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JPH09291086A - 心血管系に活性な新規ｓｅｃｏ−Ｄステロイド類および同ステロイドを含有する医薬組成物 - Google Patents

心血管系に活性な新規ｓｅｃｏ−Ｄステロイド類および同ステロイドを含有する医薬組成物

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Publication number
JPH09291086A
JPH09291086A JP8106864A JP10686496A JPH09291086A JP H09291086 A JPH09291086 A JP H09291086A JP 8106864 A JP8106864 A JP 8106864A JP 10686496 A JP10686496 A JP 10686496A JP H09291086 A JPH09291086 A JP H09291086A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
seco
oxo
furyl
enolide
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP8106864A
Other languages
English (en)
Inventor
Mauro Gobbini
マウロ・ゴビーニ
Patrizia Ferrari
パトリツィア・フェラーリ
Piero Melloni
ピエロ・メローニ
Marco Torri
マルコ・トリ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Original Assignee
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA filed Critical Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Publication of JPH09291086A publication Critical patent/JPH09291086A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 心血管系に活性な新規ｓｅｃｏ-Ｄステロイ
ド誘導体類およびこれを含む心不全および高血圧等の心
血管疾患治療用の医薬組成物を提供する。 【解決手段】 心血管医薬として有用な、下記式 を有するｓｅｃｏ-Ｄ誘導体および上記化合物を含む医
薬組成物。化合物の具体的一例を示すと、１７β-（３-
フリル）-１４，１５-ｓｅｃｏ-５β-アンドロスタン-
３β，１４β-ジオールになる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は心血管系に活性な新
規ｓｅｃｏ-Ｄステロイド誘導体類およびこれを含む心
不全および高血圧等の心血管疾患治療用の薬剤組成物に
関する。
【０００２】
【従来の技術】ジゴキシン、ウアバインおよびジギトキ
シゲニン等のジギタリス製品類は、その心血管系に及ぼ
す活性が以前から公知の天然化合物である。この活性は
主としてこれらの化合物のＮａ+、Ｋ+-ＡＴＰアーゼを
妨害する能力による〔レプケ・ケー・アール・エイチ、
シェーンフェルト・ダブリュ（Ｒｅｐｋｅ Ｋ.Ｒ.Ｈ，
Ｓｃｈｏｎｆｅｌｄ Ｗ．）著；“ジギタリス受容体と
してのＮａ+、Ｋ+-ＡＴＰアーゼ”、トレンヅ・イン・
ファーマコロジカル・サイエンス（ＴｒｅｎｄｓＰｈａ
ｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ.）、第５巻、第３９３−３９７頁
（１９８４年）〕。
【０００３】ステロイド骨格のＡ／ＢとＣ／Ｄ環の間の
シス結合はこのような誘導体の典型的なコンフィグレー
ションでありおよびジギタリス化合物類の立体形状を決
定するコンフィグレーションである〔トーマス・アー
ル、グレイ・ピーおよびアンドリュース・ジェー（Ｔｈ
ｏｍａｓ Ｒ., Ｇｒａｙ Ｐ., Ａｎｄｒｅｗｓ Ｊ.）
著、“ジギタリス：その作用形態、受容体および構造活
性の関係（Ｄｉｇｉｔａｌｉｓ：ｉｔｓ ｍｏｄｅ ｏｆ
ａｃｔｉｏｎ，ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ａｎｄ ｓｔｒｕｃ
ｔｕｒｅ-ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ
ｓ）”、アドバンスト・ドラッグス・リサーチ、第１９
巻、第３１２−５６２頁（１９９０年）〕。本発明でク
レームされている化合物はステロイド骨格のＤ-環が欠
落しており、したがって上記の構造条件を満たさない
が、本発明の化合物は驚くべきことにＮａ+、Ｋ+-ＡＴ
Ｐアーゼ受容体部位に良好な親和性を示し、心血管系に
活性がある。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は心血管系に活
性な新規ｓｅｃｏ-Ｄステロイド誘導体類およびこれを
含む心不全および高血圧等の心血管疾患治療用の薬剤組
成物を提供する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は次の一
般式（I）
【０００６】
【化２】
【０００７】〔式中、：Ｒは３-フリルまたは２,５-ジ
ヒドロ-５-オキソ-３フリルであり；Ｒが３-フリルの場
合記号 −−− は単結合を表し、Ｒ1はメチルまたはヒ
ドロキシメチル；Ｒ2およびＲ3はそれぞれＯＨおよびＨ
であるか、または一緒にケト基を形 成し；Ｒ2とＲ3が
一緒にケト基を形成する場合はＲ1はメチルであり；Ｒ
が２,５-ジヒドロ-５-オキソ-３フリルである場合は記
号 −−− は単結合または二重結合を表し、Ｒ1はメチ
ル、シアノまたはＣＨ＝Ｎ〜〜〜Ｒ4であり；Ｒ2および
Ｒ3は上記と同意義を有し、Ｒ1がＣＨ＝Ｎ〜〜〜Ｒ4で
ある場合はＲ2とＲ3は一緒にケト基を形成し；記号 −
−− が二重結合を表す場合は、Ｒ1はメチル基であり、
Ｒ2、Ｒ3 は一緒にケト基を形成し；記号〜〜〜はＺま
たはＥ異性体を表し；Ｒ4はＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＲ5Ｒ6ま
たはＯＲ7であり；ここでＲ5、Ｒ6は同じであっても異
なっていてもよく、ＨまたはＣ1-Ｃ4アルキルであり；
Ｒ5とＲ6は、それらが結合している異種原子と一緒に５
員-または６員-のモノヘテロサイクリック環を形成する
ことができ；Ｒ7はＨ、ＣＨ3または未置換もしくはＮＲ
8Ｒ9で置換されたＣ2-Ｃ6アルキル基であり；ここでＲ8
およびＲ9は、同じであっても異なっていてもよいＨま
たはＣ1-Ｃ4アルキルである。〕を有する。
【０００８】式（I）の化合物が異なる互変異性形を表
しているとするなら、上記の式はこのような形態をも含
むものと理解すべきである。式はＺ異性体とＥ異性体の
両方およびその混合物、式（I）の化合物の代謝産物お
よび代謝前駆体を含む。また式（I）の化合物の薬学的
に許容できる塩類も本発明の範囲内に含まれる。医薬的
に許容される塩とは塩となる前の親の化合物の生物学的
活性が保持され、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、フ
マール酸、琥珀酸、シュウ酸、リンゴ酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、メタンスルホン酸または安息香酸お
よび更に薬剤の専門家にとって極めて明らかな他の酸類
のような薬学的に許容できる公知の酸類から誘導される
ような塩類を意味する。
【０００９】本発明の化合物はまた水和物のような溶媒
和物も含む。３級窒素原子上のＮ-オキサイド類も本発
明に含まれる。アルキル基類は直鎖でも分岐でもよい。
Ｃ1-Ｃ4アルキル基は好ましくはメチル、エチル、ｎ-プ
ロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｔｅｒｔ-ブチルで
ある。ＮＲ5Ｒ6基は好ましくはアミノ、メチルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ピロリジニル、ピペ
リジル、２-ジメチルアミノエチル、２-ジエチルアミノ
エチルである。
【００１０】本発明の特定の化合物の好ましい例は次の
ものである：１７β-（３-フリル）-１４,１５-ｓｅｃ
ｏ-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール １７β-（３-フリル）-１４,１５-ｓｅｃｏ-５β-アン
ドロスタン-３β,１４β,１５-トリオール １７β-（３-フリル）-１４-オキソ-１４,１５-ｓｅｃ
ｏ-５β-アンドロスタン-３β-オール ３β-ヒドロキシ-１４-オキソ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５
β-ｃａｒｄ-２０(２２)-エノリド ３β,１４β-ジヒドロキシ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５β-
ｃａｒｄ-２０(２２)-エノリド ３β-ヒドロキシ-１４-オキソ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５
β-ｃａｒｄ-８,２０(２２)-ジエノリド ３β-ヒドロキシ-１４-オキソ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５
β-ｃａｒｄ-２０(２２)-エノリド-１５-ニトリル ３β,１４β-ジヒドロキシ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５β-
ｃａｒｄ-２０(２２)-エノリド-１５-ニトリル ３β-ヒドロキシ-１４-オキソ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５
β-ｃａｒｄ-２０(２２)-エノリド-１５-(２-ジメチル
アミノエトキシ-（Ｅ）-イミノエチル） ３β−ヒドロキシ-１４-オキソ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５
β-ｃａｒｄ-２０(２２)-エノリド-１５-(２-ジメチル
アミノエトキシ-（Ｚ）-イミノエチル) ３β-ヒドロキシ-１４-オキソ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５
β-ｃａｒｄ-２０(２２)-エノリド-１５-（Ｅ）-（グア
ニジノ-イミノ）
【００１１】更に本発明は、式中Ｒが３-フリルである
一般式（I）の化合物の調製法を提供するものであり、
これはＲが２,５-ジヒドロ-５-オキソ-３-フリルでヒド
ロキシル基が、例えばテトラヒドロピラニルエーテル
類、テトラヒドロフラニルエーテル類、メトキシメチル
エーテル類、エトキシエチルエーテル類、トリメチルシ
リル、ｔ-ブチルジメチルシリル、ｔ-ブチルジフェニル
シリルのようなシリルエーテル類の形で適当に保護され
ている式（I）を有する化合物を還元することを含む。
選ばれた還元条件下で好適な他の保護基を用いることが
できる。
【００１２】還元反応は、最も好ましくはジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、トルエン、メチレンクロラ
イド、ヘキサンまたはこれらの混合物のような不活性溶
媒中で、ジイソブチルアルミニウムハイドライドまたは
９-ボラビシクロ〔３.３.１〕ノナンのような複合水素
化物の存在で、−７８℃から上記溶媒類またはその混合
物の沸点までの温度範囲で行う。反応混合物に塩酸、硫
酸、リン酸のような無機酸の希薄水溶液または酢酸、酒
石酸、クエン酸、シュウ酸のような有機酸を作用させる
間に保護された水酸基類は保護基が外れて一般式（I）
を有する化合物が生成する。
【００１３】Ｒが上記の特定された意味を有し、Ｒ2お
よびＲ3がそれぞれＯＨまたはＨである一般式（I）の化
合物は、Ｒ2とＲ3が一緒にケト基を形成し、３-ヒドロ
キシル基が酢酸エステルとして保護されている式（I）
の化合物から、ジオキサン、メタノール、エタノール、
テトラヒドロフランのような溶媒、またはこれらの溶媒
の混合物（水は存在してもよい）中で、ナトリウムボロ
ハイドライド、トリ-ｔ-ブトキシリチウムアルミニウム
ハイドライド、ナトリウムシアノボロハイドライドのよ
うな複合水素化物で還元することによって得られる。反
応混合物には定めたｐＨを維持するために、塩酸、臭化
水素酸、酢酸、硫酸のような酸類または水酸化ナトリウ
ムまたは水酸化カリウムのような塩基を加えてもよい。
【００１４】反応は−７８℃から室温の温度範囲で行わ
れる。ケト基を還元することにより選択した反応条件に
より種々の割合でβ／αエピマーの混合物が得られる。
β異性体は酢酸エチル、エタノール、メタノール、ジエ
チルエーテル、ヘキサン、シクロヘキサンまたはこれら
の混合物のような適当な溶媒によって結晶化することに
より、または溶離剤として酢酸エチル、ジエチルエーテ
ル、ヘキサン、シクロヘキサンまたはそれらの混合物を
用いてシリカゲルクロマトグラフィーにかけることによ
り、混合物から単離される。
【００１５】Ｒ2およびＲ3がそれぞれＯＨまたはＨであ
り、３-ヒドロキシル基がｔ-ブチルジメチルシリル基の
ような嵩高い基で選択的に保護されている一般式（I）
の化合物は、例えばピリジンまたは塩素化された溶媒中
でＣｒＯ3・２ＰｙまたはＣｒＯ3と２,５-ジメチルピラ
ゾールによって；トリエチルアミンを含むＤＭＳＯ中で
チオニルクロライド、シュウ酸クロライドまたはＰｙ・
ＳＯ3によって；または塩素化溶媒および／またはアセ
トニトリル中でモレキュラーシーブの存在下でモルホリ
ンＮオキシドと触媒量のテトラプロピルアンモニウム過
ルテニウム酸塩によって酸化することにより、Ｒ2およ
びＲ3が一緒にケト基を形成している一般式（I）の化合
物へ変換される。
【００１６】Ｒが２,５-ジヒドロ-５-オキソ-３-フリル
であり、Ｒ1がＣＨ＝Ｎ〜〜〜Ｒ4であり、Ｒ2とＲ3が一
緒にケト基を形成し、Ｒ4が上記と同意義を有する一般
式（I）の化合物類は、一般式（II）または（III）の化
合物 Ｈ2ＮＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＲ5Ｒ6 Ｈ2ＮＯＲ7 （II） （III） 〔式中、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記と同意義〕を公知の
化合物であるケトアルデヒド（IV）
【００１７】
【化３】
【００１８】と縮合反応して得られる〔コーネン・イ
ー、ウェデマイヤー・ケー、シンウェル・ヴィー（Ｃｏ
ｈｎｅｎ Ｅ., Ｗｅｄｅｍｅｉｅｒ Ｋ., Ｓｉｎｎｗｅ
ｌｌ Ｖ.）著、“カルデノリド、I. デー-リンクスパル
ツング・フォン・カルデノリデン（Ｃａｒｄｅｎｏｌｉ
ｄｅ, I. Ｄ-Ｒｉｎｇｓｐａｌｔｕｎｇ ｖｏｎ Ｃａｅ
ｄｅｎｏｌｉｄｅｎ）”、リービッヒス・アナーレン・
デル・ヒェミー（Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ. Ｃｈｅ
ｍ.）、第９０８−９１３頁（１９８２年）〕。
【００１９】化合物（II）および（III）は自由塩基と
してもまたは塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、炭酸、
シュウ酸または硫酸のような酸との塩として用いること
ができる。反応は、エタノール、メタノール、アセトニ
トリル、ジオキサン、テトラヒドロフランのような溶媒
中（水が含まれてもよい）で、０℃から上記溶媒類また
はそれらの混合物の沸点までの温度範囲で行うことがで
きる。反応混合物に更に、ＮａＨ2ＰＯ4、Ｎａ2ＨＰ
Ｏ4、ＮａＯＡｃのような塩類を加えることができ；選
んだｐＨを維持するために、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
リン酸のような酸類または水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムのような塩基を加えることができる。３-ヒ
ドロキシ基は縮合反応の終わりに酸または塩基加水分解
によって保護基をはずされる。化合物（II）および（II
I）は市販の製品を利用できるし、公知の方法で調製す
ることもできる。
【００２０】上記の転換反応はいずれも十分確立された
有機化学手法の例である〔参照例：ジェー・マーチ著
“アドバンスト・オーガニック・ケミストリー（Ａｄｖ
ａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”、
ジョーン・ウィリー・アンド・サンズ（Ｊ.Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ）、１９８５年；ディー・バートン、ダブ
リュ・ディー・オリス（Ｄ.Ｂａｒｔｏｎ ａｎｄ Ｗ.
Ｄ.Ｏｌｌｉｓ）著“コンプリヘンジブ・オーガニック
・ケミストリ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａ
ｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”、パーガモン・プレス
（ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ）、１９７９年〕。
【００２１】本発明により調製される一般式（I）の化
合物およびその医薬的に許容できる塩類は心不全および
高血圧のような心血管系疾患の治療にとって有用な薬剤
である。本発明により調製される一般式（I）の化合物
およびその医薬的に許容できる塩類はウアバインやジギ
トキシンのような筋収縮性薬剤と較べて低毒性である。
一般式（I）の上記化合物は高活性およびＮａ+、Ｋ+-Ａ
ＴＰアーゼ受容体部位親和性を有する。
【００２２】Ｎａ+、Ｋ+-ＡＴＰアーゼ受容体部位親和
性および酵素に対する作動薬または妨害活性を評価する
ために、次の試験法を用いた： ａ）ジョージェンセン（Ｊｏｒｇｈｅｎｓｅｎ）〔ジョ
ージェンセン・ピー著、ビー・ビー・エー・プラーネン
・ウント・バオエン〔ＢＢＡ〕、第３５６巻、第３６頁
（１９７４）〕およびエルトマン（Ｅｒｄｍａｎｎ）
〔エルトマン・イー他著、アルツナイミッテル・フォル
シュング、第３４巻、第１３１４頁（１９８４）〕によ
り精製されたＮａ+、Ｋ+-ＡＴＰアーゼ受容体から結合
している特定の3Ｈ-アウバインの置換； ｂ）精製Ｎａ+、Ｋ+-ＡＴＰアーゼの活性妨害を、試験
化合物が存在する場合および存在しない場合の32Ｐ-Ａ
ＴＰの加水分解％として評価〔ダウセット・エー（Ｄｏ
ｕｃｅｔ Ａ.）他著、アメリカン・ジャーナル・オブ・
フィジオロジー（Ａｍ.Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）、第２５１
巻、第Ｆ８５１頁（１９８６）〕。
【００２３】収縮期血圧（ＳＢＰ）の基準値を登録する
ために、間接テイル-カフ・プレチスモグラフ法によ
り、４カ月令の前高血圧雄ラット（ＭＨＳまたはＳＨ
Ｒ）、即ち高血圧発生前に、収縮期血圧および心拍（Ｈ
Ｒ）を測定した。それからラットを７匹の群に分け、群
をコントロール群と処置群に分けた。化合物は０.５％
（重量／体積）メトセル中に懸濁して、少なくとも５週
間、毎日経口投与した。コントロール群にはメトセルだ
けを与えた。ＳＢＰとＨＲは、処置後６時間と２４時間
目に毎週測定した。処置後５週間して、コントロール群
に高血圧が十分進んだ時（９カ月令ラット）に、コント
ロール群のＳＢＰが低くなっているか、即ち基準値に回
復しているかどうかを立証するために１週１回洗い出し
（ａ ｏｎｅ-ｗｅｅｋ ｗａｓｈ-ｏｕｔ）を行った。
【００２４】高血圧活性を評価する本方法の信頼性は、
高血圧ラット（ＳＨＲ）に投与した時に何ら高血圧活性
を示さないが離乳後の５週間以上にわたって投与すれば
高血圧発生を予防する効果のあるβ-ブロッキング剤に
ついて以前に試験された〔タケダ・ケー他著、ジャパン
・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、第２９巻、第
１７１頁（１９７９）；タケダ・ケー他著、ジャパン・
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、第３２巻、第２
８３頁（１９８２）；リヒェル・シー（Ｒｉｃｈｅｒ
Ｃ.）他著、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファー
マコロジー、第４７巻、第３９３号（１９７８）〕。
【００２５】本発明のいくつかの化合物の酵素に対する
親和性および酵素に及ぼす妨害活性を次表に示してい
る： 結合3Ｈ-アウバイン 妨害活性 化合物 の置換 −ｌｏｇＩＣ50 −ｌｏｇＩＣ50 Ｃｏｍｐ.I-ａ ６.２ ５.２ Ｃｏｍｐ.I-ｂ ６.０ ５.０ Ｃｏｍｐ.I-ｃ ５.２ ４.３ Ｃｏｍｐ.I-ｄ ６.７ ５.６ Ｃｏｍｐ.I-ｅ ６.９ ５.１ Ｃｏｍｐ.I-ｆ ６.１ ５.１ Ｃｏｍｐ.I-ｇ ６.５ ５.５ Ｃｏｍｐ.I-ｈ ７.０ ６.０ Ｃｏｍｐ.I-ｉ ５.６ ４.０ Ｃｏｍｐ.I-ｌ ５.４ ４.２ Ｃｏｍｐ.I-ｍ ５.５ ４.１
【００２６】いくつかの化合物の高血圧発生予防活性を
次表に示している： 自発性高血圧ラット（ＭＨＳ）の高血圧発生に及ぼす５週治療の効果 化合物 ラット 投与量＊ ＳＢＰ ＨＲ mg/kg/匹 ｍｍＨｇ 拍数／分 コントロール ７ メトセル １７２±５.０ ３８０±６.３ Ｃｏｍｐ.I-ａ ７ ２０ １５５±４.３ ３７０±１０.５ Ｃｏｍｐ.I-ｄ ７ ２０ １５６±４.６ ３８３±１１.４ Ｃｏｍｐ.I-ｈ ７ ２０ １６０±７.８ ３７７±１０.５ ＊０.５（体積／重量）メトセル中で
【００２７】
【実施例】以下の例は本発明を説明するものであるが、
本発明はこれに限定されるものではない。実施例 １ １７β-（３-フリル）-１４,１５-ｓｅｃｏ-５β-アン
ドロスタン-３β,１４β-ジオール（I-ａ） ＴＨＦ（１３ｍｌ）中の３β,１４β-ジヒドロキシ-１
４,１５-ｓｅｃｏ-５β-ｃａｒｄ-２０（２２）-エノリ
ド（I-ｅ）の０.５４ｇの溶液にイミダゾール１.９ｇと
トリメチルクロロシラン１.７８ｍｌを添加した。１時
間後、反応混合物を水中に注ぎ、こうして調製された懸
濁液を酢酸エチルで抽出し、有機相を分離し、食塩飽和
溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で脱水した；減
圧下で蒸発して溶媒を除き、白色泡状物としてジシリル
エーテル７１６ｍｇを得た；生成物は更に精製すること
なく次の工程で使用した。
【００２８】ジシリルエーテルは無水ＴＨＦ（１０ｍ
ｌ）中に溶解し、溶液状態で−５０℃に保持し、窒素雰
囲気下でＤＩＢＡＬ-Ｈの７ｍｌ（ヘキサン中１モル濃
度）を３０分かけて加えた。１時間後、ＮａＨ2ＰＯ4の
飽和溶液１６ｍｌをゆっくり添加し、その間温度は−２
０℃以下に保った；次いで反応混合物を室温にして、得
られた固体は濾別し、酢酸エチルで洗浄して除いた；水
性の濾液は固体を洗浄するのに用いた酢酸エチルで抽出
した。有機相を分離しＮａＨＣＯ3の飽和溶液で、次い
で食塩の飽和溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で
脱水した。それから減圧下で蒸発して溶媒を除いた。粗
生成物（中間体α,β-不飽和ラクトール）をＴＨＦ（２
２ｍｌ）に溶解し、次いで室温で３０分間１Ｎ-硫酸
（２２ｍｌ）で処理した。固体ＮａＨＣＯ3を加えて反
応混合物を中和し、減圧下で有機溶媒を蒸発し、残った
水性懸濁液をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を分離し、
食塩飽和溶液で洗浄して無水硫酸ナトリウム上で脱水し
た；溶媒を減圧下で蒸発して除いた。こうして得られた
粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル
（７０：３０ 体積／体積）を用いてシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製し；白色固体として化合物（Ｉ
−ａ）０.３１ｇを得た。1 Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.７５（３Ｈ,ｔ）；０.９３（３Ｈ,ｓ）；
１.００（３Ｈ,ｓ）；２.６２（１Ｈ,ｄｄ）；２.８１
（１Ｈ,ｄ）；４.０８（１Ｈ,ｂｓ）；６.３０（１Ｈ,
ｂｓ）；７.２６（１Ｈ,ｂｓ）；７.３９（１Ｈ,ｂ
ｔ）。
【００２９】実施例 ２ １７β-（３-フリル）-１４,１５-ｓｅｃｏ-５β-アン
ドロスタン-３β,１４β,１５-トリオール（I-ｂ） 実施例１に記載した方法を用いて、３β,１４β,１５-
トリヒドロキシ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５β-ｃａｒｄ-２
０（２２）-エノリド〔コーネン・イー、ウェデマイヤ
ー・ケー、シンウェル・ヴィー（Ｃｏｈｎｅｎ Ｅ.,Ｗ
ｅｄｅｍｅｉｅｒ Ｋ.,Ｓｉｎｗｅｌｌ Ｖ.）、“カル
デノリデＩ．Ｄ-リングスパルツング・フォン・カルデ
ノリデン（Ｃａｒｄｅｎｏｌｉｄｅ Ｉ．Ｄ-Ｒｉｎｇｓ
ｐａｌｔｕｎｇ ｖｏｎ Ｃａｒｄｅｎｏｌｉｄｅ
ｎ）”、リービッヒ・アンゲバンテ・ケミストリ（Ｌｉ
ｅｂｉｇｓ Ａｎｎ. Ｃｈｅｍ.）、第９０８−９１３頁
（１９８２）〕の０.４５ｇから出発して化合物（I-
ｂ）（０.２５ｇ）を白色固体として得た。1 Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.９６（３Ｈ,ｓ）；１.０３（３Ｈ,ｓ）；
２.８１（１Ｈ,ｄ）；２.９４（１Ｈ,ｄｄ）；３.４５
（１Ｈ,ｍ）；３.５５（１Ｈ,ｍ）；４.０８（１Ｈ,ｂ
ｓ）；６.３７（１Ｈ,ｂｓ）；７.００（１Ｈ,ｂｓ）；
７.４１（１Ｈ,ｂｔ）。
【００３０】実施例 ３ １７β-（３-フリル）-１４-オキソ-１４,１５-ｓｅｃ
ｏ-５β-アンドロスタン-３β-オール（I-ｃ） ０℃に維持したＤＭＦ（５ｍｌ）中の１７β-（３-フリ
ル）-１４,１５-ｓｅｃｏ-５β-アンドロスタン-３β,
１４β-ジオール（I-ａ）の３３２ｍｇの溶液にイミダ
ゾール６３４ｍｇ（９.３ｍＭ）とｔ-ブチルジメチルク
ロロシラン９８０ｍｇを添加した。反応混合物を室温に
戻して１９時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を分離し、食塩飽和溶液で
洗浄して、無水硫酸ナトリウム上で脱水した；減圧下で
溶媒を除き、３-シリル誘導体３８４ｍｇを無色の油と
して得た；生成物はそのまま次の工程で使用した。
【００３１】シリルエーテルを１２ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2中
に溶解し、２００ｍｇの４Å粉末モレキュラーシーブ、
２８５ｍｇのモルホリンＮ-オキサイドおよび１７ｍｇ
のテトラプロピルアンモニウム過ルテニウム酸塩をその
溶液に相次いで添加した。２４時間激しく撹拌した後、
反応混合物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチ
ル（９７：３ 体積／体積）を用いてシリカゲル層上で
濾過して、（I-ｃ）の３-シリルエーテル０.３２ｇを無
色の油として得た。
【００３２】このような生成物をＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ
（７.５ｍｌ／１５ｍｌ）中に溶解し、濃塩酸を１滴加
えて保護基をはずした。２１時間後、反応混合物をＮａ
ＨＣＯ3の飽和溶液で中和し、減圧下で有機溶媒を蒸発
し、得られた水性懸濁液を酢酸エチルで抽出した；有機
相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、溶媒
を減圧下で蒸発して除いた。粗生成物を、溶離剤として
シクロヘキサン／酢酸エチル（７５：２５ 体積／体
積）を用いてシリカゲルカラム上で精製した；白色固体
として化合物（Ｉ−ｃ）０.２０ｇを得た。1 Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.８１（３Ｈ,ｔ）；１.０１（３Ｈ,ｓ）；
１.２０（３Ｈ,ｓ）；２.６２（１Ｈ,ｍ）；２.７８
（１Ｈ,ｄｄ）；４.０９（１Ｈ,ｂｓ）；６.２５（１
Ｈ,ｂｓ）；７.１７（１Ｈ,ｂｓ）；７.３４（１Ｈ,ｂ
ｔ）。
【００３３】実施例 ４ ３β-ヒドロキシ-１４-オキソ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５
β-ｃａｒｄ-２０（２２）-エノリド（I-ｄ） ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中の３β-アセトキシ-１４,１
５-ジオキソ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５β-ｃａｒｄ-２０
（２２）-エノリド（IV）〔コーネン・イー、ウェデマ
イヤー・ケー、シンウェル・ヴィー、“カルデノリデ
Ｉ．Ｄ-リングスパルツング・フォン・カルデノリデ
ン”、リービッヒ・アンゲバンテ・ケミストリ、第９０
８−９１３頁（１９８２）〕５ｇの溶液に１,２-エタン
ジチオールの１.６ｍｌとＢＦ3・Ｅｔ2Ｏの１.２５ｍｌ
を加えた；直ちに反応が起こった。約１０分後反応混合
物をＮａＨＣＯ3の飽和溶液中に注ぎ、有機相を分離
し、水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、減圧下で溶媒
を除いた。粗生成物を、大過剰のラネーニッケルが加え
られた９６％エタノール中に溶解した。反応混合物を還
流温度に２時間保持し、固体を濾過し去り、減圧下で溶
媒を除いて（I-ｄ）の３-アセテート誘導体を得た。粗
３-アセテートをメタノールに溶解し、室温で４８時間
５％塩酸水溶液で処理した；次いで反応混合物をＮａＨ
ＣＯ3の飽和溶液で中和し、有機溶媒を減圧下で蒸発
し、得られた水性懸濁液を酢酸エチルで抽出した；有機
相を水で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、減圧下で
溶媒を蒸発した。粗生成物を溶離剤としてヘキサン／酢
酸エチル（７０：３０ 体積／体積）を用いてシリカゲ
ルカラム上で精製した；化合物（I-ｄ）の３.２ｇを白
色固体として得た。1 Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.８９（３Ｈ,ｔ）；１.０３（３Ｈ,ｓ）；
１.２３（３Ｈ,ｓ）；２.５７（２Ｈ,ｍ）；４.１３
（１Ｈ,ｂｓ）；４.７０（１Ｈ,ｄｄ）；４.９４（１
Ｈ,ｄｄ）；５.８６（１Ｈ,ｂｔ）。
【００３４】実施例 ５ ３β,１４β-ジヒドロキシ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５β-
ｃａｒｄ-２０（２２）-エノリド（I-ｅ） −３０℃に保持したメタノール（６００ｍｌ）中の３β
-ヒドロキシ-１４-オキソ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５β-ｃ
ａｒｄ-２０（２２）-エノリド（I-ｄ）７.０ｇの溶液
に１.６ｇのＮａＢＨ4を加えた；１２時間後、反応混合
物を１０％酢酸水溶液で処理し、室温に戻して食塩飽和
水溶液で希釈した。有機溶媒を減圧下で蒸発し、残った
水性懸濁液をＣＨＣｌ3で抽出した。有機相を分離し、
食塩飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ2ＳＯ4上で脱水し、
減圧下で溶媒を除いた。粗生成物を溶離剤として酢酸エ
チル／シクロヘキサン（７０：３０ 体積／体積）を用
いてシリカゲルカラム上で精製した；白色固体としての
化合物（I-ｅ）１.８ｇと３β,１４α-ジヒドロキシ-１
４,１５-ｓｅｃｏ-５β-ｃａｒｄ-２０（２２）-エノリ
ドの３.６ｇを得た。 （I-ｅ） 1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、Ｔ
ＭＳからのｐｐｍ）：０.８６（３Ｈ,ｔ）；０.９４
（３Ｈ,ｓ）；１.０２（３Ｈ,ｓ）；２.５０（１Ｈ,ｄ
ｄ）；２.７５（１Ｈ,ｍ）；４.１５（１Ｈ,ｂｓ）；
４.７２（１Ｈ,ｄｄ）；４.９７（１Ｈ,ｄｄ）；５.９
０（１Ｈ,ｂｔ）。
【００３５】実施例 ６ ３β-ヒドロキシ-１４-オキソ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５
β-ｃａｒｄ-８,２０（２２）-ジエノリド（I-ｆ） 実施例４に記載されたように得られた３β-アセトキシ-
１４-オキソ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５β-ｃａｒｄ-２０
（２２）-エノリド（I-ｄ ３-アセテート）７７０ｍｇ
のＴＨＦ（２３ｍｌ）溶液中へ、０.９ｇのピリジニウ
ムブロマイドパーブロマイドを加え、反応混合物を室温
で１８時間撹拌した。次いで反応混合物を水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した；有機相を分離し、１Ｎ-塩酸で洗
浄し、次に食塩飽和水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で
蒸発して除いた。油状の残留物を７０℃で３０分間加熱
し、溶離剤としてシクロヘキサン／ＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エ
チル（３：２：１ 体積／体積／体積）を用いてシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製した；（I-ｆ ３-ア
セテート）４００ｍｇを得て、これを実施例４で記載し
た方法で保護基をはずした；化合物（I-ｆ）の２００ｍ
ｇを白色固体として得た。1 Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：０.８８（３Ｈ,ｔ）；１.１４（３Ｈ,ｓ）；
１.１７（３Ｈ,ｓ）；２.７６（１Ｈ,ｄｄ）；３.９２
（１Ｈ,ｂｓ）；４.７４（１Ｈ,ｄｄ）；４.７８（１
Ｈ,ｄｄ）；５.８３（１Ｈ,ｂｔ）。
【００３６】実施例 ７ ３β-ヒドロキシ-１４-オキソ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５
β-ｃａｒｄ-２０（２２）-エノリド-１５-ニトリル（I
-ｇ） ３β-アセトキシ-１４-オキソ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５
β-ｃａｒｄ-２０（２２）-エノリド-１５-カルボン酸
〔コーネン・イー、ウェデマイヤー・ケー、シンウェル
・ヴィー、“カルデノリデＩ．Ｄ-リングスパルツング
・フォン・カルデノリデン”、リービッヒ・アンゲバン
テ・ケミストリ、第９０８−９１３頁（１９８２）〕
２.０ｇのジオキサン（３０ｍｌ）溶液へ、４.０ｇのＳ
ＯＣｌ2を加え、反応混合物を５０℃で２時間加熱し
た。次いで温度を１００℃に上げ、反応混合物中に窒素
気流をバブリングして溶媒と過剰の試薬を除いた。残っ
たものをジオキサン（３０ｍｌ）中に溶解し、反応混合
物を０℃に冷却した。この時点で溶液中に気体のアンモ
ニアを３０分間バブリングした；反応混合物の温度を室
温に上げ、１時間後混合物に１０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2を加
えた。形成された固体の沈殿を濾別し、減圧下で溶媒を
蒸発した；２.５ｇのアミドが得られ、これは更に精製
することなく次の工程で使用した。
【００３７】アミドを３０ｍｌのピリジンに溶解し、得
られた溶液に０.８２ｍｌのＰＯＣｌ3を添加した。反応
混合物を６０℃で２４時間加熱し、次いで１Ｎの塩酸と
氷の混合物中に注いだ。こうして得られた懸濁液をＣＨ
2Ｃｌ2で抽出し、有機相を分離し、水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で溶媒を蒸発した；得
られた残留物を実施例４で記載したように希酸で処理
し、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エチル（５０：５０
体積／体積）を用いてシリカゲルクロマトグラフィー
により精製した；化合物（I-ｇ）０.５ｇを白色固体と
して得た。1 Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからの
ｐｐｍ）：１.０５（３Ｈ,ｓ）；１.２７（３Ｈ,ｓ）；
２.５９（１Ｈ,ｄｔ）２.６５（１Ｈ,ｄｄ）；２.８３
（１Ｈ,ｄｄ）；３.１０（１Ｈ,ｄｄ）；４.１３（１
Ｈ,ｂｓ）；４.８０（１Ｈ,ｄｄ）；４.８８（１Ｈ,ｄ
ｄ）；６.０９（１Ｈ,ｂｓ）。
【００３８】実施例 ８ ３β、１４β-ジヒドロキシ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５β-
ｃａｒｄ-２０（２２）-エノリド-１５-ニトリル（I-
ｈ） ３β-ヒドロキシ-１４-オキソ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５
β-ｃａｒｄ-２０（２２）-エノリド-１５-ニトリル（I
-ｇ）１.６６ｇの−３０℃に保持したメタノール（１３
５ｍｌ）溶液へ、２４０ｍｇのＮａＢＨ4を加えた；１
時間後、反応混合物に１０％酢酸溶液１０ｍｌを加え、
温度を室温まで上昇させ、混合物を食塩の飽和溶液で希
釈した。減圧下で有機溶媒を蒸発させ、得られた懸濁液
をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した；有機相を分離し、水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で溶媒を蒸
発した。粗生成物を、溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／酢酸エ
チル（５０：５０ 体積／体積）を用いてシリカゲルク
ロマトグラフィーにより精製した。白色固体である化合
物（I-ｈ）０.３８ｇと３β、１４α-ジヒドロキシ-１
４,１５-ｓｅｃｏ-５β-ｃａｒｄ-２０（２２）-エノリ
ド-１５-ニトリルの０.４２ｇとを得た。 （Ｉ-ｈ） 1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3／Ｃ
Ｄ3ＯＤ、ＴＭＳからのｐｐｍ）：０.８９（３Ｈ,
ｓ）；０.９９（３Ｈ,ｓ）；２.４９（１Ｈ,ｄｄ）；
２.７２（１Ｈ,ｄ）；２.８１（１Ｈ,ｄｄ）；３.０５
（１Ｈ,ｄｄ）；４.０７（１Ｈ,ｂｓ）；４.８０（１
Ｈ,ｄｄ）；４.９８（１Ｈ,ｄｄ）；６.０２（１Ｈ,ｂ
ｓ）。
【００３９】実施例 ９ ３β-ヒドロキシ-１４-オキソ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５
β-ｃａｒｄ-２０（２２）-エノリド-１５-（２-ジメチ
ルアミノエトキシ-（Ｅ）-イミノエチル）（Ｉ-ｉ）お
よび３β-ヒドロキシ-１４-オキソ-１４,１５-ｓｅｃｏ
-５β-ｃａｒｄ-２０（２２）-エノリド-１５-（２-ジ
メチルアミノエトキシ-（Ｚ）-イミノエチル）（Ｉ-
ｌ） ３β-アセトキシ-１４,１５-ジオキソ-１４,１５-ｓｅ
ｃｏ-５β-ｃａｒｄ-２０（２２）-エノリド（IV）〔コ
ーネン・イー、ウェデマイヤー・ケー、シンウェル・ヴ
ィー、“カルデノリデＩ．Ｄ-リングスパルツング・フ
ォン・カルデノリデン”、リービッヒ・アンゲバンテ・
ケミストリ、第９０８−９１３頁（１９８２）〕０.５
ｇ、０.２ｇの酢酸ナトリウムおよび０.４２ｇの２-ジ
メチルアミノエトキシアミンジクロロハイドレートを９
６％エタノール７０ｍｌに入れた溶液を５０℃で２時間
加熱した。有機溶媒を減圧下で蒸発して除き、残留物を
ＣＨ 2Ｃｌ2および水で抽出した。有機相を分離し、水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で溶媒
を蒸発した。粗残留物をメタノール（１００ｍｌ）に溶
解し、実施例４で記載したように酸環境下で加水分解
た。溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ（９０：１０
体積／体積）を用いてシリカゲルカラムで精製した後、
白色泡状物として化合物（I-ｉ）０.１５ｇおよび黄色
味かかった泡状物として化合物（Ｉ-ｌ）０.１８ｇを得
た。
【００４０】（Ｉ-ｉ） 1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、
ＣＤＣｌ3、ＴＭＳからのｐｐｍ）：１.０５（３Ｈ,
ｓ）；１.２８（３Ｈ,ｓ）；２.２７（３Ｈ,ｓ）；２.
３５−３.１０（６Ｈ,ｍ）；４.０８（２Ｈ,ｔ）；４.
１４（１Ｈ,ｍ）；４.２５−４.９５（２Ｈ,ｍ）；５.
９１（１Ｈ,ｍ）；７.３６（１Ｈ,ｄｄ）。 （Ｉ-ｌ） 1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、Ｔ
ＭＳからのｐｐｍ）：１.０５（３Ｈ,ｓ）；１.２８
（３Ｈ,ｓ）；２.３１（３Ｈ,ｓ）；２.３５−３.０７
（６Ｈ,ｍ）；４.１４（１Ｈ,ｍ）；４.１６（２Ｈ,
ｔ）；４.６８−４.９０（２Ｈ,ｍ）；５.９１（１Ｈ,
ｍ）；６.５７（１Ｈ,ｄｄ）。
【００４１】実施例 １０ ３β-ヒドロキシ-１４-オキソ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５
β-ｃａｒｄ-２０（２２）-エノリド-１５-（Ｅ）-（グ
アニジノイミノ）（Ｉ-ｍ） ジオキサンと水の（１：１ 体積／体積）混合物２５ｍ
ｌ中の３β-アセトキシ-１４,１５-ジオキソ-１４,１５
-ｓｅｃｏ-５β-ｃａｒｄ-２０（２２）-エノリド（I
V）〔コーネン・イー、ウェデマイヤー・ケー、シンウ
ェル・ヴィー、“カルデノリデＩ．Ｄ-リングスパルツ
ング・フォン・カルデノリデン”、リービッヒ・アンゲ
バンテ・ケミストリ、第９０８−９１３頁（１９８
２）〕０.５ｇの溶液に、同じ溶媒混合物１０ｍｌに溶
解した０.１９ｇのアミノグアニジン酸性炭酸塩を添加
した。反応混合物を還流温度で１時間加熱し、有機溶媒
を減圧下で蒸発して除去した。こうして得られた水性懸
濁液をＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨの（９：１ 体積／体積）混
合物で抽出した；有機相を分離し、食塩の飽和溶液で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、減圧下で溶媒を
蒸発した。こうして得られた粗残留物を実施例４で記載
したように希酸で処理し、溶離剤としてＣＨＣｌ3／Ｍ
ｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ（８０／２０／２ 体積／体積／体
積）を用いてシリカゲルカラムで精製して、標題の化合
物０.１５ｇを白色固体として得た。1 Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ-Ｄ6、ＴＭＳから
のｐｐｍ）：０.９９（３Ｈ,ｓ）；１.１９（３Ｈ,
ｓ）；２.０１（３Ｈ,ｓ）；２.３０−２.７０（３Ｈ,
ｍ）；３.１８（１Ｈ,ｄｄ）；４.８１（２Ｈ,ｍ）；
４.９１（１Ｈ,ｍ）；５.４０−５.９１（４Ｈ,ｂ
ｂ）；６.０２（１Ｈ,ｓ）；７.２３（１Ｈ,ｄｄ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マウロ・ゴビーニ イタリア21020メルカロ（バレーゼ）、ビ ア・ジ・マテオッティ31／ビ番 (72)発明者 パトリツィア・フェラーリ イタリア21100バレーゼ、ビア・ガスパロ ット57番 (72)発明者 ピエロ・メローニ イタリア20091ブレッソ（ミラノ）、ビ ア・チェントゥレリ１番 (72)発明者 マルコ・トリ イタリア20017ロー（ミラノ）、ビア・モ ンテ・グラッパ20番

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（I） 【化１】 〔式中、：Ｒは３-フリルまたは２,５-ジヒドロ-５-オ
    キソ-３フリルであり；Ｒが３-フリルの場合記号 −−
    − は単結合を表し、 Ｒ1はメチルまたはヒドロキシメチル；Ｒ2およびＲ3は
    それぞれＯＨおよびＨであるか、または一緒にケト基を
    形 成し；Ｒ2とＲ3が一緒にケト基を形成する場合はＲ
    1はメチルであり；Ｒが２,５-ジヒドロ-５-オキソ-３フ
    リルである場合は記号 −−− は単結合または二重結合
    を表し、 Ｒ1はメチル、シアノまたはＣＨ＝Ｎ〜〜〜Ｒ4であり；
    Ｒ2およびＲ3は上記と同意義を有し、 Ｒ1がＣＨ＝Ｎ〜〜〜Ｒ4である場合はＲ2とＲ3は一緒に
    ケト基を形成し；記号 −−− が二重結合を表す場合
    は、Ｒ1はメチル基であり、Ｒ2、Ｒ3 は一緒にケト基
    を形成し；記号〜〜〜はＺまたはＥ異性体を表し；Ｒ4
    はＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＲ5Ｒ6またはＯＲ7であり；ここで
    Ｒ5、Ｒ6は同じであっても異なっていてもよく、Ｈまた
    はＣ1-Ｃ4アルキルであり；Ｒ5とＲ6は、それらが結合
    している異種原子と一緒に５員-または６員-のモノヘテ
    ロサイクリック環を形成することができ；Ｒ7はＨ、Ｃ
    Ｈ3または未置換もしくはＮＲ8Ｒ9で置換されたＣ2-Ｃ6
    アルキル基であり；ここでＲ8およびＲ9は、同じであっ
    ても異なっていてもよいＨまたはＣ1-Ｃ4アルキルであ
    る。〕のｓｅｃｏ-Ｄステロイド類およびその医薬的に
    許容できる塩類。
  2. 【請求項２】 １７β-（３-フリル）-１４,１５-ｓｅ
    ｃｏ-５β-アンドロスタン-３β,１４β-ジオール、１
    ７β-（３-フリル）-１４,１５-ｓｅｃｏ-５β-アンド
    ロスタン-３β,１４β,１５-トリオール、３β-ヒドロ
    キシ-１７β-（３-フリル）-１４,１５-ｓｅｃｏ-５β-
    アンドロスタン-１４-オン、３β-ヒドロキシ-１４-オ
    キソ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５β-ｃａｒｄ-２０(２２)-
    エノリド、３β,１４β-ジヒドロキシ-１４,１５-ｓｅ
    ｃｏ-５β-ｃａｒｄ-２０(２２)-エノリド、３β-ヒド
    ロキシ-１４-オキソ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５β-ｃａｒ
    ｄ-８,２０(２２)-ジエノリド、３β-ヒドロキシ-１４-
    オキソ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５β-ｃａｒｄ-２０(２２)
    -エノリド-１５-ニトリル、３β,１４β-ジヒドロキシ-
    １４,１５-ｓｅｃｏ-５β-ｃａｒｄ-２０(２２)-エノリ
    ド-１５-ニトリル、３β-ヒドロキシ-１４-オキソ-１
    ４,１５-ｓｅｃｏ-５β-ｃａｒｄ-２０(２２)-エノリド
    -１５-(２-ジメチルアミノエトキシ-（Ｅ）-イミノエチ
    ル)、３β-ヒドロキシ-１４-オキソ-１４,１５-ｓｅｃ
    ｏ-５β-ｃａｒｄ-２０(２２)-エノリド-１５-(２-ジメ
    チルアミノエトキシ-（Ｚ）-イミノエチル)、３β-ヒド
    ロキシ-１４-オキソ-１４,１５-ｓｅｃｏ-５β-ｃａｒ
    ｄ-２０(２２)-エノリド-１５-（Ｅ）-（グアニジン-イ
    ミノ）
  3. 【請求項３】 式（I）の化合物および該化合物用の医
    薬的に許容できるキャリアを含む医薬組成物。
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