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JPH0912506A - ジメチロールカルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents

ジメチロールカルボン酸誘導体の製造法

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JPH0912506A
JPH0912506A JP7159558A JP15955895A JPH0912506A JP H0912506 A JPH0912506 A JP H0912506A JP 7159558 A JP7159558 A JP 7159558A JP 15955895 A JP15955895 A JP 15955895A JP H0912506 A JPH0912506 A JP H0912506A
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JP
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hydroxymethyl
tris
derivative
rhodococcus
agrobacterium
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JP7159558A
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貴 愛知後
Masahiko Hiramoto
正彦 平本
Kazumi Tanaka
計実 田中
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Showa Denko KK
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    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C12P7/42—Hydroxy-carboxylic acids

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  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 微生物を利用してトリス（ヒドロキシメチ
ル）誘導体からジメチロールカルボン酸誘導体を製造す
る方法を提供する。 【構成】 トリス（ヒドロキシメチル）誘導体を酸化し
てジメチロールカルボン酸誘導体を生成する能力を有す
るロドコッカス属、アグロバクテリウム属に属する微生
物を培地中で培養し、得られた培養液、菌体または菌体
処理物にトリス（ヒドロキシメチル）誘導体を作用さ
せ、ジメチロールカルボン酸誘導体を蓄積せしめこれを
採取する、ジメチロールカルボン酸誘導体の製造法。そ
の製造に用いるロドコッカス属、アグロバクテリウム属
に属する微生物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、水溶性架橋剤として有
用な２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸、
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）酪酸などのジメチロ
ールカルボン酸誘導体を、微生物酸化を用いてトリス
（ヒドロキシメチル）誘導体から製造する方法に関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術】従来より、トリス（ヒドロキシメチル）
誘導体を酸化して２，２−ビス（ヒドロキシメチル）ア
ルカン酸を製造する化学的な方法は、酸化剤として過酸
化水素を用いる方法（特開昭６２−２６３１４１）、過
イソ酪酸を用いる方法（有機合成化学協会誌,36,1095
(1978) ）が知られている。しかし、化学的酸化では危
険な酸化剤を使用する上、ジメチロールカルボン酸誘導
体の収率が低い。また、トリス（ヒドロキシメチル）誘
導体を酸化してジメチロールカルボン酸誘導体を製造す
る別の化学的な方法としては、白金及び／またはパラジ
ウムを主触媒とする接触空気酸化により、ペンタエリス
リトールからトリメチロール酢酸ソーダを合成する方法
（特開昭５４−１３８８８６）が開示されているが、高
価な白金を用いる必要があり不経済である。従って、微
生物的酸化によって、高収率で安価、安全に製造する方
法の出現が期待されてきた。
【０００３】しかしながら、トリス（ヒドロキシメチ
ル）誘導体は生物の主な代謝経路にないネオペンタン骨
格を有するため、生物的酸化が非常に困難である。例え
ば、同様にネオペンタン骨格を有するペンタエリスリト
ールを酸化する微生物の存在は、フラボバクテリウム属
（特公昭４８−１８８２７）、コリネバクテリウム属又
はアースロバクター属（特開昭５２−７２８８２）にお
いて、知られているのみであった。しかし、これらの細
菌においてさえ、ペンタエリスリトール以外のトリス
（ヒドロキシメチル）誘導体の酸化は知られていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、微生
物の酸化能力を利用して、常温・常圧にて安全かつ安価
で、より高収率かつ高選択率でトリス（ヒドロキシメチ
ル）誘導体からジメチロールカルボン酸誘導体を製造す
る方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段・作用】本発明者らは上記
課題を解決するべくトリス（ヒドロキシメチル）誘導体
を酸化する微生物を広く自然界に求めた。目的の微生物
の取得は極めて困難であったが、ついにロドコッカス
（Rhodococcus ）属、アグロバクテリウム（Agrobacter
ium ）属に属する微生物を得、この細菌を用いることに
より高収率で効果的にトリス（ヒドロキシメチル）誘導
体からジメチロールカルボン酸誘導体を製造できること
を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】即ち、本発明は、一般式（１）
【化３】 （式中、Ｒは水素原子、アミノ基、アルキル基、又は水
酸基を有するアルキル基を示す）で表わされるトリス
（ヒドロキシメチル）誘導体のメチロール基を酸化する
能力を有するロドコッカス（Rhodococcus ）属もしくは
アグロバクテリウム（Agrobacterium ）属に属する微生
物の培養液、菌体または菌体処理物を作用せしめること
を特徴とする、一般式（２）
【０００７】
【化４】 （上記一般式中、Ｒは前記の意味）で表わされるジメチ
ロールカルボン酸誘導体の製造方法を提供したものであ
る。
【０００８】本発明の製造法で使用される微生物のうち
代表的な菌株であるロドコッカス・エリスロポリス Ｓ
Ｄ８０６株の性状を表１に示した。本菌株は、赤色系の
コロニーを形成すること、多極出芽により増殖し、子の
う胞子を形成しないこと、糖の発酵性をまったく有さな
いことなどから、ロドコッカス・エリスロポリス（Rhod
ococcus erythropolis）と同定された。本菌株はロドコ
ッカス・エリスロポリス ＳＤ８０６（Rhodococcus er
ythropolis ＳＤ８０６）株と命名され、工業技術院生
命工学工業技術研究所にＦＥＲＭ Ｐ−１４９５６号と
して寄託されている。
【０００９】
【表１】
【００１０】さらに、アグロバクテリウム・ｓｐ．ＳＤ
８０７の性状を表２に示した。本菌株は、周毛による運
動性を有すること、グラム陰性の桿菌であること、３−
ケトラクトースを生成すること、エタノールから酸を生
成しないことなどから、Agrobacterium biovar 3 では
ないかと考えられたが、マロン酸ナトリウムからアルカ
リを産生せず、リトマスミルクを酸化することから性状
が完全には一致せず、種の確定には至らなかった。本菌
株はアグロバクテリウム・ｓｐ．ＳＤ８０７（Agrobact
erium sp. ＳＤ８０７）株と命名され、工業技術院生
命工学工業技術研究所にＦＥＲＭ Ｐ−１４９５７号と
して寄託されている。
【００１１】
【表２】
【００１２】本発明記載の微生物を用いることで、例え
ば１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタンを酸
化して、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン
酸を製造することができる。このとき、突然変異株の中
から、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸
生産性の増大したものを選択して用いることもできる。
このような突然変異体としては、例えば、２，２−ビス
（ヒドロキシメチル）プロピオン酸に対する耐性の向上
した変異株、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピ
オン酸を分解しなくなった２，２−ビス（ヒドロキシメ
チル）プロピオン酸非資化変異株などが挙げられる。
【００１３】このような突然変異体の取得方法として
は、通常、栄養細胞、例えば、栄養培地で３０℃で２〜
３日間程度振とう培養し得られた細胞を使用して変異誘
起処理すればよい。突然変異源としては、一般に変異誘
起化合物として知られている、Ｎ−メチル−Ｎ’−ニト
ロ−Ｎ−ニトロソグアニジン（ＮＴＧ）等のアルキル化
剤、５−ブロモウラシル（５ＢＵ）等の塩基アナログ、
ジメチルアミノベンゼンジアゾスルホン酸ナトリウム
（ＤＡＰＡ）、アザセリンやアクリジンオレンジなどお
よび紫外線が用いられる。ＤＡＰＡの場合は、栄養源存
在下で増殖させながら処理し、また他の変異誘起化合物
や紫外線の場合には細胞を生理食塩水やリン酸緩衝液等
に懸濁して処理を行う。
【００１４】これら人工突然変異による２，２−ビス
（ヒドロキシメチル）プロピオン酸生産性に関する特性
は、各々単一の特性を付しても効果があるが、これらを
組合せ複合した特性を有する変異株を得ることによって
著しい生産性の向上を見ることが可能である。
【００１５】本発明記載の菌株は、トリス（ヒドロキシ
メチル）誘導体のヒドロキシメチル基酸化に係わる酵素
をコードする遺伝子の取得源としても有用である。目的
遺伝子を有するクローンの選択のためには、１，１，１
−トリス（ヒドロキシメチル）エタンからの２，２−ビ
ス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸生成に伴うｐＨの
下降を指標にして行う。すなわち、１，１，１−トリス
（ヒドロキシメチル）エタン、適当な栄養源、ｐＨイン
ジケーターを混入した寒天平板培地に処理後の細胞を塗
布して培養し、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロ
ピオン酸生成によるｐＨの下降に伴うｐＨインジケータ
ーの色調変化を認めるコロニーを釣菌する。こうして得
られたクローンのなかに、高頻度で求めるトリス（ヒド
ロキシメチル）誘導体酸化能を有する株を見いだすこと
ができる。
【００１６】本発明において微生物の培養に用いる培地
の炭素源・窒素源としては、菌株が資化し生育できる炭
素化合物・窒素化合物であればいずれでも使用可能であ
る。ヒドロキシメチル基酸化酵素の誘導は不用であり、
通常の培養後、直ちに１，１，１−トリス（ヒドロキシ
メチル）エタンなどを添加して酸化反応を進行させるこ
とができる。
【００１７】培養は通常、好気的条件下、２０〜３５℃
の温度範囲、好ましくは２７〜３２℃の温度範囲で行わ
れる。培養時間は培地組成、培養条件により異なるが、
通常１〜３日間で行われる。培養時のｐＨは６．０〜
８．０の範囲、好ましくは６．４〜７．６の範囲で行わ
れる。
【００１８】本発明におけるジメチロールカルボン酸誘
導体製造は、培養後の菌体を培養液から分離し、トリス
（ヒドロキシメチル）誘導体を含む緩衝液等に再懸濁し
て反応させる、いわゆるレスティング・セル・サスペン
ジョン法によっても可能である。この方法によれば、液
中に培地成分や菌の代謝産物が少ないため、ジメチロー
ルカルボン酸誘導体の分離、精製が容易である。
【００１９】培養した菌体は遠心分離などの方法によっ
て集めることができる。これに、例えば、リン酸、酢酸
などとその塩を混合した緩衝液または水を加えて懸濁す
る。緩衝液の濃度は５０〜２００ｍＭ程度で行なう。反
応時の溶液のｐＨは６．０〜８．０の範囲、好ましくは
６．４〜７．２の範囲で行う。
【００２０】菌体懸濁液に加える基質トリス（ヒドロキ
シメチル）誘導体の濃度は ０．５〜１００ｇ／ｌ、好
ましくは５〜１０ｇ／ｌの濃度で行う。反応は好気的条
件下、反応温度は２０〜３５℃の温度範囲、好ましくは
２７〜３２℃で行う。反応中にｐＨが変動するが、ｐＨ
のコントロールを行うことが望ましい。
【００２１】本発明におけるトリス（ヒドロキシメチ
ル）誘導体としては、下記一般式（１）
【化５】 （上記一般式中、Ｒは水素原子、アミノ基、アルキル
基、又は水酸基を有するアルキル基を示す）で表わされ
るトリス（ヒドロキシメチル）誘導体であれば特に制限
はないが、Ｒがアルキル基の場合、炭素数が１〜２０の
炭素鎖を有するものが好ましく、メチル基又はエチル基
が特に好ましい。又、Ｒが水酸基を有するアルキル基の
場合、炭素数が１〜２０の炭素鎖を有するもので、その
任意の炭素に１以上の水酸基を有するものが好ましく、
ヒドロキシメチル基が特に好ましい。
【００２２】なお、本発明の製造法において、トリス
（ヒドロキシメチル）誘導体、ジメチロールカルボン酸
誘導体の検出および定量は、 Showdex KC-811 カラムを
用いる高速液体クロマトグラフィーによって行なった。
【００２３】
【実施例】以下に代表的な実施例を示し本発明の具体的
な説明を行うが、これらの実施例は本発明の範囲を限定
するものではない。 （実施例１）表３に示す培地１の組成の培地（Ｌ培地）
に１．８％寒天を加えた固形培地上で生育したロドコッ
カス・エリスロポリス ＳＤ８０６株、アグロバクテリ
ウム・ｓｐ．ＳＤ８０７株の菌体を用いて、１，１，１
−トリス（ヒドロキシメチル）エタン、もしくは１，
１，１−トリス（ヒドロキシメチル）プロパン、もしく
はペンタエリスリトール、もしくはトリス（ヒドロキシ
メチル）アミノメタンを１％の濃度で含む５０ｍＭリン
酸カリウムバッファーを加え、レスティング・セル・サ
スペンジョン反応液をそれぞれ調整した。反応液の濁度
は、６６０ｎｍでの吸光度で１．０であった。これを、
３０℃で４０時間振とうし反応を行った。反応液の一部
を高速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、そ
れぞれの基質由来の、ヒドロキシメチル基が酸化された
物質の生成・蓄積を認めた。
【００２４】
【表３】
【００２５】（実施例２）表３に示す培地１の組成の培
地２００ｍｌにロドコッカス・エリスロポリスＳＤ８０
６株の菌体を１白金耳接種し、３０℃で２日間振とう培
養した。培養終了後、遠心により集菌し、１，１，１−
トリス（ヒドロキシメチル）エタンを５ｇ含む５０ｍＭ
リン酸カリウムバッファーを１リッター加え、レスティ
ング・セル・サスペンジョン反応液を調整した。反応液
の濁度は、６６０ｎｍでの吸光度で０．８であった。こ
れを、３０℃で２４時間振とうした。反応液の一部を高
速液体クロマトグラフィーにより分析した結果、３．３
ｇの１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタンが
酸化分解され、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロ
ピオンアルデヒドが１．１ｇ、２，２−ビス（ヒドロキ
シメチル）プロピオン酸が２．０ｇ生成していた。
【００２６】（実施例３）表３に示す培地２の組成の培
地５ｍｌにアグロバクテリウム・ｓｐ．ＳＤ８０７株の
菌体を１白金耳接種し、３０℃で１日間振とう培養し
た。培養終了後、遠心により集菌し、１，１，１−トリ
ス（ヒドロキシメチル）エタンを５ｇ／ｌの濃度で含む
５０ｍＭリン酸カリウムバッファーを加え、レスティン
グ・セル・サスペンジョン反応液を調整し、これを、３
０℃で振とうした。反応液の濁度は、６６０ｎｍでの吸
光度で０．２であった。反応液の一部を高速液体クロマ
トグラフィーにより分析した結果、反応開始後６６時間
で４．９ｇ／ｌの１，１，１−トリス（ヒドロキシメチ
ル）エタンが酸化され、２，２−ビス（ヒドロキシメチ
ル）プロピオンアルデヒドが０．１ｇ／ｌ、２，２−ビ
ス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸が４．８ｇ／ｌ生
成していた。１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）
エタンから２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオ
ン酸への変換率は約８８％である。
【００２７】（実施例４）表３に示す培地３の組成の培
地１０ｍｌにアグロバクテリウム・ｓｐ．ＳＤ８０７株
の菌体を１白金耳接種すると同時に、１，１，１−トリ
ス（ヒドロキシメチル）エタンを０．５ｇ添加した。３
０℃の好気的環境で培養と反応を行い、６６０ｎｍでの
吸光度と反応液組成の経時変化を調べた。２，２−ビス
（ヒドロキシメチル）プロピオン酸生成に伴いｐＨが低
下するため、１Ｎ ＮａＯＨによってｐＨ６．８にコン
トロールした。培養・反応開始後２０時間での菌体の濁
度は２．０に至りその後菌体量はほぼ一定となった。
１，１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタン量は培
養・反応開始後３０時間まで直線的に減少し、同時に
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸が蓄積
した。培養・反応開始後３０時間では、０．４ｇの１，
１，１−トリス（ヒドロキシメチル）エタンが酸化さ
れ、０．４１ｇの２，２−ビス（ヒドロキシメチル）プ
ロピオン酸が生成蓄積していた。１，１，１−トリス
（ヒドロキシメチル）エタンから２，２−ビス（ヒドロ
キシメチル）プロピオン酸への変換率は約９３％であ
る。
【００２８】（実施例５）Ｌ寒天培地上に生育したアグ
ロバクテリウム・ｓｐ．ＳＤ８０７株の菌体を５０ｍＭ
リン酸カリウムバッファーで洗浄の後、これをトリス
（ヒドロキシメチル）誘導体を５ｇ／ｌの濃度で含む５
０ｍＭリン酸カリウムバッファーに加え、レスティング
・セル・サスペンジョン反応液を調整し、これを、３０
℃で６時間振とうした。反応液の濁度は、６６０ｎｍで
の吸光度で１．０であった。反応後に液の一部を高速液
体クロマトグラフィーにより分析し、それぞれからの酸
化物の生成蓄積速度を算出した結果を表４に示した。
【００２９】
【表４】
【００３０】
【発明の効果】本発明によりロドコッカス属、アグロバ
クテリウム属に属し、トリス（ヒドロキシメチル）誘導
体を酸化してジメチロールカルボン酸誘導体を生成する
能力を有する微生物を使用して、ジメチロ−ルカルボン
酸誘導体を効率良く安全に製造することが可能である。
【手続補正書】
【書類名】 受託番号変更届
【提出日】 平成８年５月９日
【旧寄託機関の名称】 通商産業省工業技術院生命工
学工業技術研究所
【旧受託番号】 微工研菌寄第Ｐ−１４９５６
号
【新寄託機関の名称】 通商産業省工業技術院生命工
学工業技術研究所
【新受託番号】 ＦＥＲＭ ＢＰ−５５２１
【書類名】 受託番号変更届
【旧寄託機関の名称】 通商産業省工業技術院生命工
学工業技術研究所
【旧受託番号】 微工研菌寄第Ｐ−１４９５７
号
【新寄託機関の名称】 通商産業省工業技術院生命工
学工業技術研究所
【新受託番号】 ＦＥＲＭ ＢＰ−５５２２
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｐ 13/00 Ｃ１２Ｐ 13/00 //(Ｃ１２Ｐ 7/42 Ｃ１２Ｒ 1:01）

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （上記一般式中、Ｒは水素原子、アミノ基、アルキル
    基、又は水酸基を有するアルキル基を示す）で表わされ
    るトリス（ヒドロキシメチル）誘導体のメチロール基を
    酸化する能力を有するロドコッカス（Rhodococcus ）属
    もしくはアグロバクテリウム（Agrobacterium ）属に属
    する微生物の培養液、菌体または菌体処理物を作用せし
    めることを特徴とする、一般式（２） 【化２】 （上記一般式中、Ｒは前記の意味）で表わされるジメチ
    ロールカルボン酸誘導体の製造方法。
  2. 【請求項２】 ロドコッカス属に属する微生物がロドコ
    ッカス・エリスロポリス（Rhodococcus erythropolis）
    である請求項１記載の製造法。
  3. 【請求項３】 ロドコッカス・エリスロポリスに属する
    微生物がロドコッカス・エリスロポリス ＳＤ８０６
    （Rhodococcus erythropolis SD806）株である請求項２
    記載の製造法。
  4. 【請求項４】 アグロバクテリウム属に属する微生物が
    アグロバクテリウム・ｓｐ．ＳＤ８０７（Agrobacteriu
    m sp. SD807 ）株である請求項１記載の製造法。
  5. 【請求項５】 微生物を培地中で培養し、得られた培養
    液、菌体または菌体処理物にトリス（ヒドロキシメチ
    ル）誘導体を作用させる請求項１〜４記載のジメチロー
    ルカルボン酸誘導体の製造法。
JP15955895A 1995-06-26 1995-06-26 ジメチロールカルボン酸誘導体の製造法 Expired - Fee Related JP3653801B2 (ja)

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