JPS6321680B2 - - Google Patents
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- JPS6321680B2 JPS6321680B2 JP55065199A JP6519980A JPS6321680B2 JP S6321680 B2 JPS6321680 B2 JP S6321680B2 JP 55065199 A JP55065199 A JP 55065199A JP 6519980 A JP6519980 A JP 6519980A JP S6321680 B2 JPS6321680 B2 JP S6321680B2
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- Japan
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- acid
- methyl
- estratrien
- ethyl
- hydroxy
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0059—Estrane derivatives substituted in position 17 by a keto group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
- C07J1/007—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa the substituent being an OH group free esterified or etherified
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は16α―アルキルステロイド及びその製
法に関する。
法に関する。
一般式
〔式中、R1は水素原子又はメチル基を表わし、
R2は水素原子又はアシル基を表わし、R3は水素
原子又はエチニル基を表わし、かつR4はメチル
基、エチル基又はプロピル基を表わす〕の化合物
は重要な薬理学的特性を有する。こうしてすでに
17α位に置換分を有さない（R3＝Ｈ）化合物はレ
ボノルゲストレル（Levonorgestrel）に相応する
黄体ホルモン作用と非常にわずかな男性ホルモン
作用を示す。一般式の新規16α―アルキルステ
ロイドの特性を予知することはできなかつた。そ
れというのも16α―アルキル置換分を有さない相
応する化合物は非常に強い男性ホルモン作用を示
すからである（Comptes Rendus Acad. Sc.第
257巻（1963年）、第569〜570頁）。
R2は水素原子又はアシル基を表わし、R3は水素
原子又はエチニル基を表わし、かつR4はメチル
基、エチル基又はプロピル基を表わす〕の化合物
は重要な薬理学的特性を有する。こうしてすでに
17α位に置換分を有さない（R3＝Ｈ）化合物はレ
ボノルゲストレル（Levonorgestrel）に相応する
黄体ホルモン作用と非常にわずかな男性ホルモン
作用を示す。一般式の新規16α―アルキルステ
ロイドの特性を予知することはできなかつた。そ
れというのも16α―アルキル置換分を有さない相
応する化合物は非常に強い男性ホルモン作用を示
すからである（Comptes Rendus Acad. Sc.第
257巻（1963年）、第569〜570頁）。
その有利な薬理学的特性のために、本発明によ
る化合物は特に有利に避妊薬に使用することがで
き、この際これを黄体ホルモン成分として卵胞ホ
ルモン作用を有するホルモン成分、例えばエチニ
ルエストラジオールと組み合わせて、又は唯一の
作用成分として使用する。更にこの化合物は婦人
障害の治療のための薬剤に使用することもでき
る。
る化合物は特に有利に避妊薬に使用することがで
き、この際これを黄体ホルモン成分として卵胞ホ
ルモン作用を有するホルモン成分、例えばエチニ
ルエストラジオールと組み合わせて、又は唯一の
作用成分として使用する。更にこの化合物は婦人
障害の治療のための薬剤に使用することもでき
る。
使用する際に、新規化合物をガーレン製剤にお
いて常用の添加物、賦形剤及び矯味剤と共に自体
公知法で通常の剤形に加工する。経口投与のため
には特に錠剤、糖衣丸、カプセル、丸剤、懸濁液
又は溶液を挙げることができる。腸管外適用のた
めには特に油溶液、例えばゴマ油溶液又はひまし
油溶液をあげることができ、場合によりこれは付
加的に希釈剤、例えば安息香酸ベンジル又はベン
ジルアルコールを含有していてよい。作用物質の
濃度は適用剤形に依り決まる。こうして例えば経
口投与のための錠剤は有利に作用物質0.01〜0.5
mgを含有し、腸管外適用のための溶液は有利に溶
液１mlにつき１〜100mgを含有する。
いて常用の添加物、賦形剤及び矯味剤と共に自体
公知法で通常の剤形に加工する。経口投与のため
には特に錠剤、糖衣丸、カプセル、丸剤、懸濁液
又は溶液を挙げることができる。腸管外適用のた
めには特に油溶液、例えばゴマ油溶液又はひまし
油溶液をあげることができ、場合によりこれは付
加的に希釈剤、例えば安息香酸ベンジル又はベン
ジルアルコールを含有していてよい。作用物質の
濃度は適用剤形に依り決まる。こうして例えば経
口投与のための錠剤は有利に作用物質0.01〜0.5
mgを含有し、腸管外適用のための溶液は有利に溶
液１mlにつき１〜100mgを含有する。
本発明による化合物を含有する医薬調剤の投与
量を投与の形及び目的で変えることができる。例
えば避妊のための１日の投与量は経口適用におい
て一般式の作用物質0.05〜0.5mgである。
量を投与の形及び目的で変えることができる。例
えば避妊のための１日の投与量は経口適用におい
て一般式の作用物質0.05〜0.5mgである。
一般式のステロイドは17α位が非置換であつ
てもよいし（R3＝Ｈ）又は置換分R3としてエチ
ニル基を有してもよい。
てもよいし（R3＝Ｈ）又は置換分R3としてエチ
ニル基を有してもよい。
アシル基R2としては生理学的に認容性の酸か
らのものを挙げることができる。炭素原子数１〜
17の有機カルボン酸又はスルホン酸からのものが
有利である。カルボン酸又はスルホン酸は脂肪
族、脂環式、芳香族、芳香族―脂肪族又は複素環
式列のものであつてよい。更にこれらの酸は飽和
又は不飽和であつても及び／又１塩基又は多塩基
であつても及び／又は通常に置換されていてもよ
い。置換分の例としてはヒドロキシ基、アルコキ
シ基、アシロキシ基、オキソ基、アミノ基又はハ
ロゲン原子を挙げることができる。
らのものを挙げることができる。炭素原子数１〜
17の有機カルボン酸又はスルホン酸からのものが
有利である。カルボン酸又はスルホン酸は脂肪
族、脂環式、芳香族、芳香族―脂肪族又は複素環
式列のものであつてよい。更にこれらの酸は飽和
又は不飽和であつても及び／又１塩基又は多塩基
であつても及び／又は通常に置換されていてもよ
い。置換分の例としてはヒドロキシ基、アルコキ
シ基、アシロキシ基、オキソ基、アミノ基又はハ
ロゲン原子を挙げることができる。
例えば次のカルボン酸を挙げることがきる蟻
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草
酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプ
リル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル
酸、ラウリル酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、
ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢
酸、tert―ブチル酢酸、β―シクロペンチルプロ
ピオン酸、シクロヘキシル酢酸、シクロヘキサン
カルボン酸、フエニル酢酸、フエノキシ酢酸、モ
ノクロル酢酸、ジクロル酢酸、トリクロル酢酸、
アミノ酢酸、ジエテルアミノ酢酸、ピペリジノ酢
酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コハク酸、アジピン
酸、安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、フ
ラン―２―カルボン酸、ｏ―トリデカノイルグリ
コール酸、ｏ―ヘキサデカノイルグリコール酸、
β―トリデカノイルオキシプロピオン酸。
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草
酸、イソ吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプ
リル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル
酸、ラウリル酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、
ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル酢
酸、tert―ブチル酢酸、β―シクロペンチルプロ
ピオン酸、シクロヘキシル酢酸、シクロヘキサン
カルボン酸、フエニル酢酸、フエノキシ酢酸、モ
ノクロル酢酸、ジクロル酢酸、トリクロル酢酸、
アミノ酢酸、ジエテルアミノ酢酸、ピペリジノ酢
酸、モルホリノ酢酸、乳酸、コハク酸、アジピン
酸、安息香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、フ
ラン―２―カルボン酸、ｏ―トリデカノイルグリ
コール酸、ｏ―ヘキサデカノイルグリコール酸、
β―トリデカノイルオキシプロピオン酸。
スルホン酸としては次のものを挙げることがで
きる： メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、β―ク
ロルエタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、イ
ソプロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸、シク
ロペンタンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン
酸、ベンゾールスルホン酸、ｐ―トルオールスル
ホン酸、ｐ―クロルベンゾールスルホン酸、更に
Ｎ，Ｎ―ジメチルスルホン酸、Ｎ，Ｎ―ジエチル
スルホン酸、ビス（β―クロルエチル）―アミノ
スルホン酸、ピロリジノスルホン酸、ピペリジノ
スルホン酸、ピペラジノスルホン酸、Ｎ―メチル
ピペラジノスルホン酸及びモルホリノスルホン
酸。
きる： メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、β―ク
ロルエタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、イ
ソプロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸、シク
ロペンタンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン
酸、ベンゾールスルホン酸、ｐ―トルオールスル
ホン酸、ｐ―クロルベンゾールスルホン酸、更に
Ｎ，Ｎ―ジメチルスルホン酸、Ｎ，Ｎ―ジエチル
スルホン酸、ビス（β―クロルエチル）―アミノ
スルホン酸、ピロリジノスルホン酸、ピペリジノ
スルホン酸、ピペラジノスルホン酸、Ｎ―メチル
ピペラジノスルホン酸及びモルホリノスルホン
酸。
炭素原子数２〜７を有するアルカンカルボン酸
は特に有利である。
は特に有利である。
本発明方法によれば、一般式の化合物は一般
式 〔式中、R1，R2，R3及びR4は前記のものを表
わす〕の化合物を自体公知法で脱水素剤を用いて
脱水素し、場合により引き続きエステル化された
２級17β―ヒドロキシ基を鹸化し及び／又は遊離
の２級又は３級17β―ヒドロキシ基をエステル
化、グリコシド化又はエーテル化することにより
得られる。好適な脱水素剤は例えば二酸化セレン
及び置換されたｐ―キノン、特に置換されたｐ―
ベンゾキノン、例えば２，３―ジクロル―５，６
―ジシアン―ベンゾキノン（DDQ）、２，３―ジ
ブロム―５，６―ジシアン―ベンゾキノン、２，
３―ジシアン―４―クロル―ベンゾキノン、２，
３―ジシアン―ベンゾキノン及び２，３，５，６
―テトラクロル―ベンゾキノン（クロラニル）で
ある。
式 〔式中、R1，R2，R3及びR4は前記のものを表
わす〕の化合物を自体公知法で脱水素剤を用いて
脱水素し、場合により引き続きエステル化された
２級17β―ヒドロキシ基を鹸化し及び／又は遊離
の２級又は３級17β―ヒドロキシ基をエステル
化、グリコシド化又はエーテル化することにより
得られる。好適な脱水素剤は例えば二酸化セレン
及び置換されたｐ―キノン、特に置換されたｐ―
ベンゾキノン、例えば２，３―ジクロル―５，６
―ジシアン―ベンゾキノン（DDQ）、２，３―ジ
ブロム―５，６―ジシアン―ベンゾキノン、２，
３―ジシアン―４―クロル―ベンゾキノン、２，
３―ジシアン―ベンゾキノン及び２，３，５，６
―テトラクロル―ベンゾキノン（クロラニル）で
ある。
脱水素を有利に有機溶剤中、例えば置換された
キノンを用いて塩化メチレン、ジクロルエタン、
ベンゾール、トルオール、ジオキサン、酢酸エス
テル中で、更にクロルベンゾール、ジエチルエー
テル、エチレングリコール、ジメテルホルムアミ
ド、ニトロベンゾール、ジメチルスルホキシド等
中で行なうのが有利である。この反応は室温で又
は高めた温度で実施することができ；有利に室温
で不活性ガス下に行なうのが有利である。△5(10),
９（１１）―ステロイドを置換キノンを用いて脱水素
し、△4,9,11―ステロイドとすることはすでに米国
特許第3453267号明細書中に詳細に記載されてい
る。
キノンを用いて塩化メチレン、ジクロルエタン、
ベンゾール、トルオール、ジオキサン、酢酸エス
テル中で、更にクロルベンゾール、ジエチルエー
テル、エチレングリコール、ジメテルホルムアミ
ド、ニトロベンゾール、ジメチルスルホキシド等
中で行なうのが有利である。この反応は室温で又
は高めた温度で実施することができ；有利に室温
で不活性ガス下に行なうのが有利である。△5(10),
９（１１）―ステロイドを置換キノンを用いて脱水素
し、△4,9,11―ステロイドとすることはすでに米国
特許第3453267号明細書中に詳細に記載されてい
る。
二酸化セレンをもちいての脱水素は例えばジオ
キサン中で煮沸下に行なう。
キサン中で煮沸下に行なう。
17β―アシロキシ基の鹸化は自体公知法で行な
われる。例えば、鹸化は塩基を用いて水性アルコ
ール溶液中で、例えば炭酸カリウムを用いて水性
メタノール溶液中で行なわれる。
われる。例えば、鹸化は塩基を用いて水性アルコ
ール溶液中で、例えば炭酸カリウムを用いて水性
メタノール溶液中で行なわれる。
場合により引き続き行なわれる２級又は３級ヒ
ドロキシ基のエステル化のためにはステロイド化
学に常用の方法を挙げることができる。例えば強
酸、例えばトリフルオン酢酸又はｐ―トルオール
スルホン酸の存在下での室温又はわずかに高めた
温度における酸又は酸無水物との反応又は約20〜
200℃の温度における３級アミンの存在下での酸
無水物との反応を挙げることができる。
ドロキシ基のエステル化のためにはステロイド化
学に常用の方法を挙げることができる。例えば強
酸、例えばトリフルオン酢酸又はｐ―トルオール
スルホン酸の存在下での室温又はわずかに高めた
温度における酸又は酸無水物との反応又は約20〜
200℃の温度における３級アミンの存在下での酸
無水物との反応を挙げることができる。
３級アミンとしてピリジン及び４―（ジメチル
アミノ）―ピリジンを組み合わせて使用すると、
室温においてエステル化を実施することができ
る。
アミノ）―ピリジンを組み合わせて使用すると、
室温においてエステル化を実施することができ
る。
エーテル化のためにはアルキル化剤例えばハロ
ゲン化アルキルを使用する。エーテル化は自体公
知法で強塩基、例えば水酸化ナトリウム溶液の存
在下に極性溶剤、例えばヘキサメチル燐酸トリア
ミドの使用下に０〜50℃で又は強塩基、例えば水
素化ナトリウムの存在下にエーテル、例えばテト
ラヒドロフランを使用して30〜100℃で行なう。
ゲン化アルキルを使用する。エーテル化は自体公
知法で強塩基、例えば水酸化ナトリウム溶液の存
在下に極性溶剤、例えばヘキサメチル燐酸トリア
ミドの使用下に０〜50℃で又は強塩基、例えば水
素化ナトリウムの存在下にエーテル、例えばテト
ラヒドロフランを使用して30〜100℃で行なう。
炭素鎖が酸素原子に中断されており場合により
閉環しているアルキルエーテルを製造するために
は、17―ヒドロキシ化合物をジヒドロピラン又は
アルキルビニルエーテルと共に強酸、例えばｐ―
トルオールスルホン酸又はオキシ塩化燐の存在下
に相応するテトラヒドロピラニルエーテル又はア
ルコキシエチルエーテルとする。反応を有利に不
活性溶剤、例えばクロロホルム、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の存在下に反
応温度−20℃〜100℃で実施する。メトキシメチ
ルエーテルの製造のためには17―ヒドロキシ化合
物を例えばホルムアルデヒドジメチルアセタール
を用いて無水塩化メチレン中で五酸化燐の存在下
に室温で反応させる。
閉環しているアルキルエーテルを製造するために
は、17―ヒドロキシ化合物をジヒドロピラン又は
アルキルビニルエーテルと共に強酸、例えばｐ―
トルオールスルホン酸又はオキシ塩化燐の存在下
に相応するテトラヒドロピラニルエーテル又はア
ルコキシエチルエーテルとする。反応を有利に不
活性溶剤、例えばクロロホルム、塩化メチレン、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の存在下に反
応温度−20℃〜100℃で実施する。メトキシメチ
ルエーテルの製造のためには17―ヒドロキシ化合
物を例えばホルムアルデヒドジメチルアセタール
を用いて無水塩化メチレン中で五酸化燐の存在下
に室温で反応させる。
グリコシド化のためには17―ヒドロキシ化合物
を１―ハロゲン糖と反応させる。反応を重金属塩
又は重金属酸化物の存在下に、有利に不活性有機
溶剤、例えばベンゾール中で有利に溶剤の沸点で
行なう。重金属化合物としては有利に銀又は水銀
の酸化物、シアン化物、炭酸塩又は過塩素酸塩を
使用する。
を１―ハロゲン糖と反応させる。反応を重金属塩
又は重金属酸化物の存在下に、有利に不活性有機
溶剤、例えばベンゾール中で有利に溶剤の沸点で
行なう。重金属化合物としては有利に銀又は水銀
の酸化物、シアン化物、炭酸塩又は過塩素酸塩を
使用する。
出発物質として使用した一般式の化合物は自
体公知法で製造することができる。
体公知法で製造することができる。
R1が水素を表わす一般式の化合物を製造す
るためにはエストロンメチルエーテルを先ず西ド
イツ特許公開第2757157号公報により相応する
16α―アルキル―エストロンメチルエーテルと
し、引き続き米国特許第3453267号明細書中に記
載された方法と同様にして17ケトンを水素化硼素
ナトリウムを用いて還元し、芳香族メチルエーテ
ルをバーチ還元し、バーチ生成物を酸加水分解
し、△5(10)―３―オキソ誘導体とし、ピリジンの
存在下にピリジンヒドロブロミド―ペルブロミド
と反応させ、△4,9(10)―３―オキソ誘導体とし、
17―ヒドロキシ基をアセチル化し、ケタール化し
て△5(10),9(11)―３―ケタールとし、引き続き蕉性
ブドウ酸又は蓚酸の存在下に酸性でケタールを分
離して17β―アセトキシ―16α―アルキル―５(10)，
９(11)―エストラジエン―３―オンに変換する。
るためにはエストロンメチルエーテルを先ず西ド
イツ特許公開第2757157号公報により相応する
16α―アルキル―エストロンメチルエーテルと
し、引き続き米国特許第3453267号明細書中に記
載された方法と同様にして17ケトンを水素化硼素
ナトリウムを用いて還元し、芳香族メチルエーテ
ルをバーチ還元し、バーチ生成物を酸加水分解
し、△5(10)―３―オキソ誘導体とし、ピリジンの
存在下にピリジンヒドロブロミド―ペルブロミド
と反応させ、△4,9(10)―３―オキソ誘導体とし、
17―ヒドロキシ基をアセチル化し、ケタール化し
て△5(10),9(11)―３―ケタールとし、引き続き蕉性
ブドウ酸又は蓚酸の存在下に酸性でケタールを分
離して17β―アセトキシ―16α―アルキル―５(10)，
９(11)―エストラジエン―３―オンに変換する。
１ 17β―アセトキシ―16α―アルキル―５(10)，
９(11)―エストラジエン―３―オン ａ エタノール100ml、ジメチルヒドラジン15
ml及びオルト蟻酸トリエチルエステル３ml中
の３―メトキシ―１，３，５(10)―エストラト
リエン―17―オン５ｇの溶液を30時間還流下
に加熱する。冷却後、水約500ml中に注ぎ、
酢酸エステルで抽出し、酢酸エステル抽出物
を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、真空中で濃縮する。油状残分を
アセトニトリルから晶出させる。融点85〜86
℃の３―メトキシ―１，３，５(10)―エストラ
トリエン―17―オン―Ｎ，Ｎ―ジメチルヒド
ラゾン5.6ｇが得られる。
９(11)―エストラジエン―３―オン ａ エタノール100ml、ジメチルヒドラジン15
ml及びオルト蟻酸トリエチルエステル３ml中
の３―メトキシ―１，３，５(10)―エストラト
リエン―17―オン５ｇの溶液を30時間還流下
に加熱する。冷却後、水約500ml中に注ぎ、
酢酸エステルで抽出し、酢酸エステル抽出物
を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、真空中で濃縮する。油状残分を
アセトニトリルから晶出させる。融点85〜86
℃の３―メトキシ―１，３，５(10)―エストラ
トリエン―17―オン―Ｎ，Ｎ―ジメチルヒド
ラゾン5.6ｇが得られる。
ｂ 無水テトラヒドロフラン（THF）50ml中
の３―メトキシ―１，３，５(10)―エストラト
リエン―17―オン―Ｎ，Ｎ―ジメチルヒドラ
ゾン５ｇの溶液に０℃でヘキサン中の15％ｎ
―ブチルリチウム溶液13mlを滴加する。添加
後、アルゴン雰囲気下に０℃で60分間撹拌
し、引き続き沃化メチル1.3mlを０℃で滴加
し、更に30分間室温で撹拌する。処理のため
に飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸
エステルで抽出する。アセトニトリルから結
晶化した後、融点122〜124℃の３―メトキシ
―16α―メチル―１，３，５(10)―エストラト
リエン―17―オン―Ｎ，Ｎ―ジメチルヒドラ
ゾン５ｇが得られる。
の３―メトキシ―１，３，５(10)―エストラト
リエン―17―オン―Ｎ，Ｎ―ジメチルヒドラ
ゾン５ｇの溶液に０℃でヘキサン中の15％ｎ
―ブチルリチウム溶液13mlを滴加する。添加
後、アルゴン雰囲気下に０℃で60分間撹拌
し、引き続き沃化メチル1.3mlを０℃で滴加
し、更に30分間室温で撹拌する。処理のため
に飽和塩化アンモニウム溶液中に注ぎ、酢酸
エステルで抽出する。アセトニトリルから結
晶化した後、融点122〜124℃の３―メトキシ
―16α―メチル―１，３，５(10)―エストラト
リエン―17―オン―Ｎ，Ｎ―ジメチルヒドラ
ゾン５ｇが得られる。
ｃ テトラヒドロフラン（THF）60ml及び水
12ml中の３―メトキシ―16α―メチル―１，
３，５(10)―エストラトリエン―17―オン―
Ｎ，Ｎ―ジメチルヒドラゾン1.4ｇの溶液に
水19ml中の塩化銅（）（CUCl2・2H2O）
1.45ｇの溶液を加え、室温で16時間撹拌す
る。引き続き水中に注ぎ、酢酸エステルで抽
出する。メタノールから結晶化した後、融点
115〜116℃の３―メトキシ―16α―メチル―
１，３，５(10)―エストラトリエン―17―オン
1.2ｇが得られる。
12ml中の３―メトキシ―16α―メチル―１，
３，５(10)―エストラトリエン―17―オン―
Ｎ，Ｎ―ジメチルヒドラゾン1.4ｇの溶液に
水19ml中の塩化銅（）（CUCl2・2H2O）
1.45ｇの溶液を加え、室温で16時間撹拌す
る。引き続き水中に注ぎ、酢酸エステルで抽
出する。メタノールから結晶化した後、融点
115〜116℃の３―メトキシ―16α―メチル―
１，３，５(10)―エストラトリエン―17―オン
1.2ｇが得られる。
ｄ エタノール200ml中に３―メトキシ―16α
―メチル―１，３，５(10)―エストラトリエン
―17―オン16.0ｇを溶かし、氷水冷却下に80
％水性エタノール100ml中の水素硼素ナトリ
ウム2.1ｇの溶液を滴加する。室温で16時間
撹拌し、その後反応溶液に1N塩酸を注意深
く加え、水中に注ぎ、酢酸エステルで抽出す
る。アセトニトリルからの結晶後 、融点
100〜102℃の３―メトキシ―16α―メチル―
１，３，５(10)―エストラトリエン―17β―オ
ール13.4ｇが得られる。
―メチル―１，３，５(10)―エストラトリエン
―17―オン16.0ｇを溶かし、氷水冷却下に80
％水性エタノール100ml中の水素硼素ナトリ
ウム2.1ｇの溶液を滴加する。室温で16時間
撹拌し、その後反応溶液に1N塩酸を注意深
く加え、水中に注ぎ、酢酸エステルで抽出す
る。アセトニトリルからの結晶後 、融点
100〜102℃の３―メトキシ―16α―メチル―
１，３，５(10)―エストラトリエン―17β―オ
ール13.4ｇが得られる。
ｅ 無水THF200ml及びtert―ブタノール20ml
中の３―メトキシ―16α―メチル―１，３，
５(10)―エストラトリエン―17β―オール10.0
ｇの溶液を−50℃でアンモニア約500ml中に
滴加し、引き続きリチウム6.3ｇを少量宛加
える。−40℃で３時間撹拌し、アンモニアを
１夜かけて蒸発させ、残分を水約１中にと
りこみ、酢酸エステルで抽出する。無定形粗
生成物として３―メトキシ―16α―メチル―
２，５(10)―エストラジエン―17β―オール9.6
ｇが得られ、これを更に精製することなしに
次の工程に使用する。
中の３―メトキシ―16α―メチル―１，３，
５(10)―エストラトリエン―17β―オール10.0
ｇの溶液を−50℃でアンモニア約500ml中に
滴加し、引き続きリチウム6.3ｇを少量宛加
える。−40℃で３時間撹拌し、アンモニアを
１夜かけて蒸発させ、残分を水約１中にと
りこみ、酢酸エステルで抽出する。無定形粗
生成物として３―メトキシ―16α―メチル―
２，５(10)―エストラジエン―17β―オール9.6
ｇが得られ、これを更に精製することなしに
次の工程に使用する。
前記生成物9.6ｇをアセトン400ml及び水
100ml中で蓚酸7.5ｇとともに40℃で60分間撹
拌する。冷却後水中に注ぎ、塩化メチレンで
抽出し、塩化メチレン抽出物を飽和
NaHCO3溶液及び飽和NaCl溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。
17β―ヒドロキシ―16α―メチル―５(10)―エ
ストレン―３―オン8.5ｇが得られ、これを
更に精製することなしに次の反応に使用す
る。
100ml中で蓚酸7.5ｇとともに40℃で60分間撹
拌する。冷却後水中に注ぎ、塩化メチレンで
抽出し、塩化メチレン抽出物を飽和
NaHCO3溶液及び飽和NaCl溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮する。
17β―ヒドロキシ―16α―メチル―５(10)―エ
ストレン―３―オン8.5ｇが得られ、これを
更に精製することなしに次の反応に使用す
る。
ピリジン390ml中の前記粗生成物8.5ｇの溶
液に氷水冷却しつつピリジンヒドロブロミド
―ペルブロミド12.1ｇを少量宛加え、50℃で
２時間アルゴン雰囲気下に撹拌する。冷却後
2N塩酸約２中に注ぎ、酢酸エステルで抽
出する。酢酸エステル抽出物を4N塩酸及び
水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮する。油状粗生成物をシリカゲル上
ベンジン／酢酸エステルを用いてクロマトグ
ラフイにかける。融点146〜148℃（酢酸エス
テル／ジイソプロピルエーテルから）の17β
―ヒドロキシ―16α―メチル―４，９(10)―エ
ストラジエン―３―オン7.8ｇが得られる。
液に氷水冷却しつつピリジンヒドロブロミド
―ペルブロミド12.1ｇを少量宛加え、50℃で
２時間アルゴン雰囲気下に撹拌する。冷却後
2N塩酸約２中に注ぎ、酢酸エステルで抽
出する。酢酸エステル抽出物を4N塩酸及び
水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濃縮する。油状粗生成物をシリカゲル上
ベンジン／酢酸エステルを用いてクロマトグ
ラフイにかける。融点146〜148℃（酢酸エス
テル／ジイソプロピルエーテルから）の17β
―ヒドロキシ―16α―メチル―４，９(10)―エ
ストラジエン―３―オン7.8ｇが得られる。
ｆ ピリジン25ml及び無水酢酸８ml中の17β―
ヒドロキシ―16α―メチル―４，９(10)―エス
トラジエン―３―オン7.8ｇの溶液をアルゴ
ン雰囲気下に50℃で６時間撹拌する。冷却後
飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、酢酸エステル
を用いて抽出する。酢酸エステル抽出物を順
次水、2N塩酸及び飽和NaCl溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮する。エ
ーテルから結晶化させた後、融点124〜126℃
の17β―アセトキシ―16α―メチル―４，９
(10)―エストラジエン―３―オン6.6ｇが得ら
れる。
ヒドロキシ―16α―メチル―４，９(10)―エス
トラジエン―３―オン7.8ｇの溶液をアルゴ
ン雰囲気下に50℃で６時間撹拌する。冷却後
飽和NaHCO3溶液中に注ぎ、酢酸エステル
を用いて抽出する。酢酸エステル抽出物を順
次水、2N塩酸及び飽和NaCl溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮する。エ
ーテルから結晶化させた後、融点124〜126℃
の17β―アセトキシ―16α―メチル―４，９
(10)―エストラジエン―３―オン6.6ｇが得ら
れる。
ｇ エタノール6.5ml、オルト蟻酸トリエチル
エステル30ml及びｐ―トルオールスルホン酸
100mg中の17β―アセトキシ―16α―メチル―
４，９(10)―エストラジエン―３―オン3.6ｇ
の溶液を室温で45分間撹拌する。引き続き飽
和NaHCO3―溶液中に注ぎ、酢酸エステル
で抽出する。濃縮させた後、無色油状物質と
して17β―アセトキシ―16α―メチル―５(10)，
９(11)―エストラジエン―３，３―ジエチルケ
タールが得られ、これを精製することなしに
次の工程に使用する。
エステル30ml及びｐ―トルオールスルホン酸
100mg中の17β―アセトキシ―16α―メチル―
４，９(10)―エストラジエン―３―オン3.6ｇ
の溶液を室温で45分間撹拌する。引き続き飽
和NaHCO3―溶液中に注ぎ、酢酸エステル
で抽出する。濃縮させた後、無色油状物質と
して17β―アセトキシ―16α―メチル―５(10)，
９(11)―エストラジエン―３，３―ジエチルケ
タールが得られ、これを精製することなしに
次の工程に使用する。
アセトン150ml及び水20ml中の前記粗生物
3.8ｇの溶液に蓚酸3.0ｇを加えた後40℃で60
分間撹拌する。引き続き、飽和NaHCO3溶
液中に注ぎ、酢酸エステルで抽出する。無色
油状物質として17β―アセトキシ―16α―メ
チル―５(10)，９(11)―エストラジエン―３―オ
ン3.2ｇが得られる。
3.8ｇの溶液に蓚酸3.0ｇを加えた後40℃で60
分間撹拌する。引き続き、飽和NaHCO3溶
液中に注ぎ、酢酸エステルで抽出する。無色
油状物質として17β―アセトキシ―16α―メ
チル―５(10)，９(11)―エストラジエン―３―オ
ン3.2ｇが得られる。
２ 17β―アセトキシ―16α―エチル―５(10)，９
(11)―エストラジエン―３―オン 1bと同様にして３―メトキシ―１，３，５(10)
―エストラトリエン―17―オン―Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルヒドラゾン20.4ｇを金属化し、ブロムエタン
9.2mlでアルキル化すると融点101〜103℃（アセ
トニトリルから）の16α―エチル―３―メトキシ
―１，３，５(10)―エストラトリエン―17―オン―
Ｎ，Ｎ―ジメチルヒドラゾン20.2ｇが得られる。
このヒドラゾンから、1c）と同様にしてCuCl2・
2H2Oと反応させ、引き続き1d）と同様にして水
素化硼素ナトリウムを用いて17―ケトンを還元す
ることにより融点75〜76℃（メタノールから）の
16α―エチル―３―メトキシ―１，３，５(10)―エ
ストラトリエン―17β―オール16.0ｇが得られる。
16α―エチル―３―メトキシ―１，３，５(10)―エ
ストラトリエン―17β―オール10.0ｇを1e）と同
様にして順次バーチ還元、酸性加水分解及びピリ
ジンヒドロブロミド―ペルブロミドとの反応に供
する。こうして融点132〜135℃（酢酸エステル／
ジイソプロピルエーテルから）の16α―エチル―
17β―ヒドロキシ―４，９(10)―エストラジエン―
３―オン7.8ｇが得られ、これを1f）と同様にし
て無水酢酸／ピリジンを用いて融点124〜126℃
（エーテルから）の17―アセテートとし、1g）と
同様にしてケタール化し引き続きケタール脱離を
し、17β―アセトキシ―16α―エチル―５(10)，９
(11)―エストラジエン―３―オンとする。
(11)―エストラジエン―３―オン 1bと同様にして３―メトキシ―１，３，５(10)
―エストラトリエン―17―オン―Ｎ，Ｎ―ジメチ
ルヒドラゾン20.4ｇを金属化し、ブロムエタン
9.2mlでアルキル化すると融点101〜103℃（アセ
トニトリルから）の16α―エチル―３―メトキシ
―１，３，５(10)―エストラトリエン―17―オン―
Ｎ，Ｎ―ジメチルヒドラゾン20.2ｇが得られる。
このヒドラゾンから、1c）と同様にしてCuCl2・
2H2Oと反応させ、引き続き1d）と同様にして水
素化硼素ナトリウムを用いて17―ケトンを還元す
ることにより融点75〜76℃（メタノールから）の
16α―エチル―３―メトキシ―１，３，５(10)―エ
ストラトリエン―17β―オール16.0ｇが得られる。
16α―エチル―３―メトキシ―１，３，５(10)―エ
ストラトリエン―17β―オール10.0ｇを1e）と同
様にして順次バーチ還元、酸性加水分解及びピリ
ジンヒドロブロミド―ペルブロミドとの反応に供
する。こうして融点132〜135℃（酢酸エステル／
ジイソプロピルエーテルから）の16α―エチル―
17β―ヒドロキシ―４，９(10)―エストラジエン―
３―オン7.8ｇが得られ、これを1f）と同様にし
て無水酢酸／ピリジンを用いて融点124〜126℃
（エーテルから）の17―アセテートとし、1g）と
同様にしてケタール化し引き続きケタール脱離を
し、17β―アセトキシ―16α―エチル―５(10)，９
(11)―エストラジエン―３―オンとする。
３ 17β―アセトキシ―16α―プロピル―５(10)，
９(11)―エストラジエン―３―オン 1b）と同様にして３―メトキシ―１，３，５
(10)―エストラトリエン―17―オン―Ｎ，Ｎ―ジメ
チルヒドラゾン5.0ｇと１―ブロムプロパンとか
ら融点83〜85℃の３―メトキシ―16α―プロピル
―１，３，５(10)―エストラトリエン―17―オン―
Ｎ，Ｎ―ジメチルヒドラゾン5.4ｇがアセトニト
リルから結晶化した後に得られる。ヒドラゾン
5.0ｇから、1c）と同様にしてCuCl2・2H2Oと反
応させることにより融点98〜100℃（アセトニト
リルから）の３―メトキシ―16α―プロピル―
１，３，５(10)―エストラトリエン―17―オン4.1
ｇが得られ、この17―ケトンの3.2ｇから1d）に
より水素化硼素ナトリウムを用いて融点54〜56℃
（アセトニトリルから）の３―メトキシ―16α―
プロピル―１，３，５(10)―エストラトリエン―
17β―オール2.1ｇが得られる。バーチ還元、酸性
加水分解、ピリジンヒドロブロミド―ペルブロミ
ドとの反応、17位でのアセチル化、３位でのケタ
ール化及び脱ケタール化により油状物質として
17β―アセトキシ―16α―プロピル―５(10)，９(11)
―エストラジエン―３―オンが得られる。
９(11)―エストラジエン―３―オン 1b）と同様にして３―メトキシ―１，３，５
(10)―エストラトリエン―17―オン―Ｎ，Ｎ―ジメ
チルヒドラゾン5.0ｇと１―ブロムプロパンとか
ら融点83〜85℃の３―メトキシ―16α―プロピル
―１，３，５(10)―エストラトリエン―17―オン―
Ｎ，Ｎ―ジメチルヒドラゾン5.4ｇがアセトニト
リルから結晶化した後に得られる。ヒドラゾン
5.0ｇから、1c）と同様にしてCuCl2・2H2Oと反
応させることにより融点98〜100℃（アセトニト
リルから）の３―メトキシ―16α―プロピル―
１，３，５(10)―エストラトリエン―17―オン4.1
ｇが得られ、この17―ケトンの3.2ｇから1d）に
より水素化硼素ナトリウムを用いて融点54〜56℃
（アセトニトリルから）の３―メトキシ―16α―
プロピル―１，３，５(10)―エストラトリエン―
17β―オール2.1ｇが得られる。バーチ還元、酸性
加水分解、ピリジンヒドロブロミド―ペルブロミ
ドとの反応、17位でのアセチル化、３位でのケタ
ール化及び脱ケタール化により油状物質として
17β―アセトキシ―16α―プロピル―５(10)，９(11)
―エストラジエン―３―オンが得られる。
R1がメチル基を表わす一般式の化合物の製
造のためには18―メチル―エストロンメチルエー
テルをビス―ジメチルアミノ―tert―ブトキシメ
タンを用いて16―ジメチルアミノメチレン化合物
とし、これをアルキルリチウム又は臭化マグネシ
ウムアルキルと反応させて16―アルキリデン化合
物とし、これを水素添化して16β―アルキル化合
物とし、酸性又はアルカリ性異性化を行ない16α
―アルキル―18―メチル―エストロンメチルエー
テルとする。この先の反応はR1が水素を表わす
化合物におけると同様にして行なう。
造のためには18―メチル―エストロンメチルエー
テルをビス―ジメチルアミノ―tert―ブトキシメ
タンを用いて16―ジメチルアミノメチレン化合物
とし、これをアルキルリチウム又は臭化マグネシ
ウムアルキルと反応させて16―アルキリデン化合
物とし、これを水素添化して16β―アルキル化合
物とし、酸性又はアルカリ性異性化を行ない16α
―アルキル―18―メチル―エストロンメチルエー
テルとする。この先の反応はR1が水素を表わす
化合物におけると同様にして行なう。
４ 17β―アセトキシ―16α―エチル―18―メチ
ル―５(10)，９(11)―エストラジエン―３―オン ａ ３―メトキシ―18―メチル―１，３，５(10)
―エストラトリエン―17―オン10ｇとビス―
ジメチルアミノ―tert―ブトキシメタン15ｇ
とから成る混合物を160℃で３時間撹拌する。
冷却後、エタノール50mlを加え、−５℃で結
晶させる。濾過し、乾燥させた後、融点157
〜159℃の16―ジメチルアミノメチレン―３
―メトキシ―18―メチル―１，３，５(10)―エ
ストラトリエン―17―オン10.6ｇが得られ
る。
ル―５(10)，９(11)―エストラジエン―３―オン ａ ３―メトキシ―18―メチル―１，３，５(10)
―エストラトリエン―17―オン10ｇとビス―
ジメチルアミノ―tert―ブトキシメタン15ｇ
とから成る混合物を160℃で３時間撹拌する。
冷却後、エタノール50mlを加え、−５℃で結
晶させる。濾過し、乾燥させた後、融点157
〜159℃の16―ジメチルアミノメチレン―３
―メトキシ―18―メチル―１，３，５(10)―エ
ストラトリエン―17―オン10.6ｇが得られ
る。
ｂ トルオール150ml中の16―ジメチルアミノ
メチレン―３―メトキシ―18―メチル―１，
３，５(10)―エストラトリエン―17―オン5.0
ｇの溶液に−10℃でエーテル中のメチルリチ
ウムの５％溶液30mlを滴加する。滴加後−10
℃で15分間撹拌し、引き続き反応溶液に水約
10mlを加え、次いでこれを0.5N塩酸約200ml
中に注ぐ。有機相を分離し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させて濃縮する。残分をメタノール
から結晶させた後、融点155〜157℃の16―エ
チリデン―３―メトキシ―18―メチル―１，
３，５(10)―エストラトリエン―17―オン4.9
ｇが得られる。
メチレン―３―メトキシ―18―メチル―１，
３，５(10)―エストラトリエン―17―オン5.0
ｇの溶液に−10℃でエーテル中のメチルリチ
ウムの５％溶液30mlを滴加する。滴加後−10
℃で15分間撹拌し、引き続き反応溶液に水約
10mlを加え、次いでこれを0.5N塩酸約200ml
中に注ぐ。有機相を分離し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させて濃縮する。残分をメタノール
から結晶させた後、融点155〜157℃の16―エ
チリデン―３―メトキシ―18―メチル―１，
３，５(10)―エストラトリエン―17―オン4.9
ｇが得られる。
ｃ エタノール180ml中の16―エチリデン―３
―メトキシ―18―メチル―１，３，５(10)―エ
ストラトリエン―17―オン1.3ｇの溶液に10
％パラジウム炭素130mgを添加した後、室温
常圧で水素添加する。水素115mlが取り込ま
れた後、触媒を濾別し、濾液を濃縮する。メ
タノールから結晶化した後、融点101〜102℃
の16β―エチル―３―メトキシ―18―メチル
―１，３，５(10)―エストラトリエン―17―オ
ン1.3ｇが得られる。
―メトキシ―18―メチル―１，３，５(10)―エ
ストラトリエン―17―オン1.3ｇの溶液に10
％パラジウム炭素130mgを添加した後、室温
常圧で水素添加する。水素115mlが取り込ま
れた後、触媒を濾別し、濾液を濃縮する。メ
タノールから結晶化した後、融点101〜102℃
の16β―エチル―３―メトキシ―18―メチル
―１，３，５(10)―エストラトリエン―17―オ
ン1.3ｇが得られる。
ｄ 氷酢酸14.5ml及び濃塩酸２ml中の16β―エ
チル―３―メトキシ―18―メチル―１，３，
５(10)―エストラトリエン―17―オン1.3ｇの
溶液を室温で16時間撹拌する。引き続き水中
に注ぎ、酢酸エステルで抽出し、酢酸エステ
ル抽出物を順次飽和NaHCO3溶液及び飽和
NaCl―溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。油状
粗生成物を1d）により水素化硼素ナトリウ
ムを用いて還元する。シリカゲル上でベンジ
ン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフイ
ーを行ない融点112〜114℃（メタノールか
ら）の16α―エチル―３―メトキシ―18―メ
チル―１，３，５(10)―エストラトリエン―
17β―オールが得られる。
チル―３―メトキシ―18―メチル―１，３，
５(10)―エストラトリエン―17―オン1.3ｇの
溶液を室温で16時間撹拌する。引き続き水中
に注ぎ、酢酸エステルで抽出し、酢酸エステ
ル抽出物を順次飽和NaHCO3溶液及び飽和
NaCl―溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、真空中で濃縮させる。油状
粗生成物を1d）により水素化硼素ナトリウ
ムを用いて還元する。シリカゲル上でベンジ
ン／酢酸エステルを用いてクロマトグラフイ
ーを行ない融点112〜114℃（メタノールか
ら）の16α―エチル―３―メトキシ―18―メ
チル―１，３，５(10)―エストラトリエン―
17β―オールが得られる。
バーチ還元、酸性加水分解、ピリジンヒド
ロブロミド―ペルブロミドとの反応、17位で
のアセチル化、３位におけるケタール化及び
脱ケタール化により、油状物質として17β―
アセトキシ―16α―エチル―18―メチル―５
(10)，９(11)―エストラジエン―３―オンが得ら
れる。
ロブロミド―ペルブロミドとの反応、17位で
のアセチル化、３位におけるケタール化及び
脱ケタール化により、油状物質として17β―
アセトキシ―16α―エチル―18―メチル―５
(10)，９(11)―エストラジエン―３―オンが得ら
れる。
５ 17α―エチニル―17β―ヒドロキシ―16α―メ
チル―５(10)，９(11)―エストラジエン―３―オン ａ アセトン200ml中の17β―ヒドロキシ―16α
―メチル―４，９(10)―エストラジエン―３―
オン（1e）により製造）4.58ｇの溶液に氷冷
下にジヨーンズ試薬（Jones−Reagens、J.
Chem.Soc.（London）1946年、第39頁）8.5
mlを滴加する。添加後20分間室温で撹拌し、
その後水中に注ぎ、塩化メチレンを用いて抽
出する。塩化メチレン抽出物を飽和含塩溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃
縮する。酢酸エステル／ジイソプロピルエー
テルから晶化させると融点140〜143℃の16α
―メチル―４，９(10)―エストラジエン―３，
17―ジオン4.3ｇが得られる。
チル―５(10)，９(11)―エストラジエン―３―オン ａ アセトン200ml中の17β―ヒドロキシ―16α
―メチル―４，９(10)―エストラジエン―３―
オン（1e）により製造）4.58ｇの溶液に氷冷
下にジヨーンズ試薬（Jones−Reagens、J.
Chem.Soc.（London）1946年、第39頁）8.5
mlを滴加する。添加後20分間室温で撹拌し、
その後水中に注ぎ、塩化メチレンを用いて抽
出する。塩化メチレン抽出物を飽和含塩溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃
縮する。酢酸エステル／ジイソプロピルエー
テルから晶化させると融点140〜143℃の16α
―メチル―４，９(10)―エストラジエン―３，
17―ジオン4.3ｇが得られる。
ｂ エタノール８ml及びオルト蟻酸トリエチル
エステル38ml中のａ）により得られたジオン
4.2ｇの溶液をｐ―トルオールスルホン酸100
mgの添加下に室温で45分間撹拌する。引き続
き飽和NaHCO3―溶液中に注ぎ、酢酸エス
テルで抽出する。無色油状物質として３，３
―ジエトキシ―16α―メチル―５(10)，９(11)―
エストラジエン―17―オン4.4ｇが得られ、
これを更に精製することなしに次の工程に使
用する。
エステル38ml中のａ）により得られたジオン
4.2ｇの溶液をｐ―トルオールスルホン酸100
mgの添加下に室温で45分間撹拌する。引き続
き飽和NaHCO3―溶液中に注ぎ、酢酸エス
テルで抽出する。無色油状物質として３，３
―ジエトキシ―16α―メチル―５(10)，９(11)―
エストラジエン―17―オン4.4ｇが得られ、
これを更に精製することなしに次の工程に使
用する。
ｃ 氷水冷下に30分以上かけてアセチレン気流
を無水テトラヒドロフラン（THF）140ml中
に通す。引き続き０℃でヘキサン中の15％ｎ
―ブチルリチウム溶液36mlを滴加し、新たに
アセチレンを溶液中に通す（10分）。温度
（０℃）を保持し、THF40ml中のｂ）により
得られたケタール4.1ｇの溶液を滴加し、０
℃で60分間撹拌する。処理のために飽和
NH4Cl溶液中に注ぎ、酢酸エステルで抽出
する。
を無水テトラヒドロフラン（THF）140ml中
に通す。引き続き０℃でヘキサン中の15％ｎ
―ブチルリチウム溶液36mlを滴加し、新たに
アセチレンを溶液中に通す（10分）。温度
（０℃）を保持し、THF40ml中のｂ）により
得られたケタール4.1ｇの溶液を滴加し、０
℃で60分間撹拌する。処理のために飽和
NH4Cl溶液中に注ぎ、酢酸エステルで抽出
する。
油状粗生成物をアセトン180ml及び水40ml
中に取り込み、蓚酸3.4ｇを添加した後40℃
で60分間撹拌する。その後水中に注ぎ、酢酸
エステルで抽出する。シリカゲル上でベンジ
ン／アセトンを用いてクロマトグラフイーを
行なうと融点165〜168℃（酢酸エステル／エ
ーテル）の17α―エチニル―17β―ヒドロキ
シ―16α―メチル―５(10)，９(11)―エストラジ
エン―３―オン2.6ｇが得られる。
中に取り込み、蓚酸3.4ｇを添加した後40℃
で60分間撹拌する。その後水中に注ぎ、酢酸
エステルで抽出する。シリカゲル上でベンジ
ン／アセトンを用いてクロマトグラフイーを
行なうと融点165〜168℃（酢酸エステル／エ
ーテル）の17α―エチニル―17β―ヒドロキ
シ―16α―メチル―５(10)，９(11)―エストラジ
エン―３―オン2.6ｇが得られる。
同様にして16α―エチル―17β―ヒドロキ
シ―４，９(10)―エストラジエン―３―オン
（２により製造）から相応する17α―エチニ
ル―16α―エチル―17β―ヒドロキシ―５(10)，
９(11)―エストラジエン―３―オンが得られ
る。
シ―４，９(10)―エストラジエン―３―オン
（２により製造）から相応する17α―エチニ
ル―16α―エチル―17β―ヒドロキシ―５(10)，
９(11)―エストラジエン―３―オンが得られ
る。
有機金属エチニル化合物のかわりに他の有
機金属炭化水素化合物（有機金属R3−化合
物）を用いて17―ケトンを反応させることも
できる、有機金属R3―化合物としては例え
ばハロゲン化アルキルマグネシウム、ハロゲ
ン化アルケニルマグネシウム、ハロゲン化ア
ルキニルマグネシウムが適当であり、特に臭
化―もしくは沃化―メチルマグネシウム、―
エチルマグネシウム、―ビニルマグネシウ
ム、―エチニルマグネシウム及び―プロピオ
ニルマグネシウムが好適である。
機金属炭化水素化合物（有機金属R3−化合
物）を用いて17―ケトンを反応させることも
できる、有機金属R3―化合物としては例え
ばハロゲン化アルキルマグネシウム、ハロゲ
ン化アルケニルマグネシウム、ハロゲン化ア
ルキニルマグネシウムが適当であり、特に臭
化―もしくは沃化―メチルマグネシウム、―
エチルマグネシウム、―ビニルマグネシウ
ム、―エチニルマグネシウム及び―プロピオ
ニルマグネシウムが好適である。
クロルエチニル化のためには有機金属クロ
ルエチル化合物をその場で１，２―ジクロル
エチレン及びエーテル性アルキルリチウム溶
液、例えばメチルリチウム溶液又はブチルリ
チウム溶液とから生じさせることができる。
好適な溶剤はテトラヒドロフラン及びジエチ
ルエーテルである。
ルエチル化合物をその場で１，２―ジクロル
エチレン及びエーテル性アルキルリチウム溶
液、例えばメチルリチウム溶液又はブチルリ
チウム溶液とから生じさせることができる。
好適な溶剤はテトラヒドロフラン及びジエチ
ルエーテルである。
一般式の生成物のために記載したと同様にし
て、一般式の出発物質も17β―アセトキシ基の
鹸化により、かつ場合により遊離の２級又は３級
17β―ヒドロキシ基の新たなエステル化、グリコ
シド化又はエーテル化により17位を変換すること
ができる。
て、一般式の出発物質も17β―アセトキシ基の
鹸化により、かつ場合により遊離の２級又は３級
17β―ヒドロキシ基の新たなエステル化、グリコ
シド化又はエーテル化により17位を変換すること
ができる。
例 １
トルオール120ml及び塩化メチレン40ml中に
17β―アセトキシ―16α―エチル―５(10)，９(11)―
エストラジエン―３―オン3.2ｇを溶かし、トル
オール80ml及び塩化メチレン20ml中のジクロル―
ジシアン―ｐ―ベンゾキノン5.5ｇの溶液を室温
で加える。更に室温で16時間撹拌し、中性酸化ア
ルミニウム上で濾過し、濃縮する。ジエチルエー
テルから結晶化した後、融点95〜98℃の17β―ア
セトキシ―16α―エチル―４，９，11―エストラ
トリエン―３―オン2.8ｇが得られる。
17β―アセトキシ―16α―エチル―５(10)，９(11)―
エストラジエン―３―オン3.2ｇを溶かし、トル
オール80ml及び塩化メチレン20ml中のジクロル―
ジシアン―ｐ―ベンゾキノン5.5ｇの溶液を室温
で加える。更に室温で16時間撹拌し、中性酸化ア
ルミニウム上で濾過し、濃縮する。ジエチルエー
テルから結晶化した後、融点95〜98℃の17β―ア
セトキシ―16α―エチル―４，９，11―エストラ
トリエン―３―オン2.8ｇが得られる。
例 ２
17β―アセトキシ―16α―メチル―５(10)，９(11)
―エストラジエン―３―オン3.6ｇから例１と同
様にして融点120〜123℃（ジエチルエーテルか
ら）の17β―アセトキシ―16α―メチル―４，９，
11―エストラトリエン―３―オンが得られる。
―エストラジエン―３―オン3.6ｇから例１と同
様にして融点120〜123℃（ジエチルエーテルか
ら）の17β―アセトキシ―16α―メチル―４，９，
11―エストラトリエン―３―オンが得られる。
例 ３
メタノール120ml及び水５ml中の17β―アセト
キシ―16α―エチル―４，９，11―エストラトリ
エン―３―オン2.5ｇの溶液を炭酸カリウム6.0ｇ
の添加後室温で４時間撹拌する。引き続き水中に
注ぎ、酢酸エチルエステルで抽出する。酢酸エス
テルから粗生成物を結晶化させた後、融点139〜
141℃の16α―エチル―17β―ヒドロキシ―４，
９，11―エストラトリエン―３―オン1.9ｇが得
られる。
キシ―16α―エチル―４，９，11―エストラトリ
エン―３―オン2.5ｇの溶液を炭酸カリウム6.0ｇ
の添加後室温で４時間撹拌する。引き続き水中に
注ぎ、酢酸エチルエステルで抽出する。酢酸エス
テルから粗生成物を結晶化させた後、融点139〜
141℃の16α―エチル―17β―ヒドロキシ―４，
９，11―エストラトリエン―３―オン1.9ｇが得
られる。
例 ４
例３と同様にして17β―アセトキシ―16α―メ
チル―４，９，11―エストラトリエン―３―オン
を鹸化する。アセトニトリルから結晶化させると
融点149〜151℃の17β―ヒドロキシ―16α―メチ
ル―４，９，11―エストラトリエン―３―オン
1.95ｇが得られる。
チル―４，９，11―エストラトリエン―３―オン
を鹸化する。アセトニトリルから結晶化させると
融点149〜151℃の17β―ヒドロキシ―16α―メチ
ル―４，９，11―エストラトリエン―３―オン
1.95ｇが得られる。
例 ５
17α―エチニル―17β―ヒドロキシ―16α―メチ
ル―５(10)，９(11)―エストラジエン―３―オン1.9
ｇをベンゾール60ml及び塩化メチレン20ml中に溶
かし、室温でジクロル―ジシアン―ｐ―ベンゾキ
ノン3.5ｇの溶液を滴加する。室温で５時間撹拌
し、例１と同様にして処理する。エーテルから結
晶させた後融点176〜179℃の17α―エチニル―
17β―ヒドロキシ―16α―メチル―４，９，11―
エストラトリエン―３―オン1.65ｇが得られる。
ル―５(10)，９(11)―エストラジエン―３―オン1.9
ｇをベンゾール60ml及び塩化メチレン20ml中に溶
かし、室温でジクロル―ジシアン―ｐ―ベンゾキ
ノン3.5ｇの溶液を滴加する。室温で５時間撹拌
し、例１と同様にして処理する。エーテルから結
晶させた後融点176〜179℃の17α―エチニル―
17β―ヒドロキシ―16α―メチル―４，９，11―
エストラトリエン―３―オン1.65ｇが得られる。
例 ６
例５と同様にして17α―エチニル―16α―エチ
ル―17β―ヒドロキシ―５(10)，９(11)―エストラジ
エン―３―オン3.6ｇから融点164〜166℃（塩化
メチレン／ジイソプロピルエーテル）の17α―エ
チニル―16α―エチル―17β―ヒドロキシ―４，
９，11―エストラトリエン―３―オンが得られ
る。
ル―17β―ヒドロキシ―５(10)，９(11)―エストラジ
エン―３―オン3.6ｇから融点164〜166℃（塩化
メチレン／ジイソプロピルエーテル）の17α―エ
チニル―16α―エチル―17β―ヒドロキシ―４，
９，11―エストラトリエン―３―オンが得られ
る。
例 ７
17β―アセトキシ―16α―エチル―18―メチル
―５(10)，９(11)―エストラジエン―３―オン（４に
より製造）3.1ｇから例１と同様にしてエーテル
から結晶化した後、融点123〜127℃の17β―アセ
トキシ―16α―エチル―18―メチル―４，９，11
―エストラトリエン―３―オン2.0ｇが得られる。
―５(10)，９(11)―エストラジエン―３―オン（４に
より製造）3.1ｇから例１と同様にしてエーテル
から結晶化した後、融点123〜127℃の17β―アセ
トキシ―16α―エチル―18―メチル―４，９，11
―エストラトリエン―３―オン2.0ｇが得られる。
例 ８
例３と同様にして、17β―アセトキシ―16α―
エチル―18―メチル―４，９，11―エストラトリ
エン―３―オン1.5ｇを鹸化する。アセトニトリ
ルから結晶化させた後、融点184〜187℃の16α―
エチル―17β―ヒドロキシ―18―メチル―４，
９，11―エストラトリエン―３―オン1.35ｇが得
られる。
エチル―18―メチル―４，９，11―エストラトリ
エン―３―オン1.5ｇを鹸化する。アセトニトリ
ルから結晶化させた後、融点184〜187℃の16α―
エチル―17β―ヒドロキシ―18―メチル―４，
９，11―エストラトリエン―３―オン1.35ｇが得
られる。
例 ９
無水テトラヒドロフラン30ml中の16α―エチル
―17β―ヒドロキシ―４，９，11―エストラトリ
エン―３―オン2.0ｇの溶液をジヒドロピラン３
ml及びオキシ塩化燐0.01mlと共に室温で３時間撹
拌する。引き続き５％NaHCO3溶液中に注ぎ、
エーテルで抽出する。エーテル抽出物を飽和
NaCl溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させて濃縮する。淡黄色油状物質（2.2ｇ）
が残留するから、これをシリカゲルを介しベンジ
ン／酢酸エステルを用いてカラムクロマトグラフ
イーにかける。主分画をエーテル／ベンジンから
結晶化させると融点126〜129℃の16α―エチル―
17β―テトラヒドロピラン―２―イルオキシ―
４，９，11―エストラトリエン―３―オン（異性
体混合物）1.4ｇが得られる。
―17β―ヒドロキシ―４，９，11―エストラトリ
エン―３―オン2.0ｇの溶液をジヒドロピラン３
ml及びオキシ塩化燐0.01mlと共に室温で３時間撹
拌する。引き続き５％NaHCO3溶液中に注ぎ、
エーテルで抽出する。エーテル抽出物を飽和
NaCl溶液を用いて洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させて濃縮する。淡黄色油状物質（2.2ｇ）
が残留するから、これをシリカゲルを介しベンジ
ン／酢酸エステルを用いてカラムクロマトグラフ
イーにかける。主分画をエーテル／ベンジンから
結晶化させると融点126〜129℃の16α―エチル―
17β―テトラヒドロピラン―２―イルオキシ―
４，９，11―エストラトリエン―３―オン（異性
体混合物）1.4ｇが得られる。
例 10
塩化メチレン100ml中の17β―アセトキシ―16α
―ｎ―プロピル―５(10)，９(11)―エストラジエン―
３―オン1.5ｇの溶液を例１の条件下にジクロル
―ジシアン―ｐ―ベンゾキノンを用いて脱水素す
る。ジイソプロピルエーテルから結晶化させた
後、融点108〜109℃の17β―アセトキシ―16α―
ｎ―プロピル―４，９，11―エストラリエン―３
―オン1.4ｇが得られる。
―ｎ―プロピル―５(10)，９(11)―エストラジエン―
３―オン1.5ｇの溶液を例１の条件下にジクロル
―ジシアン―ｐ―ベンゾキノンを用いて脱水素す
る。ジイソプロピルエーテルから結晶化させた
後、融点108〜109℃の17β―アセトキシ―16α―
ｎ―プロピル―４，９，11―エストラリエン―３
―オン1.4ｇが得られる。
例 11
例３と同様に鹸化することにより17β―アセト
キシ―16α―ｎ―プロピル―４，９，11―エスト
ラトリエン―３―オン1.2ｇから融点135〜136℃
（ジイソプロピルエーテル）の17β―ヒドロキシ
―16α―ｎ―プロピル―４，９，11―エストラト
リエン―３―オン1.0ｇが得られる。
キシ―16α―ｎ―プロピル―４，９，11―エスト
ラトリエン―３―オン1.2ｇから融点135〜136℃
（ジイソプロピルエーテル）の17β―ヒドロキシ
―16α―ｎ―プロピル―４，９，11―エストラト
リエン―３―オン1.0ｇが得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1は水素原子又はメチル基を表わし、
R2は水素原子又はアシル基を表わし、R3は水素
原子又はエチニル基を表わし、かつR4はメチル
基、エチル基又はプロピル基を表わす〕の16α―
アルキルステロイド。 ２ 17β―アセトキシ―16α―エチル―４，９，
11―エストラトリエン―３―オンである、特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 16α―エチル―17β―ヒドロキシ―４，９，
11―エストラトリエン―３―オンである特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ４ 17β―アセトキシ―16α―メチル―４，９，
11―エストラトリエン―３―オンである、特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 17β―ヒドロキシ―16α―メチル―４，９，
11―エストラトリエン―３―オンである、特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 17β―アセトキシ―16α―プロピル―４，９，
11―エストラトリエン―３―オンである、特許請
求の範囲第１項記載の化合物。 ７ 17α―エチニル―17β―ヒドロキシ―16α―メ
チル―４，９，11―エストラトリエン―３―オン
である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 17α―エチニル―16α―エチル―17β―ヒドロ
キシ―４，９，11―エストラトリエン―３―オン
である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９ 17β―アセトキシ―16α―エチル―18――メ
チル―４，９，11―エストラトリエン―３―オン
である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ 16α―エチル―17β―ヒドロキシ―18―メ
チル―４，９，11―エストラトリエン―３―オン
である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１ 16α―エチル―17β―テトルヒドロピラン
―２―イルオキシ―４，９，11―エストラトリエ
ン―３―オンである、特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 １２ 一般式 〔式中、R1は水素原子又はメチル基を表わし、
R2は水素原子又はアシル基を表わし、R3は水素
原子又はエチニル基を表わし、かつR4はメチル
基、エチル基又はプロピル基を表わす〕の16α―
アルキルステロイドを製造するために、一般式 〔式中、R1，R2，R3及びR4は前記のものを表
わす〕の16α―アルキルステロイドを脱水素し、
場合により引き続きエステル化された２級17β―
ヒドロキシ基を鹸化し及び／又は遊離の２級又は
３級17β―ヒドロキシ基をエステル化することを
特徴とする16α―アルキルステロイドの製法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792920184 DE2920184A1 (de) | 1979-05-17 | 1979-05-17 | 16 alpha -alkylsteroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55154996A JPS55154996A (en) | 1980-12-02 |
| JPS6321680B2 true JPS6321680B2 (ja) | 1988-05-09 |
Family
ID=6071134
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6519980A Granted JPS55154996A (en) | 1979-05-17 | 1980-05-16 | 16 alphaaalkylsteroid* its manufacture and medical blend containing it and having progesterone activity |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4333928A (ja) |
| EP (1) | EP0019247B1 (ja) |
| JP (1) | JPS55154996A (ja) |
| AT (1) | ATE430T1 (ja) |
| DE (2) | DE2920184A1 (ja) |
| DK (1) | DK147684C (ja) |
| IE (1) | IE50019B1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3331288A1 (de) * | 1983-08-26 | 1985-03-14 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue estran-derivate |
| EP0148616B1 (en) * | 1984-01-05 | 1991-04-17 | The Upjohn Company | Stabilised monolithium acetylide and the ethynylation of steroids |
| CA2431328A1 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Akzo Nobel Nv | 14(15)-unsaturated 15- and/or 16- substituted androgens with mixed androgen-progestational profile |
| FR2884501B1 (fr) | 2005-04-19 | 2007-06-08 | Oreal | Dispositif de conditionnement et d'application d'un produit, par exemple cosmetique |
| FR2891708B1 (fr) * | 2005-10-10 | 2010-12-17 | Oreal | Dispositif de conditionnement et d'application d'un produit. |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH488682A (de) * | 1965-07-30 | 1970-04-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung von 4,9,11-Trienen der 19-Nor-androstanreihe |
| US3810885A (en) * | 1967-12-12 | 1974-05-14 | Roussel Uclaf | Novel steroids and processes |
| FR2054525B1 (ja) * | 1969-07-28 | 1973-01-12 | Roussel Uclaf | |
| FR2129895B1 (ja) * | 1971-03-19 | 1975-04-18 | Roussel Uclaf |
-
1979
- 1979-05-17 DE DE19792920184 patent/DE2920184A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-05-10 DE DE8080102599T patent/DE3060096D1/de not_active Expired
- 1980-05-10 AT AT80102599T patent/ATE430T1/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-10 EP EP80102599A patent/EP0019247B1/de not_active Expired
- 1980-05-13 DK DK208780A patent/DK147684C/da active
- 1980-05-16 US US06/150,518 patent/US4333928A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-05-16 JP JP6519980A patent/JPS55154996A/ja active Granted
- 1980-05-16 IE IE1016/80A patent/IE50019B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS55154996A (en) | 1980-12-02 |
| DK147684B (da) | 1984-11-12 |
| ATE430T1 (de) | 1981-12-15 |
| DE3060096D1 (en) | 1982-01-28 |
| EP0019247B1 (de) | 1981-11-25 |
| EP0019247A1 (de) | 1980-11-26 |
| DK147684C (da) | 1985-08-26 |
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| DE2920184A1 (de) | 1980-11-27 |
| US4333928A (en) | 1982-06-08 |
| DK208780A (da) | 1980-11-18 |
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