JPH08310953A - 固形組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 カフェイン類を含有する固形組成物であっ
て、グリチルリチン酸又はその塩類を配合してなると共
に、ＪＩＳ Ｚ ０２０８による透湿度が０〜２ｇ／ｍ
²／２４ｈｒであるプラスチック又はアルミニウムを含
む包装材料からなり、ＰＴＰ包装又は分包包装の形態に
成形された個別包装容器である密閉容器に包装された固
形組成物。 【効果】 固形組成物におけるカフェイン類のウィスカ
ーの生成を、被覆、造粒等の工程を特に必要とせず、簡
便、且つ廉価に抑制することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品、医薬部外品、
食品等の分野におけるカフェイン類を含有する固形組成
物に関し、詳しくはカフェイン類に由来するウィスカー
（ヒゲ結晶）の生成を抑制した固形組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】医薬
品、食品等の分野の固形組成物中に配合されているカフ
ェイン類は、昇華性物質であり、その保存中に温度や圧
密等の外的環境変化によって、組成物内部からカフェイ
ンのウィスカーが成長する。そのため、薬物の含量の変
化や品質の均一性をなくしたり、組成物中の活性成分と
の相互作用や外観の劣化を招く等の現象が生じ、組成物
の商品価値を損なうことが問題となっている。このよう
な固形組成物におけるカフェイン類のウィスカー生成を
防止する手段として、例えば、高分子含有フィルムコー
ティングや糖衣で被覆する方法、又は軽質無水ケイ酸を
配合する方法〔湯浅等、「薬剤学」４１（３）１６１−
１７１（１９８１）〕等が知られている。更には、カフ
ェイン類に制酸剤を配合した素錠（特開平２−８５２１
４号公報）や顆粒状薬物に粉末状カフェインを配合した
錠剤（特開平４−５２３４号公報）等も提案されてい
る。

【０００３】しかしながら、上記の被覆剤による方法
は、カフェイン類のウィスカー生成を防止すると同時
に、組成物中からの薬物の溶出を遅延化させてしまうの
で、速効性を期待する薬剤においては不都合である。更
に、被覆作業に時間を要し、製造コストを引き上げると
いう欠点もある。一方、軽質無水ケイ酸等の吸着剤によ
る方法では、該吸着剤が薬物を保持してしまうので、生
体への薬物吸収を阻害する場合がある。また、制酸剤を
使用する方法では、制酸剤は塩基性物質からなるので固
形組成物中の活性成分を変質させることが多いのみなら
ず、制酸剤配合の効果を明確なものとするには制酸剤を
多量に配合する必要があり、そのため、製剤の小型化が
難しく、服用性を悪化させる等の欠点がある。更に、粉
末状カフェインを使用する方法は、他の成分を顆粒状に
処理することが必須の要件であり、製造工程を煩雑にす
ると共に、ウィスカー抑制効果を付与することができる
剤形は錠剤に限定され、顆粒剤、散剤、カプセル剤等の
他の剤形の固形組成物には適用されない等、製剤上の制
約が多かった。

【０００４】また、カフェインを含有する医薬品、食品
等の固形組成物は、通常、密閉容器に包装されて商品と
して提供されるが、その容器の材質や形態によっては、
ウィスカーを抑制するために工夫された組成物であって
もウィスカーが容器内面にも析出、成長することもあ
り、その商品価値を失わせる場合が少なくない。

【０００５】本発明は、上記事情に鑑みなされたもの
で、簡便な方法によりカフェイン類のウィスカー生成を
効果的に抑制した固形組成物を提供することを目的とす
るものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段及び作用】本発明者らは、
上記目的を達成するため鋭意検討を行った結果、カフェ
イン類を含有する固形組成物にグリチルリチン酸又はそ
の塩類を共存させると共に、その固形組成物を特定の材
質からなる密閉容器に包装することにより、カフェイン
類のウィスカーの生成が著しく抑制されることを見い出
し、本発明をなすに至った。

【０００７】即ち、本発明は、カフェイン類を含有する
固形組成物であって、グリチルリチン酸又はその塩類を
配合してなると共に、ＪＩＳ Ｚ ０２０８による透湿
度が０〜２ｇ／ｍ²／２４ｈｒである包装材料からなる
密閉容器に包装されたことを特徴とする固形組成物を提
供する。

【０００８】以下、本発明につき更に詳述すると、本発
明の固形組成物は、カフェイン類にグリチルリチン酸又
はその塩類を配合すると共に、所定の容器に包装するこ
とにより、カフェイン類のウィスカー生成を抑制するも
のである。ここで、本発明のカフェイン類としては、公
知のものを使用することができ、例えば無水カフェイ
ン、カフェイン（１水和物）、安息香酸ナトリウムカフ
ェイン等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上
を併用して用いることができる。これらは薬効成分とし
て、又は添加物として用いることができる。これらのカ
フェイン類の製造方法は特に制限されるものではなく、
公知の方法を採用することができる。例えば化学合成法
によって製造したものでもよく、又はコーヒー豆、茶
葉、グァラナ、マテ茶及びコラ子等の天然物からの抽出
する方法等により得てもよい。

【０００９】本発明の固形組成物における上記カフェイ
ン類の配合量は、その製品分野や使用目的等により異な
り、特に制限されるものではないが、例えば医薬品の場
合は、組成物全体の１〜７０％（重量％、以下同様）、
特に１〜２０％であることが好ましい。１％未満である
とカフェイン添加の有効性が低下し、７０％を超えると
製剤化が困難になる場合がある。また、例えば食品の場
合には、組成物全体の０．１〜２０％、特に０．１〜５
％であることが好ましい。０．１％未満であるとカフェ
イン添加の有効性が低下し、２０％を超えると味覚が悪
化する場合がある。

【００１０】次に、グリチルリチン酸又はその塩類（グ
リチルリチン酸類、以下同様）は、カフェイン類のウィ
スカー生成を抑制するために配合されるものであり、こ
のようなグリチルリチン酸類としては、上記の目的を達
成し得る限りその種類は特に制限されず、公知のものを
使用することができ、例えばグリチルリチン酸モノカリ
ウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸
三ナトリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチ
ルリチン酸、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリ
チルリチン酸二アンモニウム等が挙げられるが、これら
に限定されるものではない。更に、カンゾウエキス、カ
ンゾウ乾燥エキス等のグリチルリチン酸類を含有するも
のを使用することもできる。これらのグリチルリチン酸
類はその１種を単独で又は２種以上を併用して用いるこ
とができる。これらは上記カフェイン類と同様に薬効成
分として、又は添加物として用いることができる。

【００１１】本発明の固形組成物における上記グリチル
リチン酸類の配合量は、特に制限されるものではない
が、カフェイン類のウィスカー生成を抑制するために配
合されることを考慮すれば、上記カフェイン類の配合量
に対し、重量比として１０〜５００％であることが好ま
しく、特に好ましくは２０〜１５０％である。１０％未
満ではカフェイン類のウィスカー生成を十分に抑制でき
なくなり、一方、５００％を超えると、それ以上の配合
割合の増加に伴うウィスカー生成抑制効果を期待するこ
とができず、むしろグリチルリチン酸類の配合量が多く
なり過ぎることによる弊害が生じる場合がある。

【００１２】本発明の固形組成物は、上記カフェイン類
とグリチルリチン酸類とが組成物中で混合した状態で共
存するものであればよく、その製造方法は特に制限され
ず、例えばカフェイン類とグリチルリチン酸類との両方
又は一方を粒状とする等の前処理を行ってもよく、ま
た、そのような前処理を行うことなく製剤化してもよ
い。また、本発明の固形組成物は、その製造に際し、本
発明の効果を損なわない範囲で必要に応じて他の薬物や
添加物を加えることができ、例えばカフェイン類とグリ
チルリチン酸類との混合物に適宜添加物等を加え、常法
に従って固形組成物を製造することもできる。この場
合、固形組成物の最終形態に応じて、適宜粉砕、造粒、
乾燥、打錠、コーティングなどを施し、錠剤、散剤、顆
粒剤、カプセル剤を製しても差し支えない。

【００１３】上記のように本発明の固形組成物に配合し
得る他の薬物としては、ジクロフェナクナトリウム、エ
テンザミド、アスピリン、ナプロキセン、イブプロフェ
ン、ケトプロフェン、アセトアミノフェン、マレイン酸
クロルフェニラミン、メキタジン、リン酸ジヒドロコデ
イン、塩酸ノスカピン、塩化リゾチーム、ブロメライ
ン、グアヤコールスルホン酸カリウム、酸化マグネシウ
ム、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウム、ヨウ化イソプロパミド、
アズレン、ベラドンナ（総）アルカロイド、塩酸メチル
エフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、硝酸
チアミン、リボフラビン、アスコルビン酸等を挙げるこ
とができる。また、添加剤としては、賦形剤（例えば結
晶セルロース、デンプン、乳糖、白糖、マンニトールな
ど）、結合剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリ
ビニルピロリドンなど）、崩壊剤（例えば低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース、カルメロース、部分α化デ
ンプン等）、矯味剤（例えばアスパルテーム、ステビア
甘味料、香料など）、着色剤、滑沢剤（マクロゴール、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油など）等を
挙げることができる。

【００１４】本発明の固形組成物は、ＪＩＳ Ｚ ０２
０８による透湿度が０〜２ｇ／ｍ²／２４ｈｒの包装材
料からなる密閉容器に包装されることを必須とするが、
その包装材料としては、上記条件を満たす限り公知の包
装材料を使用することができるが、これらの中でも特に
プラスチックを含むプラスチック包材、アルミニウムを
含むアルミニウム包材が好適である。プラスチック包材
の場合、含まれるプラスチックとして、より具体的に
は、例えば環状オレフィンコポリマー、ポリプロピレ
ン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリ
塩化ビニリデン、ポリスチレン、アイオノマー等を挙げ
ることができ、これらはその１種を単層又は複層フィル
ムとして使用してもよく、これらの２種以上を組み合わ
せてなる多層の複合フィルムとして使用してもよい。ま
た、これらのみを構成成分とする必要はなく、上記の透
湿度を満足する限り、他の種々の材料を併用して包装材
料とすることができ、例えば上記のプラスチックフィル
ムとその他の適当なフィルムとの組み合わせからなる多
層の複合フィルムとして使用してもよく、更に、上記プ
ラスチックのフィルム層間にアルミニウム箔を挿入させ
た多層フィルムとしたり、上記プラスチックフィルムに
アルミニウムを蒸着した蒸着フィルム等として、プラス
チック及びアルミニウムを含む包材を使用することもで
きる。

【００１５】ここで、ウィスカー生成と水分との関係は
明確ではないが、仮に、本発明の固形組成物の容器を透
湿度が２ｇ／ｍ²／２４ｈｒを超える包材による密閉容
器により包装した場合、透過水分によって組成物中のグ
リチルリチン酸類が物理化学変化を生じて商品価値を損
なうばかりでなく、カフェイン類のウィスカー生成を十
分に抑制できないこともある。

【００１６】更に、本発明の固形組成物の密閉容器の形
態としては、個々の組成物が使用される時に初めて開封
される形態のものが望ましく、このような形態の包装容
器として、ＰＴＰ（Ｐｒｅｓｓ Ｔｈｒｏｕｇｈ Ｐａ
ｃｋｉｎｇ）包装や分包包装の形態が好適である。本発
明の固形組成物の容器をこれらの個別包装によるものと
すれば、個別包装でない場合には初回開封時以降の保存
状態によっては容器内に侵入する可能性がある外部水分
の侵入を完全に防ぐことができる。

【００１７】本発明の固形組成物は、カフェイン類を含
有してなる固形組成物が使用され得るあらゆる分野を応
用分野とするものであり、医薬品は勿論のこと、例えば
ガム、インスタントコーヒー、口中清涼菓子、ねむけ防
止菓子などの食品や医薬部外品の分野にも適用され得、
また、上述したように、必要に応じて適宜他の薬物や添
加剤を自由に配合できる。

【００１８】

【発明の効果】本発明の固形組成物は、カフェイン類と
グリチルリチン酸類とを混合、共存させると共に、所定
の密閉容器で包装することにより、固形組成物における
カフェイン類のウィスカーを効果的に抑制することがで
きる。従って、本発明によれば、被覆、造粒等の工程を
特に必要とせず、簡便、且つ廉価にウィスカー生成が抑
制された固形組成物を得ることができる。

【００１９】

【実施例】以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具
体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限される
ものではない。

【００２０】［実施例１］メキタジン２０ｇ、塩酸フェ
ニルプロパノールアミン４５０ｇ、ベラドンナ総アルカ
ロイド２ｇ、グリチルリチン酸二カリウム２５０ｇ、無
水カフェイン４００ｇ、トウモロコシデンプン６００
ｇ、タルク８０ｇ及び白糖１２０ｇを混合機を用いて充
分混合し、均一とした後、３５５μｍのふるいを通した
ものを混合末とした。この混合末をヒドロキシプロピル
セルロースの４％水溶液をバインダーとしてノンパレル
１０３（商品名：フロイント産業社製、精製白糖球状顆
粒）に積層させた後、流動層乾燥機により６０℃で乾燥
し、ふるいを用いて７１０〜１１８０μｍの球形顆粒を
得た。この球形顆粒を２号硬カプセルに充填し、カプセ
ル剤とした。このカプセル剤を環状オレフィンコポリマ
ーとポリ塩化ビニリデンとを含有するプラスチックフィ
ルム包材（透湿度（ＪＩＳ Ｚ ０２０８による、以下
同様）０．４ｇ／ｍ²／２４ｈｒ）によりＰＴＰ包装し
た。

【００２１】［実施例２］アセトアミノフェン３０００
ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン２５ｇ、ノスカピン
１６０ｇ、リン酸ジヒドロコデイン８０ｇ、ｄｌ−塩酸
メチルエフェドリン２００ｇ、グアヤコールスルホン酸
カリウム６００ｇ、無水カフェイン２５０ｇ、グリチル
リチン酸二カリウム２５０ｇ、Ｄ−マンニトール６８０
ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０を８
０ｇ及びしょ糖脂肪酸エステル６０ｇをＶ型混合機を用
いて充分混合し、均一とした後、３５５μｍのふるいを
通したものを混合末とした。この混合末に８０％エタノ
ールをバインダー液として加え、押し出し造粒して顆粒
を得た。この顆粒を流動層乾燥機により６０℃で乾燥
し、粗砕・整粒して３５５〜１０００μｍの顆粒剤とし
た。この顆粒剤をアルミニウム積層シート包材（透湿度
０．０ｇ／ｍ²／２４ｈｒ）により分包包装した。

【００２２】［実施例３］イブプロフェン６７部（重量
部、以下同様）、ヒドロキシプロピルセルロース９部及
びカルボキシメチルセルロース２４部からなる湿式混合
造粒物を３５５μｍのふるいに通したもの６７５ｇ、エ
テンザミド９００ｇ、無水カフェイン２００ｇ、グリチ
ルリチン酸二カリウム１６０ｇ、アリルイソプロピルア
セチル尿素１２０ｇ、カルボキシメチルセルロース１７
０ｇ及びステアリン酸マグネシウム３ｇを混合し、ロー
タリー型の打錠機により錠剤を得た。この錠剤を環状オ
レフィンコポリマーとポリプロピレンとを含有するプラ
スチックフィルム包材（透湿度０．５ｇ／ｍ²／２４ｈ
ｒ）によりＰＴＰ包装した。

【００２３】［実施例４］実施例２において、無水カフ
ェイン２５０ｇに代えて同量のカフェインを配合した以
外は、実施例２と同様にして顆粒剤を得、得られた顆粒
剤を実施例２と同様に包装した。

【００２４】［実施例５］実施例３において、無水カフ
ェイン２００ｇに代えて同量のカフェインを配合した以
外は、実施例３と同様にして錠剤を得、得られた錠剤を
実施例３と同様に包装した。

【００２５】［実施例６］実施例２において、無水カフ
ェイン２５０ｇ及びグリチルリチン酸二カリウム２５０
ｇに代えて、それぞれ同量のカフェイン及びグリチルリ
チン酸二ナトリウムを配合した以外は、実施例２と同様
にして顆粒剤を得、得られた顆粒剤を実施例２と同様に
包装した。

【００２６】［実施例７］実施例３において、グリチル
リチン酸二カリウム１６０ｇに代えて同量のグリチルリ
チン酸三ナトリウムを配合した以外は、実施例３と同様
にして錠剤を得、得られた錠剤を実施例３と同様に包装
した。

【００２７】［実施例８］実施例１において、グリチル
リチン酸二カリウムの配合量を２５０ｇから６０ｇに代
えた以外は実施例１と同様にしてカプセル剤を得、得ら
れたカプセル剤を実施例１と同様に包装した。

【００２８】［実施例９］実施例２において、グリチル
リチン酸二カリウムの配合量を２５０ｇから３０ｇに代
えた以外は実施例２と同様にして顆粒剤を得、得られた
顆粒剤を実施例２と同様に包装した。

【００２９】［実施例１０］実施例３において、グリチ
ルリチン酸二カリウムの配合量を１６０ｇから２０ｇに
代えた以外は実施例３と同様にして錠剤を得、得られた
錠剤を実施例３と同様に包装した。

【００３０】［実施例１１］無水カフェイン１５０ｇ、
カンゾウ乾燥エキス３１０ｇ、Ｄ−ソルビトール５９０
ｇ、Ｄ−マンニトール２２８０ｇ、部分α化デンプン５
４４ｇ、ステビア甘味料１００ｇ、クエン酸２０ｇ、フ
レーバー微量及びステアリン酸マグネシウム６ｇを混合
し、ロータリー型の打錠機によりタブレット菓子を得
た。この菓子をポリ塩化ビニリデンを含有するプラスチ
ックフィルムシート包材（透湿度１．８ｇ／ｍ²／２４
ｈｒ）により分包包装した。

【００３１】［比較例１］実施例１において、グリチル
リチン酸二カリウムを配合しない以外は実施例１と同様
にしてカプセル剤を製し、得られたカプセル剤を実施例
１と同様に包装した。

【００３２】［比較例２］実施例２において、グリチル
リチン酸二カリウムを配合しない以外は実施例２と同様
にして顆粒剤を製し、得られた顆粒剤を実施例２と同様
に包装した。

【００３３】［比較例３］実施例３において、グリチル
リチン酸二カリウムを配合しない以外は実施例３と同様
にして錠剤を製し、得られた錠剤を実施例３と同様に包
装した。

【００３４】上記実施例１〜１１及び比較例１〜３によ
り得られた固形組成物について、保存条件を４０℃・７
５％相対湿度と６０℃・７５％相対湿度として、保存試
験に供した。各固形組成物におけるウィスカー生成の有
無につき、実体顕微鏡を用いて経時変化を観察し、下記
の評価基準により、ウィスカー生成抑制の評価を行っ
た。結果を表１に示す。なお、カプセル剤は、観察時
に、充填されている顆粒を取り出して鏡検した。 ＜ウィスカーの生成に対する評価基準＞ ０：認めない １：組成物表面の一部に認める ２：組成物表面の全体に認める ３：組成物表面の全体に極めて多く認める

【００３５】

【表１】

【００３６】表１の結果によれば、本発明の固形組成物
は、苛酷な条件下で保存しても、組成物中のウィスカー
の生成は極めてよく抑制されているのに対し、カフェイ
ン類を含有する固形組成物にグリチルリチン酸類を配合
しない場合（比較例１〜３）は、ウィスカーの生成が経
時的に増大し、特に６０℃保存下ではウィスカーの生成
が顕著なものとなることが認められる。

【００３７】次に、下記比較例により、本発明における
容器の影響を調べた。 ［比較例４］実施例１において、実施例１と同様にして
カプセル剤を製し、得られたカプセル剤をポリ塩化ビニ
ル単層からなる包材（透湿度７．７ｇ／ｍ²／２４ｈ
ｒ）によりＰＴＰ包装した。

【００３８】［比較例５］実施例２において、実施例２
と同様にして顆粒剤を製し、得られた顆粒剤をセロファ
ンシート（透湿度６．２ｇ／ｍ²／２４ｈｒ）により分
包包装した。

【００３９】［比較例６］実施例３において、実施例３
と同様にして錠剤を製し、得られた錠剤をポリ塩化ビニ
ル単層からなる包材（透湿度７．７ｇ／ｍ²／２４ｈ
ｒ）によりＰＴＰ包装した。

【００４０】上記比較例４〜６により得られた固形組成
物について、上記と同様にしてウィスカー生成抑制の評
価を行った。なお、本発明における容器の影響を明確に
するために、上記実施例１〜３の結果を併記した。

【００４１】

【表２】

【００４２】表２の結果によれば、本発明の固形組成物
は、透湿度が２ｇ／ｍ²／２４ｈｒ以下の包材により包
装することにより、組成物中のウィスカーの生成が極め
てよく抑制されることが認められる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 カフェイン類を含有する固形組成物であ
   って、グリチルリチン酸又はその塩類を配合してなると
   共に、ＪＩＳ Ｚ ０２０８による透湿度が０〜２ｇ／
   ｍ²／２４ｈｒである包装材料からなる密閉容器に包装
   されたことを特徴とする固形組成物。
2. 【請求項２】 グリチルリチン酸又はその塩類の配合量
   が、カフェイン類の配合量に対し、重量比で１０〜５０
   ０％である請求項１記載の固形組成物。
3. 【請求項３】 包装材料がプラスチック及び／又はアル
   ミニウムを含む材質からなる請求項１又は２記載の固形
   組成物。
4. 【請求項４】 密閉容器がＰＴＰ包装又は分包包装の形
   態に成形された個別包装容器であることを特徴とする請
   求項１、２又は３記載の固形組成物。