DE69312093T2

DE69312093T2 - Prodrug von entzündungshemmenden 3-acyl-2-oxindol-1-carboxamiden

Info

Publication number: DE69312093T2
Application number: DE69312093T
Authority: DE
Inventors: Wayne E. East Lyme Ct 06333 Barth; Kelvin Noank Ct 06340 Cooper; Edward F. Pawcatuck Ct 06379 Kleinman; Lawrence A. Mystic Ct 06355 Reiter; Ralph P. Gales Ferry Ct 06335 Robinson
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
Priority date: 1993-01-26
Filing date: 1993-10-20
Publication date: 1997-10-30
Anticipated expiration: 2013-10-21
Also published as: RU2124514C1; JP2703825B2; AP443A; ATE155137T1; MA23096A1; NZ257278A; WO1994017061A1; CZ181995A3; SK280929B6; UA41348C2; DK0681580T3; HUT69689A; PL309989A1; CA2152919A1; SK91295A3; AP9300583A0; DE69312093D1; FI940365A0; TW330935B; EG20302A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft entzündungshemmende und analgetische Mittel und insbesondere Enolester- und -etherprodrugs von 3-Acyl-2-oxindol-1-carboxamiden, einer Klasse bekannter nichtsteroidaler entzündungshemmender Mittel.

Hintergrund der Erfindung

Die Verwendung von Oxindolen als entzündungshemmende Mittel ist in der US-A-3 634 453 beschrieben, wobei diese Oxindole aus 1-substituierten 2-Oxindol-3-carboxamiden bestehen. Jüngst veröffentlichte die US-A-4 556 672 eine Reihe von 3- Acyl-2-oxindol-1-carboxamiden, bei denen es sich um Hemmer der Enzyme Cyclooxygenase (CO) und Lipoxygenase (LO) handelt und die sich als analgetische und entzündungshemmende Mittel bei Säugetierpatienten eignen. Bestimmte Prodrugs von 3- Acyl-2-oxindol-1-carboxamiden der folgenden Formel sind in der im gemeinschaftlichen Eigentum befindlichen US-A-5 118 703 beschrieben:
worin X und Y jeweils für Wasserstoff, Fluor oder Chlor stehen, R¹ 2-Thienyl oder Benzyl bedeutet und R Alkanoyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylcarbonyl mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenylalkanoyl mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, Chlorbenzoyl, Methoxybenzoyl, Thenoyl, omega-Alkoxycarbonylalkanoyl, wobei Alkoxy 1 bis 3 Kohlenstoffatome und Alkanoyl 3 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, Phenoxycarbonyl, 1-(Acyloxy)alkyl, wobei Acyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome und Alkyl 2 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)alkyl, wobei Alkoxy 2 bis 5 Kohlenstoffatome und Alkyl 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Methyl phenylsulfonyl oder Dialkylphosphonat, wobei Alkyl jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatome umfaßt, ist. Die US-A-5 118 703 und US-A-4 556 672 werden hiermit durch Inbezugnahme aufgenommen.

Zusammenfassung der Erfindung

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind entzündungshemmende Ether- und Esterprodrugs der folgenden Formel:
worin R fur
worin x 0 oder 1 ist, steht,
A für eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylen- oder C&sub2;-C&sub6;-Alkenylkette, die gegebenenfalls mit bis zu 2 Substituenten, die unabhängig voneinander unter C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl ausgewählt sind, substituiert ist, oder für (CH&sub2;)nO(CH&sub2;)m, wobei die Methylengruppen gegebenenfalls mit bis zu 2 Substituenten, die unabhängig voneinander unter C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Cycbalkyl ausgewählt sind, substituiert sein können, oder für eine C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl- oder -Cycloalkenylgruppe, die gegebenenfalls mit bis zu 2 C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen substituiert ist, oder für eine 4- bis 7-gliedrige heteroalicyclische Gruppe mit einer O-, S- oder NR&sup6;-Verknüpfung oder für eine Phenylengruppe, die gegebenenfalls mit bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander unter C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkyloxy, Halogen oder CF&sub3; ausgewählt sind, substituiert ist, steht;
B C&sub2;-C&sub6;-Alkenylphenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 3- oder 4- Piperidinyl, 2- oder 3-Pyrrolidyl, OCH&sub2;CO&sub2;R¹ oder OCH&sub2;CONR²R³ bedeutet,
R¹ H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (CH&sub2;)pCO&sub2;R² oder (CH&sub2;)pCONR²R³ entspricht oder R¹ mit A einen gegebenenfalls mit einer C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe substituierten, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Lactonring bilden kann;
R² und R³ unabhängig voneinander für H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl stehen oder R² und R³ zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie hängen, eine Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Homopiperidingruppe, die gegebenenfalls mit bis zu 2 C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen substituiert ist, bedeuten können oder R² oder R³ mit A einen gegebenenfalls mit bis zu 2 C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen substituierten, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Lactamring bilden kann;
R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (CH&sub2;)pCO&sub2;R², (CH&sub2;)pCONR²R³, (CH&sub2;)pNR&sup7;R&sup8;, (CH&sub2;)pOR&sup6; oder (CH&sub2;)pSR&sup6; bedeuten oder R&sup4; und R&sup5; zusammen einen gegebenenfalls mit bis zu zwei C&sub1;-C&sub3;- Alkylgruppen substituierten C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkylring bilden,
R&sup6; für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (CH&sub2;)pCOOR², C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu zwei C&sub1;-C&sub5;-Alkylgruppen, Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu zwei Substituenten, die unabhängig voneinander unter C&sub1;-C&sub3;- Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkyloxy, Halogen oder CF&sub3; ausgewählt sind, am Phenylring, COR², CONR²R³ oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit bis zu zwei Substituenten, die unabhängig voneinander unter C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkyloxy, Halogen oder CF&sub3; ausgewählt sind, steht oder R&sup6; zusammen mit R&sup4; und dem Sauerstoff, woran sie hängen, einen Oxetan-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydropyran- oder Oxepanring, der gegebenenfalls mit bis zu 2 C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen substituiert ist, bedeuten kann;
R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, COR² oder COOR² stehen oder unabhängig voneinander C&sub2;-C&sub7;-Alkanoyl, C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, verzweigtes C&sub3;-C&sub7;-Alkyl, bedeuten oder R&sup7; und R&sup8; zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie hängen, eine Pyrrolidin-, Piperidin- oder Homopiperidingruppe darstellen, die gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten, die unabhängig voneinander unter C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, verzweigtkettiges C&sub3;-C&sub7;-Alkyl oder Oxo ausgewählt sind, substituiert ist;
R&sup9; für H oder Methyl steht, R¹&sup0;, R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Halogen ausgewählt sind, m und n unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten, wobei entweder m oder n mindestens 1 sein muß, und p 1 bis 3 bedeutet,
wobei gilt, daß, wenn R der Struktur der Formel II entspricht und x 0 ist, A eine von C&sub2;-C&sub6;-Alkylen verschiedene Gruppe sein muß.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind die, in denen einer der Reste R¹&sup0; und R¹¹ für 5-Fluor steht und der andere 6-Chlor bedeutet.
Eine zweite bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche der Formel I, worin einer der Reste R¹&sup0; und R¹¹ 5-Fluor bedeutet und der andere für 6-Chlor steht und R der Formel II entspricht, worin x 0 ist, A für eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylkette steht und R¹ Wasserstoff bedeutet. Besonders bevorzugt in dieser Gruppe sind Verbindungen, worin A für -CH=CH- mit E- Geometrie steht und R¹² und R¹³ Wasserstoff bedeuten. Ferner bevorzugt in dieser Gruppe sind Verbindungen, worin x 1 ist, A für Alkylen steht und R¹ Benzyl bedeutet.
Eine dritte bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche der Formel I, worin einer der Reste R¹&sup0; und R¹¹ 5-Fluor bedeutet und der andere für 6-Chlor steht, R der Formel IV entspricht und x 1 ist. Besonders bevorzugt in dieser Gruppe sind Verbindungen, worin R&sup4;, R&sup9;, R¹² und R¹³ Wasserstoff bedeuten, R&sup5; für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und R&sup6; Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder CH&sub2;COOR² darstellt.
Eine vierte bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche der Formel I, worin einer der Reste R¹&sup0; und R¹¹ für 5-Fluor steht und der andere 6-Chlor bedeutet, x 1 ist und R der Formel V entspricht. Bevorzugt in dieser Gruppe sind Verbindungen, worin R&sup4;, R&sup9;, R&sup7;, R&sup8;, R¹² und R¹³ Wasserstoff bedeuten und R&sup5; für (CH&sub2;)pNR&sup7;R&sup8;, Methyl oder Benzyl steht. Ferner bevorzugt in dieser Gruppe sind Verbindungen mit R&sup7; gleich COR².
Eine fünfte bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche der Formel I, worin einer der Reste R¹&sup0; und R¹¹ 5-Fluor bedeutet und der andere 6-Chlor ist, x 1 ist, R der Formel VI entspricht und B 2- oder 3-Pyrrolidin bedeutet.
Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner ein Verfahren zur Behandlung von Entzündungen bei Säugetieren durch Verabreichen einer bezüglich der Entzündungshemmung wirksamen Menge einer aus solchen der Formel I ausgewählten Verbindung an Säugetiere.
Die vorliegende Erfindung umfaßt des weiteren ein Verfahren zur Behandlung von Schmerzen bei Säugetieren durch Verabreichen einer analgetisch wirksamen Menge einer unter solchen der Formel I ausgewählten Verbindung an Säugetiere.

Detaillierte Beschreibung der Erfindung

Die Enolether und -ester der vorliegenden Erfindung sind nicht Enolsäuren wie die Mutterverbindungen. Sie besitzen, verglichen mit den Mutterverbindungen, das Potential einer geringeren Magenreizung.
Der hier und im folgenden verwendete Ausdruck "Prodrug" bezeichnet Verbindungen, bei denen es sich um Arzneimittelvorläufer handelt, die nach Verabreichung und Absorption in vivo über einige metabolische Verfahren das Arzneimittel freisetzen.
Obwohl sich alle üblichen Verabreichungswege für die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen, ist der bevorzugte Verabreichungsweg der orale. Nach einer gastrointestinalen Absorption werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo zu den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, oder einem Salz hiervon hydrolysiert. Da die erfindungsgemäßen Prodrugs keine Enolsäuren sind, ist das Einwirken der sauren Mutterverbindungen auf den Gastrointestinaltrakt minimiert. Da darüber hinaus gastrointestinale Komplikationen als die hauptsächliche nachteilige Reaktion der sauren nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittel angegeben wurden (vgl. beispielsweise Delfavero in "Side Effects of Drugs Annual 7", Dukes und Elis, Herausgeber, Excerpta Medica, Amsterdam, 1983, S. 104-115), ist es wahrscheinlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen I gegenüber den Elternenolverbindungen einen ausgeprägten Vorteil besitzen.
Beim Umwandeln der 3-Acyl-2-oxindol-1-carboxamide in die Verbindungen der Formel I können die Substituenten an der exocyclischen Doppelbindung in 3-Stellung syn und/oder anti stehen. Somit lassen sich die Verbindungen durch die folgenden Strukturen:
oder Gemische hiervon durch die folgende Formel
darstellen. Alle Formen dieser Isomere werden als Teil der vorliegenden Erfindung angesehen.
Die als Ausgangsmaterialien erforderlichen 3-Acyl-2-oxindol- 1-carboxamide sind nach dem Fachmann auf dem einschlägigen Fachgebiet wohlbekannten Verfahren (vgl. US-A-3 634 453 und 4 556 672) erhältlich. Die anderen oben angegebenen Ausgangsmaterialien sind im Handel erhältlich oder lassen sich nach allgemein bekannten Verfahren herstellen oder werden im folgenden Herstellungsabschnitt beschrieben.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen läßt sich ohne Schwierigkeiten bewerkstelligen. Ein Salz des geeigneten 3-Acyl-2-oxindol-1-carboxamids wird in einem reaktionsinerten Lösungsmittel gebildet und mit oder ohne Isolieren in einer nachfolgenden Reaktion mit einem Säurehalogenid oder α-Halogenalkylester verwendet. Die Bedingungen für diese Reaktionen sind nicht kritisch. Die Temperatur kann zwischen etwa 0ºC und etwa 50ºC, vorzugsweise zwischen etwa 0ºC und etwa 20ºC, schwanken. Die Reaktionszeit kann in Abhängigkeit von den ausgewählten Reaktionsteilnehmern und der Temperatur schwanken, sie liegt jedoch im allgemeinen in einem Bereich von etwa 8 bis 90 h, vorzugsweise bei etwa 20 h.
Das Salz des 3-Acyl-2-oxindol-1-carboxamids kann ein Alkalimetall-, tertiäres Amin- oder quaternäres Ammoniumsalz sein. Alkalimetalle umfassen Lithium, Natrium und Kalium. Tertiäre Amine sind im allgemeinen ein niedriges Molekulargewicht aufweisende aliphatische Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin und gemischte Amine, wie Diisopropylethylamin, Diethylaminopyridin, sowie heterocyclische Amine, wie Pyridin und N-Methylmorpholin. Quaternäre Ammoniumverbindungen können symmetrische oder gemischte Alkylamine mit geradkettigen oder verzweigten Ketten sein. Natrium-, Diisopropylethylamin-, Triethylamin- und Tetrabutylammoniumsalze sind bevorzugt.
Das Säurehalogenid kann das Chlorid oder Bromid, vorzugsweise das Chlorid, sein. Alpha-Halogenester können Chlor-, Brom- oder Iodester, vorzugsweise Chlor- oder Iodester, sein. Der Chlorester wird vorzugsweise mit Natriumiodid, so daß in situ der lodester gebildet wird, verwendet.
Die Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Prodrugs wurde durch Vergleich des Prodrugs mit der Mutterverbindung bestimmt.
Beispielsweise wurden 3- [Hydroxy-2(thienyl)methylen]-6- chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid und ausgewählte Prodrugs oral an männliche Sprague-Dawley-Ratten, die hungern gelassen wurden, in Dosiermengen von 3 mg Äquivalenten 3-[Hydroxy-2(thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor- 2,2-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid/kg in Form einer Lösung oder Suspension in 0,1% Methylcellulose oral verabreicht. Dosiervolumina einer jeden Arzneimittelrezeptur wurden bei 1 ml pro 1 kg Körpergewicht gehalten. Nach der oralen Verabreichung wurden Blutproben durch Retroorbitalsinusaderlaß in heparinisierte Röhrchen 1, 3 und 6 h nach Verabreichung entnommen und augenblicklich eingefroren. Das Plasma wurde bis zur Analyse bei -20ºC aufbewahrt.
Durch HPLC mit einem UV-Nachweis bei 360 nm wurden die Plasmakonzentrationen von 3-[Hydroxy-2(thienyl)methylen]-6- chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid nach Verabreichung von 3-[Hydroxy-2(thienyl)methylen]-6-chlor-5- fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid und der Prodrugs bestimmt. Die Untergrenze für einen quantitativen Nachweis von 3-[Hydroxy-2(thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor- 2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid betrug 0,2 µg/ml.
Die Fläche unter der Kurve Konzentration gegen die Zeit (AUC(0-6 h)) wurde durch das lineare Trapezoidverfahren für 3-[Hydroxy-2(thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro- 2-oxo-1H-indol-1-carboxamid nach oraler Verabreichung von 3- [Hydroxy-2(thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2- oxo-1H-indol-1-carboxamid und eines jeden Prodrugs bestimmt. Die relative Bioverfügbarkeit bei 3-[Hydroxy-2(thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid nach Verabreichung eines jeden Prodrugs wurde durch Bestimmen des Verhältnisses aus dem 3-[Hydroxy-2(thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid-AUC(0-6 h)-Wert nach Prodrugverabreichung zu dem 3-[Hydroxy-2(thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo- 1H-indol-1-carboxamid-AUC(0-6h)-Wert nach Verabreichung von 3-[Hydroxy-2(thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro- 2-oxo-1H-indol-1-carboxamid bewertet.
Die Prodrugs der Formel I wurden bezüglich ihrer entzündungshemmenden und analgetischen Aktivität nach bekannten Verfahren, wie dem Rattenfußödemtest, dem durch Adjuvans induzierten Rattenarthritistest oder dem durch Phenylbenzochinon induzierten Writhingtest bei Mäusen, wie sie früher bei der Bewertung der Mutterverbindungen verwendet und in den oben angegebenen Literaturstellen und an anderer Stelle in der Literatur beschrieben wurden (vgl. beispielsweise C.A. Winter in "Progress in Drug Research", herausgegeben von E. Jucker, Birkhauser Verlag, Basel, Band 10, S. 139-192 (1966)) bewertet.
Auf molarer Basis werden die erfindungsgemäßen Prodrugs im allgemeinen in derselben Menge und Häufigkeit wie die bekannten 3-Acyl-2-oxindol-1-carboxamide, von denen sie herrühren, verabreicht. Die nichtenolische Natur der erfindungsgemäßen Verbindungen sollte im allgemeinen jedoch höhere tolerierte orale Dosen, wenn derartige höhere Dosierungen bei der Bekämpfung von Schmerz oder Entzündung erforderlich sind, zulassen.
Die erfindungsgemäßen Prodrugs werden ferner in derselben Weise formuliert und auf denselben Wegen wie die bekannten Mutterverbindungen (vgl. Beschreibung in den obengenannten Literaturstellen) verabreicht. Der bevorzugte Verabreichungsweg ist der orale, wobei die nichtenolische Natur der erfindungsgemäßen Verbindungen in besonders vorteilhafter Weise ausgenutzt wird.
Die vorliegende Erfindung wird anhang der folgenden Beispiele beschrieben, sie ist jedoch nicht auf spezielle Details dieser Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3[(4-methoxybenzoyl)oxy-(2-thienyl)methylenl-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

3-[Hydroxy-2(thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro- 2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (5,08 g, 15,0 mmol) wurde in CH&sub2;Cl&sub2; aufgeschlämmt und mit Triethylamin (1,67 g, 16,5 mmol) versetzt. Diese gelbe Lösung wurde in einem Bis/Wasser-Bad abgeschreckt und anschließend mit 4-Methoxybenzoylchlorid (12,8 g, 75,0 mmol) auf einmal versetzt. Nach 18 h wurde das Reaktionsgemisch zur Entfernung des gelben Niederschlags filtriert. Das Filtrat wurde mit weiterem CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt und mit 1 N HCl (2 x) und einem Gemisch aus gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach einem Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren, Einengen und zweimaligem Verjagen mit Ethanol wurde ein Feststoff erhalten, der mit EtOAc/Hexan verrieben wurde. Dieser wurde gesammelt und mit dem Feststoff, der direkt aus dem Reaktionsgemisch entfernt worden war, vereinigt, worauf das Ganze aus EtOAc/Hexan (4/1) und etwas Aceton umkristallisiert wurde. Dabei wurden 1,81 g (26%) des gewünschten Produkts in Form von gelben Kristallen eines Fp von 220-221ºC erhalten.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub4;ClFN&sub2;O&sub5;S: berechnet: C 55,88; H 2,98; N 5,92;
gefunden: C 56,04; H 2,82; N 5,88.

Beispiel 2

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3[(cinnamoyl)oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß Cinnamoylchlorid verwendet wurde, hergestellt. Sie wies einen Fp von 214-215ºC auf.
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub4;ClFN&sub2;O&sub4;S: berechnet: C 58,91; H 3,01; N 5,97;
gefunden: C 58,52; H 2,89; N 5,91.

Beispiel 3

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[(3-methoxybenzoyl)oxy-(2- thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß 3-Methoxybenzoylchlorid (4 Äquiv.) verwendet wurde und Chloroform das Lösungsmittel war, hergestellt. Das Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Es wies einen Fp von 196-220ºC auf. Das ¹H-NMR-Spektrum zeigte, daß die Probe sowohl das geometrische E- als auch Z-Isomer der Titelverbindung in einem Verhältnis von 17:83 enthielt.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub4;ClFN&sub2;O&sub5;S: berechnet: C 55,88; H 2,98; N 5,92;
gefunden: C 56,00; H 2,82; N 5,78.

Beispiel 4

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-(2-methoxybenzoyl)oxy-(2- thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß 2-Methoxybenzoylchlorid verwendet wurde und Chloroform das Lösungsmittel war, hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (Eluieren mit 95:5 = CHCl&sub3;:MeOH) und anschließendes Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt. Es wies einen Fp von 219-221ºC auf. Das ¹H-NMR-Spektrum zeigte, daß die Probe lediglich das geometrische E-Isomer der Titelverbindung enthielt.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub4;ClFN&sub2;O&sub5;S: berechnet: C 55,88; H 2,98; N 5,92;
gefunden: C 55,32; H 3,01; N 5,66.

Beispiel 5

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[nicotinoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß Nicotinoylchlorid (2,5 Äquiv.) und 3,4 Äquivalente Triethylamin verwendet wurden und Chloroform das Lösungsmittel war, hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie (unter Verwendung von 83:17 = CHCl&sub3;:MeOH als Eluiermittel) und Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt. Es wies einen Fp von 201-202,5ºC auf.
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub1;ClFN&sub3;O&sub4;S: berechnet: C 54,12; H 2,50; N 9,47;
gefunden: C 54,01; H 2,46; N 9,30.

Beispiel 6

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[isonicotinoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß Isonicotinoylchlorid (1,1 Äquiv.) und Diisopropylethylamin (2 Äquiv.) verwendet wurden, hergestellt. Das direkt durch Filtration des Reaktionsgemisches erhaltene Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert (Fp 219,5- 221ºC.)
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub1;ClFN&sub3;O&sub4;S: berechnet: C 54,12; H 2,50; N 9,47;
gefunden: C 54,11; H 2,43; N 9,32.

Beispiel 7

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[picolinoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß Picolinoylchlorid (1,1 Aquiv.) und Diisopropylethylamin (2 Äquiv.) verwendet wurden, hergestellt. Das direkt durch Filtration des Reaktionsgemisches erhaltene Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert (Fp 184- 185ºC).
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub1;ClFN&sub3;O&sub4;S: berechnet: C 54,12: H 2,50; N 9,47;
gefunden: C 53,73; H 2,34; N 9,31.

Beispiel 8

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-(ethyloxycarbonyl)propenoyloxv-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

a) 3-(Ethyloxycarbonyl)propenoylchlorid wurde gemäß dem Verfahren von Lutz (J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430) hergestellt.
b) Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß 3-(Ethyloxycarbonyl)propenoylchlorid (2 Äquiv.) und Diisopropylethylamin verwendet wurden, hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie (Eluieren mit CHCl&sub3; und anschließend 98:2 = CHCl&sub3;:MeOH) und anschließendes Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt.
Es wies einen Fp von 165,5-168ºC auf. Das ¹H-NMR-Spektrum zeigte, daß die Probe sowohl das geometrische E- als auch Z- Isomer der Titelverbindung in einem Verhältnis von 22:78 aufwies.
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub4;ClFN&sub2;O&sub6;S: berechnet: C 51,68; H 3,04; N 6,03;
gefunden: C 51,42; H 3,08; N 5,86.

Beispiel 9

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-(methyloxycarbonyl)propenoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

a) 3-(Methyloxycarbonyl)propenoylchlorid wurde nach dem Verfahren von Lutz (J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430) hergestellt.
b) Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß 3-(Methyloxycarbonyl)propenoylchlorid (2 Äquiv.) und Diisopropylethylamin verwendet wurden, hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie (Eluieren mit 95:5 = CHCl&sub3;:iPrOH) und anschließendes Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt. Es wies einen Fp von 183,5-186ºC auf. Das ¹H-NMR-Spektrum zeigte, daß die Probe sowohl das geometrische E- als auch Z-Isomer der Titelverbindung in einem Verhältnis von 34:66 enthielt.
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub2;ClFN&sub2;O&sub6;S: berechnet: C 50,62; H 2,68; N 6,21;
gefunden: C 50,56; H 2,84; N 6,04.

Beispiel 10

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[benzyloxyacetyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß Benzyloxyacetylchlorid (2 Äquiv.) und Diisopropylethylamin (2 Äquiv.) verwendet wurden, hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie (Eluieren mit CHCl&sub3; und anschließendes Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt. Es wies einen Fp von 150-175ºC auf.
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub1;&sub6;ClFN&sub2;O&sub5;S: berechnet: C 56,74; H 3,31; N 5,75;
gefunden: C 58,41; H 3,17; N 5,00.

Beispiel 11

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[4-(benzyloxycarbonyl)benzoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß 4-(Benzyloxycarbonyl)benzoylchlorid (1,5 Äquiv.) und Diisopropylethylamin (1,5 Äquiv.) verwendet wurden, hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Verreiben mit CHCl&sub3; gereinigt. Es wies einen Fp von 212-218ºC auf.
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub1;&sub8;ClFN&sub2;O&sub6;S: berechnet: C 60,37; H 3,14; N 4,85;
gefunden: C 60,94; H 3,00; N 4,27.

Beispiel 12

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-carboxypropenoyloxy-(2- thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

a) 3-(2-Trimethylsilylethyloxycarbonyl)propenoylchlorid wurde nach einer Modifikation des Verfahrens nach Lutz (J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430), worin restliches Fumarylchlorid und unerwünschter Diester durch Destillation unter Vakuum unter Zurücklassen des gewünschten Säurechlorids im Topf entfernt wurden, hergestellt.
b) Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß 3-(2-Trimethylsilylethyl-oxycarbonyl)propenoylchlorid (1,3 Äquiv.) und Diisopropylethylamin verwendet wurden, hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie (unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;, 99:1 = CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH und anschließend 98:2 = CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH als Eluiermittel) und anschließendes Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt.
c) Ein Fluorwasserstoff/Pyridin-Komplex (500 g) wurde in einem Eisbad in einem Polyethylengefäß gekühlt. Nach Zugabe des 3-(2-Trimethylsilylethyloxycarbonyl)propenoylderivats (33,84 g, 63 mmol) in 2- bis 3-g-Portionen wurde die erhaltene Aufschlämmung nach beendeter Zugabe im Kalten 0,5 h verrührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von H&sub2;O gequencht. Nach einem Trocknen im Vakuum wurde das Produkt durch Verreiben mit heißem Ethylacetat gereinigt. Die Ausbeute betrug 19,8 g. Eine Analysenprobe wurde durch Umkristallisieren einer kleinen Probe aus Essigsäure erhalten (Fp 229-232ºC). Das ¹H-NMR-Spektrum zeigte, daß die Probe lediglich das geometrische E-Isomer der Titelverbindung enthielt.
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub0;ClFN&sub2;O&sub6;S: berechnet: C 49,50; H 2,31; N 6,41;
gefunden: C 49,23; H 2,23; N 6,37.

Beispiel 13

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-carboxybenzoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

a) Eine Lösung von Isophthaloyldichlorid (40,6 g, 200 mmol) und 2,2,2-Trichlorethanol (30,9 g, 207 mmol) in Toluol wurde 24 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Entfernen des Lösungsmittels durch Abdampfen wurde das restliche Material unter Vakuum destilliert. Das gewünschte Produkt wurde zusammen mit etwas unerwünschtem Bis(2,2,2-trichlorethyl)ester bei einem Druck von 0,2 mm Hg bei einer Temperatur zwischen 125 und 170º überdestilliert. Beim Stehenlassen trennte sich dieses unerwünschte Nebenprodukt in Form eines Feststoffs ab. Das gewünschte Produkt, 3-(2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl)benzoylchlorid (19,0 g) wurde zur Verwendung im nächsten Schritt abdekantiert.
b) Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß 3-(2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl)benzoylchlorid (2 Äquiv.) und Diisopropylethylamin (2 Äquiv.) ver wendet wurden, hergestellt. Das direkt durch Filtrieren des Reaktionsgemisches erhaltene Produkt wurde mit CHCl&sub3; verrieben.
c) Eine Lösung des 3-(2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl)benzoylderivats (1,0 g, 1,6 mmol) in Essigsäure (50 ml) wurde mit Zinkstaub (1,0 g, 16 mmol) versetzt. Nach Erwärmen des Gemisches in einem Ölbad auf 50ºC während 18 h wurde das noch warme Gemisch filtriert (Waschen mit Essigsäure), worauf das Filtrat nach Abkühlen auf Raumtemperatur in H&sub2;O (250 ml) eingegossen wurde. Der ausgefallene gelbe Feststoff (6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-carboxybenzoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid) wurde durch Futration gesammelt und aus Essigsäure umkristallisiert (Fp 244-248ºC). Die Ausbeute betrug 130 mg.
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;ClFN&sub2;O&sub6;S: berechnet: C 50,40; H 3,12; N 6,19;
gefunden: C 51,21; H 2,96; N 5,99.

Beispiel 14 -

6-Chlor-5-fluor-23-dihydro-3-[butyloxycarbonyl)propenoyloxy)-2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

a) 3-(Butyloxycarbonyl)propenoylchlorid wurde nach dem Verfahren von Lutz (J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430) hergestellt.
b) Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß 3-(Butyloxycarbonyl)propenoylchlorid (2 Äquiv.) und Diisopropylethylamin verwendet wurden, herge stellt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie (unter Verwendung von CH&sub2;Cl&sub2;, 95:5 = CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH und anschließend 90:10 = CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH als Eluiermittel) und anschließendes Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt. Es wies einen Fp von 196-1970 auf. Das ¹H-NMR-Spektrum zeigte, daß die Probe lediglich das geometrische E-Isomer der Titelverbindung enthielt.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;ClFN&sub2;O&sub6;S: berechnet: C 53,61; H 3,68; N 5,68;
gefunden: C 53,53; H 3,55; N 5,78.

Beispiel 15

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-(octyloxycarbonyl)propenoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

a) 3-(Octyloxycarbonyl)propenoylchlorid wurde entsprechend dem Vorgehen von Lutz (J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430) hergestellt.
b) Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß 3-(Octyloxycarbonyl)propenoylchlorid (2 Äquiv.) und Diisopropylethylamin verwendet wurden, hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie (unter Verwendung von 99:1 = CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH als Eluiermittel) und anschließendes Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt. Es wies einen Fp von 140-148ºC auf. Das ¹H-NMR-Spektrum zeigte, daß die Probe sowohl das geometrische E- als auch Z-Isomer der Titelverbindung in einem Verhältnis von 33:67 enthielt.
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub6;ClFN&sub2;O&sub6;S: berechnet: C 56,88; H 4,77; N 5,10;
gefunden: C 56,81; H 4,62; N 5,07.

Beispiel 16

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-(4-phenylbutyloxycarbonyl)propenoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

a) 3-(4-Phenylbutyloxycarbonyl)propenoylchlorid wurde nach dem Verfahren von Lutz (J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430) hergestellt.
b) Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß 3-(4-Phenylbutyloxycarbonyl)propenoylchlorid (2 Äquiv.) und Diisopropylethylamin verwendet wurden, hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie (unter Verwendung von 98:2 = CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH als Eluiermittel) und anschließendes Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt. Es wies einen Fp von 159-161ºC auf. Das ¹H-NMR-Spektrum zeigte, daß die Probe sowohl das geometrische E- als auch Z-Isomer der Titelverbindung in einem Verhältnis von 27:73 enthielt.
Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub2;ClFN&sub2;O&sub6;S: berechnet: C 59,10; H 3,90; N 4,92;
gefunden: C 58,89; H 3,71; N 4,72.

Beispiel 17 -

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[octanoyloxy-(2-thienyl)methyleni-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß Octanoylchlorid (2 Äquiv.) verwendet wurde und Diisopropylethylamin die Base war, hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie auf Silicagel (Eluieren mit CH&sub2;Cl&sub2;) und anschließendes Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt. Es wies einen Fp von 149-150ºC auf. Das ¹H-NMR-Spektrum zeigte, daß die Probe lediglich das geometrische Z-Isomer der Titelverbindung enthielt.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;ClFN&sub2;O&sub4;S: berechnet: C 56,83; H 4,77; N 6,03;
gefunden: C 56,85; H 4,49; N 6,03.

Beispiel 18

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-(1-methylpropyloxycarbonyl)propenoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

a) 3-(1-Methylpropyloxycarbonyl)propenoylchlorid wurde nach dem Verfahren von Lutz (J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430) hergestellt.
b) Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß 3-(1-Methylpropyloxycarbonyl)propenoylchlorid (1,2 Äquiv.) und Diisopropylethylamin verwendet wurden, hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie (Eluieren mit CH&sub2;Cl&sub2;) und anschließendes Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt. Es wies einen Fp von 180-186ºC auf. Das ¹H-NMR-Spektrum zeigte, daß die Probe sowohl das geometrische E- als auch Z-Isomer der Titelverbindung in einem Verhältnis von 60:40 enthielt.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub8;ClFN&sub2;O&sub6;S: berechnet: C 53,61; H 3,58; N 5,68;
gefunden: C 53,60; H 3,57; N 5,67.

Beispiel 19

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-(methyloxycarbonyl)pro- panoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß 3-(Methyloxycarbonyl)propanoylchlorid (2 Äquiv.) und Diisopropylethylamin verwendet wurden, herge stellt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie (Eluieren mit 96:4 = CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH) und anschließendes Umkristallisieren aus Toluol gereinigt. Es wies einen Fp von 179- 183ºC auf. Das ¹H-NMR-Spektrum zeigte, daß die Probe sowohl das geometrische E- als auch Z-Isomer der Titelverbindung in einem Verhältnis von 31:69 enthielt.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub2;ClFN&sub2;O&sub6;S: berechnet: C 54,27; H 2,48; N 5,75;
gefunden: C 53,80; H 2,18; N 5,71.

Beispiel 21

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-(N,N-diethylcarboxamidomethyl)oxycarbonyl]propanoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo- 1H-indol-1-carboxamid

a) Eine Lösung von Bernsteinsäureanhydrid (16,0 g, 160 mmol) und Benzylalkohol (17,1 g, 158 mmol) in Toluol (200 ml) wurde 3,5 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei 3- (Benzyloxycarbonyl)propansäure als weißer Feststoff zurückblieb.
b) Eine Lösung von 3-(Benzyloxycarbonyl)propansäure (15,0 g, 72 mmol), 2-Chlor-N,N-diethylacetamid (11,9 g, 79,5 mmol), Triethylamin (11,2 ml, 80,4 mmol) und Natriumiodid (1,1 g, 7,4 mmol) in Ethylacetat (280 ml) wurde 3 h auf Rückflußtem peratur erwärmt. Anschließend wurde das erhaltene Gemisch futriert, um Triethylaminhydrochlorid, das mit mehr Ethylacetat gewaschen wurde, zu entfernen. Das Filtrat wurde mit 1N HCl-Lösung, gesättigter NaHCO&sub3;-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen und Filtrieren wurde das Lösungs mittel mit Vakuum entfernt, wobei Benzyl-3-[(N,N-diethylcarboxamidomethyl)oxycarbonyl]propanoat in Form eines viskosen Öls (22,2 g) zurückblieb.
c) Eine Lösung von Benzyl-3-[(N,N-diethylcarboxamidomethyl)oxycarbonyl]propanoat (22,2 g, 62,9 mmol) in Ethanol (250 ml) wurde mit 10% Palladium auf Kohle (1,0 g) versetzt. Nach 18stündigem Schütteln des Gemisches unter einer Wasserstoffatmosphäre (3 Atmosphären Druck) bei 250 wurde der Katalysator durch Filtration durch Diatomeenerde entfernt, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde. Zurück blieb 3-[(N,N-diethylcarboxamidomethyl)oxycarbonyl]propansäure in Form eines weißen Feststoffs (10,47 g).
d) Eine Lösung von 3-[(N,N-diethylcarboxamidomethyl)oxycarbonyl]propansäure (5,0 g, 21,6 mmol) und Oxalylchlorid (2,0 ml, 23,5 mmol) in Benzol (100 ml) wurde 1 h auf Rückflußtem peratur erwärmt. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum blieb 3-[(N,N-Diethylcarboxamidomethyl)oxycarbonyl]propanoylchlorid in Form eines Öls zurück.
e) Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß 3-[(N,N-Diethylcarboxamidomethyl)oxycarbonyl]propanoylchlorid (2,2 Äquiv.) und Diisopropylethylamin (2,2 Äquiv.) verwendet wurden, hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie (Eluieren mit CH&sub2;Cl&sub2; und anschließend 97,5:2,5 = CH&sub2;Cl&sub2;:MeOH) und anschließendes Verreiben mit 1:1 = Ether:CH&sub2;Cl&sub2; und Umkristallisieren aus Toluol gereinigt. Es wies einen Fp von 165-167ºC auf. Das ¹H-NMR-Spektrum zeigte, daß die Probe lediglich das geome trische E-Isomer der Titelverbindung enthielt.
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;ClFN&sub3;O&sub7;S: berechnet: C 52,22; H 4,20; N 7,61;
gefunden: C 52,17, H 4,06; N 7,50.

Beispiel 22

5-Chlor-2,3-dihydro-3-[3-carboxypropenoyloxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

a) 3-(2-Trimethylsilylethyloxycarbonyl)propenoylchlorid wurde nach einer Modifikation des Verfahrens von Lutz (J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430), worin das restliche Fumarylchlorid und nicht erwünschter Diester durch Destillation unter Vakuum unter Zurücklassen des gewünschten Säurechlorids im Topf entfernt wurden, hergestellt.
b) Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß das 3-(2-Trimethylsilylethyloxycarbonyl)propenoylchlorid (1,3 Äquiv.), 5-Chlor-2,3-dihydro-3-[hydroxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid und Diisopropylethylamin verwendet wurden, hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie (unter Verwendung von 98:2 = CH&sub2;Cl&sub2;:EtOAc als Eluiermittel) und anschließendes Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt.
c) Ein Fluorwasserstoff/Pyridin-Komplex (20 ml) wurde in einem Eisbad in einem Polyethylengefäß abgekühlt. Nach Zugabe des 3-(2-Trimethylsilylethyloxycarbonyl)propenoylderivats (0,89 g, 1,71 mmol) wurde die erhaltene Aufschlämmung in der Kälte 0,5 h verrührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von H&sub2;O gequencht. Das Produkt wurde dürch Filtration gesammelt, mit H&sub2;O gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 0,60 g (Fp 198-200ºC). Das ¹H-NMR-Spektrum zeigte, daß die Probe lediglich das geometrische E-Isomer der Titelverbindung enthielt.
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub1;ClN&sub2;O&sub6;S: berechnet: C 51,62; H 2,65; N 6,69;
gefunden: C 51,18; H 2,62; H 6,51.

Beispiel 23

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[3-carboxypropenoyloxy-(4- chlor-2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

a) 3-(2-Trimethylsilylethyloxycarbonyl)propenoylchlorid wurde nach einer Modifikation des Verfahrens wurde von Lutz (J Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3430), worin das restliche Fumarylchlorid und unerwünschter Diester durch Destillation unter Vakuum unter Zurücklassen des gewünschten Säurechlorids im Topf entfernt wurden, hergestellt.
b) Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 1, mit der Ausnahme, daß 3-(2-Trimethylsilylethyloxycarbonyl)propenoylchlorid (1,3 Äquiv.), 6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3- [hydroxy-(4-chlor-2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid und Diisopropylethylamin verwendet wurden, hergestellt. Das rohe Produkt wurde durch Blitzchromatographie (unter Verwendung von 60:40 = Hexan:EtOAc als Eluiermittel) und anschließendes Umkristallisieren aus Acetonitril gereinigt.
c) Ein Fluorwasserstoff/Pyridin-Komplex (20 ml) wurde in einem Eisbad in einem Polyethylengefäß abgekühlt. Nach Zugabe des 3-(2-Trimethylsilylethyloxycarbonyl)propenoylderivats (0,82 g, 1,43 mmol) wurde die erhaltene Aufschlämmung 0,5 h in der Kälte verrührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch durch Zugabe von H&sub2;O gequencht. Das Produkt wurde durch Filtration gesammelt, mit H&sub2;O gewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 0,50 g (Fp 158ºC). Das ¹H- NMR-Spektrum zeigte, daß die Probe lediglich das geometrische E-Isomer der Titelverbindung enthielt.
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub9;Cl&sub2;FN&sub2;O&sub6;S: berechnet: C 45,88; H 1,92; N 5,94;
gefunden: C 45,24; H 1,98; N 5,84.

Beispiel 24

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-Fethoxycarbonylmethoxyacetoxymethoxy-(2-thienyl)methylenl-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

a) Eine Lösung von Diglykolsäureanhydrid (12 g, 0,103 mol) und Ethanol (4,74 g, 0,103 mol) in Toluol (100 ml) wurde 16 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Abkühlen der Lösung und Eindampfen wurde der Rückstand unter verringertem Druck destilliert. Das das Produkt darstellende Monoethyldiglycolat (9,2 g, 55%) wurde über einen Bereich von 109-135ºC bei 5 Torr gesammelt.
b) Festes NaHCO&sub3; (12,2 g, 0,145 mol) wurde in Portionen in eine Lösung von Tetrabutylammoniumbisulfat (24,6 g, 0,0725 mol) in Wasser (250 ml) eingetragen, worauf eine Lösung von Monoethyldiglycolat (11,75 g, 0,0725 mol) zugegeben wurde. Das Gemisch wurde 16 h verrührt und anschließend mit Methylenchlorid (3 x 500 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft, wobei das Salz (21,1 g, 72%), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde, zurückblieb.
c) Eine Lösung des Tetrabutylammoniumsalzes von Monoethyldiglycolat (16 g, 0,04 mol) in Methylenchlorid (125 ml) wurde im Verlauf von 1,5 h in Bromchlormethan (200 ml) eingetragen. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht verrührt und anschließend zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde auf Siliciumdioxid unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan = 40:60 chromatographiert, wobei die das Produkt enthaltenden Fraktionen vereinigt und eingedampft wurden. Dabei wurde Ethyldichlormethyldiglycolat (0,836 g, 10%) in Form eines farblosen Öls erhalten. Eine NMR-Analyse zeigte, daß das Material zu etwa 70% rein war. Es wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet.
d) Der Chlormethylester (0,836 g, 3,98 mmol) aus Stufe c) wurde in Aceton (10 ml) gelöst, worauf Natriumiodid (1,8 g, 11,9 mmol) zugegeben wurde. Anschließend wurde das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur verrührt. Nach Filtrieren des Gemisches wurde das Filtrat zur Trockene eingedampft, in Methylenchiond (25 ml) abermals gelöst und dann mit Wasser (10 ml), Natriumthiosulfatlösung (10 ml) und einer gesättigten Natriumchloridlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft, wobei rohes Ethyliodmethylesterdiglycolat (1 g) erhalten wurde, das direkt in der letzten Stufe verwendet wurde.
e) Eine gerührte Suspension von Natrium-6-chlor-5-fluor-2,3- dihydro-3-[oxo-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (1,2 g, 3,3 mmol) in Aceton (30 ml) wurde mit einer Lösung des Iodmethylesters aus Stufe d) in Aceton (10 ml) im Verlauf von 5 min versetzt. Nach 16stündigem Verrühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurde die erhaltene Suspension mit Aceton verdünnt, bis eine Lösung erhalten wurde. Anschließend wurde Siliciumdioxid (2 g) zugegeben, worauf das Gemisch zur Trockene eingedampft wurde. Die erhaltene trockene Siliciumdioxidaufschlämmung wurde auf eine Silicachromatographiesäule aufgetragen und anschließend mit Ethylacetat:Hexan = 40:60 eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei das rohe Produkt erhalten wurde, das aus Ethanol umkristallisiert wurde. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines gelben kristallinen Feststoffs (136 mg, Fp 129-130ºC).

Beispiel 25

6-Chlor-5-fluor-23-dihvdro-3-[benzyloxycarbonylmethoxyacetoxymethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 24, mit der Ausnahme, daß Benzylalkohol anstelle von Ethanol in Stufe a) verwendet wurde, wobei Monobenzyldiglycolat erhalten wurde, das durch die restlichen Verfahrensstufen geführt wurde, hergestellt. Die Titelverbindung war ein gelber kristalliner Feststoff mit einem Fp von 122ºC.

Beispiel 26

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[1-(benzyloxycarbonylmethoxyacetoxy)ethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

a) Eine Lösung von Monobenzyldiglycolat (7,87 g, 0,035 mmol) in Methylenchlorid (75 ml) wurde mit Thionylchlorid (42 g, 0,35 mol) versetzt, worauf das Gemisch 72 h bei Raumtemperatur verrührt wurde. Nach Eindampfen des Gemisches zur Trockene wurde das rohe Säurechlorid direkt in der nächsten Stufe verwendet.
b) Ein Gemisch des Säurechlorids (2,6 g, 0,011 mol) aus Stufe a) und einer katalytischen Menge Zinkchloridstaub wurde mit Acetaldehyd (0,96 g, 0,022 mol) versetzt, worauf das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur verrührt wurde. Nach Eindampfen des Gemisches zur Trockene wurde der Rückstand auf Siliciumdioxid unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan = 30:70 chromatographiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei ein farbloses Ol (1,1 g, 35%) erhalten wurde.
c) Eine gerührte Suspension von Natrium-6-chlor-5-fluor-2,3- dihydro-3-[oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (0,95 g, 2,62 mmol) in Aceton (20 ml) wurde mit einer Lösung des Chlorethylesters aus Stufe b) in Aceton (10 ml) im Verlauf von 5 min versetzt. Nach Zugabe von Natriumiodid (0,13 g, 0,87 mmol) wurde das Gemisch 7 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Die erhaltene Suspension wurde abgekühlt, mit Aceton verdünnt, bis eine Lösung erhalten wurde, worauf Siliciumdioxid (2 g) zugesetzt wurde. Anschließend wurde das Gemisch zur Trockene eingedampft. Die erhaltene trockene Siliciumdioxidaufschlämmung wurde auf eine Silicachromatographiesäule aufgetragen und anschließend mit Ethylacetat:Hexan = 40:60 eluiert. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Ein Umkristallisieren aus Ether lieferte die Titelverbindung in Form eines gelben kristallinen Feststoffs (20 mg, Fp 89-91ºC)

Beispiel 27

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[benzyloxycarbonylmethoxyacetoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

Eine gekühlte (0ºC), gerührte Lösung von 6-Chlor-5-fluor- 2,3-dihydro-3-[oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1- carboxamid (1 g, 3 mmol) und Triethylamin (0,33 g, 3,3 mmol) in Methylenchiond (10 ml) wurde mit einer Lösung von Monobenzyldiglycolatsäurechlorid (0,79 g, 3,3 mmol) (vgl. Beispiel 26, Stufe a) in Methylenchlorid (10 ml) im Verlauf von 5 min versetzt. Nach Verrühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur während 2 h wurde das Gemisch auf Siliciumdioxid absorbiert und chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid:Methanol = 15:1 eluiert wurde. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, worauf das Rohprodukt aus Acetonitril umkristallisiert wurde. Dabei wurde die Titelverbindung in Form eines gelben kristallinen Feststoffs (40 mg, Fp 189-190ºC) erhalten.

Beispiel 28

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[N,N-diethylcarbamoylmethoxyacetoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

a) Eine gerührte Lösung von Diglykolsäureanhydrid (1 g, 8,6 mmol) in Toluol (10 ml) wurde mit Diethylamin (0,628 g, 8,6 mmol) im Verlauf von 10 min versetzt. Nach Ablaufen einer schwach exothermen Reaktion wurde das Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur verrührt. Ein Verdampfen des Lösungsmittels lieferte das Produkt in Form eines farblosen, viskosen Öls (1,7 g, 100%).
b) Eine Lösung von N,N-Diethylcarbamoylmethoxyessigsäure (1,5 g, 7,3 mmol) in Methylenchlorid (15 ml) wurde mit Thienylchlorid (8,7 g, 73 mmol) versetzt, worauf das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur verrührt wurde. Ein Verdampfen des Lösungsmittels lieferte das rohe Säurechlorid, das direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
c) Eine gerührte Lösung von 6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3- [oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (2,7 g, 8,2 mmol) und Triethylamin (1 g, 9,8 mmol) in Methylenchlorid (20 ml) wurde mit einer Lösung von N,N-Diethylcarbamoylmethoxyacetylchlorid (1,7 g, 8,2 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) im Verlauf von 5 min versetzt. Nach 72stündigem Verrühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur erfolgte ein Absorbieren an Siliciumdioxid und ein anschließendes Chromatographieren unter Eluieren mit Methylenchlorid:Methanol = 25:1. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, worauf das Rohprodukt aus Aceton umkristallisiert wurde. Dabei wurde die Titelverbindung in Form eines gelben kristallinen Feststoffs (126 mg, Fp 205-208ºC) erhalten.

Beispiel 29

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[(2-(1,1-dimethylethoxycarbonylamino)propanoyloxy)methoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H- indol-1-carboxamid

Das Tetrabutylammonium (TBA&spplus;)-Salz von N-tert.-BOC-Alanin (50 mmol) (hergestellt durch Titrieren mit TBA&spplus;-Hydroxid in Ethanol oder durch Behandeln mit einem Äquivalent TBA&spplus;-HSO&sub4;&supmin; und 2 Äquivalenten NaHCO&sub3; in Wasser und Extrahieren mit einem Chlorkohlenstoff) wurde in BrCH&sub2;Cl (200 ml) gelöst und anschließend 48 h im Dunkeln verrührt. Das konzentrierte Gemisch wurde in CHCl&sub3; aufgenommen, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Dieses wurde chromatographiert (CH&sub2;Cl&sub2;), wobei 6,25 g (52%) N-tert.-BOC-Alaninchlormethylester erhalten wurden, der eine Spur des entsprechenden Brommethylesters enthielt.
N-tert.-BOC-Alaninchlormethylester (6,20 g, 26,1 mmol) und Natriumiodid (19,5 g, 130 mmol) wurden in Aceton (150 ml) vereinigt und 18 h bei Raumtemperatur verrührt. Nach Filtrieren des Gemisches wurde das Filtrat zu einem Öl eingeengt. Dieses wurde in EtOAc aufgenommen und mit einer 10 %igen Natriumthiosulfatlösung und Wasser gewaschen. Ein Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Einengen lieferte 7,40 g (86%) N-tert.-BOC-Alaniniodmethylester in Form eines Öls.
Der N-tert.-BOC-Alaniniodmethylester (7,30 g, 22,2 mmol) und das Natriumsalz von 3-[Hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor- 5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (2,67 g, 7,4 mmol) wurden in Aceton (75 ml) vereinigt und 6 h refluxiert.
Nach Einengen des Reaktionsgemisches wurde der Rückstand auf Silicagel vorabsorbiert, auf eine Säule aufgetragen und chromatographiert (CH&sub2;Cl&sub2; bis 5:95 = CH&sub3;OH:CH&sub2;Cl&sub2;). Ein Vereinigen und Aufkonzentrieren der geeigneten Fraktionen he ferten das rohe Produkt, das aus EtOAc/Hexan umkristallisiert wurde. Dabei wurden 1,16 g (29%) der Titelverbindung eines Fp von 165-170ºC erhalten.
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;ClFN&sub3;O&sub2;S: berechnet: C 51,16; H 4,29; N 7,78;
gefunden: C 51,26; H 4,10; N 7,70.
Die Beispiele 30 bis 40 wurden entsprechend dem Vorgehen von Beispiel 29 hergestellt. Die allgemeine Struktur dieser Verbindung ist die folgende:
Die physikalischen Eigenschaften und die Bedeutungen von "R" sind in der folgenden Tabelle dargestellt.
*-Eine getrennte Stufe zur Entfernung der SEM-Gruppe war nicht erforderlich, da sie sich während der letzten Stufe der Reaktions-Sequenz anspaltete.

Beispiel 41

Allgemeines Vorgehen

Die N-tert.-BOC-geschützten Aminosäurederivate von 3-[Hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo- 1H-indol-1-carboxamid wurden nach den folgenden beiden Verfahren in die entsprechenden entschützten Verbindungen umgewandelt:
Verfahren A: Das N-tert.-BOC-geschützte Aminosäurederivat wurde in gekühlter (Eis/Wasser-Bad) TFA (0,1 M) gelöst und anschließend 1 h bei dieser Temperatur verrührt. Nach Zugabe von 1 Äquivalent p-TsOH H&sub2;O wurde das TFA aus der Lösung im Vakuum entfernt. Nach Verjagen mit Toluol (2 x) zum weiteren Entfernen von TFA wurde der restliche Feststoft aus CH&sub3;OH/EtOAc umkristallisiert, wobei die gewünschte entschützte Verbindung erhalten wurde.
Verfahren B: Das N-tert.-BOC-geschützte Aminosäurederivat wurde in 2:1 = Dioxan:EtOAc (0,1 M) gelöst, worauf diese Lösung mit HCl-Gas unter Halten der Temperatur unter 10ºC gesättigt wurde. Nach 3 h wurde das ausgefallene Produkt gesammelt, mit EtOAc gewaschen und aus EtOAc/EtOH umkristallisiert, wobei die gewünschte entschützte Verbindung erhalten wurde.
Die Beispiele 42-45-5 wurden nach dem Verfahren A oder B von Beispiel 41 hergestellt.

Beispiel 46

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-yl)[(1-(4-phenylmethoxycarbonylbenzoyloxy)-1-ethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

Zinkchlorid (524 mg) wurde im Vakuum aufgeschmolzen und nach Abkühlen mit 4-(Benzyloxycarbonyl)benzoylchlorid (21,48 g, 78,2 mmol) versetzt. Nach 30 min wurde Acetaldehyd (3,44 g, 78 mmol) bei 0ºC zugegeben. Nach 30minütigem Verrühren des Reaktionsgemisches bei Raumtemperatur wurde es mit CH&sub2;Cl&sub2; verdünnt. Nach weiterem Verrühren des Reaktionsgemisches während 30 min und Waschen mit Wasser (3 x) erfolgte ein Trocknen über MgSO&sub4;, ein Filtrieren und ein Einengen im Vakuum. Dabei wurde ein grünbrauner Feststoff erhalten, der chromatographiert wurde (25:75 = CH&sub2;Cl&sub2;:Hexan). Dabei wurden 7,65 g (31%) 1-Chlorethyl-4-(benzyloxycarbonyl)benzoat in Form eines weißen Feststoffs eines Fp von 79-82ºC erhalten.
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub5;ClO&sub4;: berechnet: C 64,06; H 4,74; gefunden: C 63,88; H 4,44.
Dieser Chlorethylester (4,00 g, 12,5 mmol) wurde mit dem Natriumsalz von 3-[Hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5- fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (4,51 g, 12,5 mmol) und Natriumiodid (644 mg, 4,3 mmol) in Aceton (40 ml) vereinigt, worauf das Gemisch 12 h refluxiert wurde. Nach Flitrieren des Reaktionsgemisches wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der orangebraune Gummi wurde chromatographiert (25:75 = EtOAc:Hexan, anschließend 1:99 = EtOAc:CH&sub2;) Dabei wurden 1,947 g (25%) eines orangen Schaums erhalten.
Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub2;&sub2;ClFN&sub2;O&sub7;S 2/3 H&sub2;O: berechnet: C 58,81; H 3,72; N 4,43.
gefunden: C 58,74; H 3,38; N 4,38.
Beispiel 47 wurde nach derselben Reaktionssequenz hergestellt.

Beispiel 49

3-[[[(5-Benzyloxy)glutaryl]methylen]oxy(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

Ein Gemisch aus 114 g (0,24 mol) Tetrabutylammoniumbenzylglutarat (A.R. English, D. Girard, V.J. Jasys, R.J. Martingano und M.S. Kellog, J. Med. Chem., 1990, 33, 344) und 600 ml Bromchlormethan wurde bei 0ºC in einem Eisbad unter langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur während 16 h verrührt. Das überschüssige Bromchlormethan wurde im Vakuum entfernt, worauf der Rückstand in EtOAc gelöst, nacheinander mit einer wäßrigen 1 N Salzsäurelösung (2 x 1 l) und einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (1 x 2 l) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft wurde. Dabei wurden 35 g eines Öls erhalten. Ein Gemisch des Öls, von 55,2 g (0,368 mol) Natriumiodid und 150 ml Aceton wurde über Nacht bei Raumtemperatur verrührt. Nach Verteilen des Rückstands zwischen EtOAc (500 ml) und Wasser (500 ml) wurde die organische Schicht abgetrennt, mit einer gesättigten wäßrigen Natriumthiosulfatlösung (2 x 500 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 34,7 g eines gelben Öls erhalten wurden. Letzteres wurde durch Blitzchromatographie mit EtOAc:Hexan = 4:6 als Eluiermittel gereinigt, wobei 10,7 g (32%) [[5-(Benzyloxy)glutaryl]oxy]methyliodid in Form eines Öls (Rf-Wert 0,55, EtOAc:Hexan = 1:1) erhalten wurden. ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,92-2,20 (2H,m), 2,41 (2H,t,J=7), 2,45 (2H,t,J=7), 5,16 (s,2H), 5,88 (2H,s), 7,30-7,40 (5H,m).
Ein Gemisch von 20,0 g (0,059 mol) 3-[Hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid, 590 ml (0,059 mol) einer wäßrigen 1N Natriumhydroxidlösung und 300 ml Methanol wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gründlich mit Ether gewaschen, wobei 20,5 g (95%) des orangegelben Natriumsalzes erhalten wurden.
Eine Suspension von 10,1 g (0,028 mol) des obigen Salzes, 10,0 g (0,028 mol) [[5-(Benzyloxy)glutaryl]oxy]methyliodid und 300 ml Aceton wurde 16 h bei Raumtemperatur verrührt. Nachdem das Gemisch homogen war, wurde es im Vakuum eingeengt, worauf der Rückstand zwischen 350 ml EtOAc und 350 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumthiosulfatlösung verteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, abermals mit 350 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumthiosulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Ein Reinigen der 15,6 g des restlichen gelben Feststoffs durch Blitzchromatographie mit EtOAc:Hexan = 3:7 als Eluiermittel lieferte 1,8 g (11%) der Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (Rf-Wert 0,3, EtOAc:Hexan = 1:1).
¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ: 1,90-2,06 (2H,m), 2,32-2,56 (4H,m), 5,12 (2H,s), 5,54 (1H,bd s), 5,72 (2H,s), 7,24-7,27 (1H,m), 7,28- 7,41 (5H,m), 7,50-7,53 (1H,m), 7,75-7,78 (2H,m), 8,37-8,41 (2H,m).

Beispiel 50

6-Chlor-5-fluor-3-[[(glutaryl)methylen]oxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

Eine Lösung von 1,75 g 3-[[(5-Benzyloxy)glutaryl)methylen]oxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo- 1H-indol-1-carboxamid in 200 ml EtOAc wurde in Gegenwart von 900 mg Pd(OH)&sub2; während 2,5 h bei 45 psi Druck hydriert. Nach Zugabe von weiteren 900 mg Katalysator und einer weiteren Zugabe von weiteren 900 mg mehrere Stunden später wurde die Hydrierung über Nacht fortgesetzt. Der Katalysator wurde abfiltriert, worauf das Filtrat im Vakuum eingeengt wurde. Dabei wurden 2,2 g eines orangen halbfesten Stoffes erhalten. Die Reinigung durch Blitzchromatographie mit Methanol:Chloroform = 2:98 bis 10:90 als Eluiermittel und ein anschließendes Sammeln der das Material mit einem Rf-Wert von 0,3 (Methanol:Chloroform = 1:9) enthaltenden Fraktionen und Einengen lieferte einen Rückstand. Dieser wurde mit Ether verrieben, wobei 66 mg (4%) der Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs eines Fp von 184-186ºC erhalten wurden.
¹H-NMR (DMSO-d&sub6;): δ: 1,62-1,80 (2H,m), 2,20 (2H,t,J=7), 2,40 (2H,t,J=7), 5,75 (2H,s), 7,30 (1H,t,J=3), 7,65 (1H,d,J=2), 7,76-7,85 (2H,m), 7,95 (1H,s), 8,05 (1H,d,J=3), 8,25 (1H,d,J=7), 8,32 (1H,s). MS (m/e) 337 und 339, 295 und 297, 211 und 213 (Basispeak).

Beispiel 51

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[(2-furoyl)oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

Eine gerührte Suspension von (Z)-6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-1H-indol-1-carboxamidnatriumsalz (1,4 mg, 3,88 mmol) und Natriumiodid (20 mg, 0,12 mmol) in 30 ml Dichlormethan wurde mit 2-Furoylchlorid (380 mg, 3,88 mmol) versetzt. Nach 2ostündigem Verrühren der erhaltenen Suspension bei Raumtemperatur wurde die Suspension filtriert und mit Dichlormethan gewaschen, um nicht umgesetztes 6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-1H-indol-1-carboxamidnatriumsalz zu entfernen. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem orangen Feststoff eingeengt. Letzterer wurde auf einer Silicagelsäule (100 gm Silicagel) unter Eluieren mit Dichlormethan chromatographiert, wobei die rohe Titelverbindung als Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde aus Dichlormethan und Hexan umkristallisiert, wobei 210 mg (12,6%) eines gelben Feststoffs eines Fp von 215-216ºC erhalten wurden.
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub0;ClFN&sub2;O&sub5;S: berechnet C 52,73; H 2,33; N 6,47;
gefunden: C 52,66; H 2,21; N 6,46.

Beispiel 52

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[(acetoxyacetoyl)oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-2-carboxamid

Eine gerührte Suspension von (Z)-6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-1H-indol-1-carboxamidnatriumsalz (2,0 gm, 5,6 mmol) und Natriumiodid (200 mg, 1,33 mmol) in 25 ml Aceton wurde mit Acetoxyacetylchlorid (770 mg, 5,6 mmol) versetzt, worauf das Gemisch 18 h auf Rückflußtemperatur erwärmt wurde. Nach Kühlen der Suspension auf Raumtemperatur und Filtrieren zur Entfernung des nicht umgesetzten 6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-(hydroxymethylen)- 2-oxo-1H-indol-1-carboxamidnatriumsalzes wurde das Filtrat im Vakuum zu einem gelben Feststoff eingedampft Letzterer wurde auf einer Silicagelsäule (Silicagel, 75 gm) unter Eluieren mit Hexan und Ethylacetat (9:1) chromatographiert, wobei die rohe Titelverbindung in Form eines Feststoffs erhalten wurde. Letzterer wurde aus Acetonitril umkristallisiert, wobei 500 mg (20%) eines gelben Feststoffs eines Fp von 188-189ºC erhalten wurden.
Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub2;ClFN&sub2;O&sub6;S: berechnet: C 49,27; H 2,76; N 6,38;
gefunden: C 49,14; H 2,54; N 6,17.

Beispiel 53

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[(methoxyacetoyl)oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

Die Titelverbindung wurde unter Verwendung von Methoxyacetylchlorid nach dem in Beispiel 52 beschriebenen Verfahren, mit der Ausnahme, daß das rohe Produkt durch Chromatographie (Florasil) unter Eluieren mit Ethylacetat gereinigt wurde, hergestellt. Ein Umkristallisieren aus Acetonitril lieferte 550 mg (24,2%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 199- 200, 5ºC.
Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub2;ClFN&sub2;O&sub5;S: berechnet: C 49,70; H 2,94; N 6,82;
gefunden: C 49,51; H 2,66, N 6,92.

Beispiel 54

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[trans-(2-trimethylsilylethyloxycarbonyl)-2-(cyclobutanoyl)oxy-(2-thienyl)methylen]-2- oxo-1H-indol-1-carboxamid

Eine gerührte Lösung von 6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3- (hydroxy-2-thienylmethylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (14,1 gm, 0,0416 mmol) in 120 ml Dichlormethan und Diisopropylethylamin (6,89 gm, 0,053 mol) wurde mit trans-1-(2-Trimethylsilylethyloxycarbonyl)2-cyclobutylcarbonylchlorid (14,0 gm, 0,053 mol) versetzt. Nach 18stündigem Verrühren bei Raumtemperatur und Filtrieren des gebildeten Feststoffs wurde das Filtrat im Vakuum zu einem gelben Feststoff eingedampft. Der Feststoff wurde auf einer Silicagelsäule unter Eluieren mit Hexan und Ethylacetat (3:1) chromatographiert, wobei ein roher Feststoff erhalten wurde. Letzterer wurde aus Aceton umkristallisiert. Dabei wurden 1,0 g (4,3%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 183-184ºC erhalten.
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;ClFN&sub2;O&sub6;SSi: berechnet: C 53,14; H 4,64; N 4,96;
gefunden: C 53,08; H 4,45; N 4,86.

Beispiel 55

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[trans-1-(2-trimethylsilylethyloxycarbonyl)-2-(cyclopropanoyl)oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (Z-Isomer)

Die Titelverbindung wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien nach dem Verfahren von Beispiel 54, mit der Ausnahme, daß das Produkt auf einem Silicagelpfropfen unter Eluieren mit Hexan und Ethylacetat (4:1) unter Erhalt des rohen Produkts abgetrennt wurde, hergestellt. Ein Umkristallisieren aus Chloroform und Hexan lieferte 140 mg (3,7%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 181-182ºC.
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;ClFN&sub2;O&sub6;SSi: berechnet: C 52,31; H 4,39; N 5,08;
gefunden: H 52,32; H 4,36; N 5,12.

Beispiel 56

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[trans-1-(2-trimethylsilylethyloxycarbonyl)-2-(cyclopropanoyl)oxy-2-thienyl)methylen]- 2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (E-Isomer)

Die Titelverbindung wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien nach dem Verfahren von Beispiel 54 hergestellt. Ein Umkristallisieren aus Chloroform und Hexan lieferte 160 mg (4,2%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 175-176ºC.
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;ClFN&sub2;O&sub6;SSi: berechnet: C 52,31; H 4,39; N 5,08;
gefunden: C 52,45; H 4,28; N 4,92.

Beispiel 57

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3[(cyclopentanoyl)oxy(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

Die Titelverbindung wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien nach dem Vorgehen von Beispiel 54, mit der Ausnahme, daß das Eluieren der Silicagelchromatographiesäule mit Hexan und Ethylacetat (7:3) unter Erhalt eines rohen Feststoffs erfolgte, hergestellt. Ein Umkristallisieren aus Aceton und Hexan lieferte 260 mg (3,3%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 194ºC (Zersetzung).
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub6;ClFN&sub2;O&sub4;S: berechnet: C 55,24; H 3,71; N 6,44;
gefunden: C 55,31; H 3,47; N 6,37.

Beispiel 58

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3[(2,2,3,3-tetramethylcyclopropanoyl)oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

Die Titelverbindung wurde unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien nach dem Verfahren von Beispiel 54, mit der Ausnahme, daß die Reinigung mittels eines Silicagelpfropfens unter Eluieren mit Hexan und Ethylacetat (7:3) unter Erhalt eines rohen Feststoffs erfolgte, hergestellt. Ein Umkristallisieren aus Aceton lieferte 230 mg (2,5%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 202ºC.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub0;ClFN&sub2;O&sub4;S: berechnet: C 57,08; H 4,35; N 6,05;
gefunden: H 57,02; H 4,36; N 5,87.

Beispiel 59

{1-[(1-Carbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3- yliden)-thiophen-2-yl-methoxy]-ethoxycarbonyloxy}-essigsäure-methylester

Das Tetrabutylammoniumsalz von 3-[Hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (2,98 g) und Methyl-(1-iodethoxy)carbonyloxyacetat (2,18 g) wurden in Aceton vereinigt, worauf die Lösung 20 h bei 20ºC verrührt wurde. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Ethylether extrahiert. Die Etherlösung wurde im Vakuum eingedampft, wobei ein teilweise auskristallisiertes zurückbleibendes Öl beim Stehenlassen er halten wurde. Nach Abfiltrieren des verbleibenden Öls wurden die restlichen Feststoffe in einer kleinen Menge Ethylether aufgeschlämmt und filtriert, wobei 495 mg eines gelben Feststoffs erhalten wurden. Weitere 225 mg des Titelprodukts vergleichbarer Qualität wurden durch Chromatographieren der vereinigten etherlöslichen Rückstände auf Silicagel (Eluieren mit Chloroform, das 2% Aceton enthielt) erhalten. Das Produkt wurde durch NMR identifiziert. Die NMR-Daten für die Beispiele 59-70 sind in der Tabelle nach Beispiel 70 dargestellt.

Beispiel 60

{1-[(1-Carbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3- yliden)-thiophen-2-yl-methoxy]-ethoxycarbonyloxy}-N,N-dimethylacetamid

Das Tetrabutylammoniumsalz von 3-[Hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (6,25 g) und N,N-Dimethyl-(1-iodethoxy)carbonyloxyacetamid (5,55 g) wurden in 60 ml Aceton vereinigt, worauf die Lösung 90 h bei 20ºC verrührt wurde. Der vorhandene. Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und im Vakuum getrocknet. Die Feststoffe wurden auf Silicagel unter Eluieren mit Chloroform:Aceton = 90:10 chromatographiert. Die das Titelprodukt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde in einer kleinen Menge Ethylether aufgeschlämmt und filtriert, wobei 820 mg eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 194,5-195,5ºC erhalten wurden.

Beispiel 61

{1-[1-Carbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-dihydro-indol-3- yliden)-thiophen-2-yl-methoxy]-ethoxycarbonyloxy}-N,N-Diethylacetamid

Das Tetrabutylammoniumsalz von 3-[Hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (13,85 g) und N,N-Diethyl-(1-iodethoxy)carbonyloxyacetamid (13,6 g) wurden in 100 ml Aceton vereinigt, worauf die Lösung 42 h bei 20ºC verrührt wurde. Nach Entfernen der unlöslichen Bestandteile durch Filtration wurde mit Chloroform gerührt. Die restlichen Feststoffe wurden abfiltriert, worauf die Chloroformlösung im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Eluieren mit Chloroform:Aceton = 90:10 chromatographiert. Die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer kleinen Menge Ethylether aufgeschlämmt und filtriert, wobei 2,37 g eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 172-174ºC erhalten wurden.

Beispiel 62

{1-[1-Carbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3- yliden)-thiophen-2-yl-methoxy]-methyl}-ester von N,N-Dimethylsuccinamidsäure

Das Tetrabutylammoniumsalz von 3-[Hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (6,65 g) und Iodmethyl-N,N-dimethylsuccinamat (3,27 g) wurden in 100 ml Aceton vereinigt, worauf die Lösung 65 h bei 20ºC verrührt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand 3mal mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Eluieren mit Chloroform:Aceton = 75:25 chromatographiert. Die an Titelprodukt reichen Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei 189 mg oranges Öl erhalten wurden. Andere, das Titelprodukt enthaltende Fraktionen wurden vereinigt, eingedampft und auf Silicagel unter Eluieren mit Chloroform:Aceton = 90:10 rechromatographiert. Fraktionen, die reich an Titel produkt waren, wurden mit den 189 mg des oben angegebenen Öls vereinigt und eingedampft, wobei 490 mg eines orangen Feststoffs erhalten wurden. Dieser Feststoff wurde in einer kleinen Menge Ethylether aufgeschlämmt und filtriert, wobei 180 mg eines orangen Feststoffs mit einem Fp von 183-187ºC erhalten wurden.

Beispiel 63

{[(1-Carbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3- yliden)-thiophen-2-yl-methoxy]-methyl}-ester von N,N-Diethylsuccinamidsäure

Das Tetrabutylammoniumsalz von 3-[Hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (4,36 9) und Iodmethyl-N,N-diethylsuccinamat (2,36 g) wurden in 30 ml Aceton vereinigt, worauf die Lösung 87 h bei 20ºC verrührt wurde. Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde dieser Rückstand auf Silicagel unter Eluieren mit 90:10 = Chloroform:Aceton chrornatographiert. Die das Titelprodukt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zu einein Öl, das etwas Feststoffe enthielt, eingeengt. Nach Zugabe von Ethylether zu den öligen Feststoffen wurden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert (die Feststoffe enthielten sowohl TBA-Iodid als auch C-alkyliertes Produkt). Das Etherfiltrat wurde eingedampft, worauf der Rückstand auf Silicagel unter Eluieren mit Chloroform:Aceton = 90:10 chromatographiert wurde. Die Fraktionen, die reich an Titelprodukt waren, wurden vereinigt und im Vakuum eingedampft, wobei ein oranges Öl erhalten wurde. Das Öl wurde in Ethylether gelöst und über Nacht stehengelassen. Ein Niederschlag eines gelben Feststoffs wurde durch Filtration entfernt und im Vakuum getrocknet. Dabei wurden 265 ing eines Fp von 151- 152,5ºC erhalten.

Beispiel 64

(1-Carbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3- yliden)-thiophen-2-yl-methoxyl-methyl}-ester von N,N-Dipropylsuccinamidsäure

Das Tetrabutylammoniumsalz von 3-[Hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (6,07 g) und Iodmethyl-N,N-dipropylsuccinamat (2,6 g) wurden in 50 ml Aceton vereinigt, worauf die Lösung 18 h bei 20ºC verrührt wurde. Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Ethylether verrührt. Der gebildete Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Die Etherlösung wurde im Vakuum eingedampft, wobei 6,5 g eines orangen Öls erhalten wurden. Das Öl wurde auf Silicagel unter Eluieren mit Chloroform:Aceton = 95:5 chromatographiert. Fraktionen, die reich an dem Titelprodukt waren, wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von Ethylether zu dem Rückstand wurde die Lösung stehengelassen. Der gelbe Niederschlag, der sich gebildet hatte, wurde abfiltriert. Dabei wurden 210 mg erhalten. Weitere Fraktionen, die das Titelprodukt enthielten, wurden vereinigt und eingedampft, worauf der Rückstand auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat:Hexan = 50:50 chromatographiert wurde. Fraktionen, die reich an der Titelverbindung waren, wurden vereinigt und zu einem Öl eingeengt, das in Ethylether gelöst und anschließend 18 h stehengelassen wurde. Der gelbe Niederschlag, der sich gebildet hatte, wurde abfiltriert, wobei 220 mg eines Fp von 131,5-133,5ºC erhalten wurden.

Beispiel 65

{[(1-Carbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3- yliden)-thiophen-2-yl-methoxyl-methyl}-ester von N,N- Hexamethylensuccinamidsäure

Das Tetrabutylammoniumsalz von 3-[Hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (4,4 g) und Iodmethyl-4-homopiperidino-4-oxobutyrat (11,98 g) wurden in 30 ml Aceton vereinigt, worauf die Lösung 17 h bei 20ºC verrührt wurde. Nach Filtrieren des Gemisches wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Eluieren mit Chloroform:Aceton = 93:7 chromatographiert. Fraktionen, die reich an Titelprodukt waren, wurden vereinigt und zu einem orangen Öl eingeengt. Das Öl wurde auf Silicagel unter Verwendung desselben Eluiermittels chromatographiert. Fraktionen, die reich an dem Titelprodukt waren, wurden vereinigt und eingedampft. Nach Zugabe von Ethylether zu dem Rückstand wurde die Lösung stehengelassen. Der gelbe Niederschlag, der sich gebildet hatte, wurde durch Filtration entfernt, wobei 250 ing Material eines Fp von 149- 151ºC erhalten wurden.

Beispiel 66

{[(1-Carbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3- yliden)-thiophen-2-yl-methoxy]-methyl}-ester von N,N-Dimethylcarbamoyloxyessigsäure

Das Tetrabutylammoniumsalz von 3-[Hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (3,28 g) und Iodmethyl-N,N-dimethylaminocarbonyloxyacetat (1,18 g) wurden in 15 ml Aceton vereinigt, worauf die Lösung 17 h bei 20ºC verrührt wurde. Nach Filtrieren des Gemisches wurde das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Eluieren mit Chloroform:Aceton = 95:5 chromatographiert. Fraktionen, die reich an dem Titelprodukt waren, wurden vereinigt und zu einem gelben Öl eingeengt. Nach Zugabe von Ethylether zu dem Öl wurde die Lösung stehengelassen. Der gebildete gelbe Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und getrocknet, wobei 240 mg eines Fp von 185,5-187ºC erhalten wurden.

Beispiel 67

{[(1-Carbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3- ylilden)-thiophen-2-yl-methoxy]-methyl}-ester von N,N- Diethylcarbamoyloxyessigsäure

Das Tetrabutylammoniumsalz von 3-[Hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (11,66 g) und Iodmethyl-N,N-diethylaminocarbonyloxyacetat (6,36 g) wurden in 100 ml Aceton vereinigt, worauf das Gemisch 17 h bei 20ºC verrührt wurde. Nach Filtrieren wurde das Filtrat im Vakuum zu einem halbfesten Produkt eingeengt. Nach Zugabe von Ethylether wurden die in Ether unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Die Etherlösung wurde mehrere Stunden stehengelassen. Der gebildete weiße Niederschlag wurde abfiltriert (C-alkyliertes Produkt). Beim weiteren Stehenlassen fiel aus dem Etherfiltrat ein Niederschlag in Form eines gelben Feststoffs aus. Der gelbe Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wobei 990 mg Kristalle eines Fp von 156,8-157,8ºC erhalten wurden.

Beispiel 68

{[(1-Carbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3- yliden)-thiophen-2-yl-methoxyl-methyl}-ester von N-Pivaloylglycin

Das Tetrabutylammoniumsalz von 3-[Hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (2,80 g) und Iodmethyl-N-pivaloylglycinat (1,45 g) wurden in 20 ml Aceton vereinigt, worauf das Gemisch 17 h bei 20ºC verrührt wurde. Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der gelborange Rückstand mit Ethylether aufgeschlämmt und filtriert. Das Etherfiltrat wurde eingedampft, worauf der Rückstand mit einer kleinen Menge Ethylether verrührt wurde. Der unlösliche Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und in Ethylacetat zur Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat gelöst. Die das Titelprodukt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zu einem gelben Feststoff eingedampft. Dieser Feststoff wurde in einer kleinen Menge Ethylether aufgeschlämmt und filtriert, wobei 140 mg eines Fp von 200-204ºC erhalten wurden.

Beispiel 69

{[(1-Carbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3- yliden)-thiophen-2-yl-methoxy]-methyl}-ester von N-(2-Ethylbuyryl)glycin

Das Tetrabutylaminoniumsalz von 3-[Hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (5,13 g) und Iodmethyl-N-(2-ethylbutyryl)glycinat (2,78 g) wurden in 35 ml Aceton vereinigt, worauf das Gemisch 17 h bei 20ºC verrührt wurde. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der orange Rückstand mit Ethylether aufgeschlämmt und filtriert. Das Etherfiltrat wurde eingedampft, worauf der Rückstand mit einer geringen Menge Ethylether verrührt wurde. Ein gelber Niederschlag (200 mg) wurde durch Filtration entfernt und in Ethylacetat zur Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Ethylacetat gelöst. Die das Titelprodukt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft, wobei 40 mg eines gelben Feststoffs erhalten wurden. Weitere 256 mg desselben Titelprodukts wurden durch Chromatographie der anfänglichen, in Aceton unlöslichen Fraktion auf Silicagel mit Ethylacetat als Eluiermittel erhalten.

Beispiel 70

{1-[(1-Carbamoyl-6-chlor-5-fluor-2-oxo-1,2-dihydro-indol-3- vliden)-thiophen-2-yl-methoxyl-ethyl}-ester von Isopropylcarbonsäure

Das Tetrabutylammoniumsalz von 3-[Hydroxy-(2-thienyl)methylen]-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (13,62 g) und 1-Iodethylisopropylcarbonat¹ (6,08 g) wurden in 90 ml Aceton vereinigt, worauf das Gemisch 17 h bei 20ºC verrührt wurde. Nach Abfiltrieren der unlöslichen Bestand-

¹Wan-Joo Kim und Mitarbeiter, The Journal of Antibiotics, (1991), 44, 1086

teile erfolgte ein Aufschlämmen in Chloroform und Filtrieren. Das Chloroformfiltrat wurde mit der acetonlöslichen Fraktion vereinigt, worauf die Lösungsmittel im Vakuum verdampft wurden. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Eluieren mit Chloroform:Aceton = 98:2 chromatographiert. Die das Titelprodukt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zu einem orangen Öl eingedampft. Nach Zugabe von Ethylether unter Verrühren kristallisierte ein gelber Feststoff aus. Ein Filtrieren und Trocknen lieferte 1,10 g (Fp 183- 184ºC). NMR-Daten für die Verbindungen der Beispiele 59-70

Beispiel 71

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[1-(1-(methoxyacetoxy)-ethoxy- 2(thienyl)-methylen]oxo-1H-indol-1-carboxamid

a) Ein Gemisch von Methoxyacetylchlorid (10,0 g, 0,092 mol) und einer katalytischen Menge Zinkchloridstaub (die Lösung wurde auf -20ºC gekühlt) wurde mit Acetaldehyd (4,06 g, 0,092 mol) versetzt. Nach Entfernen der Kühlung und einstündigem Verrühren bei Raumtemperatur erfolgte eine Destillation bei 30 Torr, wobei die bei 50-80ºC überdestillierenden Fraktionen gesammelt wurden. Dabei wurden 3,3 g (22,9%) eines Öls erhalten.
Eine gerührte Suspension von Natrium-6-chlor-5-fluor-2,3- diyhdro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (3,5 gm, 9,7 mmol) und Natriumiodid (500 mg, 3,3 mmol) in 30 ml Aceton wurde mit 1-Chlorethylmethoxyacetyl (1,8 gm, 9,7 mmol) versetzt. Die erhaltene Suspension wurde 7 h refluxiert, gekühlt und im Vakuum eingedampft, wobei ein oranger Feststoff erhalten wurde. Der Feststoff wurde auf einer Silicagelsäule (125 ml Silicagel) unter Eluieren mit Hexan:Ethylacetat = 9:1 chromatographiert, wobei das rohe Produkt erhalten wurde. Ein Umkristallisieren aus Acetonitril lieferte 1,1 gm (25%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 175-176ºC.
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub6;ClFN&sub2;O&sub6;S: berechnet: C 50,17; H 3,55; N 6,16;
gefunden: C 50,31; H 3,32; N 6,32.

Beispiel 72

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[1-(morpholincarbamoyl)-ethoxy-(2-thienyl)methylenl-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

a) Eine Lösung von Morpholin (8,7 g, 0,1 mol) und Triethylamin (10,1 g, 0,1 mol) in Dichlormethan (120 ml) wurde mit 1-Chlorethylchlorformiat (14,3 g, 0,1 mol) in einer Geschwindigkeit, um die Lösung nicht refluxieren zu lassen, versetzt. Nach 10minütigem Verrühren wurde die Lösung in Wasser (200 ml) eingegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 17,8 g (92%) eines hellbraunen Öls erhalten wurden.
Eine gerührte Suspension von Natrium-6-chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (10,0 9, 0,028 mol) und Natriumiodid (300 mg, 0,0017 mol) in Aceton (45 ml) wurde mit dem Morpholincarbamoylester aus Stufe a) (5,36 g, 0,028 mol) versetzt, worauf das Gemisch 5,5 h refluxiert wurde. Nach Abkühlen der Suspension und Eindampfen zu einem Feststoff erfolgte ein Chromatographieren des Feststoffs auf einer Silicagelsäule (4,5 cm x 42 cm) unter Eluieren mit Hexan:Ethylacetat = 7:3. Dabei wurde das rohe Produkt erhalten. Ein Umkristallisieren aus Acetonitril lieferte 2,37 gm (17,3%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 124-126ºC.
Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub1;&sub9;ClFN&sub3;O&sub6;S: berechnet: C 50,86; H 3,86; N 8,47;
gefunden: C 50,91; H 3,78; N 8,54.

Beispiel 73

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-{1-(amino-cyclopentoyloxymethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid-methansulfonsäuresalz

a) 1-N-tert BOC-Amino-1-cyclopentancarbonsäure
Eine Lösung von 1-Amino-1-cyclopentancarbonsäure (10,0 g, 0,0774 mol), Triethylamin (11,75 g, 0,1161 mol), Wasser (45 ml) und 1,4-Dioxan (45 ml) wurde mit BOC-ON (20,9 g, 0,085 10 mol) unter Rühren während 7 h bei Raumtemperatur versetzt. Nach Extrahieren des Gemisches mit Ethylacetat wurde die Ethylacetatschicht mit Wasser (50 ml) gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit Citronensäure auf einen pH-Wert von 3,5 angesäuert und anschließend mit Ethylacetat (2 x 100 ml) extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 14 g (79%) Produkt in Form eines Öls erhalten wurden.
b) 1-N-tert.-BOC-Amino-1-chlormethylcyclopentanoat Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (22,5 g, 0,066 mol) in Wasser (125 ml) wurde langsam mit Natriumbicarbonat (11,1 g, 0,132 mol) versetzt und anschließend 15 min verrührt. Nach Zugabe der Verbindung a) in Chloroform (250 ml) erfolgte ein 3stündiges Verrühren. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Eindampfen zu einem Ol wurde dieses mit Bromchlormethan (225 ml) versetzt, worauf die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur verrührt wurde. Das Gemisch wurde zu einem viskosen Öl eingedampft, das mit Ether verrieben und anschließend filtriert wurde. Das Filtrat wurde eingedampft, wobei 9,2 g (50%) Rohprodukt in Form eines Öls erhalten wurden.
c) Eine gerührte Suspension von 6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro- 3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-1H-indol-1-carboxamidnatriumsalz (2,85 gin, 7,92 mmol) und Natriumiodid (285 mg, 1,9 mmol) in 70 ml Aceton wurde mit 1-N-tert.-BOC-Amino-1- chlormethylencyclopentanoat (2,2 gm, 7,92 mmol) versetzt. Die erhaltene Suspension wurde 7 h refluxiert. Nach Abkühlen der Suspension auf Raumtemperatur erfolgte ein Filtrieren zur Entfernung des nicht umgesetzten 6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-(hydroxy-2-thienylmethylen)-2-oxo-1H-indol-1-carboxamidnatriumsalzes. Das Filtrat wurde im Vakuum zu einem orangen Feststoff eingedampft, der auf einem Silicagelpfropfen (75 gm) unter Eluieren mit Hexan:Ethylacetat = 7:3 chromatographiert wurde. Dabei wurde ein Feststoff erhalten, der aus Acetonitril umkristallisiert wurde. Man erhielt 320 mg (7,1%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 204ºC (Zersetzung).
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;ClFN&sub3;O&sub7;S: berechnet: C 53,84; H 4,69; N 7,24;
gefunden: C 53,83; H 4,42; N 7,29.
d) Eine Lösung des 1-N-tert.-BOC-Amino-1-cyclopentanoylderivats aus Stufe c) (410 mg, 0,7 mmol) in 10 ml Trifluoressigsäure wurde 20 min bei Raumtemperatur verrührt. Nach Eindampfen des Reaktionsgemisches im Vakuum erhielt man einen öligen Feststoff, der mit 25 ml Dichlormethan und Methansulfonsäure (67,9 mg, 0,7 mmol) versetzt wurde. Nach Eindampfen im Vakuum erhielt man einen gelben Feststoff, der in 25 ml Dichlormethan 15 min verrührt und anschließend filtriert wurde, wobei 400 mg (99%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 230ºC (Zersetzung) erhalten wurde.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;ClFN&sub3;O&sub8;S&sub2;: berechnet: C 45,87; H 4,02; N 7,30;
gefunden: C 45,63; H 3,95; N 7,19.

Beispiel 74

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[acetoxymethoxycarbonylmethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

a) Ein Gemisch aus Acetoxyacetylchlorid (20 g, 0,146 mol) und einer katalytischen Menge Zinkchloridstaub wurde mit Paraformaldehyd (6,2 g, 0,206 mol) versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf einem Dampfbad 3,5 h erwärmt. Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches erfolgte eine Destillation, wobei Fraktionen bei 72-82ºC und 1,2-1,9 Torr gesam melt wurden. Dabei wurden 3,2 g (13%) eines Öls erhalten.
b) Das Titelprodukt wurde unter Verwendung des Zwischenprodukts aus Stufe a) entsprechend Beispiel 73, mit der Ausnahme, daß das Verhältnis Hexan:Ethylacetat = 3:1 (Eluiermittel) betrug, hergestellt. Ein Umkristallisieren aus Acetonitril lieferte 900 mg (8,9%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 176-177ºC.
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub4;ClFN&sub2;O&sub7;S: berechnet: C 48,68; H 3,01; N 5,98;
gefunden: C 48,60; H 3,02; N 6,00.

Beispiel 75

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[benzylmethoxy-(2-thienyl)methylenl-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

a) Das Chlormethylbenzoat wurde entsprechend Stufe a) von Beispiel 74 hergestellt. Das Reaktionsprodukt wurde bei 2, Torr und einer Temperatur von 74-76ºC abdestilliert, wobei 16,42 g (50%) Rohprodukt in Form eines Öls erhalten wurden.
b) Das Titelprodukt wurde unter Verwendung des Zwischenprodukts aus Stufe a) entsprechend der Beschreibung in Beispiel 73 hergestellt. Ein Umkristallisieren aus Ethylacetat lieferte 130 ing (5,5%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 202-203ºC.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub4;ClFN&sub2;O&sub5;S: berechnet: C 55,88; H 2,98; N 5,92;
gefunden: C 55,69; H 2,69; H 5,86.

Beispiel 76

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-(1-essigsäure-1-cyclopentylacetoxymethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

a) 1-(4-Methoxybenzyloxycarbonylmethyl)-1-cyclopentanessigsäure
Ein Gemisch aus 3, 3-Tetramethylenglutarsäureanhydrid (10, gm, 5,95 mmol), 4-Methoxybenzylalkohol (8,2 gm, 5,95 mmol) und Pyridin (4,7 gm, 5,95 mmol) wurde auf einem Dampfbad 1,5 h erwärmt. Nach Abkühlen, tropfenweisen Ansäuern mit 6N HCl und Extrahieren mit Ether und Ethylacetat (1:1, 3 x 150 ml) erfolgte ein Waschen der vereinigten organischen Schichten mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat (3 x 150 ml). Die wäßrige basische Schicht wurde mit 6N HCl angesäuert, mit Ethylacetat und Ether (200 ml) extrahiert und über Magnesiumsulfat getrocknet. Ein Eindampfen im Vakuum lieferte 11,6 gm (64%) eines rohen Öls.
b) 1-(4-Methoxybenzyloxycarbonylmethyl)-chlormethyloxycarbonylmethylcyclo-pentan wurde gemäß der Beschreibung in Beispiel 73, Stufe b) hergestellt. Ein Eindampfen lieferte das Rohprodukt (6,5 g, 48%) in Form eines Öls, das in Stufe c) verwendet wurde.
c) Das 4-Methoxybenzyloxyderivat der Titelverbindung wurde entsprechend der Beschreibung in Beispiel 73 (c) hergestellt. Es wurden 300 mg (1,6%) eines roten viskosen Öls erhalten.
Analyse für C&sub3;&sub2;H&sub3;&sub0;ClFN&sub2;O&sub8;S: berechnet: C 58,49; H 4,60; N 4,26:
gefunden: C 58,89; H 4,32; N 4,33.
d) Das 4-Methoxybenzylderivat aus Stufe c) (400 mg, 0,61 mmol) in 15 ml Trifluoressigsäure wurde 45 min verrührt und anschließend im Vakuum eingedampft, wobei ein gelber Feststoff erhalten wurde. Nach Zugabe von 60 ml Dichlormethan und Eindampfen wurde der erhaltene gelbe Feststoff aus Methanol umkristallisiert. Dabei wurden 600 mg (15%) Produkt eines Fp von 187-188ºC erhalten.
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub2;ClFN&sub2;O&sub7;S: berechnet: C 53,68; H 4,13; N 4,26;
gefunden: C 53,94; N 4,04; N 5,02.

Beispiel 77

6-Chlor-5-fluor-2.3-dihydro-3[L-prolylmethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamidmethansulfonsäuresalz

a) Der Chlormethylester von N-tert.-BOC-L-Prolin wurde ent sprechend der Beschreibung in Beispiel 73, Stufe b) hergestellt. Das rohe Produkt wurde in Form eines Öls (35,4 g, 83%) isoliert.
b) Das N-tert.-BOC-L-Proloylderivat wurde entsprechend der Beschreibung in Beispiel 73, Stufe c) hergestellt. Ein Umkristallisieren aus Ether und Hexan lieferte 2,65 g (9,36%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 168-169ºC.
Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;ClFN&sub3;O&sub7;S: berechnet: C 52,96; H 4,62; N 7,41;
gefunden: C 52,85; H 4,46; N 7,43.
c) Die Titelverbindung wurde entsprechend der Beschreibung in Beispiel 73, Stufe d) hergestellt. Ein Umkristallisieren aus 2-Propanol lieferte 333 mg (34%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 90-120ºC (amorpher Feststoff).
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub7;ClFN&sub3;O&sub5;SCH&sub3;SO&sub3;H 1/4H&sub2;O: berechnet: C 44,52; H 3,83; N 7,42;
gefunden: C 44,35; H 3,92; N 7,23.

Beispiel 78

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[1-carbonsäure-3-pideridylcarbonylmethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamidmethansulfonsäuresalz

a) Die Herstellung der N-tert.-BOC-Piperidin-3-carbonsäure erfolgte gemäß der Beschreibung in Beispiel 73, Stufe a) Man erhielt 19 g eines rohen Feststoffs. Ein Umkristallisieren aus Ethylacetat lieferte 11,1 g (48%) eines weißen Feststoffs mit einem Fp von 162-163ºC.
b) Der 1-N-tert.-BOC-Piperidin-3-chlormethylester wurde entsprechend der Beschreibung in Beispiel 73, Stufe b) hergestellt. Ein Eindampfen lieferte 13,5 g (78%) eines weißen feuchten Feststoffs, der direkt in der nächsten Stufe verwendet wurde.
c) Das 3-Chlormethylester-1-N-tert.-BOC-piperidin wurde zur Herstellung des BOC-Derivats der Titelverbindung entsprechend der Beschreibung in Beispiel 73 verwendet. Ein Umkristallisieren aus Ether und Hexan lieferte 580 mg (2,5%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 145-146ºC.
Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub2;&sub7;ClFN&sub3;O&sub7;S: berechnet: C 53,84; H 4,69; N 7,24;
gefunden: C 53,82; H 4,57; N 7,16.
d) Die Titelverbindung wurde entsprechend der Beschreibung in Beispiel 73, Stufe d) hergestellt. Ein Umkristallisieren aus Aceton lieferte 280 mg (68,7%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 184-185ºC.
Analyse für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;ClFN&sub3;O&sub8;S&sub2;: berechnet: C 45,87; H 4,02; N 7,30;
gefunden: C 45,75; H 3,85; N 7,17. CP-156,011.

Beispiel 79

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[1-carboxy-3-ethyl-3-methylpentanoylmethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 76 hergestellt. Ein Umkristallisieren aus Aceton und Hexan lieferte 380 mg (27%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 124- 125ºC.
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub2;ClFN&sub2;O&sub7;S: berechnet: C 52,62; H 4,22; N 5,34;
gefunden: C 52,83; H 3,99; N 5,20.

Beispiel 80

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[trans-1-carboxy-2-cyclohexylcarbonylmethoxy(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 76 hergestellt. Ein Umkristallisieren aus Aceton lieferte 590 mg (28,3%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 214-215ºC.
Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub0;ClFN&sub2;O&sub7;S: berechnet: C 52,83; H 3,85; N 5,26;
gefunden: C 53,17; H 3,72; N 5,10.

Beispiel 81

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-(trans-1-carboxy-2-cyclopropylcarbonylmethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1- carboxamidmethansulfonsäuresalz

a) Das 1-N-tert.-BOC-Cyclopropanoylderivat der Titelverbindung wurde entsprechend der Beschreibung in Beispiel 73, Stufe c) hergestellt. Ein Umkristallisieren aus Ether lieferte 780 mg (4,4%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 179-180ºC.
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;ClFN&sub3;O&sub7;S: berechnet: C 52,22; H 4,20; N 7,61;
gefunden: C 52,30; H 4,03; N 7,67.
b) Die Titelverbindung wurde entsprechend der Beschreibung in Beispiel 73 hergestellt. Ein Umkristallisieren aus Methanol lieferte 235 mg (78%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 175-182ºC (amorpher Feststoff).
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub5;ClFN&sub3;O&sub5;S CH&sub3;SO&sub3;H 1/2H&sub2;O: berechnet: C 43,13; H 3,62; N 7,54;
gefunden: C 43,17; H 3,33; N 7,46.

Beispiel 82

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[trans-1-carboxy-2-cyclopropylcarbonylmethoxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1- carboxamid

a) Eine Lösung von Natriumhydroxid (12,0 g, 0,3 mol) und Wasser (200 ml) wurde mit Diethyl-1,2-cyclopropandicarboxylat (18,6 g, 0,10 mol) versetzt, worauf die Lösung 5 h bei 80ºC verrührt wurde. Nach Eindampfen der Lösung zu einem Feststoff unter Kühlen (0-5ºC) wurde konzentrierte Salzsäure (50 ml) langsam unter Kühlen zugegeben. Anschließend wurde auf einem Dampfbad erwärmt, die unlöslichen Bestandteile abfiltriert und das Gemisch in einem Eis/Wasser-Bad gekühlt. Die erhaltenen Kristalle wurden gesammelt und in Aceton gelöst. Ein Eindampfen lieferte 6,2 g (47,6%) trans-1,2- Cyclopropandicarbonsäure mit einem Fp von 176-177ºC (Literaturreferenz: JACS 4994-4999 (1957): Fp 176-177ºC).
b) Ein Gemisch aus trans-1,2-Cyclopropandicarbonsäure (3,0 g, 0,0231 mol) und Thionylchlorid (20 ml) wurde 1,5 h refluxiert, anschließend gekühlt und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde. Dieses Öl wurde in Benzol (20 ml) gelöst, worauf 2-(Trimethylsilyl)ethanol (2,13 g, 0,018 mol) langsam zugesetzt wurde. Nach einem Verrühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch filtriert und eingedampft, wobei das rohe Produkt in Form eines hellbraunen Öls (3,96 g, 42%) erhalten wurde.
C) Das 6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-2-[trans-1-(2-trimethylsilyloxycarbonyl)-2-(cyclopropanoyl)-oxy-(2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid (Z-Isomer) wurde entsprechend der Beschreibung in Beispiel 54, mit der Ausnahme, daß es auf einem Silicagelpfropfen unter Eluieren mit Hexan:Ethylacetat = 4:1 unter Erhalt des Rohprodukts abgetrennt wurde, hergestellt. Ein Umkristallisieren aus Chloroform und Hexan lieferte 140 mg (3,7%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 181-182ºC.
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;ClFN&sub2;O&sub6;SSi: berechnet: C 52,31; H 4,39; N 5,08;
gefunden: C 52,32; H 4,36; H 5,12.
d) Das E-Isomer wurde entsprechend der Beschreibung in Stufe c) isoliert. Ein Umkristallisieren aus Chloroform und Hexan lieferte 160 mg (4,2%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 175-176ºC (CP-152 775).
Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;ClFN&sub2;O&sub6;SSi: berechnet: C 52,31; H 4,39; N 5,08;
gefunden: C 52,45; H 4,28; N 4,92.
e) Eine Suspension des Trimethylsiloxycyclopropylderivats der Titelverbindung (800 ing, 1,45 mmol) in einem Fluorwas serstoff/Pyridin-Komplex (5 ml) bei -20ºC wurde 30 min verrührt, worauf 20 ml Wasser zugesetzt wurden. Nach Abfiltrieren der rohen Feststoffe erfolgte ein Umkristallisieren aus Ether. Dabei wurden 412 mg (61,7%) eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 195ºC (Zersetzung) erhalten.
Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub1;&sub2;ClFN&sub2;O&sub6;S 1/2H&sub2;O: berechnet: C 49,63; H 2,85; N 6,09;
gefunden: C 49,81; H 2,62; N 6,06.

Beispiel 83

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[1,3-dioxan-5-carbonylmethoxy- (2-thienyl)methylen]-2-oxo-1H-indol-1-carboxamid

a) Die 1,3-Dioxan-5-carbonsäure wurde entsprechend der Beschreibung in "Synthesis Communications" 23 (1974) hergestellt.
b) Der Chlormethylester wurde entsprechend der Beschreibung in Beispiel 73, Stufe c) hergestellt. Man erhielt 4,3 g (48%) eines hellgelben Öls.
c) Das 1,3-Dioxanderivat wurde entsprechend der Beschreibung in Beispiel 73 hergestellt. Ein Isolieren aus einer Silicagelsäule (42 x 5,5 cm) unter Eluieren mit Hexan:Ethylacetat = 7:1 und ein anschließendes Verdampfen im Vakuum lieferte 150 mg (1,3%) des Produkts in Form eines gelben Feststoffs mit einem Fp von 199-200ºC.
Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub1;&sub6;ClFN&sub2;O&sub7;S: berechnet: C 49,75; H 3,34; N 5,80;
gefunden: C 49,84; H 3,17; N 5,8.

Beispiel 84

6-Chlor-5-fluor-2,3-dihydro-3-[1-(4-methoxybenzyloxycarbonyl)-5-(3-methyl)pentoylmethoxy-(2-thienyl)methylen]-2- oxo-1H-indol-1-carboxamid

a) Der Chlormethylester wurde entsprechend der Beschreibung in Beispiel 73, Stufe b) hergestellt. Das Produkt wurde in Form eines Öls (9,92 g; 26%) isoliert. Es wurde direkt in der nächsten Stufe verwendet.
Die Titelverbindung wurde entsprechend Beispiel 76 hergestellt. Ein Umkristallisieren aus Ether lieferte 150 mg (7,6%) eines orangen Feststoffs mit einem Fp von 113-114ºC.
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub6;ClFN&sub2;O&sub8;S: berechnet: C 56,45; H 4,25; N 4,54;
gefunden: C 56,32; H 4,13; N 4,56.

Herstellungsbeispiel 1: Methyl(1-chlorethoxy)carbonyloxyacetat

Eine mit einem Eis/Wasser-Bad gekühlte Lösung von Methylglycolat (13,5 ml) und N,N-Diisopropylethylamin (30,46 ml) in Tetrahydrofuran (180 ml) wurde tropfenweise unter Rühren mit 25,0 g 1-Chlorethylchlorformiat versetzt. Nach Entfernen des 0ºC kalten Kühlbads wurde das Gemisch weitere 3 h verrührt. Nach Filtrieren zum Entfernen des unlöslichen Aminhydrochlorids wurde die THF-Lösung unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in einem Gemisch aus Ethylacetat und Wasser gelöst. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, wobei 31,1 g eines rötlichen Öls (NMR) erhalten wurden.

Herstellungsbeispiel 2: Methyl(1-iodethoxy)carbonyloxyacetat

Natriumiodid (13,19 g), Aceton (35 ml) und Methyl(1-chlorethoxy)carbonyloxyacetat (8,65 g) wurden 2,5 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, worauf das Filtrat im Vakuum zu einem bräunlichen Öl eingedampft wurde. N-Methylmorpholin (1,2 ml) und 5,8 ml des bräunlichen Öls wurden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, worauf das Gemisch 45 min bei Raumtemperatur verrührt wurde. Nach Filtrieren wurde die Methylenchloridlösung eingedampft, worauf Ethylacetat und Wasser zu dem Rückstand zugegeben wurden. Nach Abtrennen der Ethylacetatphase, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen erhielt man 2,18 g des rohen Produkts, das etwa 68% Methyl(1-iodethoxy)carbonyloxyacetat und etwa 32% Methyl(1-chlorethoxy)carbonyloxyacetat enthielt. Dieses rohe Produkt wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

Herstellungsbeispiel 3: N,N-Dimethylglykolamid

Eine Lösung von Dimethylamin (25,52 g) in 150 ml Methanol wurde mit 14,8 g Methylglycolat versetzt, worauf das Gemisch 18 h bei 20ºC stehengelassen wurde. Nach Abdampfen von überschüssigem Dimethylamin und Methanol unter verringertem Druck wurde Ethylether zu dem Rückstand zugegeben, um eine Kristallisation zu veranlassen. Man erhielt nach Filtrieren und Trocknen 13,15 g weißer Kristalle mit einem Fp von 44- 46ºC.

Herstellungsbeispiel 4: N,N-Dimethyl-(1-chlorethoxy)carbonyloxyacetamid

Eine mit einem Eis/Wasser-Bad gekühlte Lösung von N,N-Dimethylglykolamid (15,64 g) und N,N-Diisopropylethylamin (26,4 ml) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde tropfenweise unter Rühren mit 16,37 ml 1-Chlorethylchlorformiat versetzt. Nach Entfernen des 0ºC kalten Kühlbads wurde das Gemisch weitere 4 h verrührt. Nach Filtrieren zur Entfernung des unlöslichen Aminhydrochlorids wurde die THF-Lösung unter verringertem Druck eingedampft, wobei 25,5 g eines braunen Feststoffs erhalten wurden. Das rohe Produkt wurde in Petrolether aufgeschlämmt, filtriert und im Vakuum getrocknet, wobei 19,98 g eines schmutzigweißen Feststoffs mit einem Fp von 59-60,8ºC erhalten wurden.

Herstellungsbeispiel 5: N,N-Dimethyl-(1-iodethoxy)carbonyloxyacetamid

Natriumiodid (17,16 g), Aceton (35 ml) und N,N-Dimethyl-(1- chlorethoxy)carbonyloxyacetamid (12,0 g) wurden 1,5 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, worauf das Filtrat eingedampft wurde. Nach Zugabe von Ethylacetat zum Rückstand wurden die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Nach Abdampfen des Ethylacetats wurde Chloroform zugegeben und die unlöslichen Bestandteile abfiltriert. Ein Abdampfen der Chloroformlösung lieferte 13,0 g eines rötlichen Öls. Nach Zugabe von Ethylether zu dem Rückstand wurde der in Ether lösliche Teil von den Ether unlöslichen Bestandteilen abdekantiert. Ein Verdampfen der Etherlösung lieferte 4,0 g eines gelborangen Öls. Nach Zugabe von Methylenchlorid (30 m) und von 0,42 ml N-Methylmorpholin zu dem gelborangen Öl wurde das Gemisch 45 min bei Raumtemperatur verrührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt, worauf die Ethylacetatschicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft wurde. Man erhielt 2,55 g eines gelben Feststoffs, von dem durch NMR gezeigt wurde, daß er zu etwa 66% aus N,N- Dimethyl-(1-iodethoxy)carbonyloxyacetamid und zu etwa 33% aus N,N-Dimethyl-(1-chlorethoxy)carbonyloxyacetamid bestand. Dieses rohe Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

Herstellungsbeispiel 6: N.N-Diethylglykolamid

Eine 0ºC kalte Lösung von Diethylamin (18,9 ml) und Triethylamin (25,5 ml) in 500 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise unter Rühren mit 25 g Acetoxyacetylchlorid versetzt. Nach Entfernen des Eisbads wurde das Gemisch unter Rühren während weiteren 2 h auf 20ºC erwärmt. Nach Filtrieren zum Entfernen der Aminhydrochloridsalze wurde die Methylenchloridlösung unter verringertem Druck eingedampft, wobei 29,1 g des rohen N,N-Diethylacetoxyacetamids in Form eines gelben Öls erhalten wurden. Das gelbe Öl wurde in 125 ml Methanol gelöst, worauf 168 ml 1N Natriumhydroxid unter Rühren zugesetzt wurden. Nach Ablaufen einer leicht exothermen Reaktion wurde das Gemisch 2 h ohne weiteres Erwärmen verrührt. Nach Entfernen der Lösungsmittel unter verringertem Druck auf 1/4 Volumen wurde die verbleibende wäßrige Lösung mit Ethylacetat (200 ml) extrahiert. Der Ethylacetatextrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, wobei 14,0 g N,N-Diethylglykolamid in Form eines gelben Öls erhalten wurden.

Herstellungsbeispiel 7: N,N-Diethyl-(1-chlorethoxy)carbonyloxyacetamid

Eine mit einem Eis/Wasser-Bad gekühlte Lösung von N,N-Diethylglykolamid (19,25 g) und N,N-Diisopropylethylamin (26,2 ml) in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde tropfenweise unter Verrühren mit 15,8 ml 1-Chlorethylchlorformiat versetzt. Nach Entfernen des Eisbads wurde des Gemisch weitere 4 h verrührt. Nach Filtrieren zum Entfernen des unlöslichen Aminhydrochlorids wurde die THF-Lösung unter verringertem Druck eingedampft. Der feste Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, worauf die Lösung mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem festen Rückstand eingedampft wurde. Nach Aufschlämmen in Ethylether wurde der Feststoff abfiltriert und getrocknet) wobei 18,4 g schmutzigweißer Kristalle mit einem Fp von 76-78ºC erhalten wurden

Herstellungsbeispiel 8: N,N-Diethyl-(1-iodethoxy)carbonyloxyacetamid

Natriumiodid (15,14 g), Aceton (35 ml) und N,N-Diethyl-(1- chlorethoxy)carbonyloxyacetamid (12,0 g) wurden 1,5 h auf Rückflußtemperatur erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch filtriert, worauf das Filtrat eingedampft wurde. Nach Zugabe von Ethylacetat und Wasser zu dein Rückstand unter Verrühren wurde die Ethylacetatschicht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei wurden 13,6 g eines rötlichen Feststoffs erhalten. Von diesem wurde durch NMR gezeigt, daß er aus etwa 58% N,N-Diethyl-(1-iodethoxy)carbonyloxyacetamid und zu etwa 42% aus N,N-Diethyl-(1-chlorethoxy)carbonyloxyacetamid bestand. Das Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

Herstellungsbeispiel 9: Dimethylammonium-N,N-dimethylsuccinamat

Dimethylamingas wurde langsam während 1 h durch ein vorgekühltes (0ºC) Gemisch aus Bernsteinsäureanhydrid (10 g) und Tetrahydrofuran (75 ml) perlengelassen. Das Kühlbad wurde entfernt, worauf das Reaktionsgemisch weitere 30 min verrührt und anschließend unter verringertem Druck eingedampft wurde. Dabei wurden 17,57 g eines klaren Öls erhalten.

Herstellungsbeispiel 10: Chlormethyl-N,N-dimethylsuccinamat

50 ml Methylenchlorid wurden unter Verrühren mit 10 ml Wasser, 31,4 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, 92,5 ml 1N Natriumhydroxid und 17,57 g Dimethylammonium-N,N-dimethylsuccinamat, gelöst in 50 ml Methylenchlorid, versetzt. Nach Verrühren während 2,25 h wurde die Methylenchloridschicht abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhielt man 26,8 g eines Öls. Das Öl wurde in 100 ml Bromchlormethan gelöst und anschließend 17 h bei 20ºC verrührt. Nach Eindampfen des Bromchlormethans im Vakuum wurde das restliche Öl mit Ethylether mehrmals extrahiert. Die Etherextrakte wurden vereinigt und eingedampft, wobei 5,4 g Öl erhalten wurden. Das rohe Produkt wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Chloroform:Ethylacetat = 70:30 gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wobei 2,3 g eines klaren Öls erhalten wurden.

Herstellungsbeispiel 11: Iodmethyl-N,N-dimethylsuccinamat

Natriumiodid (3,57 g) wurde in eine Lösung von Chlormethyl- N,N-dimethylsuccinamat (2,3 g) in 10 ml Aceton eingetragen, worauf das Gemisch 2 h bei 20ºC verrührt wurde. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Wasser gelöst. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei wurden 3,27 g eines bräunlichen Öls erhalten, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Herstellungsbeispiel 12: Chlormethyl-N,N-diethylsuccinamat

Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (19,6 g), N,N-Diethylsuccinamidsäure (10,0 g), Natriumbicarbonat (4,85 g) und 1N Natriumhydroxid (58 ml) wurden in 400 ml Methylenchlorid und 80 ml Wasser unter Verrühren vereinigt. Nach 1,5 h wurden die Phasen getrennt. Die Methylenchloridschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft, wobei 9,6 g Öl erhalten wurden. Die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Methylenchlorid extrahiert, worauf weitere 4,2 g Öl nach Lösungsmitteltrocknen und Eindampfen erhalten wurden. Ein Teil (4,2 g) dieses öligen Tetrabutylammoniumsalzes wurde in 100 ml Bromchlormethan gelöst, worauf die Lösung 40 h bei 20ºC verrührt wurde. Nach Eindampfen des Bromchlormethans im Vakuum wurde der Rückstand wiederholt mit Ethylether extrahiert. Die vereinigten Ethyletherextrakte wurden zu 2,3 g klarem Öl eingedampft. Das Öl wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Eluieren mit Chloroform:Ethylacetat = 80:20 gereinigt, wobei 1,62 g Öl erhalten wurden.

Herstellungsbeispiel 13: Iodmethyl-N,N-diethylsuccinamat

Natriumiodid (2,19 g) und Chlormethyl-N,N-diethylsuccinamat (1,62 g) wurden mit 15 ml Aceton vereinigt, worauf das Gemisch 3 h bei 20ºC verrührt wurde. Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt, wobei 1,81 g Öl erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Herstellungsbeisoiel 14: Dipropylammonium-N,N-dipropylsuccinamat

Bernsteinsäureanhydrid (15,0 g) wurde in eine vorgekühlte (0ºC) Lösung von Dipropylamin (41 ml) in 200 ml Methanol eingetragen. Das Kühlbad wurde entfernt, worauf das Gemisch 30 min verrührt wurde, bevor das Lösungsmittel verdampft wurde. Dabei erhielt man 42,8 g eines schwach gelblichen Öls.

Herstellungsbeispiel 15: Chlormethyl-N,N-dipropylsuccinamat

Ein Dipropylammonium-N,N-dipropylsuccinamat (41,8 g), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (48,05 g), Methylenchlorid (250 ml), Wasser (80 ml) und 1N Natriumhydroxid (142 ml) enthaltendes Gemisch wurde 1,5 h verrührt. Nach Abtrennen der Methylenchloridschicht, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhielt man 44,12 g Öl. 20 g dieses Öls wurden in 100 ml Bromchlormethan gelöst, worauf die Lösung 4,5 h verrührt wurde. Nach Verdampfen des Bromchlormethans im Vakuum wurde der Rückstand mehrmals mit Ethylether extrahiert, worauf die Etherextrakte vereinigt und eingedampft wurden. Dabei erhielt man 6,5 g eines gelben Öls, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Herstellungsbeispiel 16: Iodmethyl-N,N-dipropylsuccinamat

Natriumiodid (7,8 g) wurde in eine Lösung von Chlormethyl- N,N-dipropylsuccinamat (6,5 g) in 30 ml Aceton eingetragen, worauf das Gemisch 2,5 h verrührt wurde. Nach Eindampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in einem Gemisch aus Methylenchlorid und Wasser gelöst. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Dabei erhielt man 8,8 g eines orangen Öls, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Herstellungsbeispiel 17: Homopiperidinium-4-homopiperidino- 4-oxobutyrat

Bernsteinsäureanhydrid (15,0 g) wurde sorgfältig in eine Lösung von Homopiperidin (33,78 ml) in Tetrahydrofuran (100 ml) eingetragen, worauf das Gemisch 30 min verrührt wurde.
Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man 33,16 g Öl.

Herstellungsbeispiel 18: Chlormethyl-4-homopiperidino-4-oxobutyrat

Ein Gemisch aus Homopiperidinium-4-homopiperidino-4-oxobutyrat (33,16 g), Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (49,74 g), Methylenchlorid (200 ml), Wasser (50 ml) und 1N Natriumhydroxid (146 ml) wurde 1,5 h verrührt. Nach Abtrennen der Methylenchloridphase, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhielt man 22,0 g eines klaren Öls. Das Öl wurde in 100 ml Bromchlormethan gelöst und anschließend 17 h bei 20ºC verrührt. Nach einem Eindampfen des Bromchlormethans im Vakuum wurde der Rückstand mit Ethylether extrahiert. Die Etherlösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhielt man 10,5 g Öl. Dieses Öl wurde durch Chromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform:Ethylacetat = 85:15 als Eluiermittel gereinigt. Die den gewünschten Chlormethylester enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Dabei erhielt man 4,36 g klares Öl.

Herstellungsbeispiel 19: Iodmethyl-4-homopiperidino-4-oxobutyrat

Natriumiodid (5,28 g) wurde in eine Lösung von Chlormethyl- 4-homopiperidino-4-oxobutyrat (4,36 g) in 20 ml Aceton ein getragen, worauf das Gemisch 3 h verrührt wurde. Nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 4,4 g eines gelben Öls erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Herstellungsbeispiel 20: Methyl-N,N-dimethylaminocarbonyloxyacetat

Pyridin (67 ml), Methylglycolat (12,85 ml) und Dimethylcarbamylchlorid (15,33 ml) wurden bei 0ºC vereinigt, worauf das Kühlbad entfernt wurde. Nach 17stündigem Verrühren der Lösung bei 20ºC wurde das Reaktionsgemisch 4 h auf 65ºC erwärmt, anschließend abgekühlt, mit Ethylacetat und Wasser versetzt und schließlich das Gemisch durch Zugabe von 1N HCl angesäuert. Danach wurde die Ethylacetatschicht entfernt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei 7,1 g eines gelben Öls erhalten wurden. Der Rückstand wurde auf Silicagel unter Eluieren mit Chloroform chromatographiert. Die gesammelten Röhrchen, von denen festgestellt wurde, daß sie das gewünschte Produkt enthalten, wurden vereinigt und eingeengt, wobei 2,5 g Öl erhalten wurden.

Herstellungsbeispiel 21: N,N-Dimethylaminocarbonyloxyessigsäure-natriumsalz

Der oben beschriebene Ester (2,5 g) wurde in 10 ml Methanol gelöst, mit 1N Natriumhydroxid (15,5 ml) versetzt, worauf die Lösung 1 h bei 20ºC verrührt wurde. Ein Eindampfen des Reaktionsgemisches unter verringertem Druck lieferte einen weißen Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Herstellungsbeispiel 22: Chlormethyl-N,N-dimethylaminocarbonyloxyacetat

Das N, N-Dimethylaminocarbonyloxyessigsäurenatriumsalz (2,62 g) wurde mit 100 ml Methylenchlorid, 30 ml Wasser, 5,27 g Tetrabutylammoniumhydrogensulfat und 1,3 g Natriumbicarbonat vereinigt, worauf das Gemisch 1,5 h verrührt wurde. Nach Entfernen der Methylenchloridschicht, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhielt man 2,8 g Öl. Das Ol wurde in 80 ml Bromchlormethan gelöst, worauf die Lösung 18 h bei 20ºC verrührt wurde. Nach Eindampfen des Methylenchlorids im Vakuum wurde der Rückstand mehrmais mit Ethylether extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und eingedampft, wobei 0,95 g Öl erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Herstellungsbeispiel 23: Iodmethyl-N,N-dimethylaminocarbonyloxyacetat

Natriumiodid (1,46 g) und Chlormethyl-N,N-dimethylaminocarbonyloxyacetat (0,95 g) wurden in 30 ml Aceton vereinigt, worauf das Gemisch 19 h bei 20ºC verrührt wurde. Nach Entfernen des Acetons im Vakuum erhielt man 1,18 g Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Herstellungsbeispiel 24: Methyl-N,N-diethylaminocarbonyloxyacetat

Pyridin (54 ml), Methylglycolat (10,3 ml) und Diethylcarbamylchlorid (16,9 ml) wurden vereinigt, worauf das Gemisch 40 h auf 65ºC und weitere 24 h auf 85ºC und weitere 24 h auf 95ºC erwärmt wurde. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde abgetrennt, mit 1N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Dabei erhielt man 15,0 g Öl, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Herstellungsbeispiel 25: N,N-Diethylaminocarbonyloxyessigsäure-natriumsalz

Der oben beschriebene Ester (15 g) wurde in 100 ml Methanol aufgelöst, worauf 1N Natriumhydroxid (79,3 ml) zugegeben wurde. Anschließend wurde die Lösung 1,5 h bei 20ºC verrührt. Ein Eindampfen des Reaktionsgemisches unter verringertem Druck lieferte nach Trocknen über P&sub2;O&sub5; 15,3 g eines weißen Feststoffs, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Herstellungsbeispiel 26: Iodmethyl-N,N-diethylaminocarbonyloxyacetat

N,N-Diethylaminocarbonyloxyessigsäurenatriumsalz (15,3 g) wurde mit 800 ml Methylenchlorid, 240 ml Wasser, 26,35 g Te trabutylammoniumhydrogensulfat und 6,52 g Natriumbicarbonat vereinigt, worauf das Gemisch 1,5 h verrührt wurde. Nach Entfernen der Methylenchloridschicht, Trocknen derselben über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand mehrmals mit Ethylether extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und eingedampft, wobei 10,63 g eines Öls erhalten wurden. Dieser rohe Chlormethylester wurde mit Natriumiodid (14,25 g) in 100 ml Aceton vereinigt, worauf das Gemisch 3,5 h bei 20ºC verrührt wurde. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 11,56 g eines hellgelben Öls erhalten wurden, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Herstellungsbeispiel 27: Ethyl-N-pivaloylglycinat

In einen gerührten, mit einem Eisbad gekühlten, 150 ml Methylenchlorid enthaltenen Kolben wurden Ethylglycinathydrochlorid (25,0 g), Pivaloylchlorid (20,9 ml) und langsam 62,4 ml N,N-Diisopropylethylamin eingetragen. Nach Entfernen des Eisbads wurde die Reaktionslösung 4 h verrührt. Das nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene zurückbleibende Öl wurde zwischen zugegebenem Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit einem 1: 1-Gemisch aus einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedainpft. Dabei wurden 11,3 g eines Öls erhalten.

Herstellungsbeispiel 28: Natrium-N-pivaloylglycinat

Eine Lösung von Ethyl-N-pivaloylglycinat (11,3 g) in 50 ml Methanol wurde mit 69,2 ml 1N Natriumhydroxidlösung versetzt, worauf die Lösung 2 h verrührt wurde. Nach Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum wurde frisches Methanol zugegeben und abermals abgedampft, wobei 12,45 g eines schmutzigweißen Feststoffs erhalten wurden.

Herstellungsbeispiel 29: Chlormethyl-N-pivaloylglvcinat

Eine gerührte Lösung von Natrium-N-pivaloylglycinat (12,45 g) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (21,8 g) in 100 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser wurde mit 64,3 ml 1N Natriumhydroxidlösung versetzt, worauf das Gemisch 3 h verrührt wurde. Nach Abtrennen der Methylenchloridschicht und Trocknen derselben über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhielt man 20,9 g eines Öls. Das Öl wurde in 50 ml Bromchlormethan gelöst, worauf die Lösung 17 h bei 20ºC verrührt wurde. Nach Abdampfen des Bromchlormethans wurde der Rückstand wiederholt mit Ethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, wobei 2,2 g Öl erhalten wurden. Eine Chromatographie auf Silicagel mit Chloroform/Ethylacetat als Eluiermittel lieferte 1,2 g des Chlorinethylesters.

Herstellungsbeispiel 30: Iodmethyl-N-pivaloylglycinat

Ein Gemisch aus Natriumiodid (1,71 g), Chlormethyl-N-pivaloylglycinat (1,2 g) und Aceton (20 ml) wurde 19 h bei 20ºC verrührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand zwischen zugegebenem Chloroform und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt, worauf die Wasserschicht mit Chloroform reextrahiert wurde. Die Chloroformschichten wurden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 1,45 g eines Öls erhalten wurden. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

Herstellungsbeispiel 31: Ethyl-N-(2-ethylbutyryl)glycinat

In einen gerührten, mit einem Eisbad gekühlten, 200 ml Methylenchlorid enthaltenden Kolben wurden Ethylglycinathydrochlorid (25,0 g), 2-Ethylbuttersäureanhydrid (39,3 ml) und langsam 54,8 ml Triethylamin eingetragen. Nach Entfernen des Eisbads wurde die Reaktionslösung 17 h verrührt. Der nach Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Rück-stand wurde zwischen zugegebenem Ethylacetat und Wasser verteilt. Die Ethylacetatschicht wurde mit einem 1:1-Gemisch aus einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 33,73 g eines weißen flockigen Feststoffs erhalten wurden.

Herstellungsbeispiel 32: Natrium-N-(2-ethylbutyryl)glycinat

In eine Lösung von Ethyl-N-(2-ethylbutyryl)glycinat (33,73 g) in 100 ml Methanol wurden 167,6 ml 1N Natriumhydroxidlösung eingetragen, worauf die Lösung 1,5 h verrührt wurde. Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde frisches Methanol zugegeben und abermals verdampft, wobei 32,6 g eines schwach gelblichen Öls erhalten wurden.

Herstellungsbeispiel 33: Chlormethyl-N-(2-ethylbutyryl)glycinat

Eine gerührte Lösung von Natrium-N-(2-ethylbutyryl)glycinat (32,6 g) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (53,3 g) in 100 ml Methylenchlorid und 100 ml Wasser wurde mit 157 ml einer 1N Natriumhydroxidlösung versetzt, worauf das Gemisch 2,5 h verrührt wurde. Nach Trennung der Phasen wurde die wäßrige Schicht abermals mit 400 ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 59,8 g Öl erhalten wurden. Das Öl wurde in 75 ml Bromchlormethan gelöst, worauf die Lösung 15 h bei 20ºC verrührt wurde. Nach Eindampfen des Bromchlormethans wurde der Rückstand wiederholt mit Ethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden im Vakuum eingedampft, wobei 7,84 g eines Öls erhalten wurden. Eine Chromatographie auf Silicagel mit Chloroform:Ethylacetat = 3:1 als Eluiermittel lieferte 2,33 g des Chlormethylesters.

Herstellungsbeispiel 34: Iodmethyl-N-(2-ethylbutyryl)glycinat

Ein Gemisch aus Natriumiodid (3,15 g), Chlormethyl-N-(2- ethylbutyryl)glycinat (2,33 g) und Aceton (20 ml) wurde 17 h bei 20ºC verrührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand zwischen zugegebenem Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die Phasen wurden getrennt, worauf die Wasserphase abermals zweimal mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Nach Vereinigen der organischen Extrakte, Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhielt man 2,78 g eines Feststoffs. Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

Herstellungsbeispiel 35: 1-Iodethylisopropylcarbonat

1-Chlorethylchlorformiat wurde nach dein Verfahren von Wan- Joo Kim und Mitarbeitern (The Journal of Antibiotics, 1991, 44, S. 1086) in 1-Iodethylisopropylcarbonat umgewandelt. HALOGENALKYLESTERZWISCHENPRODUKTE

Claims

1. Verbindung der folgenden Formel:

worin R für

oder

worin x 0 oder 1 ist, steht,

A für eine C&sub1;-C&sub5;-Alkylen- oder C&sub2;-C&sub6;-Alkenylkette, die gegebenenfalls mit bis zu 2 Substituenten, die unabhängig voneinander unter C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl ausgewählt sind, substituiert ist, oder für (CH&sub2;)nO(CH&sub2;)m, wobei die Methylengruppen gegebenenfalls mit bis zu 2 Substituenten, die unabhängig voneinander unter C&sub1;-C&sub7;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl ausgewählt sind, substituiert sein können, oder für eine C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl- oder -Cycloalkenylgruppe, die gegebenenfalls mit bis zu 2 C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen substituiert ist, oder für eine 4- bis 7-gliedrige heteroalicyclische Gruppe mit einer O-, S- oder NR&sup6;-Verknüpfung oder für eine Phenylengruppe, die gegebenenfalls mit bis 2 Substituenten, die unabhängig voneinander unter C&sub1;-C&sub3;- Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkyloxy, Halogen oder CF&sub3; ausgewählt sind, substituiert ist, steht;

B C&sub2;-C&sub6;-Alkenylphenyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, -OCH&sub2;CO&sub2;R¹ oder -OCH&sub2;CONR²R³ bedeutet,

R¹ H, C&sub1;-C&sub8;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl(C&sub1;- C&sub4;) alkyl, (CH&sub2;)pPCO&sub2;R² oder (CH&sub2;)pCONR²R³, (CH&sub2;)pSi(CH&sub3;)&sub2; entspricht oder R¹ mit A einen gegebenenfalls mit einer C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe substituierten, 5- , 6- oder 7-gliedrigen Lactonring bilden kann;

R² und R³ unabhängig voneinander für H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl stehen oder R² und R³ zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie hängen, eine Pyrrolidin-, Piperidin-, Morpholin- oder Homopiperidingruppe, die gegebenenfalls mit bis zu 2 C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen substituiert ist, bedeuten können oder R² oder R³ mit A einen gegebenenfalls mit bis zu 2 C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen substituierten, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Lactamring bilden kann;

R&sup4; und R&sup5; unabhängig voneinander H, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;- Cycloalkyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, (CH&sub2;)pCO&sub2;R², (CH&sub2;)pCONR²R³, (CH&sub2;)pNR&sup7;R&sup8;, (CH&sub2;)pOR&sup6; oder (CH&sub2;)pSR&sup6; bedeuten oder R&sup4; und R&sup5; zusammen einen gegebenenfalls mit bis zu zwei C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen substituierten C&sub3;- C&sub7;-Cycloalkylring bilden,

R&sup6; für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, (CH&sub2;)pCOOR², C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu zwei C&sub1;-C&sub5;-- Alkylgruppen, Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu zwei Substituenten, die unabhängig voneinander unter C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkyloxy, Halogen oder CF&sub3; ausgewählt sind, am Phenylring, COR², CONR²R³ oder eine Phenylgruppe, gegebenenfalls substituiert mit bis zu zwei Substituenten, die unabhängig voneinander unter C&sub1;-C&sub3;-Alkyl, C&sub1;-C&sub3;-Alkyloxy, Halogen oder CF&sub3; ausgewählt sind, steht oder R&sup6; zusammen mit R&sup4; und dem Sauerstoff, woran sie hängen, einen Oxetan-, Tetrahydrofuran-, Tetrahydropyran- oder Oxepanring, der gegebenenfalls mit bis zu 2 C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen substituiert ist, bedeuten kann;

R&sup7; und R&sup8; unabhängig voneinander für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, COR² oder COOR² stehen oder unabhängig voneinander C&sub2;-C&sub7;-Alkanoyl, C&sub4;- C&sub8;-Cycloalkanoyl, gegebenenfalls substituiert mit bis zu zwei Substituenten, unabhängig voneinander ausgewählt aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub3;-C&sub7;-Cycloalkyl, Phenyl (C&sub1;- C&sub4;)alkyl, verzweigtes C&sub3;-C&sub7;-Alkyl, bedeuten oder R&sup7; und R&sup8; zusammen mit dem Stickstoff, an dem sie hängen, eine Pyrrolidin-, Piperidin- oder Homopiperidingruppe darstellen, die gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten, die unabhängig voneinander unter C&sub1;-C&sub5;-Alkyl, C&sub3;- C&sub7;-Cycloalkyl, verzweigtkettiges C&sub3;-C&sub7;-Alkyl oder Oxo ausgewählt sind, substituiert ist;

R&sup9; für H oder Methyl steht, R¹&sup0;, R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und Halogen ausgewählt sind, m und n unabhängig voneinander 0, 1 oder 2 bedeuten, wobei entweder in oder n mindestens 1 sein muß, und p 1 bis 3 bedeutet,

wobei gilt, daß, wenn R der Struktur der Formel II entspricht und x 0 ist, A eine von C&sub2;-C&sub6;-Alkylen verschiedene Gruppe sein muß.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin einer der Reste R¹ und R¹¹ für 5-Fluor steht und der andere 6-Chlor bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R für

steht.

4. Verbindung nach Anspruch 3, worin x 0 ist.

5. Verbindung nach Anspruch 4, worin A eine C&sub2;-C&sub6;-Alkenylkette ist und R¹ für Wasserstoff steht.

6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R¹² und R¹³ Wasserstoff bedeuten.

7. Verbindung nach Anspruch 3, worin x 1 ist.

8. Verbindung nach Anspruch 7, worin A für C&sub1;-C&sub5;-Alkylen steht.

9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R¹ Benzyl bedeutet.

10. Verbindung nach Anspruch 2, worin R für

steht und x 1 ist.

11. Verbindung nach Anspruch 10, worin R&sup4;, R&sup9;, R¹² und R¹³ Wasserstoff bedeuten, R&sup5; für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und R&sup6; Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder CH&sub2;COOR³ entspricht.

12. Verbindung nach Anspruch 2, worin R für

steht und x 1 ist.

13. Verbindung nach Anspruch 12, worin R&sup4;, R&sup9;, R&sup7;, R&sup8;, R¹² und R¹³ Wasserstoff bedeuten und R&sup5; für (CH&sub2;)pNR&sup7;R&sup8;, Methyl oder Benzyl steht.

14. Verbindung nach Anspruch 12, worin R&sup7; COR² bedeutet.

15. Verbindung nach Anspruch 2, worin R für

steht und x 1 ist.

16. Verbindung nach Anspruch 15, worin B 2- oder 3-Pyrrolidin bedeutet.

17. Verbindung nach Anspruch 2, worin R für

steht.

18. Pharmazeutische Zubereitung, die eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen inerten Träger umfaßt.

19. Verbindung der Formel (I) oder eine pharmazeutische Zubereitung hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Verwendung als Medikament.

20. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder einer pharmazeutischen Zubereitung hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 18 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungen oder Schmerzen bei Säugetieren.