【発明の詳細な説明】抗炎症性の３−アシル−２−オキシインドール−１−カルボキサミドのプロドラ ッグ
本発明は、抗炎症剤及び鎮痛剤、特に、非ステロイド性抗炎症剤として知られ
ている３−アシル−２−オキシインドール−１−カルボキサミドのエノールエス
テルおよびエーテルプロドラッグに関する。発明の背景
オキシインドールを抗炎症剤として使用することはＵＳＰ３，６３４，４５３
で報告されており、かかるオキシインドールは１−置換−２−オキシインドール
−３−カルボキサミドである。最近、ＵＳＰ４，５５６，６７２に、３−アシル
−２−オキシインドール−１−カルボキサミドがシクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）
およびリポキシゲナーゼ（ＬＯ）酵素の阻害剤であり、哺乳類に対する鎮痛抗炎
症剤として有用であることが開示された。３−アシル−２−オキシインドール−
１−カルボキサミドのある種のプロドラッグは、共有のＵＳＰ５，１１８，７０
３に記載され、下記式：
［式中、ＸおよびＹは各々、水素、フッ素または塩素であり：Ｒ1は２−チエニ
ルまたはベンジルであり；Ｒは炭素数２〜１０のアルカノイル、炭素数５〜７の
シクロアルキルカルボニル、炭素数７〜１０のフェニルアルカノイル、クロロベ
ンゾイル、メトキシベンゾイル、テノイル、アルコキシの炭素数が１〜３でアル
カノイルの炭素数が３〜５であるω−アルコキシカルボニルアルカノイル、炭素
数２〜１０のアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニル、アシルの炭素数が
１〜４でアルキルの炭素数が２〜４である１−（アシルオキシ）アルキル、アル
コキシの炭素数が２〜５でアルキルの炭素数が１〜４である１−（アルコキシカ
ルボニル）アルキル、炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のアルキルスルホ
ニル、メチルフェニルスルホニルまたは各アルキルの炭素数が１〜３であるジア
ルキルホスホネートである。］を有する。ＵＳＰ５，１１８，７０３
およびＵＳＰ４，５５６，６７２は参考文献として本明細書に記載する。発明の要旨
本発明は、下記式を有する抗炎症性のエーテルおよびエステルプロドラッグを
提供する。
［式中、Ｒは
であり、ｘは０または１であり；Ａは、所望により独立してＣ1〜Ｃ7アルキルも
しくはＣ3〜Ｃ7シクロアルキルから選択される２個までの置換基で置換されてい
てもよいＣ1〜Ｃ5アルキレンまたはＣ2〜Ｃ6アルケニル鎖であるか；（ＣＨ2）n
Ｏ（ＣＨ2）m（メチレン基は独立してＣ1〜Ｃ7アルキルもしくはＣ3〜Ｃ7シクロ
アルキルから選択される２個までの置換基で置換されていてもよい。）であるか
；２個までのＣ1〜Ｃ3アルキル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキ
ルまたはシクロアルケニル基であるか；Ｏ、ＳまたはＮＲ6結合を含むヘテロ脂
環式４〜７員環であるか；あるいは独立してＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキ
ルオキシ、ハロゲンまたはＣＦ3から選択される２個までの置換基で置換されて
いてもよいフェニレン基であり；Ｂは、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルフェニル、２、３も
しくは４−ピリジル、２、３もしくは４−ピペリジニル、２もしくは３−ピロリ
ジル、ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ1またはＯＣＨ2ＣＯＮＲ2Ｒ3であり：
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4
）アルキル、（ＣＨ2）pＣＯ2Ｒ2または（ＣＨ2）pＣＯＮＲ2Ｒ3であるか、Ａと
一緒になって、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基で置換されていてもよい５、６または７員環
のラクトン環を形成してもよく；Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アル
キル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルまたはフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルであるか、
あるいは、Ｒ2およびＲ3が結合している窒素と一緒になって、２個までのＣ1〜
Ｃ3アルキルで置換されていてもよいピロリジン、ピペリジン、モルホリンまた
はホモピペリジン基を表してもよく、あるいは、Ｒ2またはＲ3がＡと一緒になっ
て、２個までのＣ1〜Ｃ3アルキル基で置換されていてもよい５、６または７員環
のラクタム環を形成してもよく；Ｒ4およびＲ5は独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ7アルキ
ル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（ＣＨ2）pＣＯ2
Ｒ2、（ＣＨ2）pＣＯＮＲ2Ｒ3、（ＣＨ2）pＮＲ7Ｒ8、（ＣＨ2）pＯＲ6または
（ＣＨ2）pＳＲ6であるか、あるいはＲ4およびＲ5が一緒になって、２個までの
Ｃ1〜Ｃ3アルキル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキルを
表し；Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）pＣＯＯＲ2、２個までのＣ1〜
Ｃ6アルキル基で置換されてていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、独立してＣ1
〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルオキシ、ハロゲンもしくはＣＦ3から選択され
る２個までの置換基によってフェニル環上において置換されていてもよいフェニ
ル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ＣＯＲ2、ＣＯＮＲ2Ｒ3または独立してＣ1〜Ｃ3アル
キル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルオキシ、ハロゲンもしくはＣＦ3から選択される２個ま
での置換基で置換されていてもよいフェニル基であるか、あるいはＲ4および結
合した酸素と一緒になって、２個までのＣ1〜Ｃ3アルキル基で置換されていても
よいオキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランまたはオキセパン環
を表してもよく；Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7
シクロアルキル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ＣＯＲ2、ＣＯＯＲ2または独
立してＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アル
キル、Ｃ3〜Ｃ7分岐アルキルから選択される２個までの置換基で置換されていて
もよいＣ2〜Ｃ7アルカノイル、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルカノイルであるか、あるいは
、Ｒ7およびＲ8
が結合した窒素と一緒になって、独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロア
ルキル、Ｃ3〜Ｃ7分岐アルキルもしくはオキソから選択される２個までの置換基
で置換さていてもよいピロリジン、ピペリジンまたはホモピペリジン基を表して
もよく；Ｒ9はＨまたはメチルであり；Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は、独立し
て水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびハロゲンから選択され、ｍおよびｎは独立して
０、１または２であるが、ｍまたはｎのいずれか一方は少なくとも１でなければ
ならず；ｐは１〜３である。］
特に好ましくは、式ＩにおいてＲ10およびＲ11の一方が５−フルオロであり、
他方が６−クロロである化合物である。
次に好ましい化合物群は、式ＩにおいてＲ10およびＲ11の一方が５−フルオロ
であり、他方が６−クロロであり、Ｒが式II（ｘは０であり、ＡはＣ2〜Ｃ6アル
ケニル鎖であり、Ｒ1は水素である。）である化合物である。この群の中で特に
好ましいのは、ＡがＥ形態を有する−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｒ12およびＲ13が水
素である化合物である。また、ｘが１であり、Ａがアルキレンであり、Ｒ1がベ
ンジルである化合物も好ましい。
３番目に好ましい化合物群は、式ＩにおいてＲ10およびＲ11
の一方が５−フルオロであり、他方が６−クロロであり、Ｒが式IV（ｘは１であ
る。）である化合物である。この群の中で特に好ましいのは、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ12お
よびＲ13が水素であり、Ｒ5が水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ6が水素、メ
チル、ベンジルまたはＣＨ2ＣＯＯＲ2である化合物である。
４番目に好ましい化合物群は、式ＩにおいてＲ10およびＲ11の一方が５−フル
オロであり、他方が６−クロロであり、Ｒが式Ｖ（ｘは１である。）である化合
物である。この群の中で特に好ましいのは、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ12およびＲ13
が水素であり、Ｒ5が（ＣＨ2）pＮＲ7Ｒ8、メチルまたはベンジルである化合
物である。また、Ｒ7がＣＯＲ2である化合物も好ましい。
５番目に好ましい化合物群は、式ＩにおいてＲ10およびＲ11の一方が５−フル
オロであり、他方が６−クロロであり、Ｒが式VI（ｘは１であり、Ｂは２−また
は３−ピロリジンである。）である化合物である。
また、本発明は、抗炎症剤として有効な量の式（Ｉ）の化合物から選択される
化合物を哺乳類に投与することを含む哺乳類における炎症の治療法も含む。
本発明はさらに、鎮痛剤として有効な量の式（Ｉ）の化合物から選択される化
合物を哺乳類に投与することを含む哺乳類における痛みの治療法も含む。本発明の詳細な説明
本発明のエノールエーテルおよびエステルは、親化合物であるエノール酸では
なく、該親化合物と比較すると、胃の剌激を低下させる可能性を有する。
用語「プロドラッグ」とは、投与・吸収の後にいくつかの代謝経路を経てｉｎ
ｖｉｖｏで薬物を放出する薬物前駆体である化合物を意味する。
通常のどの投与法も本発明化合物には有用であるが、好ましい投与法は経口投
与である。本発明化合物は、胃腸で吸収された後、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解さ
れて、式（Ｉ）のＲが水素である対応化合物またはその塩になる。本発明のプロ
ドラッグはエノール酸ではないので、胃腸管が酸性の親化合物にさらされるとい
う状態は最小限に抑えられる。さらに、非ステロイド性抗炎症剤の主な副作用と
して胃腸の合併症が挙げられているので（例えば、DelFavero in ″Side Effect
s of Drugs Annual 7″，Dukes and Elis，Eds．Excerpla Medica，Amsterdam
，
1983 p．104-115参照）、本発明化合物（Ｉ）は、恐らく、親のエノール性化合
物に対して明白に利点を有するはずである。
３−アシル−２−オキシインドール−１−カルボキサミドを式（Ｉ）の化合物
に変換する場合、３位のエキソ環二重結合上の置換基は、シン、アンチまたは両
方の混合物になり得る。すなわち、下記構造式：
の化合物またはその混合物は、下記のように表される。
これらの異性体の全形態が本発明の一部と考えられる。
出発物質として必要な３−アシル−２−オキシインドー
ル−１−カルボキサミドは、当該分野において周知の方法（例えば、ＵＳＰ３，
６３４，４５３および４，５５６，６７２参照）によって得られる。上記の他の
出発試薬は市販されており、あるいは周知方法で合成され、あるいは下記の合成
の項に記載されている。
本発明化合物の合成は容易に達成される。適切な３−アシル−２−オキシイン
ドール−１−カルボキサミドの塩は不活性溶媒中で形成され、単離して、または
単離することなく、次の酸ハロゲン化物またはα−ハロアルキルエステルとの反
応で使用する。これらの反応の条件は臨界的なものではないが、温度は約０℃〜
約５０℃で変えることができ、好ましい範囲は約０℃〜約２０℃である。反応時
間は選択した反応試薬および温度によって変わるが、約８〜９０時間、好ましく
は約２０時間である。
３−アシル−２−オキシインドール−１−カルボキサミドの塩は、アルカリ金
属、第三アミンまたは第四アンモニウム塩である。アルカリ金属としては、リチ
ウム、ナトリウムおよびカリウムが挙げられる。第三アミンは一般に、トリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミンおよび混合アミン（ジイソプロ
ピルエチルアミン、ジエチルアミノピリジンなど）など
の低分子量の脂肪族アミンならびにピリジンおよびＮ−メチルモルホリンなどの
ヘテロ環式アミンである。第四アンモニウム化合物は、直鎖または分岐鎖の対称
または混合アルキルアミンである。ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン、
トリエチルアミンおよびテトラブチルアンモニウム塩が好ましい。
酸ハロゲン化物としては塩化物または臭化物が挙げられ、塩化物が好ましい。
α−ハロエステルとしては、クロロ、ブロモまたはヨードエステルが挙げられ、
クロロおよびヨードエステルが好ましい。クロロエステルは、好ましくはヨウ化
ナトリウムとともに使用され、その場でヨードエステルを生成する。
本発明のプロドラッグの生体利用率は、プロドラッグを親化合物と比較するこ
とにより測定した。
例えば、３−〔ヒドロキシ−２−（チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサ
ミドおよび選択したプロドラッグを、３ｍｇの３−〔ヒドロキシ−２−（チエニ
ル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−
１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド／ｋｇの投与レベルで、０．１％メチル
セルロースにおける溶液または懸濁物として、絶食させた雄のSprague-Dawleyラ
ットに経口投与
した。各薬物組成物の投与量は、１ｍｇ／ｋｇ体重で維持した。経口投与の後、
投与の１、３および６時間後に眼窩後方の洞を出血させて血液サンプルを得、ヘ
パリンを加えた管に入れた。血漿は分析を行うまで−２０℃で保管した。
３−〔ヒドロキシ−２−（チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドおよ
びプロドラッグを投与した後の３−〔ヒドロキシ−２−（チエニル）メチレン〕
−６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドー
ル−１−カルボキサミドの血漿濃度は、高圧液体クロマトグラフィーによって測
定し、３６０ｎｍでの紫外線検出を行った。３−〔ヒドロキシ−２−（チエニル
）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの定量の下限は０．２μｇ／ｍｌであった
。
濃度対時間曲線の下の面積〔ＡＵＣ（０〜６時間）〕は、３−〔ヒドロキシ−
２−（チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドおよび各プロドラッグを経
口投与し
た後の３−〔ヒドロキシ−２−（チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フル
オロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
の線形台形法により求めた。各プロドラッグを投与した後の３−〔ヒドロキシ−
２−（チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドの相対的生体利用率は、プ
ロドラッグ投与後の３−〔ヒドロキシ−２−（チエニル）メチレン〕−６−クロ
ロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カ
ルボキサミドのＡＵＣ（０〜６時間）値と３−〔ヒドロキシ−２−（チエニル）
メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ
−インドール−１−カルボキサミド投与後の３−〔ヒドロキシ−２−（チエニル
）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１
Ｈ−インドール−１−カルボキサミドのＡＵＣ（０〜６時間）値との比を求める
ことにより評価した。
式（Ｉ）のプロドラッグの抗炎症および鎮痛活性は、親化合物の評価において
以前使用され、また上記で引用した参考文献および他の文献（例えば、C．A．Wi
nter，in″Progress in
Drug Research″E．Jucker編，Birkhauser Verlag，Basel，Vol．10，pp．139-1
92 (1966)参照）に記載されている、ラットの足浮腫試験、ラットのアジュバン
ト誘発関節炎試験またはマウスのフェニルベンゾキノン誘発苦痛試験などの公知
方法に従って評価した。
本発明のプロドラッグは、一般に、これらのプロドラッグが誘導される公知の
３−アシル−２−オキシインドール−１−カルボキサミドと、モル単位で同じレ
ベルおよび回数だけ投与される。しかし、本発明化合物は非エノール性であるの
で、一般に、痛みおよび炎症の抑制にかなり高用量が必要であるときは、より高
い許容経口用量が可能である。
本発明のプロドラッグはまた、上記で引用した文献に記載した公知親化合物と
同じ方法で作り、同じ方法で投与される。好ましい投与法は、本発明化合物の非
エノール性の利点が特に発揮される経口投与である。
本発明を以下の実施例により説明するが、本発明はこれらの実施例の細部に限
定されるものではない。
実施例１６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔（４− メトキシベンゾイル）オキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ −インドール−１−カルボキサミド
３−〔ヒドロキシ−２−（チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（５
．０８ｇ，１５．０ミリモル）をＣＨ2Ｃｌ2に入れてスラリーとし、トリエチル
アミン（１．６７ｇ，１６．５ミリモル）で処理した。この黄色溶液を氷水浴で
冷却し、塩化４−メトキシベンゾイル（１２．８ｇ，７５．０ミリモル）を一度
に入れて処理した。１８時間後、反応混合物を濾過して黄色沈澱を除去した。濾
液をさらに追加のＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、１Ｎ−ＨＣｌ（２ｘ）および飽和ＮａＨ
ＣＯ3／ブライン混合物で洗浄した。ＭｇＳＯ4で脱水し、濾過・濃縮してエタノ
ール（２ｘ）で抽出すると固体が得られ、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンとともに
磨砕した。これを集めて、反応混合物から直接除去した固体と一緒にし、全体を
ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４／１）および若干のアセトンから再結晶すると、１．
８１ｇ（２６％）の所望の生成物が黄色結晶として得られた。融点：２２０〜２
２１℃。元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ14ＣｌＦＮ2Ｏ5Ｓとして）：Ｃ，５５．８８
；Ｈ，
２．９８；Ｎ，５．９２；実験値；Ｃ，５６．０４；Ｈ，２．８２；Ｎ，５．８
８。
実施例２６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔（シンナモイル）オキシ −（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキ サミド
標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化シンナモイルを使用した
。融点：２１４〜２１５℃。元素分析：計算値（Ｃ23Ｈ14ＣｌＦＮ2Ｏ4Ｓとして
）：Ｃ，５８．９１；Ｈ，３．０１；Ｎ，５．９７；実験値；Ｃ，５８．５２；
Ｈ，２．８９；Ｎ，５．９１
実施例３６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔（３−メトキシベンゾイ ル）オキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１ −カルボキサミド
標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化３−メトキシベンゾイル
（４当量）を使用し、溶媒はクロロホルムであった。生成物はイソプロピルアル
コールから再結晶した。融点：１９６〜２２０℃。1ＨＮＭＲスペクトルから、
その試料
は標記化合物のＥおよびＺの両幾何異性体を１７：８３の割合で含むことが分か
った。元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ14ＣｌＦＮ2Ｏ5Ｓとして）：Ｃ，５５．８８；
Ｈ，２．９８；Ｎ，５．９２；実験値；Ｃ，５６．００；Ｈ，２．８２；Ｎ，５
．７８。
実施例４６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔（２−メトキシベンゾイ ル）オキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１ −カルボキサミド
標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化２−メトキシベンゾイル
を使用し、溶媒はクロロホルムであった。粗生成物は、フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル、９５：５のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨで溶離）の後、イソプロ
ピルアルコールから再結晶して精製した。融点：２１９〜２２１℃。1ＨＮＭＲ
スペクトルから、その試料は標記化合物のＥ幾何異性体のみを含むことが分かっ
た。元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ14ＣｌＦＮ2Ｏ5Ｓとして）：Ｃ，５５．８８；Ｈ
，２．９８；Ｎ，５．９２；実験値；Ｃ，５５．３２；Ｈ，３．０１；Ｎ，５．
６６。
実施例５６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔ニコチノイルオキシ−（ ２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミ ド
標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化ニコチノイル（２．５当
量）およびトリエチルアミン（３．４当量）を使用し、溶媒はクロロホルムであ
った。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（８３：１７のＣＨＣｌ3／
ＭｅＯＨで溶離）の後、イソプロピルアルコールから再結晶して精製した。融点
：２０１〜２０２．５℃。元素分析：計算値（Ｃ20Ｈ11ＣｌＦＮ3Ｏ4Ｓとして）
：Ｃ，５４．１２；Ｈ，２．５０；Ｎ，９．４７；実験値；Ｃ，５４．０１；Ｈ
，２．４６；Ｎ，９．３０。
実施例６６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔イソニコチノイルオキシ −（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキ サミド
標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化イソニコチノイル（１．
１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２当量）を使用した。生成物は、
反応混合物の濾過によ
り直接得られ、イソプロピルアルコールから再結晶した。融点：２１９．５〜２
２１℃。元素分析：計算値（Ｃ20Ｈ11ＣｌＦＮ3Ｏ4Ｓとして）：Ｃ，５４．１２
；Ｈ，２．５０；Ｎ，９．４７；実験値；Ｃ，５４．１１；Ｈ，２．４３；Ｎ，
９．３２。
実施例７６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔ピコリノイルオキシ−（ ２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミ ド
標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化ピコリノイル（１．１当
量）およびジイソプロピルエチルアミン（２当量）を使用した。生成物は、反応
混合物の濾過により直接得られ、イソプロピルアルコールから再結晶した。融点
：１８４〜１８５℃。元素分析：計算値（Ｃ20Ｈ11ＣｌＦＮ3Ｏ4Ｓとして）：Ｃ
，５４．１２；Ｈ，２．５０；Ｎ，９．４７；実験値；Ｃ，５３．７３；Ｈ，２
．３４；Ｎ，９．３１。
実施例８６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔３−（エチルオキシカル ボニル）プロペノイルオキシ−（２−チエ ニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
ａ）Lutz（J．Am．Chem．Soc.，1930，52，3430）の方法に従って、塩化３−（
エチルオキシカルボニル）プロペノイルを合成した。
ｂ）標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化３−（エチルオキシカ
ルボニル）プロペノイル（２当量）およびジイソプロピルエチルアミンを使用し
た。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3、次いで９８：２
のＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨで溶離）の後、イソプロパノールから再結晶して精製し
た。融点：１６５．５〜１６８℃。1ＨＮＭＲスペクトルから、その試料は標記
化合物のＥおよびＺの両幾何異性体を２２：７８の割合で含むことが分かった。
元素分析：計算値（Ｃ20Ｈ14ＣｌＦＮ2Ｏ6Ｓとして）：Ｃ，５１．６８；Ｈ，３
．０４；Ｎ，６．０３；実験値；Ｃ，５１．４２；Ｈ，３．０８：Ｎ，５．８６
。
実施例９６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔３−（メチルオキシカル ボニル）プロペノイルオキシ−（２−チエ ニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
ａ）Lutz（J．Am．Chem．Soc.，1930，52，3430）の方法に従って、塩化３−（
メチルオキシカルボニル）プロペノイルを合成した。
ｂ）標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化３−（メチルオキシカ
ルボニル）プロペノイル（２当量）およびジイソプロピルエチルアミンを使用し
た。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（９５：５のＣＨ2Ｃｌ2／ｉＰ
ｒＯＨで溶離）の後、イソプロパノールから再結晶して精製した。融点：１８３
．５〜１８６℃。1ＨＮＭＲスペクトルから、その試料は標記化合物のＥおよび
Ｚの両幾何異性体を３４：６６の割合で含むことが分かった。元素分析：計算値
（Ｃ19Ｈ12ＣｌＦＮ2Ｏ6Ｓとして）：Ｃ，５０．６２；Ｈ，２．６８；Ｎ，６．
２１；実験値；Ｃ，５０．５６；Ｈ，２．８４；Ｎ，６．０４
実施例１０６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔ベンジルオキシアセチル オキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２
−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化ベンジルオキシアセチル
（２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２当量）を使用した。粗生成物
は、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ3で溶離）の後、イソプロピルア
ルコールから再結晶して精製した。融点：１５０〜１７５℃。元素分析：計算値
（Ｃ23Ｈ16ＣｌＦＮ2Ｏ5Ｓとして）：Ｃ，５６．７４；Ｈ，３．３１；Ｎ，５．
７５；実験値；Ｃ，５８．４１；Ｈ，３．１７；Ｎ，５．００。
実施例１１６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔４−（ベンジルオキシカ ルボニル）ベンゾイルオキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ −インドール−１−カルボキサミド
標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化４−（ベンジルオキシカ
ルボニル）ベンゾイル（１．５当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１．
５当量）を使用した。粗生成物は、ＣＨＣｌ3とともに磨砕することにより精製
した。融点：２１２〜２１８℃。元素分析：計算値（Ｃ20Ｈ18
ＣｌＦＮ2Ｏ6Ｓとして）：Ｃ，６０．３７；Ｈ，３．１４；Ｎ，４．８５；実験
値；Ｃ，６０．９４；Ｈ，３．００；Ｎ，４．２７。
実施例１２６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔３−カルボキシプロペノ イルオキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１ −カルボキサミド
ａ）Lutz（J．Am．Chem．Soc.，1930，52，3430）の方法を変更した方法に従っ
て、塩化３−（２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル）プロペノイルを
合成し、残っている塩化フマリルおよび不要のジエステルは真空蒸留により除去
して所望の酸塩化物をポットに残した。
ｂ）標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化３−（２−トリメチル
シリルエチルオキシカルボニル）プロペノイル（１．３当量）およびジイソプロ
ピルエチルアミンを使用した。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（溶
離剤としてＣＨ2Ｃｌ2、９９：１のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ、次いで９８：２のＣ
Ｈ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨを使用）の後、アセトニトリルから再結晶して精製した。
ｃ）フッ化水素／ピリジン複合体（５００ｇ）をポリエチレンの瓶に入れ、氷浴
で冷却した。次いで、３−（２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル）プ
ロペノイル誘導体（３３．８４ｇ，６３ミリモル）を２〜３ｇずつ添加した。添
加完了後、得られたスラリーを冷却しながら０．５時間攪拌した。次いで、Ｈ2
Ｏを添加して反応を停止した。真空脱水後、生成物を熱酢酸エチルとともに磨砕
して精製した。収量は１９．８ｇであった。少量の試料を酢酸から再結晶するこ
とにより分析用試料を得た。融点：２２９〜２３２℃。1ＨＮＭＲスペクトルか
ら、その試料は標記化合物のＥ幾何異性体のみを含むことが分かった。元素分析
：計算値（Ｃ18Ｈ10ＣｌＦＮ2Ｏ6Ｓとして）：Ｃ，４９．５０；Ｈ，２．３１；
Ｎ，６．４１；実験値；Ｃ，４９．２３；Ｈ，２．２３；Ｎ，６．３７。
実施例１３６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔３−カルボキシベンゾイ ルオキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１− カルボキサミド
ａ）塩化イソフタロイル（４０．６ｇ，２００ミリモル）およ
び２，２，２−トリクロロエタノール（３０．９ｇ，２０７ミリモル）のトルエ
ン溶液を２４時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残留物質を真空蒸留した。所
望の生成物が、若干の不要なビス（２，２，２−トリクロロエチル）エステルと
ともに１２５〜１７０℃、０．２ｍｍＨｇで蒸留された。放置すると、この不要
な副生物が固体として分離した。所望の生成物である塩化３−（２，２，２−ト
リクロロエチルオキシカルボニル）ベンゾイル（１９．０ｇ）は、次の工程で使
用するために、デカンテーションにより分離した。
ｂ）標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化３−（２，２，２−ト
リクロロエチルオキシカルボニル）ベンゾイル（２当量）およびジイソプロピル
エチルアミン（２当量）を使用した。反応混合物の濾過により直接得られた物質
をＣＨＣｌ3とともに磨砕した。
ｃ）３−（２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル）ベンゾイル誘導体
（１．０ｇ，１．６ミリモル）の酢酸（５０ｍｌ）溶液を亜鉛粉末（１．０ｇ，
１６ミリモル）で処理した。混合物を５０℃の油浴で１８時間温めた。なおも温
めながら混合物を濾過し（酢酸で洗浄）、室温に冷却した後、濾液を
Ｈ2Ｏ（２５０ｍｌ）に注入した。析出した黄色固体の６−クロロ−５−フルオ
ロ−２，３−ジヒドロ−３−〔３−カルボキシベンゾイルオキシ−（２−チエニ
ル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドを濾取し
、酢酸から再結晶した。融点：２４４〜２４８℃。収量：１３０ｍｇ。元素分析
：計算値（Ｃ19Ｈ14ＣｌＦＮ2Ｏ6Ｓとして）：Ｃ，５０．４０；Ｈ，３．１２；
Ｎ，６．１９；実験値；Ｃ，５１．２１；Ｈ，２．９６；Ｎ，５．９９。
実施例１４６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔ブチルオキシカルボニル ）プロペノイルオキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−イン ドール−１−カルボキサミド
ａ）Lutz（J．Am．Chem．Soc.．1930，52，3430）の方法に従って、塩化３−（
ブチルオキシカルボニル）プロペノイルを合成した。
ｂ）標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化３−（ブチルオキシカ
ルボニル）プロペノイル（２当量）およびジイソプロピルエチルアミンを使用し
た。粗生成物は、フラ
ッシュクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ2Ｃｌ2、９５：５のＣＨ2Ｃｌ2／
ＭｅＯＨＮ次いで９０：１０のＣＨ2Ｃ１2／ＭｅＯＨを使用）の後、アセトニト
リルから再結晶して精製した。融点：１９６〜１９７℃；1ＨＮＭＲスペクトル
から、その試料は標記化合物のＥ幾何異性体のみを含むことが分かった。元素分
析：計算値（Ｃ22Ｈ18ＣｌＦＮ2Ｏ6Ｓとして）：Ｃ，５３．６１；Ｈ，３．６８
；Ｎ，５．６８；実験値；Ｃ，５３．５３；Ｈ，３．５５；Ｎ，５．７８。
実施例１５６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔３−（オクチルオキシカ ルボニル）プロペノイルオキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１ Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
ａ）Lutz（J．Am．Chem．Soc.，1930，52，3430）の方法に従って、塩化３−（
オクチルオキシカルボニル）プロペノイルを合成した。
ｂ）標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化３−（オクチルオキシ
カルボニル）プロペノイル（２当量）およびジイソプロピルエチルアミンを使用
した。粗生成物は、フ
ラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として９９：１のＣＨ2Ｃ１2／ＭｅＯＨを
使用）の後、アセトニトリルから再結晶して精製した。融点：１４０〜１４８℃
。1ＨＮＭＲスペクトルから、その試料は標記化合物のＥおよびＺの両幾何異性
体を３３：６７の割合で含むことが分かった。元素分析：計算値（Ｃ26Ｈ26Ｃｌ
ＦＮ2Ｏ6Ｓとして）：Ｃ，５６．８８；Ｈ，４．７７；Ｎ，５．１０；実験値；
Ｃ，５６．８１；Ｈ，４．６２；Ｎ，５．０７。
実施例１６６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔３−（４−フェニルブチ ルオキシカルボニル）プロペノイルオキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２− オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
ａ）Luiz（J．Am．Chem．Soc.，1930，52，3430）の方法に従って、塩化３−（
４−フェニルブチルオキシカルボニル）プロペノイルを合成した。
ｂ）標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化３−（４−フェニルブ
チルオキシカルボニル）プロペノイル（２当量）およびジイソプロピルエチルア
ミンを使用した。粗生成物
は、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として９８：２のＣＨ2Ｃｌ2／Ｍｅ
ＯＨを使用）の後、アセトニトリルから再結晶して精製した。融点：１５９〜１
６１℃。1ＨＮＭＲスぺクトルから、その試料は標記化合物のＥおよびＺの両幾
何異性体を２７：７３の割合で含むことが分かった。元素分析：計算値（Ｃ28Ｈ22
ＣｌＦＮ2Ｏ6Ｓとして）：Ｃ，５９．１０；Ｈ，３．９０；Ｎ，４．９２；実
験値；Ｃ，５８．８９；Ｈ，３．７１；Ｎ，４．７２。
実施例１７６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔オクタノイルオキシ−（ ２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミ ド
標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化オクタノイル（２当量）
を使用し、ジイソプロピルエチルアミンを塩基として使用した。粗生成物は、フ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；ＣＨ2Ｃｌ2で溶離）の後、アセトニ
トリルから再結晶して精製した。融点：１４９〜１５０℃。1ＨＮＭＲスペクト
ルから、その試料は標記化合物のＺ幾何異性体のみを含むことが分かった。元素
分析：計算値（Ｃ22Ｈ22
ＣｌＦＮ2Ｏ4Ｓとして）：Ｃ，５６．８３；Ｈ，４．７７；Ｎ，６．０３；実験
値；Ｃ，５６．８５；Ｈ，４．４９；Ｎ，６．０３。
実施例１８６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔３−（１−メチルプロピ ルオキシカルボニル）プロペノイルオキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２− オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
ａ）Lutz（J．Am．Chem．Soc.，1930，52，3430）の方法に従って、塩化３−（
１−メチルプロピルオキシカルボニル）プロぺノイルを合成した。
ｂ）標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化３−（１−メチルプロ
ピルオキシカルボニル）プロペノイル（１．２当量）およびジイソプロピルエチ
ルアミンを使用した。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2
で溶離）の後、アセトニトリルから再結晶して精製した。融点：１８０〜１８６
℃。1ＨＮＭＲスペクトルから、その試料は標記化合物のＥおよびＺの両幾何異
性体を６０：４０の割合で含むことが分かった。元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ18Ｃ
ｌＦＮ2
Ｏ6Ｓとして）：Ｃ，５３．６１；Ｈ，３．６８；Ｎ，５．６８；実験値；Ｃ，
５３．６０；Ｈ，３．５７；Ｎ，５．６７。
実施例１９６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔３−メチルオキシカルボ ニル）プロパノイルオキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ− インドール−１−カルボキサミド
標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化３−（メチルオキシカル
ボニル）プロパノイル（２当量）およびジイソプロピルエチルアミンを使用した
。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（９６：４のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯ
Ｈで溶離）の後、トルエンから再結晶して精製した。融点：１７９〜１８３℃。1
ＨＮＭＲスペクトルから、その試料は標記化合物のＥおよびＺの両幾何異性体
を３１：６９の割合で含むことが分かった。元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ12ＣｌＦ
Ｎ2Ｏ6Ｓとして）：Ｃ，５４．２７；Ｈ，２．４８；Ｎ，５．７５；実験値；Ｃ
，５３．８０；Ｈ，２．１８；Ｎ，５．７１。
実施例２０６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔３−（エチルオキシカル ボニル）プロパノイルオキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ −インドール−１−カルボキサミド
標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化３−（エチルオキシカル
ボニル）プロパノイル（２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（２．２当
量）を使用した。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（９７．５：２．
５のＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨで溶離）の後、ＣＨ2Ｃｌ2とともに磨砕してアセトニ
トリルから再結晶することにより精製した。融点：１８２〜１８３℃。1ＨＮＭ
Ｒスペクトルから、その試料は標記化合物のＥ幾何異性体のみを含むことが分か
った。元素分析：計算値（Ｃ20Ｈ16ＣｌＦＮ2Ｏ6Ｓとして）：Ｃ，５１．４５；
Ｈ，３．４５；Ｎ，６．００；実験値；Ｃ，５１．３８；Ｈ，３．２７；Ｎ，５
．９７。
実施例２１６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔３−（Ｎ，Ｎ−ジエチル カルボキサミドメチル）オキシカルボニル〕プロパノイルオキシ−（２−チエニ ル）メチレン〕−２−オキ ソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
ａ）無水コハク酸（１６．０ｇ，１６０ミリモル）およびベンジルアルコール（
１７．１ｇ，１５８ミリモル）のトルエン（２００ｍｌ）溶液を３．５時間加熱
還流した。このとき、溶液を真空除去すると、３−（ベンジルオキシカルボニル
）プロパン酸が白色固体として残った。
ｂ）３−（ベンジルオキシカルボニル）プロパン酸（１５．０ｇ，７２ミリモル
）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミド（１１．９ｇ，７９．５ミリモル
）、トリエチルアミン（１１．２ｍｌ，８０．４ミリモル）およびヨウ化ナトリ
ウム（１．１ｇ，７．４ミリモル）の酢酸エチル（２８０ｍｌ）溶液を３時間加
熱還流した。得られた混合物を濾過してトリエチルアミン塩酸塩を除去し、これ
をさらに酢酸エチルで洗浄した。濾液を１Ｎ−ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3
水溶液およびブラインで洗浄した。脱水・濾過後、溶媒を真空除去すると、３−
〔（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミドメチル）オキシカルボニル〕プロパン酸ベ
ンジルが粘性油状物として得られた（２２．２ｇ）。
ｃ）３−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミドメチル）オキシ
カルボニル〕プロパン酸ベンジル（２２．２ｇ，６２．９ミリモル）のエタノー
ル（２５０ｍｌ）溶液に、１０％パラジウム／炭素（１．０ｇ）を添加した。混
合物を水素雰囲気下（３気圧）、２５℃で１８時間攪拌した。触媒をケイソウ土
により濾別した後、溶媒を蒸発させると、３−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサ
ミドメチル）オキシカルボニル〕プロパン酸が白色固体（１０．４７ｇ）として
得られた。
ｄ）３−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミドメチル）オキシカルボニル〕プロ
パン酸（５．０ｇ，２１．６ミリモル）および塩化オキサリル（２．０ｍｌ，２
３．５ミリモル）のベンゼン（１００ｍｌ）溶液を１時間加熱還流した。溶媒を
真空除去すると、塩化３−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルボキサミドメチル）オキシ
カルボニル〕プロパノイルが油状物として得られた。
ｅ）標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化３−〔（Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルボキサミドメチル）オキシカルボニル〕プロパノイル（２．２当量）お
よびジイソプロピルエチルアミン（２．２当量）を使用した。粗生成物は、フラ
ッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2、次いで９７．５：２．５のＣＨ2Ｃｌ2
／ＭｅＯＨで溶離）の後、１：１のエーテル／
ＣＨ2Ｃｌ2とともに磨砕し、トルエンから再結晶することにより精製した。融点
：１６５〜１６７℃。1ＨＮＭＲスペクトルから、その試料は標記化合物のＥ幾
何異性体のみを含むことが分かった。元素分析：計算値（Ｃ24Ｈ23ＣｌＦＮ3Ｏ7
Ｓとして）：Ｃ，５２．２２；Ｈ，４．２０；Ｎ，７．６１；実験値；Ｃ，５２
．１７；Ｈ，４．０６；Ｎ，７．５０。
実施例２２５−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−〔３−カルボキシプロペノイルオキシ−（ ２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミ ド
ａ）残留塩化フマリルおよび不要のジエステルを真空蒸留により除去して所望の
酸塩化物をポットに残すLutz（J．Am．Chem．Soc.，1930，52，3430）の方法の
改良に従って、塩化３−（２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル）プロ
ペノイルを合成した。
ｂ）標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化３−（２−トリメチル
シリルエチルオキシカルボニル）プロペノイル（１．３当量）、５−クロロ−２
，３−ジヒドロ−３−〔ヒドロキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ
−１Ｈ−
インドール−１−カルボキサミドおよびジイソプロピルエチルアミンを使用した
。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィー（溶離剤として９８：２のＣＨ2
Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃを使用）の後、アセトニトリルから再結晶することにより精
製した。
ｃ）フッ化水素／ピリジン複合体（２０ｍｌ）をポリエチレンの瓶に入れて氷浴
で冷却した。次いで、３−（２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル）プ
ロペノイル誘導体（０．８９ｇ，１．７１ミリモル）を添加した。得られたスラ
リーを冷却しながら０．５時間攪拌した。次いで、Ｈ2Ｏを添加して反応を停止
した。生成物を濾取し、Ｈ2Ｏで洗浄して真空脱水した。収量は０．６０ｇであ
った。融点：１９８〜２００℃。1ＨＮＭＲスペクトルから、その試料は標記化
合物のＥ幾何異性体のみを含むことが分かった。元素分析：計算値（Ｃ18Ｈ11Ｃ
ｌＮ2Ｏ6Ｓとして）：Ｃ，５１．６２；Ｈ，２．６５；Ｎ，６．６９；実験値；
Ｃ，５１．１８；Ｈ，２．６２；Ｎ，６．５１。
実施例２３６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔３−カルボキシプロペノ イルオキシ−（４−クロロ−２−チエニル） メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
ａ）残留塩化フマリルおよび不要のジエステルを真空蒸留により除去して所望の
酸塩化物をポットに残すLutz（J．Am．Chem．Soc.，1930，52，3430）の方法を
変更した方法に従って、塩化３−（２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニ
ル）プロペノイルを合成した。
ｂ）標記化合物を実施例１の方法により合成したが、塩化３−（２−トリメチル
シリルエチルオキシカルボニル）プロペノイル（１．３当量）、６−クロロ−５
−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔ヒドロキシ−（４−クロロ−２−チエニ
ル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドおよびジ
イソプロピルエチルアミンを使用した。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフ
ィー（溶離剤として６０：４０のヘキサン／ＥｔＯＡｃを使用）の後、アセトニ
トリルから再結晶することにより精製した。
ｃ）フッ化水素／ピリジン複合体（２０ｍｌ）をポリエチレンの瓶に入れて氷浴
で冷却した。次いで、３−（２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル）プ
ロペノイル誘導体
（０．８２ｇ，１．４３ミリモル）を添加した。得られたスラリーを冷却しなが
ら０．５時間攪拌した。次いで、Ｈ2Ｏを添加して反応を停止した。生成物を濾
取し、Ｈ2Ｏで洗浄して真空脱水した。収量は０．５０ｇであった。融点：１５
８℃。1ＨＮＭＲスペクトルから、その試料は標記化合物のＥ幾何異性体のみを
含むことが分かった。元素分析：計算値（Ｃ18Ｈ9Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ6Ｓとして）：Ｃ
，４５．８８；Ｈ，１．９２；Ｎ，５．９４；実験値；Ｃ，４５．２４；Ｈ，１
．９８；Ｎ，５．８４。
実施例２４６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔エトキシカルボニルメト キシアセトキシメトキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−イ ンドール−１−カルボキサミド
ａ）無水ジグリコール酸（１２ｇ，０．１０３モル）およびエタノール（４．７
４ｇ，０．１０３モル）のトルエン（１００ｍｌ）溶液を１６時間加熱還流した
。溶液を冷却して蒸発させ、残渣を減圧蒸留した。生成物であるジグリコール酸
モノエチル（９．２ｇ，５５％）が５トルにおいて、１０９〜１３５℃
の範囲の温度で回収された。
ｂ）固体のＮａＨＣＯ3（１２．２ｇ，０．１４５モル）を重硫酸テトラブチル
アンモニウム（２４．６ｇ，０．０７２５モル）の水（２５０ｍｌ）溶液に少し
ずつ添加し、次いで、ジグリコール酸モノエチル（１１．７５ｇ，０．０７２５
モル）の溶液を添加した。混合物を１６時間攪拌した後、塩化メチレン（３×５
００ｍｌ）で抽出した。有機抽出物を一緒にして脱水し、濾過して蒸発させると
、塩（２１．１ｇ，７２％）が得られ、これは更に精製することなく使用した。
ｃ）ジグリコール酸モノエチルのテトラブチルアンモニウム塩（１６ｇ，０．０
４モル）の塩化メチレン（１２５ｍｌ）溶液を１．５時間かけてブロモクロロメ
タン（２００ｍｌ）に添加した。得られた溶液を室温で一夜攪拌した後、蒸発乾
固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン（４０／
６０）で溶離）にかけ、生成物を含む画分を一緒にして蒸発させると、ジグリコ
ール酸エチルジクロロメチル（０．８３６ｇ，１０％）が無色の油状物として得
られた。ＮＭＲ分析により、その物質は約７０％純度であることが分かったが、
これを次の工程で直接使用した。
ｄ）工程ｃ）で得たクロロメチルエステル（０．８３６ｇ，３．９８ミリモル）
をアセトン（１０ｍｌ）に溶解し、次いでヨウ化ナトリウム（１．８ｇ，１１．
９ミリモル）を添加して混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾
液を蒸発乾固し、塩化メチレン（２５ｍｌ）に再溶解した後、水（１０ｍｌ）、
チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（１０
ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、脱水して蒸発させると、粗製のジグリコー
ル酸エチルヨードメチルエステル（１ｇ）が得られ、これを最終工程で直接使用
した。
ｅ）ソジオ−６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔オキシ−（
２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミ
ド（１．２ｇ，３．３ミリモル）のアセトン（３０ｍｌ）懸濁液を攪坏しつつ、
工程ｄ）で得たヨードメチルエステルのアセトン（１０ｍｌ）溶液を５分かけて
添加した。混合物を室温で１６時間攪拌した。得られた懸濁液を、溶液になるま
でアセトンで希釈し、シリカ（２ｇ）を添加して混合物を蒸発乾固した。得られ
た乾燥シリカスラリーをシリカクロマトグラフィーカラム上に充填し、酢酸エチ
ル
／ヘキサン（４０／６０）で溶離した。生成物を含む画分を一緒にして蒸発させ
ると粗生成物が得られ、エタノールから再結晶すると、標記化合物が黄色結晶性
固体として得られた（１３６ｍｇ，融点１２９〜１３０℃）。
実施例２５６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔ベンジルオキシカルボニ ルメトキシアセトキシメトキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１ Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
標記化合物を実施例２４と同様の方法で合成したが、工程ａ）でエタノールの
代わりにベンジルアルコールを使用してジグリコール酸モノベンジルを得、これ
を使用して残りの工程を行った。標記化合物は、融点が１２２℃の黄色結晶性固
体であった。
実施例２６６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔１−（ベンジルオキシカ ルボニルメトキシアセトキシ）エトキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オ キソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
ａ）ジグリコール酸モノベンジル（７．８７ｇ，０．０３５ミ
リモル）の塩化メチレン（７５ｍ１）溶液に、塩化チオニル（４２ｇ，０．３５
モル）を添加し、混合物を室温で７２時間攪拌した。混合物を蒸発乾固し、粗製
の酸塩化物を次の工程で直接使用した。
ｂ）工程ａ）で得た酸塩化物（２．６ｇ，０．０１１モル）および触媒量の溶融
塩化亜鉛の混合物にアセトアルデヒド（０．９６ｇ，０．０２２モル）を添加し
、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、混合物を蒸発乾固し、残渣をクロマ
トグラフィー（シリカ、酢酸エチル／ヘキサン（３０／７０）で溶離）にかけた
。生成物を含む画分を一緒にして蒸発させると、無色の油状物が得られた（１．
１ｇ，３５％）。
ｃ）ソジオ−６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔オキシ−（
２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミ
ド（０．９５ｇ，２．６２ミリモル）のアセトン（２０ｍｌ）懸濁液を攪拌しつ
つ、工程ｂ）で得たクロロエチルエステルのアセトン（１０ｍｌ）溶液を５分か
けて添加した。次いで、ヨウ化ナトリウム（０．１３ｇ，０．８７ミリモル）を
添加し、混合物を７時間加熱還流した。得られた懸濁液を冷却し、溶液になるま
でアセ
トンで希釈し、シリカ（２ｇ）を添加して混合物を蒸発乾固した。得られた乾燥
シリカスラリーをシリカクロマトグラフィーカラム上に充填し、酢酸エチル／ヘ
キサン（４０／６０）で溶離した。生成物を含む画分を一緒にして蒸発させると
粗生成物が得られた。エーテルから再結晶すると、標記化合物が黄色結晶性固体
として得られた（２０ｍｇ，融点８９〜９１℃）。
実施例２７６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔ベンジルオキシカルボニ ルメトキシアセトキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−イン ドール−１−カルボキサミド
６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔オキシ−（２−チエニ
ル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（１ｇ，
３ミリモル）およびトリエチルアミン（０．３３ｇ，３．３ミリモル）の塩化メ
チレン（１０ｍｌ）溶液を冷却（０℃）、攪拌し、これに、ジグリコール酸モノ
ベンジル酸塩化物（０．７９ｇ，３．３ミリモル）（実施例２６工程ａ）参照）
の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液を５分かけて添加した。混合物を室温で２時間
攪拌した後、シ
リカに吸収させてクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／メタノール（１５
／１）で溶離した。生成物を含む画分を一緒にして蒸発させ、粗生成物をアセト
ニトリルから再結晶すると、標記化合物が黄色結晶性固体として得られた（４０
ｍｇ，１８９〜１９０℃）。
実施例２８６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバ モイルメトキシアセトキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ− インドール−１−カルボキサミド
ａ）無水ジグリコール酸（１ｇ，８．６ミリモル）のトルエン（１０ｍｌ）溶液
を攪拌し、これに、ジエチルアミン（０．６２８ｇ，８．６ミリモル）を１０分
かけて添加した。穏やかな発熱反応が生じ、混合物を室温で１６時間攪拌した。
溶媒を蒸発させると、生成物が無色の粘性油状物として得られた（１．７ｇ，１
００％）。
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメトキシ酢酸（１．５ｇ，７．３ミリモル）
の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（８．７ｇ，７３ミリモル）
を添加し、混合物を室温で
１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させると粗製の酸塩化物が得られ、これを次の工
程で直接使用した。
ｃ）６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔オキシ−（２−チエ
ニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（２．
７ｇ，８．２ミリモル）およびトリエチルアミン（１ｇ，９．８ミリモル）の塩
化メチレン（２０ｍｌ）溶液を攪拌し、これに塩化Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイ
ルメトキシアセチル（１．７ｇ，８．２ミリモル）の塩化メチレン（１０ｍｌ）
溶液を５分かけて添加した。混合物を室温で７２時間攪拌した後、シリカに吸収
させ、クロマトグラフィーにかけて塩化メチレン／メタノール（２５／１）で溶
離した。生成物を含む画分を一緒にして蒸発させ、粗生成物をアセトンから再結
晶すると、標記化合物が黄色結晶性固体として得られた（１２６ｍｇ，融点：２
０５〜２０８℃）。
実施例２９６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔（２−（１，１−ジメチ ルエトキシカルボニルアミノ）プロパノイルオキシ）メトキシ−（２−チエニル ）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
Ｎ−ｔ−ＢＯＣアラニンのテトラブチルアンモニウム（ＴＢＡ+）塩（５０ミ
リモル）（ＴＢＡ+水酸化物／エタノールとともに磨砕するか、当量のＴＢＡ+Ｈ
ＳＯ4 -および２当量のＮａＨＣＯ3／水で処理してクロロカーボンで抽出するこ
とにより合成）をＢｒＣＨ2Ｃｌ（２００ｍｌ）に溶解し、暗所で４８時間攪拌
した。濃縮混合物をＣＨＣｌ3に吸収させ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で脱水して濾
過・濃縮すると、油状物が得られた。これをクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2）
にかけると６．２５ｇ（５２％）のＮ−ｔ−ＢＯＣアラニンクロロメチルエステ
ルが得られ、これは、痕跡量の対応するブロモメチルエステルを含んでいた。
Ｎ−ｔ−ＢＯＣアラニンクロロメチルエステル（６．２０ｇ，２６．１ミリモ
ル）およびヨウ化ナトリウム（１９．５ｇ，１３０ミリモル）をアセトン（１５
０ｍｌ）中で一緒にし、室温で１８時間攪拌した。次いで、混合物を濾過し、濾
液を濃縮すると、油状物が得られた。これをＥｔＯＡｃに吸収させ、１０％チオ
硫酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。ＭｇＳＯ4で脱水して濾過・濃縮す
ると、７．４０ｇ（８６％）のＮ−ｔ−ＢＯＣアラニンヨードメチルエステルが
油状物とし
て得られた。
Ｎ−ｔ−ＢＯＣアラニンヨードメチルエステル（７．３０ｇ，２２．２ミリモ
ル）および３−〔ヒドロキシ−（２−チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−
フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサ
ミド（２．６７ｇ，７．４ミリモル）をアセトン（７５ｍｌ）中で一緒にし、６
時間還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルに予め吸収させてカラム
に充填し、クロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2、次いで５：９５のＣＨ3ＯＨ：Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2）にかけた。適切な画分を一緒にして濃縮すると粗生成物が得られ、こ
れを再結晶（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）すると、１．１６ｇ（２９％）の標記化合
物が得られた。融点：１６５〜１７０℃。元素分析：計算値（Ｃ23Ｈ23ＣｌＦＮ3
Ｏ3Ｓとして）：Ｃ，５１．１６；Ｈ，４．２９；Ｎ，７．７８；実験値；Ｃ，
５１．２６；Ｈ，４．１０；Ｎ，７．７０。
実施例３０〜４０を実施例２９の方法により合成した。
これらの化合物の一般構造は以下の通りである。
物性およびＲの構造を以下の表に示す。
実施例４１
一般的方法
３−〔ヒドロキシ−（２−チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドのＮ
−ｔ−ＢＯＣ保護アミノ酸誘導体を、次の二つの方法で対応する脱保護化合物に
変換した。
方法Ａ：Ｎ−ｔ−ＢＯＣ保護アミノ酸誘導体を冷却した（氷水浴）ＴＦＡ（０．
１Ｍ）に溶解し、その温度で１時間攪拌した。１当量のｐ−ＴｓＯＨ−Ｈ2Ｏを
この溶液に添加した後、ＴＦＡを真空除去した。トルエン（２ｘ）で抽出してＴ
ＦＡを除去した後、残留固体をＣＨ3ＯＨ／ＥｔＯＡｃから再結晶すると、所望
の脱保護化合物が得られた。
方法Ｂ：Ｎ−ｔ−ＢＯＣ保護アミノ酸誘導体を２／１のジオキサン／ＥｔＯＡｃ
（０．１Ｍ）に溶解し、この溶液を、温度を１０℃以下に保ちながらＨＣｌガス
で飽和させた。３時間後、沈澱物質を集めてＥｔＯＡｃで洗浄し、ＥｔＯＡｃ／
ＥｔＯＨから再結晶すると、所望の脱保護化合物が得られた。
実施例４２〜４５−５を実施例４１の方法ＡまたはＢにより合成した。
実施例４６６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−イル−〔（１−（４−フェ ニルメトキシカルボニルベンゾイルオキシ）−１−エチルオキシ−（２−チエニ ル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
塩化亜鉛（５２４ｍｇ）を真空で溶融し、冷却した後、塩化４−（ベンジルオ
キシカルボニル）ベンゾイル（２１．４８ｇ，７８．２ミリモル）で処理した。
３０分後、アセトアルデヒド（３．４４ｇ，７８ミリモル）を０℃で添加した。
反応混合物を室温で３０分攪拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。混合物をさらに
３０分攪拌した後、水（３ｘ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で脱水、濾過して真空濃
縮すると緑／褐色固体が得られ、これをクロマトグラフィー（２５：７５のＣＨ2
Ｃｌ2：ヘキサン）にかけると、７．６５ｇ（３１％）の４−（ベンジルオキシ
カルボニル）安息香酸１−クロロエチルが白色固体として得られた。融点：７９
〜８２℃。元素分析：計算値（Ｃ17Ｈ15ＣｌＯ4として）：Ｃ，６４．０６；Ｈ
，４．７４；実験値；Ｃ，６３．８８；Ｈ，４．４４。このクロロエチルエステ
ル（４．００ｇ，１２．５ミリモル）を３−〔ヒドロキシ−
（２−チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドのナトリウム塩（４．５１
ｇ，１２．５ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（６４４ｍｇ，４．３ミリモル
）とアセトン（４０ｍｌ）中で一緒にし、１２時間還流した。反応混合物を濾過
し、濾液を真空濃縮した。橙／褐色のゴム状物質をクロマトグラフィー（２５：
７５のＥｔＯＡｃ：ヘキサン、次いで１：９９のＥｔＯＡｃ：ＣＨ2Ｃｌ2）にか
けると、１．９４７ｇ（２５％）の橙色フォームが得られた。元素分析：計算値
（Ｃ31Ｈ22ＣｌＦＮ2Ｏ7Ｓ・２／３Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，５８．８１；Ｈ，３．
７２；Ｎ，４．４３；実験値；Ｃ，５８．７４；Ｈ，３．３８；Ｎ，４．３８。
実施例４７は、同じ反応手順により合成した。
実施例４９３−〔〔〔（５−ベンジルオキシ）グルタリル〕メチレン〕オキシ−（２−チエ ニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ −１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
１１４ｇ（０．２４モル）のベンジルグルタル酸テトラブチルアンモニウム（
A．R．English，D．Girard，V．j．jasys，R．J．Martingano，and M．S．Kello
gg，J．Med．Chem．，1990，33，344）および６００ｍｌのブロモクロロメタン
の混合物を氷浴中、０℃で攪拌し、１６時間かけてゆっくり室温に温めた。過剰
のブロモクロロメタンを真空除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解して、１Ｎ塩酸水
溶液（２×１ｌ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×２ｌ）で順次洗浄し
、硫酸ナトリウムで脱水して蒸発させると、３５ｇの油状物が得られた。その油
状物、５５．２ｇ（０．３６８モル）のヨウ化ナトリウムおよび１５０ｍｌのア
セトンの混合物を室温で一夜攪拌した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）および
水（５００ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液
（２×５００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水して蒸発させると、
３４．７ｇの黄色油状物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｅｔ
ＯＡｃ−ヘキサン（４：６）で溶離）により精製すると、１０．７ｇ（３２％）
のヨウ化〔〔５−（ベンジルオキシ）グルタリル〕オキシ〕メチルが油状物とし
て得られた（Ｒf：０．５５，ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１））。1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3）δ１．９２〜２．２０（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．８８（２Ｈ
，ｓ），７．３０〜７．４０（５Ｈ，ｍ）。
２０．０ｇ（０．０５９モル）の３−〔ヒドロキシ−（２−チエニル）メチレ
ン〕−６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イン
ドール−１−カルボキサミド、５９０ｍｌ（０．０５９モル）の１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液および３００ｍｌのメタノールの混合物を真空濃縮した。残渣をエ
ーテルで充分洗浄すると、２０．５ｇ（９５％）の橙黄色のナトリウム塩が得ら
れた。
１０．１ｇ（０．０２８モル）の上記の塩、１０．０ｇ（０．０２８モル）の
ヨウ化〔〔５−（ベンジルオキシ）グルタリル〕オキシ〕メチルおよび３００ｍ
ｌのアセトンの懸濁物
を室温で１６時間攪拌した。混合物が均一になり、真空濃縮して残渣を３５０ｍ
ｌのＥｔＯＡｃおよび３５０ｍｌの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に分配した。
有機層を分離し、再び３５０ｍｌの飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄して硫
酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮した。１５．６ｇの残留黄色固体をフラッシュ
クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：７）で溶離）により精製する
と、１．８ｇ（１１％）の標記化合物が黄色固体として得られた（Ｒf：０．３
，ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１））。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．９０〜
２．０６（２Ｈ，ｍ），２．３２〜２．５６（４Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ
），５．５４（１Ｈ，ｂｄ ｓ），５．７２（２Ｈ，ｓ），７．２４〜７．２７
（１Ｈ，ｍ），７．２８〜７．４１（５Ｈ，ｍ），７．５０〜７．５３（１Ｈ，
ｍ），７．７５〜７．７８（２Ｈ，ｍ），８．３７〜８．４１（２Ｈ，ｍ）。
実施例５０６−クロロ−５−フルオロ−３−〔〔（グルタリル）メチレン〕オキシ−（２− チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−オ キソ−１Ｈ−インドール−１ −カルボキサミド
３−〔〔（５−ベンジルオキシ）グルタリル）メチレン〕オキシ−（２−チエ
ニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ
−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（１．７５ｇ）のＥｔＯＡｃ（２００
ｍｌ）溶液を９００ｍｇ（７）Ｐｄ（ＯＨ）2の存在下、４５ｐｓｉで２．５時
間、水素添加した。さらに９００ｍｇの触媒を添加し、数時間後にさらに９００
ｍｇ添加した。次いで、一夜、水素添加を続けた。触媒を濾過し、濾液を真空濃
縮すると、２．２ｇの橙色の半固体が得られた。フラッシュクロマトグラフィー
（メタノール−クロロホルム（２：９８〜１０：９０）で溶離）による精製を行
い、Ｒfが０．３（メタノール−クロロホルム（１：９））である物質を含む画
分を集めて濃縮した。その残渣をエーテルとともに磨砕すると、６６ｍｇ（４％
）の標記化合物が黄色固体として得られた。融点：１８４〜１８６℃；1Ｈ Ｎ
ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．６２〜１．８０（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７），５．７５（２Ｈ，ｓ），７．３
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２），７．７６〜７．８５
（２Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３），８．２
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７），８．３２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ｍ／ｅ）３３７および
３３９，２９５および２９７，２１１および２１３（ベース）。
実施例５１６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔（２−フロイル）オキシ −（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキ サミド
（Ｚ）−６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（ヒドロキシ−
２−チエニルメチレン）−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
のナトリウム塩（１．４ｇ，３．８８ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（２０
ｍｇ，０．１２ミリモル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）懸濁液を攪拌しつつ、
塩化２−フロイル（３８０ｍｇ，３．８８ミリモル）を添加した。次いで、得ら
れた懸濁物を室温で２０時間攪拌した。反応懸濁物を濾過し、ジクロロメタンで
洗浄して、未反応の６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（ヒド
ロキシ−２−チエニルメチレン）−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボ
キサミドのナトリウム塩を除去した。濾液を
真空蒸発させると橙色の固体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル（１００ｇ）；ジクロロメタンで溶離）にかけると粗製の標記化合物が固
体として得られた。固体をジクロロメタンおよびヘキサンから結晶化させると、
黄色固体が２１０ｍｇ（１２．６％）得られた。融点：２１５〜２１６℃。元素
分析：計算値（Ｃ19Ｈ10ＣｌＦＮ2Ｏ5Ｓとして）：Ｃ，５２．７３；Ｈ，２．３
３；Ｎ，６．４７；実験値：Ｃ，５２．６６；Ｈ，２．２１；Ｎ，６．４６。
実施例５２６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔（アセ
トキシアセトイル ）オキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−２− カルボキサミド
（Ｚ）−６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（ヒドロキシ−
２−チエニルメチレン）−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
のナトリウム塩（２．０ｇ，５．６ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（２００
ｍｇ，１．３３ミリモル）のアセトン（２５ｍｌ）懸濁液を攪拌しつつ、塩化ア
セトキシアセチル（７７０ｍｇ，５．６ミリモル）を添加し、混合物を１８時間
加熱還流した。懸濁液を室温に冷
却して濾過し、未反応の６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（
ヒドロキシメチレン）−２−オキソ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの
ナトリウム塩を除去した。濾液を真空蒸発させると黄色の固体が得られ、これを
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル（７５ｇｍ）；ヘキサンおよび酢酸エチ
ル（９：１）で溶離）にかけると粗製の標記化合物が固体として得られ、これを
アセトニトリルから結晶化させると、黄色固体が５００ｍｇ（２０％）得られた
。融点：１８８〜１８９℃。元素分析：計算値（Ｃ18Ｈ12ＣｌＦＮ2Ｏ6Ｓとして
）；Ｃ，４９．２７；Ｈ，２．７６；Ｎ，６．３８；実験値：Ｃ，４９．１４；
Ｈ，２．５４；Ｎ，６．１７。
実施例５３６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔（メトキシアセトキシ） オキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドールー１−カ ルボキサミド
標記化合物を、塩化メトキシアセチルを使用して、実施例５２に記載の方法に
より合成したが、粗生成物は、クロマトグラフィー（フロラジル（florasil）；
酢酸エチルで溶離）により精製した。アセトニトリルから再結晶すると、黄色固
体が５５０ｍｇ（２４．２％）得られた。融点：１９９〜２００．５℃。元素分
析：計算値（Ｃ17Ｈ12ＣｌＦＮ2Ｏ5Ｓとして）：Ｃ，４９．７０；Ｈ，２．９４
；Ｎ，６．８２；実験値：Ｃ，４９．５１；Ｈ，２．６６；Ｎ，６．９２。
実施例５４６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔トランス−（２−トリメ チルシリルエチルオキシカルボニル）−２−（シクロブタノイル）オキシ−（２ −チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（ヒドロキシ−２−チエ
ニルメチレン）−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド（１４．
１ｇｍ，０．０４１６ミリモル）の１２０ｍｌのジクロロメタンおよびジイソプ
ロピルエチルアミン（６．８９ｇｍ，０．０５３モル）における溶液を攪拌し、
これに、塩化トランス−１−（２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル）
−２−シクロブチルカルボニル（１４．０ｇｍ，０．０５３モル）を添加した。
室温で１８時間攪拌し、生成した固体を濾過した後、濾液を真空蒸発させると黄
色固体が得られた。その固体をシリカゲルカラムのクロマ
トグラフィーにかけ、ヘキサンおよび酢酸エチル（３：１）で溶離すると、粗製
の固体が得られ、アセトンから結晶化させると黄色固体が１．０ｇ（４．３％）
得られた。融点：１８３〜１８４℃。元素分析：計算値（Ｃ25Ｈ26ＣｌＦＮ2Ｏ6
ＳＳｉとして）：Ｃ，５３．１４；Ｈ，４．６４；Ｎ，４．９６；実験値：Ｃ，
５３．０８；Ｈ，４．４５；Ｎ，４．８６。
実施例５５６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔トランス−（２−トリメ チルシリルエチルオキシカルボニル）−２−（シクロプロパノイル）オキシ−（ ２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミ ド Ｚ異性体
標記化合物を適切な出発物質を使用して実施例５４の方法により合成したが、
分離をシリカゲルパッドで行い、ヘキサンおよび酢酸エチル（４：１）で溶離す
ると、粗生成物が得られた。クロロホルムおよびヘキサンから結晶化すると、黄
色固体が１４０ｍｇ（３．７％）得られた。融点：１８１〜１８２℃。元素分析
：計算値（Ｃ24Ｈ24ＣｌＦＮ2Ｏ6ＳＳｉとして）：Ｃ，５２．３１；Ｈ，４．３
９；Ｎ，５．０８；実験値：Ｃ，
５２．３２；Ｈ，４．３６；Ｎ，５．１２。
実施例５６６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔トランス−１−（２−ト リメチルシリルエチルオキシカルボニル）−２−（シクロプロパノイル）オキシ −（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキ サミド
Ｅ異性体
標記化合物を適切な出発物質を使用して実施例５４の方法により合成した。ク
ロロホルムおよびヘキサンから結晶化すると、黄色固体が１６０ｍｇ（４．２％
）得られた。融点：１７５〜１７６℃。元素分析：計算値（Ｃ24Ｈ24ＣｌＦＮ2
Ｏ6ＳＳｉとして）：Ｃ，５２．３１；Ｈ，４．３９；Ｎ，５．０８；実験値：
Ｃ，５２．４５；Ｈ，４．２８；Ｎ，４．９２。
実施例５７６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔（シクロペンタノイル） オキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カ ルボキサミド
標記化合物を適切な出発物質を使用して実施例５４の方法により合成したが、
シリカゲルクロマトグラフィーの溶離をヘキ
サンおよび酢酸エチル（７：３）で行って粗製の固体を得た。アセトンおよびヘ
キサンから結晶化すると、黄色固体が２６０ｍｇ（３．３％）得られた。融点：
１９４℃（分解）。元素分析：計算値（Ｃ20Ｈ16ＣｌＦＮ2Ｏ4Ｓとして）：Ｃ，
５５．２４；Ｈ，３．７１；Ｎ，６．４４；実験値：Ｃ，５５．３１；Ｈ，３．
４７；Ｎ，６．３７。
実施例５８６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔（２，２，３，３−テト ラメチルシクロプロパノイル）オキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキ ソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
標記化合物を適切な出発物質を使用して実施例５４の方法により合成したが、
シリカゲルパッドにより精製し、ヘキサンおよび酢酸エチル（７：３）で溶離し
て粗製の固体を得た。アセトンから結晶化すると、黄色固体が２３０ｍｇ（２．
５％）得られた。融点：２０２℃。元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ20ＣｌＦＮ2Ｏ4Ｓ
として）：Ｃ，５７．０８；Ｈ，４．３５；Ｎ，６．０５；実験値：Ｃ，５７．
０２；Ｈ，４．３６；Ｎ，５．８７．
実施例５９｛１−〔（１−カルバモイル−６−クロロ−５−フルオロ−２
−オキソ−１，２ −ジヒドローインドール−３−イリデン）−チオフェン−２−イルーメトキシ〕 −エトキシカルボニルオキシ｝酢酸メチルエステル
３−〔ヒドロキシ−（２−チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドのテ
トラブチルアンモニウム塩（２．９８ｇ）および（１−ヨードエトキシ）カルボ
ニルオキシ酢酸メチル（２．１８ｇ）をアセトン中で一緒にし、その溶液を２０
℃で２０時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をエチルエーテルで抽出した
。エーテル溶液を真空蒸発させると、放置中に一部結晶化した残留油状物が残っ
た。残留油状物を濾別した後、残留固体を少量のエチルエーテルに入れてスラリ
ーとし、濾過すると、４９５ｍｇの黄色固体が得られた。エーテルに可溶の残渣
を一緒にしてシリカゲルクロマトグラフィー（２％のアセトンを含むクロロホル
ムで溶離）にかけると、同等の純度の標記生成物がさらに２９５ｍｇ得られた。
生成物の同定はＮＭＲで行った。実施例５９〜７０のＮＭＲデータは、
実施例７０の後の表に示す。
実施例６０｛１−〔（１−カルバモイル−６−クロロ−５−フルオロ−２
−オキソ−１，２ −ジヒドロ−インドール−３−イリデン）−チオフェン−２−イル−メトキシ〕 −エトキシカルボニルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド
３−〔ヒドロキシ−（２−チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドのテ
トラブチルアンモニウム塩（６．２５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル（１−ヨード
エトキシ）カルボニルオキシアセタミド（５．５５ｇ）を６０ｍｌのアセトン中
で一緒にし、その溶液を２０℃で９０時間攪拌した。沈澱を濾別し、真空乾燥し
た。固体をクロマトグラフィー（シリカゲル、９０：１０のクロロホルム：アセ
トンで溶離）にかけた。標記生成物を含む画分を一緒にして蒸発させた。残渣を
少量のエチルエーテルとともにスラリーとし、濾過すると、８２０ｍｇの黄色固
体が得られた。融点：１９４．５〜１９５．５℃。
実施例６１｛１−〔１−カルバモイル−６−クロロ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２− ジヒドロ−インドール−３−イリデン）−チオフェン−２−イルーメトキシ〕− エトキシカルボニルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセタミド
３−〔ヒドロキシ−（２−チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドのテ
トラブチルアンモニウム塩（１３．８５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチル（１−ヨー
ドエトキシ）カルボニルオキシアセタミド（１３．６ｇ）を１００ｍｌのアセト
ン中で一緒にし、その溶液を２０℃で４２時間攪拌した。不溶物を濾別し、クロ
ロホルムとともに攪拌した。残留固体を濾別し、クロロホルム溶液を真空蒸発さ
せた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；９０：１０のクロロホルム：ア
セトンで溶離）にかけた。所望の物質を含む画分を一緒にして蒸発させた。残渣
を少量のエチルエーテルに入れてスラリーとし、濾過すると、２．３７ｇの黄色
固体が得られた。融点：１７２〜１７４℃。
実施例６２Ｎ，Ｎ−ジメチルスクシンアミド酸の｛１−〔１−カルバモイル−６−クロロ− ５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン）− チオフェン−２−イル−メトキシ〕メチル｝エステル
３−〔ヒドロキシ−（２−チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドのテ
トラブチルアンモニウム塩（６．６５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルスクシンアミ
ド酸ヨードメチル（３．２７ｇ）を１００ｍｌのアセトン中で一緒にし、その溶
液を２０℃で６５時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させた後、残渣をクロロホルム
で３回抽出した。クロロホルム抽出物を一緒にして真空蒸発させた。残渣をクロ
マトグラフィー（シリカゲル；７５：２５のクロロホルム：アセトンで溶離）に
かけた。標記生成物に富む画分を一緒にして蒸発させると、橙色の油状物が１８
９ｍｇ得られた。標記生成物を含む他の画分を一緒にして蒸発させ、再びクロマ
トグラフィー（シリカゲル；９０：１０のクロロホルム：アセトンで溶離）にか
けた。標記生成物に富む画分を上記の１８９ｍｇの油状物と一緒にして蒸
発させると、橙色の固体が４９０ｍｇ得られた。この固体を少量のエチルエーテ
ルに入れてスラリーとし、濾過すると、１８０ｍｇの橙色の固体が得られた。融
点：１８３〜１８７℃。
実施例６３Ｎ，Ｎ−ジエチルスクシンアミド酸の｛〔（１−カルバモイル−６−クロロ−５ −フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン）−チ オフェン−２−イル−メトキシ〕メチル｝エステル
３−〔ヒドロキシ−（２−チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドのテ
トラブチルアンモニウム塩（４．３６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチルスクシンアミ
ド酸ヨードメチル（２．３６ｇ）を３０ｍｌのアセトン中で一緒にし、その溶液
を２０℃で８７時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させた後、残渣をクロマトグラフ
ィー（シリカゲル；９０：１０のクロロホルム：アセトンで溶離）にかけた。標
記生成物を含む画分を一緒にして濃縮すると、若干の固体を含む油状物が得られ
た。その油性固体にエチルエーテルを添加し、不溶物を濾別した。（その固体は
、ＴＢＡヨウ化物およびＣ−アルキル化され
た生成物の両方を含んでいた。）エーテル性濾液を蒸発させ、残渣をクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；９０：１０のクロロホルム：アセトンで溶離）にかけた
。標記生成物に富む他の画分を一緒にして真空蒸発させると、橙色の油状物が得
られた。この油状物をエチルエーテルに溶解し、一夜放置した。黄色固体の析出
物を濾取し、真空乾燥すると、２６５ｍｇの物質が得られた。融点：１５１〜１
５２．５℃。
実施例６４Ｎ，Ｎージプロピルスクシンアミド酸の｛〔（１−カルバモイル−６−クロロ− ５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン）− チオフェン−２−イル−メトキシ〕メチル｝エステル
３−〔ヒドロキシ−（２−チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドのテ
トラブチルアンモニウム塩（６．０７ｇ）およびＮ，Ｎ−ジプロピルスクシンア
ミド酸ヨードメチル（２．６ｇ）を５０ｍｌのアセトン中で一緒にし、その溶液
を２０℃で１８時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣をエチルエーテルとと
もに攪拌した。沈澱が生じ、これを
濾別した。エーテル溶液を真空蒸発させると、６．５ｇの橙色の油状物が得られ
た。その油状物をクロマトグラフィー（シリカゲル；９５：５のクロロホルム：
アセトンで溶離）にかけた。標記生成物に富む画分を一緒にして真空濃縮した。
残渣にエチルエーテルを加え、その溶液を放置した。生じた黄色沈澱を濾別する
と２１０ｍｇ得られた。標記生成物を含む他の画分を一緒にして蒸発させ、残渣
をクロマトグラフィー（シリカゲル；５０：５０の酢酸エチル：ヘキサンで溶離
）にかけた。標記生成物に富む画分を一緒にして濃縮すると油状物が得られ、こ
れをエチルエーテルに溶解して１８時間放置した。生じた黄色沈澱を濾別すると
、さらに２２０ｍｇ得られた。融点：１３１．５〜１３３．５℃。
実施例６５Ｎ，Ｎ−ヘキサメチレンスクシンアミド酸の｛〔（１−カルバモイル−６−クロ ロ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン ）−チオフェン−２−イル−メトキシ〕メチル｝エステル
３−〔ヒドロキシ−（２−チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イ
ンドル−１−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩（４．４ｇ）および
４−ホモピペリジノ−４−オキソ酪酸ヨードメチル（１１．９８ｇ）を３０ｍｌ
のアセトン中で一緒にし、その溶液を２０℃で１７時間攪拌した。混合物を濾過
し、濾液を真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；９３：７の
クロロホルム：アセトンで溶離）にかけた。標記生成物に富む画分を一緒にして
濃縮すると、橙色の油状物が得られた。この油状物を、同じ溶離液を使用してシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけた。標記生成物に富む画分を一緒にして蒸発
させた。残渣にエチルエーテルを添加し、その溶液を放置させた。生じた黄色沈
澱を濾取すると、２５０ｍｇの物質が得られた。融点：１４９〜１５１℃。
実施例６６Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ酢酸の｛〔（１−カルバモイル−６−クロ ロ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン ）−チオフェン−２−イル−メトキシ〕メチル｝エステル
３−〔ヒドロキシ−（２−チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イ
ンドール−１−カルボキサミドのテトラブチルアンモニウム塩（３．２８ｇ）お
よびＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ酢酸ヨードメチル（１．１８ｇ）
を１５ｍｌのアセトン中で一緒にし、その溶液を２０℃で１７時間攪拌した。混
合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、
９５：５のクロロホルム：アセトンで溶離）にかけた。標記生成物に富む画分を
一緒にして濃縮すると、黄色の油状物が得られた。この油状物にエチルエーテル
を添加し、その溶液を放置した。生じた黄色沈澱を濾取して乾燥すると、２４０
ｍｇの物質が得られた。融点：１８５．５〜１８７℃。
実施例６７Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ酢酸の｛〔（１−カルバモイル−６−クロ ロ−５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン ）−チオフェン−２−イル−メトキシ〕メチル｝エステル
３−〔ヒドロキシ−（２−チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドのテ
トラブチルアンモニウム塩（１１．６６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアミノカル
ボニルオ
キシ酢酸ヨードメチル（６．３６ｇ）を１００ｍｌのアセトン中で一緒にし、そ
の混合物を２０℃で１７時間攪拌した。濾過した後、濾液を真空濃縮すると、半
固体が得られた。エチルエーテルを添加し、エーテル不溶物を濾別した。エーテ
ル溶液を数時間放置した。生じた白色沈澱を濾別した（Ｃ−アルキル化生成物）
。さらに放置すると、エーテル性濾液から黄色固体が析出した。その黄色固体を
濾過して乾燥すると、９９０ｍｇの結晶が得られた。融点：１５６．８〜１５７
．８℃。
実施例６８Ｎ−ピバロイルグリシンの｛〔（１−カルバモイル−６−クロロ−５−フルオロ −２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン）−チオフェン− ２−イル−メトキシ〕メチル｝エステル
３−〔ヒドロキシ−（２−チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドのテ
トラブチルアンモニウム塩（２．８０ｇ）およびＮ−ピバロイルグリシンのヨー
ドメチルエステル（１．４５ｇ）を２０ｍｌのアセトン中で一緒にし、その混合
物を２０℃で１７時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ
た後、黄橙色残渣をエチルエーテルでスラリーにし、濾過した。エーテル性濾液
を蒸発させ、残渣を少量のエチルエーテルとともに攪拌した。不溶沈澱物を濾取
して酢酸エチルに溶解し、クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチルで溶離
）にかけた。標記生成物を含む画分を一緒にして蒸発させると、黄色固体が得ら
れた。この固体を少量のエチルエーテル中でスラリーにし、濾過すると、１４０
ｍｇの固体が得られた。融点：２００〜２０４℃。
実施例６９Ｎ−（２−エチルブチリル）グリシンの｛〔（１−カルバモイル−６−クロロ− ５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドールー３−イリデン）− チオフェン−２−イル−メトキシ〕メチル｝エステル
３−〔ヒドロキシ−（２−チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドのテ
トラブチルアンモニウム塩（５．１３ｇ）およびＮ−（２−エチルブチリル）グ
リシンのヨードメチルエステル（２．７８ｇ）を３５ｍｌのアセトン中で一緒に
し、その混合物を２０℃で１７時間攪拌した。溶媒を
真空蒸発させた後、橙色残渣をエチルエーテルを使用してスラリーにし、濾過し
た。エーテル性濾液を蒸発させ、残渣を少量のエチルエーテルとともに攪拌した
。黄色沈澱（２００ｇ）を濾取して酢酸エチルに溶解し、クロマトグラフィー（
シリカゲル；酢酸エチルで溶離）にかけた。標記生成物を含む画分を一緒にして
蒸発させると、４０ｍｇの黄色固体が得られた。最初のアセトンに不溶な画分を
クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチルで溶離）にかけると、同じ標記生
成物がさらに２５６ｍｇ得られた。
実施例７０イソプロピル炭酸の｛１−〔（１−カルバモイル−６−クロロ−５−フルオロ− ２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−３−イリデン）−チオフェン−２ −イルーメトキシ〕エチル｝エステル
３−〔ヒドロキシ−（２−チエニル）メチレン〕−６−クロロ−５−フルオロ
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミドのテ
トラブチルアンモニウム塩（１３．６２ｇ）およびイソプロピル炭酸の１−ヨー
ドエチルエステル1（６．０８ｇ）を９０ｍｌのアセトン中で一緒にし、
その混合物を２０℃で１７時間攪拌した。不溶物を濾別し、クロロホルム中でス
ラリーにして濾過した。クロロホルム性濾液をアセトンに可溶の反応画分と一緒
にして溶媒を真空蒸発させた。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル；９８：
２のクロロホルム：アセトンで溶離）にかけた。標記生成物を含む画分を一緒に
して蒸発させると、橙色の油状物が得られた。エチルエーテルを添加して攪拌す
ると、黄色固体が結晶化した。濾過して乾燥すると、１．１０ｇの固体が得られ
た。融点：１８３〜１８４℃。
（1Ｗａｎ−Ｊｏｏ Ｋｉｍ， ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，（１９９１），４４，１０８６．）
実施例７１６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔１−（１−メトキシアセ トキシ）エトキシ−（２−チエニル）メチレン〕オキソ−１Ｈ−インドール−１ −カルボキサミド
ａ）塩化メトキシアセチル（１０．０ｇ，０．０９２モル）および触媒量の溶融
塩化亜鉛の混合物にアセトアルデヒド（４．０６ｇ，０．０９２モル）を添加し
、その溶液を−２０℃に冷却した。冷却装置を外して室温で１時間攪拌した。３
０トルで蒸留し、５０〜８０℃で蒸発する画分を集めると、３．３ｇ（２２．９
％）の油状物が得られた。
ｂ）ナトリウム−６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（ヒドロ
キシ−２−チエニルメチレン）−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキ
サミド（３．５ｇｍ，９．７ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（５００ｍｇ，
３．３ミリモル）のアセトン（３０ｍｌ）における攪拌懸濁物
に、１−クロロエチルメトキシアセチル（１．８ｇ，９，７ミリモル）を添加し
た。得られた懸濁物を７時間還流し、冷却して真空蒸発させると、橙色の固体が
得られた。その固体をカラムクロマトグラフィー（１２５ｍｌのシリカゲル：ヘ
キサン／酢酸エチル（９：１）で溶離）にかけると、粗生成物が得られた。アセ
トニトリルから結晶化すると、黄色固体が得られた（１．１ｇｍ，２５％）。融
点：１７５〜１７６℃。元素分析：計算値（Ｃ19Ｈ16ＣｌＦＮ2Ｏ６Ｓとして）
：Ｃ，５０．１７；Ｈ，３．５５；Ｎ，６．１６；実験値：Ｃ，５０．３１；Ｈ
，３．３２；Ｎ，６．３２。
実施例７２６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔１−（モルホリンカルバ モイル）エトキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドー ル−１−カルボキサミド
ａ）モルホリン（８．７ｇ，０．１モル）およびトリエチルアミン（１０．１ｇ
，０．１モル）のジクロロメタン（１２０ｍｌ）溶液に、還流が生じない速度で
クロロギ酸１−クロロエチル（１４．３ｇ，０．１モル）を添加した。１０分攪
拌した後、その溶液を水（２００ｍｌ）に注入した。有機層を分離し、
硫酸マグネシウムで脱水して蒸発させると、淡褐色油状物が１７．８ｇ（９２％
）得られた。
ｂ）ナトリウム−６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（ヒドロ
キシ−２−チエニルメチレン）−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキ
サミド（１０ｇ，０．０２８モル）およびヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ，０．
００１７モル）のアセトン（４５ｍｌ）における攪拌懸濁物に、工程ａ）で得た
モルホリンカルバモイルエステル（５．３６ｇ，０．０２８モル）を添加して、
混合物を５．５時間還流した。懸濁液を冷却し、蒸発させると固体が得られ、こ
れをクロマトグラフィー（シリカゲルカラム（４．５ｃｍ×４２ｃｍ）；ヘキサ
ン／酢酸エチル（７：３）で溶離）にかけると、粗生成物が得られた。アセトニ
トリルから結晶化すると、黄色固体が得られた（２．３７ｇ，１７．３％）。融
点：１２４〜１２６℃。元素分析：計算値（Ｃ21Ｈ19ＣｌＦＮ3Ｏ6Ｓとして）：
Ｃ，５０．８６；Ｈ，３．８６；Ｎ，８．４７；実験値：Ｃ，５０．９１；Ｈ，
３．７８；Ｎ，８．５４。
実施例７３６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔１−（アミノ−シクロペ ントイルオキシメトキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−イ ンドール−１−カルボキサミド メタンスルホン酸塩
ａ）１−Ｎーｔ−ＢＯＣ−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸
１−アミノ−１−シクロペンタンカルボン酸（１０．０ｇ，０．０７７４モル
）、トリエチルアミン（１１．７５ｇ，０．１１６１モル）、水（４５ｍｌ）お
よび１，４−ジオキサン（４５ｍｌ）の溶液にＢＯＣ−ＯＮ（２０．９ｇ，０．
０８５モル）を添加して、室温で７時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し
、酢酸エチル層を水（５０ｍｌ）で洗浄した。水層をクエン酸で酸性にしてｐＨ
を３．５とし、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル層を硫酸
マグネシウムで脱水して蒸発させると、生成物が油状物として得られた（１４ｇ
，７９％）。
ｂ）１−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ−１−クロロメチルシクロペンタン酸塩
硫酸水素テトラブチルアンモニウム（２２．５ｇ，０．０６６モル）／水（１
２５ｍｌ）に、重炭酸ナトリウム（１１．１ｇ，０．１３２モル）をゆっくり添
加し、１５分攪拌した。化合物ａ）／クロロホルム（２５０ｍｌ）を添加して３
時間攪拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで脱水して蒸発させると、油
状物が得られた。この油状物にブロモクロロメタン（２２５ｍｌ）を添加し、そ
の溶液を室温で一夜攪拌した。混合物を蒸発させると粘性油状物が得られ、これ
をエーテルとともに磨砕して濾過した。濾液を蒸発させると粗生成物が油状物と
して得られた（９．２ｇ，５０％）。
ｃ）６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（ヒドロキシ−２−チ
エニルメチレン）−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド ナト
リウム塩（２．８５ｇｍ，７．９２ミリモル）およびヨウ化ナトリウム（２８５
ｍｇ，１．９ミリモル）のアセトン（７０ｍｌ）における懸濁液を撹拌しつつ、
１−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ−１−クロロメチレンシクロペンタン酸塩（２．２
ｇ，７．９２ミリモル）を添加した。得られた懸濁物を７時間還流した。反応懸
濁物を室温に冷却し、濾過して、未反応の６−クロロ−５−フルオロ−２，３
−ジヒドロ−３−（ヒドロキシ−２−チエニルメチレン）−２−オキソ−１Ｈ−
インドール−１−カルボキサミド ナトリウム塩を除去した。濾液を真空蒸発さ
せると橙色の固体が得られ、クロマトグラフィー（シリカゲルパッド（７５ｇｍ
）；ヘキサン／酢酸エチル（７：３）で溶離）にかけると固体が得られ、これを
アセトニトリルから結晶化すると黄色固体が得られた（３２０ｍｇ，７．１％）
。融点：２０４℃（分解）。元素分析：計算値（Ｃ26Ｈ27ＣｌＦＮ3Ｏ7Ｓとして
）：Ｃ，５３．８４；Ｈ，４．６９；Ｎ，７．２４；実験値：Ｃ，５３．８３；
Ｈ，４．４２；Ｎ，７．２９。
ｄ）工程ｃ）で得た１−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−アミノ−１−シクロペンタノイル誘導
体（４１０ｍｇ，０．７ミリモル）のトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）溶液を室温
で２０分攪拌した。混合物を真空蒸発させると、油性の固体が得られ、２５ｍｌ
のジクロロメタンおよびメタンスルホン酸（６７．９ｍｇ，０．７ミリモル）を
添加して真空蒸発させると黄色固体が得られた。黄色固体を２５ｍｌのジクロロ
メタンに入れて１５分攪拌し、濾過すると、黄色固体が得られた（４００ｍｇ，
９９％）。融点：２３０℃（分解）。元素分析：計算値（Ｃ2Ｈ23ＣｌＦＮ3
Ｏ8Ｓ2として）：Ｃ，４５．８７；Ｈ，４．０２；Ｎ，７．３０；実験値：Ｃ，
４５．６３；Ｈ，３．９５；Ｎ，７．１９。
実施例７４６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔アセトキシメトキシカル ボニルメトキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール −１−カルボキサミド
ａ）塩化アセトキシアセチル（２０ｇ，０．１４６モル）および触媒量の溶融塩
化亜鉛の混合物にパラホルムアルデヒド（６．２ｇ，０．２０６モル）を添加し
、混合物を水蒸気浴上で３．５時間加熱した。冷却後、反応物を蒸留し、７２〜
８２℃、１．２〜１．９トルで画分を回収すると、３．２ｇ（１３％）の油状物
が得られた。
ｂ）標記生成物を、実施例７３に記載の方法と同様にして、工程ａ）で得た中間
体を使用して合成したが、溶離液の割合は、ヘキサン／酢酸エチル（３：１）と
した。アセトニトリルから結晶化すると黄色固体が得られた（９００ｍｇ，８．
９％）。融点：１７６〜１７７℃。元素分析：計算値（Ｃ19Ｈ14ＣｌＦＮ2Ｏ7Ｓ
として）：Ｃ，４８．６８；Ｈ，３．０１；Ｎ，
５．９８；実験値：Ｃ，４８．６０；Ｈ，３．０２；Ｎ，６．００。
実施例７５６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔ベンジルメトキシ−（２ −チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
ａ）安息香酸クロロメチルを、実施例７４工程ａ）と同様にして合成した。反応
生成物を７４〜７６℃、２．０トルで蒸留すると、粗生成物が油状物として１６
．４２ｇ（５０％）得られた。
ｂ）標記生成物を実施例７３に記載の方法と同様にして、工程ａ）で得た中間体
を使用して合成した。酢酸エチルから結晶化すると、黄色固体が得られた（１３
０ｍｇ，５．５％）。融点：２０２〜２０３℃。元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ14Ｃ
ｌＦＮ2Ｏ5Ｓとして）：Ｃ，５５．８８；Ｈ，２．９８；Ｎ，５．９２；実験値
：Ｃ，５５．６９；Ｈ，２．６９；Ｎ，５．８６。
実施例７６６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔１−酢酸−１−シクロペ ンチルアセトキシメトキシ−（２−チエニル） メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
１−（４−メトキシベンジルオキシカルボニルメチル）−１−シクロペンタン酢
酸
ａ）３，３−テトラメチレングルタル酸無水物（１０．０ｇ，５．９５ミリモル
）、４−メトキシベンジルアルコール（８．２ｇ，５．９５ミリモル）およびピ
リジン（４．７ｇ，５．９５ミリモル）の混合物を一緒にして水蒸気浴上で１．
５時間加熱した。冷却し、６ＮーＨＣｌを滴下して酸性にし、エーテル／酢酸エ
チル（１／１）（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機層を一緒にして飽和重炭酸
ナトリウム水溶液（３×１５０ｍｌ）で洗浄した。塩基性の水層を６Ｎ−ＨＣｌ
で酸性にし、酢酸エチル／エーテル（２００ｍｌ）で抽出して硫酸マグネシウム
で脱水し、真空蒸発させると、粗製の油状物が１１．６ｍｇ（６４％）得られた
。
ｂ）１−（４−メトキシベンジルオキシカルボニルメチル）クロロメチルオキシ
カルボニルメチルシクロペンタンを、実施例７３、工程ｂ）に記載したように合
成した。蒸発させると、粗生成物が油状物として６．５ｇ（４８％）得られ、こ
れを工程
ｃ）で使用した。
ｃ）標記化合物の４−メトキシベンジルオキシ誘導体を実施例７３（ｃ）の記載
と同様の方法で合成した。３００ｍｇ（１．６％）の物質が赤色粘性油状物とし
て得られた。元素分析：計算値（Ｃ32Ｈ30ＣｌＦＮ2Ｏ8Ｓとして）：Ｃ，５８．
４９；Ｈ，４．６０；Ｎ，４．２６：実験値：Ｃ，５８．８９；Ｈ，４．３２；
Ｎ，４．３３。
ｄ）工程ｃ）で得た４−メトキシベンジル誘導体（４００ｍｇ，０．６１ミリモ
ル）／トリフルオロ酢酸（１５ｍｌ）を４５分攪拌し、真空蒸発させると、黄色
固体が得られた。６０ｍｌのジクロロメタンを添加して蒸発させた。得られた黄
色固体をメタノールから結晶化すると、６００ｍｇ（１５％）の生成物が得られ
た。融点：１８７〜１８８℃。元素分析：計算値（Ｃ24Ｈ22ＣｌＦＮ2Ｏ7Ｓとし
て）：Ｃ，５３．６８；Ｈ，４．１３；Ｎ，５．２２；実験値：Ｃ，５３．９４
；Ｈ，４．０４；Ｎ，５．０２。
実施例７７６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔Ｌ−プロリルメトキシ− （２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ− １Ｈ−インドール−１−カルボキサミド メタンスルホン酸塩
ａ）Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−プロリンのクロロメチルエステルを実施例７３の工程
ｂ）に記載したように合成した。粗生成物が油状物として単離された（３５．４
ｇ，８３％）。
ｂ）Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−Ｌ−プロロイル誘導体を、実施例７３の工程ｃ）の記載と
同様の方法で合成した。エーテルおよびヘキサンから結晶化すると、黄色固体が
得られた（２．６５ｇ，９．３６％）。融点：１６８〜１６９℃。元素分析：計
算値（Ｃ25Ｈ26ＣｌＦＮ3Ｏ7Ｓとして）：Ｃ，５２．９６；Ｈ，４．６２；Ｎ，
７．４１；実験値：Ｃ，５２．８５；Ｈ，４．４６；Ｎ，７．４３。
ｃ）標記化合物を実施例７３の工程ｄ）の記載と同様の方法で合成した。２−プ
ロパノールから結晶化すると、黄色固体が得られた（３３３ｍｇ，３４％）。融
点：９０〜１２０℃（アモルファス固体）。元素分析：計算値（Ｃ20Ｈ17ＣｌＦ
Ｎ3Ｏ5Ｓ・ＣＨ3ＳＯ3Ｈ・１／４Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，４４．５２；Ｈ，３．８
３；Ｎ，７．４２；実験値：Ｃ，４４．３５：Ｈ，３．９２；Ｎ，７．２３。
実施例７８６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔１−カルボン酸−３−ピ ペリジルカルボニルメトキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ −インドール−１−カルボキサミド メタンスルホン酸塩
ａ）Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−ピペリジン−３−カルボン酸の合成は、実施例７３の工程
ａ）に記載した通りである。粗製の固体が１９ｇ得られた。酢酸エチルから結晶
化すると白色固体が１１．１ｇ（４８％）得られた。融点１６２〜１６３℃。
ｂ）１−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−ピペリジン−３−クロロメチルエステルを、実施例７
３の工程ｂ）の記載と同様の方法で合成した。蒸発させると、白色の湿った固体
が１３．５ｇ（７８％）得られ、これを次の工程で直接使用した。
ｃ）３−クロロメチルエステル−１−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−ピペリジンを使用して、
標記化合物のＢＯＣ誘導体を実施例７３の記載と同様の方法で合成した。エーテ
ルおよびヘキサンから結晶化すると、黄色固体が得られた（５８０ｍｇ．２．５
％）。融点：１４５〜１４６℃。元素分析：計算値（Ｃ26Ｈ27ＣｌＦＮ3Ｏ7Ｓと
して）：Ｃ，５３．８４；Ｈ，４．６９；
Ｎ，７．２４；実験値：Ｃ，５３．８２：Ｈ，４．５７；Ｎ，７．１６。
ｄ）標記化合物を実施例７３の工程ｄ）の記載と同様の方法で合成した。アセト
ンから結晶化すると、黄色固体が２８０ｍｇ（６８．７％）得られた。融点：１
８４〜１８５℃。元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ23ＣｌＦＮ3Ｏ8Ｓ2として）：Ｃ，
４５．８７；Ｈ，４．０２；Ｎ，７．３０；実験値：Ｃ，４５．７５；Ｈ，３．
８５；Ｎ，７．１７。ＣＰ−１５６，０１１。
実施例７９６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔１−カルボキシ−３−エ チル−３−メチルペンタノイルメトキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オ キソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
標記化合物を実施例７６と同様の方法で合成した。アセトンおよびヘキサンか
ら結晶化すると、黄色固体が３８０ｍｇ（２７％）得られた。融点：１２４〜１
２５℃。元素分析：計算値（Ｃ23Ｈ22ＣｌＦＮ2Ｏ7Ｓとして）：Ｃ，５２．６２
；Ｈ，４．２２；Ｎ，５．３４；実験値：Ｃ，５２．８３；Ｈ，
３．９９；Ｎ，５．２０。
実施例８０６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔トランス−１−カルボキ シ−２−シクロヘキシルカルボニルメトキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２ −オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
標記化合物を実施例７６と同様の方法で合成した。アセトンから結晶化すると
、黄色固体が５９０ｍｇ（２８．３％）得られた。融点：２１４〜２１５℃。元
素分析：計算値（Ｃ23Ｈ20ＣｌＦＮ2Ｏ7Ｓとして）：Ｃ，５２．８３；Ｈ，３．
８５；Ｎ，５．２６；実験値：Ｃ，５３．１７；Ｈ，３．７２；Ｎ，５．Ｉ０。
実施例８１６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔トランス−１−カルボキ シ−２−シクロプロピルカルボニルメトキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２ −オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド メタンスルホン酸塩
ａ）標記化合物の１−Ｎ−ｔ−ＢＯＣ−シクロプロパノイル誘導体を、実施例７
３の工程ｃ）の記載と同様の方法で合成した。
エーテルから結晶化すると、黄色固体が７８０ｍｇ（４．４％）得られた。融点
：１７９〜１８０℃。元素分析：計算値（Ｃ24Ｈ23ＣｌＦＮ3Ｏ7Ｓとして）：Ｃ
，５２．２２；Ｈ，４．２０；Ｎ，７．６１；実験値：Ｃ，５２．３０；Ｈ，４
．０３；Ｎ，７．６７。
ｂ）標記化合物を実施例７３の記載と同様の方法で合成した。メタノールから結
晶化すると、黄色固体が２３５ｍｇ（７８％）得られた。融点：１７５〜１８２
℃（アモルファス固体）。元素分析：計算値（Ｃ19，Ｈ15ＣｌＦＮ3Ｏ5Ｓ・ＣＨ3
ＳＯ3Ｈ・１／２Ｈ2Ｏとして）：Ｃ，４３．１３；Ｈ，３．６２；Ｎ，７．５
４；実験値：Ｃ，４３．１７：Ｈ，３．３３：Ｎ，７．４６。
実施例８２６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔トランス−１−カルボキ シ−２−シクロプロピルカルボニルメトキシ
−（２−チエニル）メチレン〕−２ −オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
ａ）水酸化ナトリウム（１２．０ｇ，０．３モル）および水（２００ｍｌ）の溶
液に、１，２−シクロプロパンジカルボン
酸ジエチル（１８．６ｇ，０．１０モル）を添加し、８０℃で５時間攪拌した。
溶液を蒸発させ、冷却（０〜５℃）すると、固体が得られた。濃塩酸（５０ｍｌ
）を冷却しながらゆっくり添加した後、水蒸気浴上で加熱し、不溶物を濾過して
氷水浴で冷却した。得られた結晶を回収してアセトンに溶解し、蒸発させると、
トランス−１，２−シクロプロパンジカルボン酸が６．２ｇ（４７．６％）得ら
れた。融点：１７６〜１７７℃（参考文献：ＪＡＣＳ４９９４−４９９９（１９
５７）：融点：１７６〜１７７℃）。
ｂ）トランス−１，２−シクロプロパンジカルボン酸（３．０ｇ，０．０２３１
モル）および塩化チオニル（２０ｍｌ）の混合物を１．５時間還流した後、冷却
して蒸発させると、油状物が得られた。油状物をベンゼン（２０ｍ１）に溶解し
、２−（トリメチルシリル）エタノール（２．１３ｇ，０．０１８モル）をゆっ
くり添加した後、室温で一夜攪拌した。反応混合物を濾過し、蒸発させると、粗
生成物が淡褐色油状物として得られた（３．９６ｇ，４２％）。
ｃ）６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−〔トランス−１−（２
−トリメチルシリルオキシカルボニル）−２
−（シクロプロパノイル）オキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−
１Ｈ−ンドール−１−カルボキサミド（Ｚ）異性体を実施例５４の記載と同様の
方法で合成したが、シリカゲルパッド上で分離し、ヘキサン／酢酸エチル（４：
１）で溶離して粗生成物を得た。クロロホルムおよびヘキサンから結晶化すると
、黄色固体が１４０ｍｇ（３．７％）得られた。融点：１８１〜１８２℃。元素
分析：計算値（Ｃ24Ｈ24ＣｌＦＮ2Ｏ6ＳＳｉとして）：Ｃ，５２．３１；Ｈ，４
．３９；Ｎ，５．０８；実験値：Ｃ，５２．３２；Ｈ，４．３６；Ｎ，５．１２
。
ｄ）Ｅ異性体を工程ｃ）の記載と同様の方法で単離した。クロロホルムおよびヘ
キサンから結晶化すると、黄色固体が１６０ｍｇ（４．２％）得られた。融点：
１７５〜１７６℃。ＣＰ−１５２，７７５。元素分析：計算値（Ｃ24Ｈ24ＣｌＦ
Ｎ2Ｏ6ＳＳｉとして）：Ｃ，５２．３１；Ｈ，４．３９；Ｎ，５．０８；実験値
：Ｃ，５２．４５；Ｈ，４．２８；Ｎ，４．９２。
ｅ）標記化合物のトリメチルシリルオキシシクロプロピル誘導体（８００ｍｇ，
１．４５ミリモル）のフッ化水素−ピリジン
複合体（５ｍｌ）における懸濁液（−２０℃）を３０分攪拌し、２０ｍｌの水を
添加して濾過すると、粗製の固体が得られた。エーテルから結晶化すると、黄色
固体が４１２ｍｇ（６１．７％）得られた。融点１９５℃（分解）。元素分析：
計算値（Ｃ19Ｈ12ＣｌＦＮ2Ｏ6Ｓ・１／２Ｈ2として）：Ｃ，４９．６３；Ｈ，
２．８５；Ｎ，６．０９；実験値：Ｃ，４９．８１；Ｈ，２．６２；Ｎ，６．０
６。
実施例８３６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔１，３−ジオキサン−５ −カルボニルメトキシ−（２−チエニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−イン ドール−１−カルボキサミド
ａ）１，３−ジオキサン−５−カルボン酸を Synlhesis Communications 23
（1974）の記載と同様に合成した。
ｂ）クロロメチルエステルを実施例７３の工程ｃ）の記載と同様の方法で合成し
た。淡黄色油状物が４．３ｇ（４８％）得られた。
ｃ）１，３−ジオキサン誘導体を実施例７３の合成と同様の方法で合成した。シ
リカゲルカラム（４２×５．５ｃｍ）により
単離し、ヘキサン／酢酸エチル（７：１）で溶離し、真空蒸発させると、物質が
黄色固体として１５０ｍｇ（１．３％）得られた。融点：１９９〜２００℃。元
素分析：計算値（Ｃ20Ｈ16ＣｌＦＮ2Ｏ7Ｓとして）：Ｃ，４９．７５；Ｈ，３．
３４；Ｎ，５．８０；実験値：Ｃ，４９．８４；Ｈ，３．１７；Ｎ，５．８。
実施例８４６−クロロ−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−〔１−（４−メトキシベン ジルオキシカルボニル）−５−（３−メチル）−ペントイルメトキシ−（２−チ エニル）メチレン〕−２−オキソ−１Ｈ−インドール−１−カルボキサミド
ａ）クロロメチルエステルを実施例７３の工程ｂ）の合成で記載した方法と同様
にして合成した。生成物が油状物として単離された（９．９２ｇ，２６％）。こ
れを次の工程で直接使用した。
標記化合物を実施例７６と同様の方法で合成した。エーテルから結晶化すると
、橙色の固体が１５０ｍｇ（７．６％）得られた。融点：１１３〜１１４℃。元
素分析：計算値（Ｃ20１１26ＣｌＦＮ2０8Ｓとして）：Ｃ，５６．４５；Ｈ，４
．２５；
Ｎ，４．５４；実験値：Ｃ，５６．３２；Ｈ，４．１３；Ｎ，４．５６。合成１：（１−クロロエトキシ）カルボニルオキシ酢酸メチル
グリコール酸メチル（１３．５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（３０．４６ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍ１）溶液を氷水浴で冷
却し、これに２５．０ｇのクロロギ酸１−クロロエチルを攪拌しながら滴下した
。０℃の氷水浴を取り外し、混合物をさらに３時間攪拌した。濾過して不溶のア
ミン塩酸塩を除去した後、ＴＨＦ溶液を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル
と水との混合物に溶解した。酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水
して、減圧下で蒸発させると、３１．１ｇの赤色がかった油状物が得られた。Ｎ
ＭＲデータは後記の表の通り。合成２：（１−ヨードエトキシ）カルボニルオキシ酢酸メチル
ヨウ化ナトリウム（１３．１９ｇ）、アセトン（３５ｍｌ）および（１−クロ
ロエトキシ）カルボニルオキシ酢酸メチル（８．６５ｇ）を２．５時間加熱還流
した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を真空蒸発させると、褐色の油状物が得ら
れた。Ｎ−メチルモルホリン（１．２ｍｌ）および５．８ｍｌの褐色
油状物を５０ｍｌの塩化メチレンに溶解し、混合物を室温で４５分攪拌した。濾
過後、塩化メチレン溶液を蒸発させ、酢酸エチルおよび水を残渣に添加した。酢
酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水して蒸発させると、約６８％の
（１−ヨードエトキシ）カルボニルオキシ酢酸メチルおよび約３２％の（１−ク
ロロエトキシ）カルボニルオキシ酢酸メチルを含む２．１８ｇの粗生成物が得ら
れた。この粗生成物をさらに精製することなく使用した。合成３：Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド
ジメチルアミン（２５．５２ｇ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に１４．８
ｇのグリコール酸メチルを添加し、混合物を２０℃で１８時間放置した。過剰の
ジメチルアミンおよびメタノールを減圧下で蒸発させ、エチルエーテルを残渣に
添加して結晶化させた。濾過・脱水後に白色結晶（１３．１５ｇ）（融点：４４
〜４６℃）が得られた。合成４：Ｎ，Ｎ−ジメチル−（１−クロロエトキシ）カルボニルオキシアセタミ ド
Ｎ，Ｎ−ジメチルグリコールアミド（１５．６４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（２６．４ｍｌ）のテト
ラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を氷水浴で冷却し、これに攪拌しながら１６
．３７ｍｌのクロロギ酸１−クロロエチルを滴下した。０℃の氷水浴を取り外し
、混合物をさらに４時間攪拌した。濾過して不溶アミン塩酸塩を除去した後、Ｔ
ＨＦ溶液を減圧下で蒸発させると、２５．５ｇの褐色固体が残った。粗生成物を
石油エーテル中でスラリーにし、濾過して真空脱水すると、１９．９８ｇのオフ
ホワイトの固体が得られた。融点：５９〜６０．８℃。合成５：Ｎ，Ｎ−ジメチル−（１−ヨードエトキシ）カルボニルオキシアセタミ ド
ヨウ化ナトリウム（１７．１６ｇ）、アセトン（３５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジ
メチル−（１−クロロエトキシ）カルボニルオキシアセタミド（１２．０ｇ）を
１．５時間加熱還流した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。酢酸エ
チルを残渣に添加し、不溶物を濾別した。酢酸エチルを蒸発させた後、クロロホ
ルムを添加して不溶物を濾別した。クロロホルム溶液を蒸発させると、１３．０
ｇの赤色がかった油状物が得られた。エチルエーテルを残渣に添加し、エーテル
溶解部分をデカンテーションしてエーテルに不溶な物質を除いた。エーテル溶液
を
蒸発させると、４．０ｇの黄橙色の油状物が得られた。塩化メチレン（３０ｍｌ
）および０．４２ｍｌのＮ−メチルモルホリンを黄橙色の油状物に添加し、混合
物を室温で４５分間攪拌した後、真空濃縮した。残渣を酢酸エチルおよび水に分
配し、酢酸エチル層を分離して硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させると
、２．５５ｇの黄色固体が得られ、ＮＭＲにより、約６６％のＮ，Ｎ−ジメチル
−（１−ヨードエトキシ）カルボニルオキシアセタミドおよび約３３％のＮ，Ｎ
−ジメチル−（１−クロロエトキシ）カルボニルオキシアセタミドを含むことが
分かった。この粗物質は、さらに精製することなく使用した。合成６：Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド
ジエチルアミン（１８．９ｍｌ）およびトリエチルアミン（２５．５ｍｌ）の
塩化メチレン（５００ｍｌ）における０℃の溶液に、攪拌しながら、２５ｇの塩
化アセトキシアセチルを添加した。氷浴を取り外し、さらに２時間攪拌しながら
混合物を２０℃に温めた。濾過してアミン塩酸塩を除去した後、塩化メチレン溶
液を減圧下で蒸発させると、２９．１ｇの粗Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトキシアセタ
ミドが黄色油状物として得られた。
黄色油状物を１２５ｍｌのメタノールに溶解し、攪拌しながら１６８ｍｌの１Ｎ
水酸化ナトリウムを添加した。わずかに発熱反応が認められ、混合物をさらに温
めることなく２時間攪拌した。溶媒を減圧除去して１／４の体積にし、残った水
溶液を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。酢酸エチル抽出物を無水硫酸ナト
リウムで脱水し、減圧下で蒸発させると、１４．０ｇのＮ，Ｎ−ジエチルグリコ
ールアミドが黄色油状物として得られた。合成７：Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１−クロロエトキシ）カルボニルオキシアセタミ ド
Ｎ，Ｎ−ジエチルグリコールアミド（１９．２５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（２６．２ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液
を氷水浴で冷却し、これに１５．８ｍｌのクロロギ酸１−クロロエチルを攪拌し
ながら滴下した。氷水浴を取り外し、混合物をさらに４時間攪拌した。濾過して
不溶のアミン塩酸塩を除去した後、ＴＨＦ溶液を減圧下で蒸発させた。固体残渣
を酢酸エチルに溶解し、その溶液を水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで脱水し、
蒸発させると、固体残渣が得られた。エチルエーテル中でスラリーにし、固体を
濾過して乾燥すると、１８．４ｇのオフホワイトの結晶（融点：７６〜７８℃）
が得られた。合成８：Ｎ，Ｎ−ジエチル−（１−ヨードエトキシ）カルボニルオキシアセタミ ド
ヨウ化ナトリウム（１５．１４ｇ）、アセトン（３５ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジ
エチル−（１−クロロエトキシ）カルボニルオキシアセタミド（１２．０ｇ）を
１．５時間加熱還流した。冷却後、混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣に
酢酸エチルおよび水を攪拌しながら添加した。酢酸エチル層を分離し、無水硫酸
ナトリウムで脱水して真空蒸発させると、約１３．６ｇの赤色がかった固体が得
られ、ＮＭＲにより、約５８％のＮ，Ｎ−ジエチル−（１−ヨードエトキシ）カ
ルボニルオキシアセタミドおよび約４２％のＮ，Ｎ−ジエチル−（１−クロロエ
トキシ）カルボニルオキシアセタミドを含むことが分かった。その物質は、さら
に精製することなく使用した。合成９：ジメチルアンモニウムＮ，Ｎ−ジメチルスクシナメート
気体のジメチルアミンを、無水コハク酸（１０ｇ）およびテトラヒドロフラン
（７５ｍｌ）の予め冷却（０℃）した混合物
に、１時間ゆっくり通気した。冷却浴を取り外し、反応混合物をさらに３０分攪
拌した後、減圧下で蒸発させると、１７．５７ｇの透明な油状物が得られた。合成１０：クロロメチルＮ，Ｎ−ジメチルスクシナメ
ート
５０ｍｌの塩化メチレンに、１０ｍｌの水、３１．４ｇの硫酸水素テトラブチ
ルアンモニウム、９２．５ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムおよび塩化メチレン（５
０ｍｌ）に溶解した１７．５７ｇのジメチルアンモニウムＮ，Ｎ−ジメチルスク
シナメートを攪拌しながら添加した。２．２５時間攪拌した後、塩化メチレン層
を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水して真空蒸発させると、２６．８ｇの油状
物が得られた。油状物を１００ｍｌのブロモクロロメタンに溶解し、２０℃で１
７時間攪拌した。ブロモクロロメタンを真空蒸発させた後、残留油状物をエチル
エーテルで数回抽出した。エーテル抽出物を一緒にして蒸発させると、５．４ｇ
の油状物が得られた．粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（７０：３０の
クロロホルム／酢酸エチルで溶離）により精製した。所望の生成物を含む画分を
一緒にして濃縮すると、２．３ｇの透明な油状物が得られた。合成１１：ヨードメチルＮ，Ｎ−ジメチルスクシナメート
クロロメチルＮ，Ｎ−ジメチルスクシナメート（２．３ｇ）のアセトン（１０ｍ
ｌ）溶液にヨウ化ナトリウム（３．５７ｇ）を添加し、混合物を２０℃で２時間
攪拌した。溶媒を真空蒸発させた後、残渣を塩化メチレンおよび水の混合物に溶
解した。塩化メチレン層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水して蒸発させると
、３．２７ｇの褐色油状物が得られ、これはさらに精製することなく使用した。合成１２：クロロメチルＮ，Ｎ−ジエチルスクシナメート
４００ｍｌの塩化メチレンおよび８０ｍｌの水中で、攪拌しながら、硫酸水素
テトラブチルアンモニウム（１９．６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルスクシンアミド酸
（１、０．０ｇ）、重炭酸ナトリウム（４．８５ｇ）および１Ｎ水酸化ナトリウ
ム（５８ｍｌ）を一緒にした。１．５時間後、層を分離した。塩化メチレン層を
無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で蒸発させると、９．６ｇの油状物が得ら
れた。水層をさらに塩化メチレンで抽出すると、脱水して溶媒を蒸発させた後に
、さらに４．２ｇの油状物が得られた。この油性テトラブチルアンモニウム塩の
一部（４．２ｇ）を１００ｍｌのブロモクロロメタンに溶解し、その溶液を２０
℃で４０時間攪拌した。ブロモクロロメタンを
エチルエーテル抽出物を一緒にして蒸発させると、２．３ｇの透明な油状物が得
られた．その油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０：２０のクロロホル
ム／酢酸エチルで溶離）により精製すると、１．６２ｇの油状物が得られた。合成１３：ヨードメチルＮ，Ｎ−ジエチルスクシナメート
ヨウ化ナトリウム（２．１９ｇ）およびクロロメチルＮ，Ｎ−ジエチルスクシ
ナメート（１．６２ｇ）を１５ｍｌのアセトンと合わせ、その混合物を２０℃で
３時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させた後、残渣を塩化メチレンおよび水に分配
した。塩化メチレン層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水して減圧下で蒸発さ
せると、１．８１ｇの油状物が得られ、これはさらに精製することなく使用した
。合成１４：ジプロピルアンモニウムＮ，Ｎ−ジプロピルスクシナメート
無水コハク酸（１５ｇ）を、ジプロピルアミン（４１ｍｌ）のメタノール（２
００ｍｌ）における予め冷却（０℃）した溶液に添加した。冷却浴を取り外し、
混合物を３０分攪拌した後、溶媒を蒸発させると、４２．８ｇの淡黄色油状物が
得られた。合成１５：クロロメチルＮ，Ｎ−ジプロピルスクシナメート
ジプロピルアンモニウムＮ，Ｎ−ジプロピルスクシナメート（４１．８ｇ）、
硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４８．０５ｇ）、塩化メチレン（２５０ｍ
ｌ）、水（８０ｌ）およびＩＮ水酸化ナトリウム（１４２ｍｌ）を含む混合物を
１．５時間攪拌した。塩化メチレン層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水して
真空蒸発させると、４４．１２ｇの油状物が得られた。この油状物の２０ｇを１
００ｍｌのブロモクロロメタンに溶解し、その溶液を４．５時間攪拌した。ブロ
モクロロメタンを真空蒸発させた。残渣をエチルエーテルで数回抽出し、エーテ
ル抽出物を一緒にして蒸発させると、６．５ｇの黄色油状物が得られ、さらに精
製することなく使用した。合成１６：ヨードメチルＮ，Ｎ−ジプロピルスクシナメート
ヨウ化ナトリウム（７．８ｇ）を、クロロメチルＮ，Ｎ−ジプロピルスクシナ
メート（６．５ｇ）のアセトン（３０ｍｌ）溶液に添加し、その混合物を２．５
時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させた後、残渣を塩化メチレンおよび水の混合物
に溶解した。塩化メチレン層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水して蒸発させ
ると、８．８ｇの橙色の油状物が得られ、これをさら
に精製することなく使用した。合成１７：４−ホモピペリジノ−４−オキソ酪酸ホモピペリジニウム
無水コハク酸（１５．０ｇ）をホモピペリジン（３３．７８ｍｌ）のテトラヒ
ドロフラン（１００ｍｌ）溶液に注意して添加し、その混合物を３０分攪拌した
。溶媒を真空蒸発させると、３３．１６ｇの油状物が得られた。合成１８：４−ホモピペリジノ−４−オキソ酪酸クロロメチル
４−ホモピペリジノ−４ーオキソ酪酸ホモピペリジニウム（３３．１６ｇ）、
硫酸水素テトラブチルアンモニウム（４９．７４ｇ）、塩化メチレン（２００ｍ
ｌ）、水（５０ｍｌ）および１Ｎの水酸化ナトリウム（１４６ｍｌ）を１．５時
間攪拌した。塩化メチレン層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水して真空蒸発
させると、２２．０ｇの透明な油状物が得られた。油状物を１００ｍｌのブロモ
クロロメタンに溶解し、２０℃で１７時間攪拌した。ブロモクロロメタンを真空
蒸発させた後、残渣をエチルエーテルで抽出した。エーテル溶液を硫酸ナトリウ
ムで脱水し、真空蒸発させると、１０．５ｇの油状物が得られた。この油状物を
シリカゲルクロマトグラフィー
（８５：１５のクロロホルム−酢酸エチルで溶離）により精製した。所望のクロ
ロメチルエステルを含む画分を一緒にして蒸発させると、４．３６ｇの透明な油
状物が得られた。合成１９：４−ホモピペリジノ−４−オキソ酪酸ヨードメチル
ヨウ化ナトリウム（５．２８ｇ）を、４−ホモピペリジノ−４−オキソ酪酸ク
ロロメチル（４．３６ｇ）のアセトン（２０ｍｌ）溶液に添加し、その混合物を
３時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させた後、残渣を水および塩化メチレンに分配
した。塩化メチレン層を分離し、無水硫酸ナトリウムで脱水して真空蒸発させる
と４．４ｇの黄色油状物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。合成２０：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ酢酸メチル
ピリジン（６７ｍｌ）、グリコール酸メチル（１２．８５ｍｌ）および塩化ジ
メチルカルバミル（１５．３３ｍｌ）を０℃で一緒にした後、冷却浴を取り外し
、溶液を２０℃で１７時間攪拌した。次いで、反応混合物を６５℃で４時間加熱
して冷却し、酢酸エチルおよび水を添加して、その混合物を１ＮＨＣｌの添加に
より酸性にした。酢酸エチル層を分離し、ブ
ラインで洗浄して無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮すると、７．１ｇの黄
色油状物が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムで溶
離）にかけた。所望の生成物を含むことが確認された回収管を一緒にして濃縮す
ると、２．５ｇの油状物が得られた。合成２１：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ酢酸ナトリウム塩
上記エステル（２．５ｇ）を１０ｍｌのメタノールに溶解し、１Ｎの水酸化ナ
トリウム（１５．５ｍｌ）を添加して、その溶液を２０℃で１時間攪拌した。反
応混合物を減圧下で蒸発させると白色固体が得られ、これをさらに精製すること
なく使用した。合成２２：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ酢酸クロロメチル
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ酢酸ナトリウム塩（２．６２ｇ）を
１００ｍｌの塩化メチレン、３０ｍｌの水、５．２７ｇの硫酸水素テトラブチル
アンモニウムおよび１．３ｇの重炭酸ナトリウムと一緒にして１．５時間攪拌し
た。塩化メチレン層を除去し、無水硫酸ナトリウムで脱水して真空蒸発
させると、２．８ｇの油状物が得られた。その油状物を８０ｍｌのブロモクロロ
メタンに溶解し、２０℃で１８時間攪拌した。塩化メチレンを真空蒸発させ、残
渣をエチルエーテルで数回抽出した。抽出物を一緒にして蒸発させると０．９５
ｇの油状物が得られ、これをさらに精製することなく使用した。合成２３：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオキシ酢酸ヨードメチル
ヨウ化ナトリウム（１．４６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルオ
キシ酢酸クロロメチル（０．９５ｇ）をアセトン（３０ｍｌ）と一緒にし、２０
℃で１９時間攪拌した。アセトンを真空蒸発させると１．１８ｇの油状物が得ら
れ、これをさらに精製することなく使用した。合成２４：Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルオキシ酢酸メチル
ピリジン（５４ｍｌ）、グリコール酸メチル（１０．３ｍｌ）および塩化ジエ
チルカルバミル（１６．９ｍｌ）を一緒にして６５℃で４０時間加熱し、８５℃
でさらに２４時間加熱し、９５℃でさらに２４時間加熱した。冷却後、反応混合
物を酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル層を分離し、１Ｎ
ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄して無水硫酸ナトリウムで脱水し、真空濃縮す
ると、１５．０ｇの油状物が得られ、これをさら精製することなく使用した。合成２５：Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルオキシ酢酸ナトリウム塩
上記エステル（１５ｇ）を１００ｍｌのメタノールに溶解し、１Ｎの水酸化ナ
トリウム（７９．３ｍｌ）を添加して、その溶液を２０℃で１．５時間攪拌した
。反応混合物を減圧下で蒸発させると白色固体が得られ、Ｐ2Ｏ5により脱水して
得られた１５．３ｇをさらに精製することなく使用した。合成２６：Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルオキシ酢酸ヨードメチル
Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルオキシ酢酸ナトリウム塩（１５．３ｇ）を
８００ｍｌの塩化メチレン、２４０ｍｌの水、２６．３５ｇの硫酸水素テトラブ
チルアンモニウムおよび６．５２ｇの重炭酸ナトリウムと一緒にして１．５時間
攪拌した。塩化メチレン層を除去し、無水硫酸ナトリウムで脱水して真空蒸発さ
せ、残渣をエチルエーテルで数回抽出した。抽出物を一緒にして蒸発させると、
１０．６３ｇの油状物が
得られた。この粗製クロロメチルエステルをヨウ化ナトリウム（１４．２５ｇ）
／アセトン（１００ｍｌ）と一緒にし、２０℃で３．５時間攪拌した。溶媒を真
空蒸発させ、残渣をクロロホルムおよび水に分配した。クロロホルム層を無水硫
酸ナトリウムで脱水し、真空蒸発させると、１１．５６ｇの淡黄色油状物が得ら
れ、さらに精製することなく使用した。合成２７：Ｎ−ピバロイルグリシンのエチルエステル
１５０ｍｌの塩化メチレンが入ったフラスコを氷浴で冷却して攪拌し、これに
グリシンエチルエステル塩酸塩（２５．０ｇ）、塩化ピバロイル（２０．９ｍｌ
）を添加し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２．４ｍｌ）はゆっくり
添加した。氷浴を取り外した後、反応溶液を４時間攪拌した。溶媒を真空蒸発さ
せ、残留油状物を、添加した酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル層を飽
和重炭酸ナトリウム水溶液および水の１：１混合物で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水して真空蒸発させると、１１．３ｇの油状物が得られた。合成２８：Ｎ−ピバロイルグリシンのナトリウム塩
Ｎ−ピバロイルグリシンエチルエステル（１１．３ｇ）のメタノール（５０ｍ
ｌ）溶液に６９．２ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリ
ウムを添加し、その溶液を２時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させた。新しくメタ
ノールを添加し、再び蒸発させると、１２．４５ｇのオフホワイトの固体が得ら
れた。合成２９：Ｎ−ピバロイルグリシンのクロロメチルエステル
Ｎ−ピバロイルグリシンのナトリウム塩（１２．４５ｇ）および硫酸水素テト
ラブチルアンモニウム（２１．８ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）および水（
５０ｍｌ）における攪拌溶液に、６４．３ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し
、混合物を３時間攪拌した。塩化メチレン層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し
て真空蒸発させると、２０．９ｇの油状物が得られた。その油状物を５０ｍｌの
ブロモクロロメタンに溶解し、２０℃で１７時間攪拌した。ブロモクロロメタン
を蒸発させた後、残渣をエチルエーテルで繰り返し抽出した。抽出物を一緒にし
て真空蒸発させると、２．２ｇの油状物が得られた。シリカゲルクロマトグラフ
ィー（クロロホルム−酢酸エチルで溶離）にかけると、１．２ｇのクロロメチル
エステルが得られた。合成３０：Ｎ−ピバロイルグリシンのヨードメチルエステル
ヨウ化ナトリウム（１．７１ｇ）、Ｎ−ピバロイルグリシンのクロロメチルエ
ステル（１．２ｇ）およびアセトン（２０
ｍｌ）の混合物を２０℃で１９時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を、添
加したクロロホルムおよび水に分配した。層を分離し、水層をクロロホルムで再
度抽出した。クロロホルム層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで脱水して真空蒸
発させると、１．４５ｇの油状物が得られた。この物質をさらに精製することな
く使用した。合成３１：Ｎ−（２−エチルブチリル）グリシンのエチルエステル
２００ｍｌの塩化メチレンが入ったフラスコを氷浴で冷却して攪拌し、これに
グリシンエチルエステル塩酸塩（２５．０）、無水２−エチル酪酸（３９．３ｍ
ｌ）を添加し、トリエチルアミン（５４．８ｍｌ）はゆっくり添加した。氷浴を
取り外した後、反応溶液を１７時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を、添
加した酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル層を飽和重炭酸ナトリウム水
溶液および水の１：１混合物で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水して真空蒸発
させると、３３．７３ｇのふわふわした白色固体が得られた。合成３２：Ｎ−（２−エチルブチリル）グリシンのナトリウム塩
Ｎ−（２−エチルブチリル）グリシンのエチルエステル（３３．７３ｇ）のメ
タノール（１００ｍｌ）溶液に１６７．６ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し
、その溶液を１．５時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させた後、新しくメタノール
を添加し、蒸発させると、３２．６ｇの淡黄色油状物が得られた。合成３３：Ｎ−（２−エチルブチリル）グリシンのクロロメチルエステル
Ｎ−（２−エチルブチリル）グリシンのナトリウム塩（３２．６ｇ）および硫
酸水素テトラブチルアンモニウム（５３．３ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）
および水（１００ｍｌ）における溶液を攪拌し、これに１５７ｍｌの１Ｎ水酸化
ナトリウムを添加して、混合物を２．５時間攪拌した、層を分離し、水層を再び
４００ｍｌの塩化メチレンで抽出した。有機層を一緒にして硫酸ナトリウムで脱
水し、真空蒸発させると、５９．８ｇの油状物が得られた。油状物を７５ｍｌの
ブロモクロロメタンに溶解し、２０℃で１５時間攪拌した。ブロモクロロメタン
を蒸発させた後、残渣をエチルエーテルで繰り返し抽出した。抽出物を真空蒸発
させると、７．８４ｇの
油状物が得られた。シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−酢酸エチル
（３：１）で溶離）にかけると、２．３３ｇのクロロメチルエステルが得られた
。合成３４：Ｎ−（２−エチルブチリル）グリシンのヨードメチルエステル
ヨウ化ナトリウム（３．１５ｇ）、Ｎ−（２−エチルブチリル）グリシンのク
ロロメチルエステル（２．３３ｇ）およびアセトン（２０ｍｌ）の混合物を２０
℃で１７時間攪拌した。溶媒を真空蒸発させ、残渣を、添加した塩化メチレンお
よび水に分配した。層を分離し、水層を塩化メチレンで２回抽出した。有機抽出
物を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで脱水して真空蒸発させると、２．７８ｇの
固体が得られた。この物質をさらに精製することなく使用した。合成３５：炭酸イソプロピル１−ヨードエチル
クロロギ酸１−クロロエチルを、Wan-Joo Kim et al.，The Journal of Anti
biotics (1991) 44, pg.1086の方法を使用して、炭酸イソプロピル１−ヨードエ
チルに変換した。
【手続補正書】
【提出日】１９９５年７月２６日
【補正内容】請求の範囲
１．下記式の化合物：
［式中、Ｒは
であり、ｘは０または１であり；Ａは、独立してＣ1〜Ｃ7アルキルもしくはＣ3
〜Ｃ7シクロアルキルから選択される２個までの置換基で置換されていてもよい
Ｃ1〜Ｃ5アルキレンまたはＣ2〜Ｃ6アルケニル鎖であるか；（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2
）m（メチレン基は独立してＣ1〜Ｃ7アルキルもしくはＣ3〜Ｃ7シクロアルキル
から選択される２個までの置換基で置換されていてもよい。）であるか；２個ま
でのＣ1〜Ｃ3アルキル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキルまたは
シクロアルケニル基であるか；Ｏ、ＳまたはＮＲ6結合を含むへテロ脂環式４〜
７員環であるか；あるいは独立してＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルオキシ
、ハロゲンまたはＣＦ3から選択される２個までの置換基で置換されていてもよ
いフェニレン基であり；Ｂは、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルフェニル、２、３もしくは４
−ピリジル、２、３もしくは４−ピペリジニル、２もしくは３−ピロリジニル、
−ＯＣＨ2ＣＯ2Ｒ1または−ＯＣＨ2ＣＯＮＲ2Ｒ3であり；Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ8
アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（ＣＨ2
）pＣＯ2Ｒ2、（ＣＨ2）pＣＯＮＲ2Ｒ3または（ＣＨ2）pＳｉ（ＣＨ3）2である
か、Ａと一緒になって、Ｃ1〜Ｃ8アルキル基で置換されていてもよい５、６また
は７員環のラクトン環を形成してもよく；Ｒ2およびＲ3は、独立して、Ｈ、Ｃ1
〜Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルまたはフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル
であるか、あるいは、Ｒ2およびＲ3が結合している窒素と一緒になって、２個ま
でのＣ1〜Ｃ3アルキルで置換されていてもよいピロリジン、ピペリジン、モルホ
リンまたはホモピペリジン基を表してもよく、あるいは、Ｒ2またはＲ3がＡと一
緒になって、２個までのＣ1〜Ｃ3アルキル基で置換されていてもよい５、６また
は７員環のラクタム環を形成してもよく；Ｒ4およびＲ5は独立して、Ｈ、Ｃ1〜
Ｃ7アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、（Ｃ
Ｈ2）pＣＯ2Ｒ2、（ＣＨ2）pＣＯＮＲ2Ｒ3、（ＣＨ2）pＮＲ7Ｒ8、（ＣＨ2）pＯ
Ｒ6または（ＣＨ2）pＳＲ6であるか、あるいはＲ4およびＲ5が一緒になって、２
個までのＣ1〜Ｃ3アルキル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアルキルを
表し；Ｒ6は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（ＣＨ2）PＣ００Ｒ2、２個までのＣ1〜
Ｃ6アルキル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ7シクロアル
キル、独立してＣ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルオキシ、ハロゲンもしくは
ＣＦ3から選択される２個までの置換基でフェニル環上において置換されていて
もよいフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、ＣＯＲ2、ＣＯＮＲ2Ｒ3または独立して
Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルオキシ、ハロゲンもしくはＣＦ3から選択
される２個までの置換基で置換されていてもよいフェニル基であるか、あるいは
Ｒ4および結合した酸素と一緒になって、２個までのＣ1〜Ｃ3アルキル基で置換
されていてもよいオキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランまたは
オキセパン環を表してもよく；Ｒ7およびＲ8は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ6アルキ
ル、Ｃ3〜7，シクロアルキル、フェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ０Ｒ2、Ｃ０
０Ｒ2または独立してＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、フェニル（
Ｃ1〜Ｃ4）アルキル、Ｃ3〜Ｃ7分岐アルキルから選択される２個までの置換基で
置換されていてもよいＣ2〜Ｃ7アルカノイルもしくはＣ4〜Ｃ8シクロアルカノイ
ルであるか、あるいは、Ｒ7およびＲ8が結合した窒素と一緒になって、独立して
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ3〜Ｃ7分岐アルキルもしくはオ
キソから選択さ
れる２個までの置換基で置換されていてもよいピロリジン、ピペリジンまたはホ
モピペリジン基を表してもよく；Ｒ9はＨまたはメチルであり；Ｒ10、Ｒ11、Ｒ1 2
およびＲ13は、独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルおよびハロゲンから選択され
、ｍおよびｎは独立して０、１または２であるが、ｍまたはｎのいずれか一方は
少なくとも１でなければならず；ｐは１〜３であるが、ただし、Ｒが式１１の構
造であり、Ｘが結合を表す場合、ＡはＣ2〜Ｃ6アルキレン以外の基でなければな
らない。］
２．Ｒ10およびＲ11の一方が５−フルオロであり、他方が６−クロロであること
を特徴とする請求項１に記載の化合物。
３．Ｒが式：
であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
４．ｘが０であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
５．ＡがＣ2〜Ｃ6アルケニル鎖であり、Ｒ1が水素であることを特徴とする請求
項４に記載の化合物。
６．Ｒ12およびＲ13が水素であることを特徴とする請求項５に
記載の化合物。
７．ｘが１であることを特徴とする請求項３に記載の化合物。
８．ＡがＣ1〜Ｃ5アルキレンであることを特徴とする請求項７に記載の化合物。
９．Ｒ1がベンジルであることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
１０．Ｒが
であり、ｘが１であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
１１．Ｒ4、Ｒ9、Ｒ12およびＲ13が水素であり、Ｒ5が水素、メチルまたはエチ
ルであり、Ｒ6が水素、メチル、ベンジルまたはＣＨ２Ｃ００Ｒ3であることを特
徴とする請求項１０に記載の化合物。
１２．Ｒが
であり、ｘが１であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
１３．Ｒ4、Ｒ9、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ12およびＲ13が水素であり、Ｒ5が（ＣＨ2）pＮ
Ｒ7Ｒ8、メチルまたはベンジルであることを特徴とする請求項１２に記載の化合
物。
１４．Ｒ7がＣＯＲ2であることを特徴とする請求項１２に記載の化合物。
１５．Ｒが
であり、ｘが１であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
１６．Ｂが２または３−ピロリジンであることを特徴とする請求項１５に記載の
化合物。
１７．Ｒが
であることを特徴とする請求項２に記載の化合物。
１８．抗炎症剤として有効な量の請求項１から選択される化合物を人を除く哺乳
類に投与することを含む哺乳類における炎症の治療法。
１９．鎮痛剤として有効な量の請求項１から選択される化合物を人を除く哺乳類
に投与することを含む哺乳類における痛みの治療法。
２０．鎮痛剤または抗炎症剤として有効な量の請求項１に記載の化合物および薬
剤的に許容されうる不活性成分を含む薬剤組成物。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，
ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＺ，ＪＰ，ＫＲ，
ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＵ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ
(72)発明者 クラインマン，エドワード・エフ
アメリカ合衆国、コネテイカツト・06379、
ポーカタツク、ローズ・リツジ・コート・
16
(72)発明者 レイター，ローレンス・エイ
アメリカ合衆国、コネテイカツト・06355、
ミステイツク、ウエスト・ミステイツク・
アベニユー・32
(72)発明者 ロビンソン，ラルフ・ピー
アメリカ合衆国、コネテイカツト・06335、
ゲイルズ・フェリー、フライアー・タツ
ク・ドライブ・30