elemental (% calculado/encontrado) : C 11.63/11.70; H 4.07/3.95; N 15.83/15.20; Cl 5.72/4.60; Pt 47.24/47.10. 195Pt-NMR en NaCl al 0 . 3 % en agua : -241 6 ppm; -2667 ppm . XH-NMR ( 200 Mhz ) en D20 : 1 . 35 ppm (m, 8H ) ; 1 . 68 ppm (m, 8H) ; 2 . 65 ppm (br m, 8H ) . EJEMPLO 4 Preparación de t- [BOC-NH- (CH2) 6-NH2-Pt (NH3) 2H2N- (CH2) 6-NH-BOC]2+2N03" Se añadió una suspensión de 1.028 g de transplatino en 35 mi de dimetilformamida anhidra con 1.16 g de nitrato de plata. La mezcla de reacción se calentó hasta 60°C, protegiéndose de la luz, durante 5 horas, después se separó por filtración el precipitado de cloruro de plata. Después de eso, se añadió una solución de N-BOC-1,6-hexanodiamina (1.48 g) en 5 mi de dimetilformamida y la mezcla de reacción resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante la noche. Mediante la dilución con 300 mi de éter de etilo se separó un sólido blanco, el cual se filtró, se volvió a disolver en metanol y se filtró a través de un filtro Millex de 0.2 micrones para retirar cualquier trasa de sales de plata. La solución de metano] se diluyó entonces con éter de etilo. Se cristalizó un sólido blanco, el cual se filtró y se secó, para obtener 1.94 g de producto. Análisis elemental (% calculado/encontrado) : C 33.63/33.44; H 6.93/7.00; N 14.26/14.30; Pt 24.83/25.06. 195Pt-NMR en DMF/d7-DMF: -2687 ppm. EJEMPLO 5 Preparación de t- [NH3- (CH2) 6-NH2-Pt (NH3) 2H2N- (CH2) 6-NH3] 4+4Cl" Se disolvieron 500 mg de t- [BOC-NH- (CH2) 6-NH2-Pt (NH3)2H2N- (CH2) 6-NH-BOC]2+2N03" en 50 mi de metanol y se añaden con 5 mi de una solución de 6.5 M de cloruro de hidrogeno en etanol. La mezcla de reacción se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente durante 42 horas, después el sólido se filtró y se lavó con éter de etilo, para obtener 340 mg de producto. Análisis elemental (% calculado/encontrado) : C 23.81/23.14; H 6.66/6.73; N 13.88/13.51; Cl 23.42/22.03; Pt 32.23/31.68. 195Pt-NMR en agua: -2674 ppm. EJEMPLO 6 Preparación de t, t, t- [PtCl (NH3) 2H2N- (CH2) 6-NH2-Pt (NH3) 2H2N-(CH2) 6-NH2PtCl (NH3) 2] 4+4N03" Se disolvieron 200 mg de t- [NH3- (CH2) 6-NH2-Pt (NH3) 2H2N- (CH2) 6-NH3]4+4Cl" en 10 mi de agua destilada y se tratan con 224 mg de nitrato de plata. La suspensión resultante se mantuvo a temperatura ambiente y bajo agitación durante 10 minutos, entonces se retiró el precipitado de cloruro de plata mediante filtración. El filtrado se concentró casi hasta la sequedad, después se diluyó con acetona. Se separa un sólido blanco que se filtra, se lava con acetona y se seca, para obtener 204 mg de t-[NH3- (CH2) 6-NH2-Pt (NH3) 2H2N- (CH2) 6-NH3] 4+4N03" . Se trató una solución de 172 mg de trans-platino en 21.5 mi de dimetilformamida anhidra con 98 mg de nitrato de plata. La suspensión resultante se mantuvo bajo agitación a temperatura ambiente durante la noche, protegida de la luz, después se separó por filtración el precipitado de cloruro de plata. Se trató na solución de 204 mg de t- [NH3- (CH2) 6-NH2-Pt (NH3) 2H2N- (CH2) 6-NH3] 4+4No3" en 7 mi de dimetilformamida con 0.57 mi de una solución de 1 N de hidróxido de sodio en metanol, después dicha solución se añadió a temperatura ambiente al filtrado previo que contiene trans-platino activado con dimetilformamida. Después de 6 horas la solución se filtró a través de un filtro Millex de 0.2 micrones para retirar cualquier trasa de sales de plata, entonces el filtrado se diluyó con éter de etilo. El sólido precipitado se separa mediante filtración, para obtener 326 mg de producto. 195Pt-NMR en NaCl al 0.3% en agua: -2416 ppm; -2667 ppm. XH-NMR (200 Mhz) en D20: 1.35 ppm (m, 8H) ; 1.68 ppm (m, 8H) ; 2.65 ppm (br m, 8H) . EJEMPLO 7 Preparación de t, t, t- [PtCl (NH3) 2H2N- (CH2) 6-NH2-Pt (NH3) 2H2N-(CH2) 6-NH2PtCl (NH3) 2] 4+4Cl" Se disolvieron 326 mg de t, t, t- [PtCl (NH3) 2H2N-(CH2)6-NH2-Pt (NH3)2H2N- (CH2) 6-NH2PtCl (NH3) 2] 4+4N03" en una solución salina (cloruro de sodio al 0.9%), después la solución se filtró a través de un filtro Millex de 0.2 micrones y se concentró hasta que se separó un sólido blanco, el cual se filtró para producir 187 mg de producto. Análisis elemental (% calculado/encontrado): C 12.73/12.60; H 4.45/4.45; N 12.37/12.85; Cl 18.78/14.77; Pt 51.68/48.33. 195Pt-NMR en NaCl al 0.3% en agua: -2416 ppm; -2671 ppm. 1H-NMR (200 Mhz) en D20: 1.40 ppm ( , 8H) ; 1.70 ppm ( , 8H) ; 2.70 ppm (br m, 8H) .

EJEMPLO 8 Siguiendo los procedimientos descritos en los Ejemplos 1, 2 y 3, o alternativamente los procedimientos descritos en los Ejemplos 4, 5 y 6, empezando desde la diamina monoprotegida adecuada, se obtienen los siguientes complejos de trans tri-platino: [PtCl (NH3) 2H2N- (CH2) 5-NH2-Pt (NH3) 2H2N- (CH2) 5-NH2PtCl (NH3) 2] 4+4N03"; [PtCl (NH3) 2H2N- (CH2) 4-NH2-Pt (NH3) 2H2N- (CH2) 4-NH2PtCl (NH3)2]4+4N03"; [PtCl (NH3) 2H2N- (CH2) 3-NH2-Pt (NH3) 2H2N- (CH2) 3-NH2PtCl (NH3)2]4+4N03~; [PtCl (NH3) 2H2N- (CH2) 2-NH2-Pt (NH3) 2H2N- (CH2) 2-NH2PtCl (NH3) 2] +4N03"; [PtCl (NH3) 2H2N- (CH2) 7-NH2-Pt (NH3) 2H2N- (CH2) 7-NH2PtCl (NH3)2]4+4N03". Pt-NMR en NaCl al 0.3% en agua: -2422 ppm; -2670 ppm. EJEMPLO 9 Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, empezando desde los complejos de trans tri-platino obtenidos de acuerdo al Ejemplo 8, se preparan los siguientes compuestos: [PtCl (NH3) 2H2N- (CH2) 5"NH2-Pt (NH3) 2H2N- (CH2) 5-NH2PtCl(NH3)2]4+4Cl"; [PtCl (NH3) 2H2N- (CH2) 4-NH2-Pt (NH3) 2H2N- (CH2) 4-NH2PtCl (NH3)2]4+4C1"; [PtCl (NH3) 2H2N- (CH2) 3-NH2-Pt (NH3) 2H2N- (CH2) 3-NH2PtCl(NH3)2] +4Cl"; [PtCl (NH3) 2H2N- (CH2) 2-NH2-Pt (NH3) 2H2N- (CH2) 2-NH2PtCl (NH3)2]4+4C1"; [PtCl (NH3) 2H2N- (CH2) 7-NH2-Pt (NH3) 2H2N- (CH2) ?-NH2PtCl (NH3)2]4+4C1". 1H-NMR (200 Mhz) en D20: 1.39 ppm (s, 12H) ; 1.68 ppm (br m, 8H) ; 2.67 ppm (br, m 8H) . EJEMPLO 10 Preparación de t, t, t- [PtCl (NH3) 2H2N- (CH2) 6-NH2-Pt (NH3) 2H2N- (CH2) 6-NH2-PtCl (NH3) 2] 4+4Cl" Se preparó una suspensión de t, t, t- [PtCl (NH3) 2H2N- (CH2)6-NH2-Pt (NH3)2H2N- (CH2)6-NH2-PtCl (NH3)2]4+4N03 (1.3 g) en 0.1 N de ácido hidroclórico acuoso (65 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno y después se solubilizó a 54°C.

Después de 1 hora a esta temperatura, la solución se enfrió a 20°C y se filtró en un un filtro de fibra de vidrio para retirar las impurezas mecánicas: a la solución clara se añadieron 7.8 mi de 4 N de ácido hidroclórico acuoso y en unos cuantos minutos comenzó la precipitación. La suspensión se agitó a 20°C durante 30 minutos, después durante 30 minutos adicionales a 10°C. El precipitado se filtró entonces en un embudo Buckner y se enjuagó con 0.4 N de ácido hidroclórico acuoso (0.5 mi) y acetona. El sólido blanco recolectado se secó durante la noche al vacío a 40°C para producir 1.03 g de producto. Análisis elemental (% calculado/encontrado) x 2 H20: C 12.33/12.34; H 4.65/4.73; N 11.98/12.05; Cl 18.21/17.55; Pt 50.07/49.97.

Claims (19)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo descrito en las siguientes reivindicaciones : 1. Los compuestos de la fórmula general (I) en donde: n es un entero desde 2 hasta 7 incluido; Z_m es una anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato; m es el entero 1 o 2.
2. 2. Los compuestos según la reivindicación 1, caracterizados porque n es el entero 6.
3. 3. Los compuestos según las reivindicaciones 1-2, caracterizados porque Z se selecciona de cloruro o nitrato y m es 1.
4. 4. Un compuesto según las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de: [PtCl (NH3) 2H2N- (CH2) 6-NH2-Pt (NH3) 2H2N- (CH2) 6-NH2PtCl (NH3) 2] 4+4N03"; [PtCl (NH3) 2H2N- (CH2) 6-NH2-Pt (NH3) 2H2N- (CH2)6-NH2PtCl(NH3)2]4+4Cl"; [PtCl (NH3) 2H2N- (CH2) 6-NH2- Pt (NH3) 2H2N- (CH2) 6-NH2PtCl (NH3) 2] 4+2S042" .
5. 5. Un proceso para la preparación de los compuestos según las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque comprende las siguientes etapas: a) activación del trans-platino por medio de la substitución de un átomo de cloro con dimetilformamida en la presencia de nitrato de plata; b) reacción del intermedio activado con una diamina de la fórmula (II) H2N-(CH2)n-NH-P (II) en donde n es un entero desde 2 hasta 7 incluido, P es un grupo de protección convencional adecuado, para dar, después de la disociación de dicho grupo de protección P, el intermedio de la fórmula (IV) en donde n es como se define arriba, Q~ra es un contra-ión que depende de las condiciones de disociación del grupo P. Por ejemplo, si P es un grupo tert-butoxicarbonilo, Q"m puede ser un anión de cloruro o de trifluoroacetato . El intermedio (IV) se transforma entonces en el intermedio (V) : en donde n es como se definió arriba; d) la reacción del intermedio de la fórmula (V) con trans-platino, previamente activado mediante la substitución de dos átomos de cloro con dos moléculas de dimetilformamida en la presencia de nitrato de plata, en una proporción de 1:0.5 moles, para dar un compuesto de la fórmula (I) en donde n es uno definido arriba, m es 1 y Z"m es el nitrato de anión; y si se desea, e) la reacción de intercambio de dicho anión de nitrato y otro anión de Z"m, en donde Z"m es como se definió arriba.
6. 6. Un proceso según la reivindicación 5, caracterizado porque dicho grupo P se selecciona de tert-butoxicarbonilo y P-metoxibenziloxicarbonilo.
7. 7. Un proceso según la reivindicación 5, caracterizado porque dicho grupo P es tert-butoxicarbonilo y la disociación de dicho grupo se lleva a cabo con ácido hidroclórico .
8. 8. Un proceso según la reivindicación 5, caracterizado porque en la etapa e) dicho anión de nitrato se intercambia primero con el anión de cloruro de Z~m, después el anión de cloruro se intercambia con el anión de sulfato, en cuyo proceso el intercambio entre dicho cloruro y dicho sulfato toma lugar mediante el tratamiento con sulfato de plata.
9. 9. Un proceso según la reivindicación 5, caracterizado porque en la etapa e) dicho anión de nitrato se intercambia con el anión de cloruro por medio de la reacción con ácido hidroclórico acuoso en un exceso molar a una temperatura que varía de 0°C hasta 50°C.
10. 10. Un proceso para la preparación de los compuestos de las reivindicaciones 1-4, el cual comprende las siguientes etapas: a) la reacción de una amina de la fórmula (II) H2N- (CH2)n-NH-P (II) en donde n es un entero de 2 a 7 incluido, y P es un grupo de protección convencional adecuado, con trans-platino, previamente activado mediante la sustitución de dos átomos de cloro con dos moléculas de dimetilformamida en la presencia de nitrato de plata, en una proporción molar de 2:1, para dar el intermedio de la fórmula (VI) P-NH- ICHjn en donde P tiene los significados definidos arriba. La disociación de los grupos P conduce al intermedio de la fórmula (Vil), en donde Q"m tiene los significados definidos arriba, la cual se transforma subsecuentemente en el intermedio de la fórmula (VIII): (VII) en donde n es como se definió arriba y Q"m es un anión que se deriva de la reacción de disociación; c) la reacción de intercambio entre el anión Q"m y el anión N03", para dar el nitrato correspondiente de la fórmula (VIII i (VIII) d) la reacción del intermedio de la fórmula (VIII) con trans-platino, previamente activado mediante la sustitución de un átomo de cloro con una molécula de dimetilformamida en la presencia de nitrato de plata, en una proporción molar de 1:2, para dar un compuesto de la fórmula (I) 4+ Cl NH, NH, NH2—(CH2)n— H2 NH, Pt- Pt Pt 4 / mz" NH3 NH2 (CH2)n NH2 NH, NH, Cl (i) en donde n es como se definió arriba, m es 1 y Z" es el anión de nitrato; y, si se desea, e) la reacción de intercambio entre dicho anión de nitrato y otro anión de Z"m, en donde Z" es como se definió arriba.
11. 11. Un proceso según la reivindicación 10, caracterizado porque dicho grupo P se selecciona de tert-butoxicarbonilo y P-metoxibenziloxicarbonilo.
12. 12. Un proceso según la reivindicación 10, caracterizado porque dicho grupo P es tert-butoxicarbonilo y la disociación de dicho grupo se lleva a cabo con ácido hidroclórico.
13. 13. Un proceso según la reivindicación 10, caracterizado porque en la etapa e) dicho anión de nitrato se intercambia primero con el anión de cloruro de Z'm, después el anión de cloruro se intercambia con el anión de sulfato, en cuyo proceso el intercambio entre dicho cloruro y dicho sulfato toma lugar mediante el tratamiento con sulfato de plata.
14. 14. Un proceso según la reivindicación 10, caracterizado porque en la etapa e) dicho anión de nitrato se intercambia con el anión de cloruro por medio de la reacción con ácido hidroclórico acuos en un exceso molar a una temperatura que varía de 0°C a 50°C.
15. 15. El uso de los compuestos según las reivindicaciones 1-4 para la preparación de un medicamento útil para el tratamiento de tumores.
16. 16. Las composiciones farmacéuticas que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1-4 como el ingrediente activo, en mezcla con vehículos y excipientes convencionales.
17. 17. Las composiciones según la reivindicación 16, caracterizadas porque dicha cantidad efectiva es para administrar dosis de 0,1 a 1200 mg/kg de peso corporal del ingrediente activo.
18. 18. Las composiciones según las reivindicaciones 16-17, caracterizadas por la administración parenteral.
19. 19. La composición farmacéutica según las reivindicaciones 16-18, caracterizada porque contiene al menos un compuesto de las reivindicaciones 1-4 en combinación con un complejo de platino que tiene actividad antitumoral .