JPH08253471A - 置換されたチオフェンスルホニル尿素および−チオ尿素、それらの製造法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 心臓血管系に薬理効果を有する置換されたチ
オフェンスルホニル尿素およびチオ尿素を提供する。 【解決手段】 下記式Ｉ （式中、Ｒ(１)は水素、ハロゲン、１または２個の炭素
原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有す
るアルコキシ、１または２個の炭素原子を有するメルカ
プトアルキル、１または２個の炭素原子を有するフルオ
ロアルコキシ、および１または２個の炭素原子を有する
フルオロアルキルであり：Ｒ(２)は水素、メチルまたは
トリフルオロメチルであり：Ｘは酸素（化合物Ｉａ）ま
たは硫横（化合物Ｉｂ）であり：ＹおよびＺは同一また
は異なって水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１または２個の
炭素原子を有するアルキル、および１または２個の炭素
原子を有するアルコキシである）の置換されたチオフェ
ンスルホニル尿素またはチオフェンスルホニルチオ尿
素。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は置換されたチオフェンスルホニル
尿素およびチオ尿素Ｉ

【化１２】 （式中、Ｒ(１)は水素、ハロゲン、１または２個の炭素
原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有す
るアルコキシ、１または２個の炭素原子を有するメルカ
プトアルキル、１または２個の炭素原子を有するフルオ
ロアルコキシ、および１または２個の炭素原子を有する
フルオロアルキルであり；Ｒ(２)は水素、メチルまたは
トリフルオロメチルであり；Ｘは酸素（化合物Ｉａ）ま
たは硫黄（化合物Ｉｂ）であり；ＹおよびＺは同一また
は異なって水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１または２個の
炭素原子を有するアルキル、および１または２個の炭素
原子を有するアルコキシである）に関する。

【０００２】使用されるハロゲン置換基はフッ素、塩
素、臭素およびヨウ素原子である。類似したチオフェン
スルホニル尿素はオランダ特許出願ＮＬ ７０ １１ ２
１９において開示されており、類似したベンゼンスルホ
ニル尿素はドイツ特許公報２４１３ ５１４および１ ５
１８ ８７４において開示されている。それらの血糖低
下作用はそこに記載されている。このような血糖低下性
スルホニル尿素の原型はグリベンクラミドであり、それ
は真性糖尿病の治療剤として治療的に使用され、いわゆ
るＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルの研究においてか
なり考察された手段として役に立つ。その血糖低下作用
の他に、グリベンクラミドはさらに別の作用を有し、そ
れらは今まで治療的に利用できなかったが、すべて正に
これらのＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルの遮断に寄
与する。これには特に心臓の抗心房細動作用が含まれ
る。しかしながら、心室細動の治療またはその予防段階
において、同時に起こる血糖の低下は望ましくなく、ま
たそれは患者の症状をより悪化させることもあるため危
険でさえある。

【０００３】したがって、本発明の目的はグリベンクラ
ミドと同程度の良好な心臓作用を有するが、心臓に有効
な投与量または濃度で血糖に対して影響を全く与えない
か、またはグリベンクラミドと比べて極めて低いもので
ある化合物を合成することである。心臓に対して好まし
い作用を有するスルホニル尿素およびチオ尿素はすでに
欧州特許公報０ ６１２ ７２４（Ｈｏｅ ９３／Ｆ ０５
８）において開示されている。

【０００４】好ましい化合物Ｉは、Ｒ(１)は水素または
メチルであり；Ｒ(２)は水素、１または２個の炭素原子
を有するアルキル、あるいは１または２個の炭素原子を
有するアルコキシであり；Ｘは酸素または硫黄であり；
ＺおよびＹは互いに異なってフッ素、塩素、メトキシま
たはアルコキシである化合物である。特に好ましい化合
物Ｉは、Ｒ(１)は水素またはメチルであり；Ｒ(２)は水
素、あるいは１または２個の炭素原子を有するアルキル
であり；Ｘは酸素であり；ＺおよびＹは互いに異なって
フッ素、塩素、メトキシまたはエトキシである化合物で
ある。非常に好ましい化合物Ｉは、Ｒ(１)は水素または
メチルであり；Ｒ(２)は水素、あるいは１または２個の
炭素原子を有するアルキルであり；Ｘは硫黄であり；Ｚ
およびＹは互いに異なってフッ素、塩素、メトキシまた
はエトキシである化合物である。

【０００５】本発明の化合物はすべてのタイプの心臓性
不整脈の治療および不整脈による突然の心臓死の予防に
おいて有用な薬剤であり、そのため抗不整脈剤として使
用することができる。心臓の不整脈疾患の例は上室性不
整脈、例えば心房頻拍、心房粗動または発作性の上室性
不整脈、あるいは心室性期外収縮のような心室性不整脈
であるが、特に生命を脅かす心室性頻拍または非常に危
険な心室細動である。これらは不整脈が例えば狭心症ま
たは急性心筋梗塞で生じるような、または心筋梗塞の慢
性症状としての冠状血管の収縮の結果である場合に特に
適している。したがって、これらは特に突然の心臓死の
予防において梗塞後の患者に適している。さらに、この
タイプの不整脈および／または不整脈による突然の心臓
死がその症状である症候群は例えば慢性の高血圧による
心不全または心肥大である。

【０００６】また、本化合物は減少した心臓の収縮性に
良い影響を与えることができる。この場合、それは例え
ば心不全のような心収縮性の緩和が関与する疾患を対象
とするが、ショック作用における心不全のような急性の
場合もそうである。同様に、心臓移植において外科手術
後の心臓はその機能的容量をより迅速にかつより確実に
回復することができる。心臓麻痺溶液を用いて心臓の機
能を一時的に麻痺させる必要のある心臓外科手術にもま
たあてはまる。

【０００７】本発明はさらに（ａ）式II

【化１３】 の芳香族スルホンアミドまたは式III

【化１４】 のその塩を式IV Ｒ(２)−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （IV） のＲ(２)−置換イソシアネートと反応させて置換された
チオフェンスルホニル尿素Ｉを得ることからなる化合物
Ｉの製造法に関する。

【０００８】式IIIの塩において適当なカチオンＭはア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムおよびテ
トラアルキルアンモニウムイオンである。Ｒ(２)−置換
イソシアネートIVと同等に、Ｒ(２)−置換カルバミン酸
エステル、Ｒ(２)−置換カルバミン酸ハライドまたはＲ
(２)−置換尿素が使用されうる。

【０００９】（ｂ） 未置換のチオフェンスルホニル尿
素Ｉａ〔Ｒ(２)＝Ｈ〕

【化１５】 は式IIの芳香族チオフェンスルホンアミドまたはその塩
IIIをトリアルキルシリルイソシアネートまたはシリコ
ンテトライソシアネートと反応させ、主要なシリコン−
置換チオフェンスルホニル尿素を分解（例えば加水分
解）することにより製造することができる。さらに、チ
オフェンスルホンアミドIIまたはその塩IIIはハロゲン
化シアンと反応させ、主として生成したＮ−シアノスル
ホンアミドを０℃〜１００℃の温度において鉱酸で加水
分解することにより製造することができる。

【００１０】（ｃ） チオフェンスルホニル尿素Ｉａは
芳香族チオフェンスルホンアミドIIまたはその塩IIIか
ら、式Ｖ

【化１６】 のＲ(２)−置換トリクロロアセトアミドと２５℃〜１５
０℃の温度で、Synthesis 1987，734〜735に従って不活
性溶媒中、塩基の存在下で反応させることにより製造す
ることができる。

【００１１】適当な塩基は例えば、アルカリ金属または
アルカリ土類金属の水酸化物、水素化物、アミドまたは
アルコキシド、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水素化カリ
ウム、水素化カルシウム、ナトリウムアミド、カリウム
アミド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、カリウムメトキシドまたはカリウムエトキシドであ
る。適当な不活性溶媒はテトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）
のような、エーテル；アセトンまたはブタノンのような
ケトン；アセトニトリルのようなニトリル；ニトロメタ
ンのようなニトロ化合物；酢酸エチルのようなエステ
ル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロ
リドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホラミドのような
アミド；ＤＭＳＯのようなスルホキシド；スルホランの
ようなスルホン；そしてベンゼン、トルエンおよびキシ
レンのような炭化水素である。さらに、これらの溶媒の
混合物もまた適当である。

【００１２】（ｄ） チオフェンスルホニルチオ尿素Ｉ
ｂ

【化１７】 はチオフェンスルホンアミドIIまたはその塩IIIから、
Ｒ(２)−置換イソチオシアネートVI Ｒ(２)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ （VI） と反応させることにより製造される。

【００１３】未置換のチオフェンスルホニルチオ尿素Ｉ
〔Ｒ(２)＝Ｈ〕は芳香族チオフェンスルホンアミドIIま
たはその塩IIIをトリメチルシリルイソチオシアネート
またはシリコンテトライソチオシアネートと反応させ、
主として生成したシリコン−置換チオフェンスルホニル
尿素を分解（加水分解）することにより製造することが
できる。さらに、芳香族チオフェンスルホンアミドIIま
たはその塩IIIをベンゾイルイソチオシアネートと反応
させ、そして中間体のベンゾイル−置換チオフェンスル
ホニルチオ尿素を水性鉱酸と反応させてＩｂ〔Ｒ(２)＝
Ｈ〕を得ることができる。同様の方法はJ. Med. Chem.
35, 1137〜1144（1992年）に記載されている。他の変法
は上記のＮ−シアノスルホンアミドを硫化水素を用いた
方法で反応させることからなる。

【００１４】（ｅ） 式中Ｉａの置換されたチオフェン
スルホニル尿素は構造式Ｉｂのチオフェンスルホニルチ
オ尿素の変換反応により製造することができる。その対
応する置換されたチオフェンスルホニルチオ尿素におい
て、硫黄原子と酸素原子の置換は例えば重金属の酸化物
または塩を用いて、あるいは酸化体（例えば過酸化水
素、過酸化ナトリウムまたは亜硝酸）を用いて行なうこ
とができる。チオ尿素はホスゲンまたは五塩化リンで処
理することによってもまた脱硫することができる。中間
体としてクロロギ酸アミジンまたはカルボジイミドが得
られ、それは例えば加水分解または水の添加によりその
対応する置換されたチオフェンスルホニル尿素に変換さ
れる。イソチオ尿素は脱硫においてチオ尿素と同様の反
応を示し、そのためこれらの反応において出発物質とし
て使用することもできる。

【００１５】（ｆ） チオフェンスルホニル尿素Ｉａは
Ｒ(２)−置換尿素またはＲ(２)−置換ビス（トリアルキ
ルシリル）尿素を使用して式VII

【化１８】 のチオフェンスルホニルハライドから製造することがで
きる。トリアルキルシリル保護基は得られる（トリアル
キルシリル）チオフェンスルホニル尿素から標準法によ
り除去することができる。さらに、スルホニルクロライ
ドVIIをパラバン酸と反応させてチオフェンスルホニル
パラバン酸を得、それを鉱酸で加水分解して対応するチ
オフェンスルホニル尿素Ｉａを得ることができる。

【００１６】（ｇ） チオフェンスルホニル尿素Ｉａは
式Ｒ(２)−ＮＨ₂のアミンを式VIII

【化１９】 のチオフェンスルホニルイソシアネートと反応させるこ
とにより製造することができる。同様に、アミンＲ(２)
−ＮＨ₂をチオフェンスルホニルカルバミン酸エステ
ル、−カルバミン酸ハライドまたはチオフェンスルホニ
ル尿素Ｉａ〔Ｒ(２)＝Ｈ〕と反応させて化合物Ｉａを得
ることができる。

【００１７】（ｈ） チオフェンスルホニルチオ尿素Ｉ
ｂは式Ｒ(２)−ＮＨ₂のアミンを式IX

【化２０】 のチオフェンスルホニルイソチオシアネートと反応させ
ることにより製造することができる。同様に、アミンＲ
(２)−ＮＨ₂をチオフェンスルホニルカルバミン酸チオ
エステルまたは−カルバミン酸チオハライドと反応させ
て化合物Ｉｂを得ることができる。

【００１８】（ｉ） 対応する置換されたベンゼンスル
フェニル−または−スルフィニル尿素を過酸化水素、過
酸化ナトリウムまたは亜硝酸のような酸化体で酸化して
チオフェンスルホニル尿素Ｉａを得ることができる。化
合物Ｉおよびその生理学的に許容しうる塩は抗不整脈剤
としてだけでなく、人間または哺乳動物（例えばサル、
イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモットおよびネ
コ）における心臓血管系の疾患、心不全、心臓移植また
は脳性血管障害の予防においてもまた有用な治療剤であ
る。

【００１９】化合物Ｉの生理学的に許容しうる塩はRemm
ingtonのPharmaceutical Science,第１７版，第１４〜
１８頁（１９８５年）に従って式Ｘ

【化２１】 の化合物の意味を有するものと解され、それは非毒性の
有機および無機塩基と置換されたチオフェンスルホニル
尿素Ｉから製造することができる。この場合、式ＸのＭ
がナトリウム、カリウム、ルビジウム、カルシウム、マ
グネシウムまたはアンモニウムイオンである塩が好まし
く、リシンまたはアルギニンのような塩基性アミノ酸の
酸付加塩であってもよい。

【００２０】上記のチオフェンスルホニル尿素Ｉの合成
法における出発化合物は文献（例えばHouben-Weylの
「有機化学の方法」、Georg Thieme Verlag; John Wile
y & Sonsの「有機反応」のような標準的な著書、および
上記の特許出願）に記載されているような公知の方法に
より、すなわち公知で、上記の反応に適した反応条件下
で製造される。この場合、公知であるが本明細書でより
詳しく記載されていない別法もまた使用されうる。所望
により、出発物質はそれらが反応混合物から単離されず
に直ちに反応するように現場で生成させることができ
る。

【００２１】

【化２２】 式XIの適当に置換されたアミンはスキーム１に従ってア
シル化され、ハロスルホン化に付される。アミノ基のア
シル化に適したアシル化剤は便宜的に式Ｒ₄−ＣＯＢの
カルボン酸のアルキルエステル、ハロゲン化物（例えば
塩化物または臭化物）または無水物である。ここで、Ｒ
₄は安息香酸誘導体である。この場合の安息香酸誘導体
は未置換であるか、あるいは最初に定義された意味を有
する１または２個の、同一または異なる基ＹおよびＺで
置換されている。

【００２２】Ｂはハロゲン化物；１、２、３または４個
の炭素原子を有するアルコキシ；トリハロアセテートま
たは（Ｃ₁〜Ｃ₄）−カルボキシレートのような脱離基で
ある。この例は５−クロロ−２−メトキシベンゾイルク
ロライドまたは−安息香酸無水物および−（Ｃ₁〜Ｃ₄）
−アルキルエステルまたは２,５−ジフルオロベンゾイ
ルクロライドである。化合物XIIの合成は不活性溶媒の
存在下または不在下で第３塩基（例えばピリジンまたは
トリアルキルアミン）を加えて行なわれ、またジメチル
アミノピリジンのような触媒を存在させることもでき
る。反応は約０℃〜１６０℃、好ましくは２０〜１５０
℃の温度で行なわれる。適当な不活性溶媒はエーテル
（例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン）；グリコー
ルエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルまた
はモノエチルエーテル（メチルグリコールまたはエチル
グリコール）、エチレングリコールジメチルエーテル
（ジグリム）；ケトン、例えばアセトンまたはブタノ
ン；ニトリル、例えばアセトニトリル；ニトロ化合物、
例えばニトロメタン；エステル、例えば酢酸エチル；ア
ミド、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メ
チルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホラミ
ド；スルホキシド、例えばＤＭＳＯ；塩素化炭化水素、
例えばジクロロメタン、クロロホルム、トリクロロエチ
レン、１,２−ジクロロエタンまたは四塩化炭素；およ
び炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、キシレンであ
る。さらに、これらの溶媒の混合物もまた適当である。
アミンXIは一般に標準法により、例えばチオフェン−２
−カルバルデヒドから得られ、それはニトロメタンと反
応させられ対応するニトロオレフィンを与え、次に例え
ばＬｉＡｌＨ₄を用いた還元に付され、この工程でXIが
得られる。

【００２３】スキーム１に従ってアシル化されたアミン
XIIはスキーム２に従って公知の方法でスルホンアミドX
IIIに変換される。

【化２３】 スルホンアミドXIIIは公知の方法により、すなわち公知
で、上記の反応に適した反応条件下で製造される。この
場合、公知であるが本明細書でより詳しく記載されてい
ない別法もまた使用されうる。所望により、合成は１工
程、２工程または数工程で行なわれる。特に、アシル化
アミンXIIが−１０℃〜１２０℃、好ましくは０℃〜１
００℃の温度で不活性溶媒の存在下または不在下、求電
子試薬により芳香族スルホン酸およびその誘導体、例え
ばハロゲン化スルホニルに変換される方法が好ましい。
例えば、スルホン化は硫酸または発煙硫酸を用いて、ハ
ロスルホン化はハロスルホン酸を用いて、ハロゲン化ス
ルフリルまたはハロゲン化チオニルとの反応は無水金属
ハロゲン化物の存在下で行なわれ、その後酸化は公知の
方法で行なわれ、芳香族スルホニルクロライドを得る。
スルホン酸が主要な反応生成物である場合、これらは三
ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、オキシ塩化リン、
ハロゲン化チオニルまたはハロゲン化オキサリルのよう
な酸ハロゲン化物により、公知の方法で直接にあるいは
ピリジンまたはトリアルキルアミンのような第３アミ
ン；アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、ま
たはこれらの塩基性化合物を現場で生成させることがで
きる試薬で処理してスルホニルハロゲン化物に変換され
うる。スルホン酸誘導体は文献で公知の方法によりスル
ホンアミドに変換され、好ましくはスルホニルクロライ
ドを０℃〜１００℃の温度で不活性溶媒中、水性アンモ
ニアと反応させる。さらに、芳香族スルホンアミドはス
キーム１に従って製造された式XIIのアシル化アミンか
ら文献で公知の方法により、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の有機試薬と−１００℃〜５０℃、好ましく
は−１００℃〜３０℃の温度において不活性溶媒中、不
活性ガス雰囲気下で反応させ、二酸化硫黄と反応させ、
次にスルファミン酸で熱処理して合成することができ
る。アシル化アミンXIIにおける置換基Ｒ(１)の位置に
応じて、スルファモイル基もまたチオフェン環の他の位
置、例えば５−位がすでにＲ(１)で占められている場合
は４−位に導入することができる。

【００２４】本発明の化合物Ｉおよびその生理学的に許
容しうる塩は特に非化学的ルートにより医薬製剤の製造
に使用することができる。この場合、これらは少なくと
も１種の固体状または液状の賦形剤または補助剤と一緒
に、あるいはカルシウム拮抗薬、ＮＯ供与体またはＡＣ
Ｅ阻害剤のような心臓血管活性を有する他の薬剤と組合
わせて適当な投与形態とすることができる。これらの製
剤は人間または獣医学において薬剤として使用すること
ができる。

【００２５】用いうる賦形剤は経腸的（例えば経口的）
または非経口的投与、例えば静脈内投与、あるいは局所
適用に適した、この新規化合物と反応しない有機または
無機物質、例えば水、植物油、ベンジルアルコール、ポ
リエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、
ゼラチン；ラクトースまたはスターチのような炭水化
物；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリンおよ
びペトロラタムである。特に、錠剤、コーチング錠、カ
プセル剤、シロップ剤、ジュース剤または滴剤は経口投
与に使用され；液剤、好ましくは油性または水性の液
剤、さらに懸濁剤、乳剤またはインプラントは直腸的投
与に使用され；そしてクリーム剤、泥膏剤、ローション
剤、ゲル剤、噴霧剤、泡剤、エアゾル剤、液剤（例えば
エタノールまたはイソプロパノールようなアルコール、
アセトニトリル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、１,
２−プロパンジオールまたはこれらの混合物、またはこ
れらと水の混合物中）または散剤は局所適用に使用され
る。化合物Ｉはまた凍結乾燥することができ、得られる
凍結乾燥物は例えば注射剤の製造において使用される。
特に局所適用の場合、リポソーム製剤もまた好適であ
る。これらは安定剤および／または湿潤剤、乳化剤、塩
および／または補助剤、例えば潤滑剤、保存剤、浸透圧
に影響を与える塩、緩衝物質、着色剤、芳香剤および／
または芳香物質を含有する。所望により、これらはまた
１種以上の別の活性化合物、例えば１種以上のビタミン
を含有することができる。

【００２６】化合物Ｉを用いた心臓性不整脈の治療に必
要な投与量はその治療が急を要するものかまたは予防す
るものかに応じて変わる。通常、予防のため行なわれる
場合、体重が７５kgの成人では１日あたり少なくとも約
０.１mg、好ましくは１mgから多くて１００mg、好まし
くは１０mgまでの範囲の投与量で十分である。この場
合、投与量は経口または非経口用の分割量として、また
は４以下の分割量に分けることができる。急性の心臓性
不整脈が例えば集中治療室で治療される場合、非経口的
投与が有利である。危篤状態では、好ましい範囲の投与
量は１０〜１００mgであり、例えば静脈内的に連続注入
により投与される。

【００２７】心臓におけるこのような効果を証明するの
に適した実験動物は例えばマウス、ラット、モルモッ
ト、ウサギ、イヌ、サルまたはブタである。したがっ
て、本化合物は人間および獣医学において製薬上の活性
化合物として使用することができる。これらはさらに、
製薬上の活性化合物の製造における中間体として使用す
ることができる。

【００２８】実施例に記載の化合物の他に、下記に列挙
した化合物Ｉを本発明に従って製造することができる。 １） ２−〔２−（５−フルオロ−２−メトキシベンゾ
イルアミノ）エチル〕−５−（アミノカルボニルアミノ
スルホニル）チオフェン ２） ２−〔２−（５−ブロモ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（アミノカルボニルアミノス
ルホニル）チオフェン ３） ２−〔２−（５−メチル−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（アミノカルボニルアミノス
ルホニル）チオフェン ４） ２−〔２−（５−フルオロ−２−エトキシベンゾ
イルアミノ）エチル〕−５−（アミノカルボニルアミノ
スルホニル）チオフェン ５） ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（アミノカルボニルアミノス
ルホニル）−４−メトキシチオフェン ６） ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノカルボニルア
ミノスルホニル）−４−メトキシチオフェン ７） ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノカルボニルア
ミノスルホニル）−４−メトキシチオチオフェン ８） ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノカルボニルア
ミノスルホニル）−４−メトキシチオフェン ９） ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノカルボニルア
ミノスルホニル）−４−トリフルオロチオフェン 10） ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノカルボニルア
ミノスルホニル）−４−トリフルオロメトキシチオフェ
ン 11） ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（アミノカルボニルアミノス
ルホニル）−４−メチルチオチオフェン 12） ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（アミノカルボニルアミノス
ルホニル）−４−メトキシチオフェン 13） ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（アミノカルボニルアミノス
ルホニル）−４−トリフルオロチオフェン 14） ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（アミノカルボニルアミノス
ルホニル）−４−トリフルオロメトキシチオフェン 15） ２−〔２−（５−フルオロ−２−メトキシベンゾ
イルアミノ）エチル〕−５−（アミノチオカルボニルア
ミノスルホニル）チオフェン 16） ２−〔２−（５−ブロモ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（アミノチオカルボニルアミ
ノスルホニル）チオフェン 17） ２−〔２−（５−メチル−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（アミノチオカルボニルアミ
ノスルホニル）チオフェン 18） ２−〔２−（５−フルオロ−２−エトキシベンゾ
イルアミノ）エチル〕−５−（アミノチオカルボニルア
ミノスルホニル）チオフェン 19） ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（アミノチオカルボニルアミ
ノスルホニル）−４−メトキシチオフェン 20） ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノチオカルボニ
ルアミノスルホニル）−４−メトキシチオフェン 21） ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノチオカルボニ
ルアミノスルホニル）−４−メチルチオチオフェン 22） ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノチオカルボニ
ルアミノスルホニル）−４−メトキシチオフェン 23） ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノチオカルボニ
ルアミノスルホニル）−４−トリフルオロチオフェン 24） ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノチオカルボニ
ルアミノスルホニル）−４−トリフルオロメトキシチオ
フェン 25） ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（アミノチオカルボニルアミ
ノスルホニル）−４−メチルチオチオフェン 26） ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（アミノチオカルボニルアミ
ノスルホニル）−４−メトキシチオフェン 27） ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（アミノチオカルボニルアミ
ノスルホニル)−４−トリフルオロチオフェン 28） ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイ
ルアミノ）エチル〕−５−（アミノチオカルボニルアミ
ノスルホニル）−４−トリフルオロメトキシチオフェン

【００２９】

【実施例】

実施例１ ２−〔２−（５−クロロ−２−エトキシベン
ゾイルアミノ）エチル〕−５−（メチルアミノカルボニ
ルアミノスルホニル）チオフェン

【化２４】 １２０mgのＮａＯＨ粉末および１４１mgのＮ−メチルト
リクロロアセトアミド（０.８ミリモル）を９mlのＤＭ
ＳＯ中の２９９mg（０.８ミリモル）の２−〔２−（５
−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−
５−スルファモイルチオフェンに加えた。混合物を６５
℃で１.５時間撹拌した。冷却後、撹拌しながらpH２の
氷水中に加えた。沈澱物を吸引濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂中に
取り、溶液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄を用いて乾燥し
た。溶媒を蒸発させた後、残留する黄褐色の粗生成物を
ＣＨ₂Ｃｌ₂／５％メタノールで処理し、−４℃で結晶化
した。１６５mgの純粋な生成物を得た。融点１６０〜１
６１℃。

【００３０】実施例２ ２−〔２−（５−クロロ−２−
メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（アミノカ
ルボニルアミノスルホニル）チオフェン

【化２５】 ２９９mg（０.８ミリモル）の２−〔２−（５−クロロ
−２−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−スル
ファモイルチオフェンを４４８mgのＫＯＣＮおよび０.
６mlのトリエチルアミンで処理し、次に混合物を４時間
加熱還流した。冷却した溶液を濾過し、蒸発乾固した。
残留物を４０mlの水、２５mlのトリエチルアミンおよび
２５mlの酢酸エチルと一緒に撹拌した。有機相を水／１
％トリエチルアミンで３回抽出した。合一した水相を２
Ｎ塩酸で酸性にした。生成した沈澱物を氷浴中で３時間
撹拌し、吸引濾過した。融点１７２〜１７４℃。

【００３１】実施例３ ２−〔２−（５−クロロ−２−
メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−３−メチル−５
−（メチルアミノカルボニルアミノスルホニル）チオフ
ェン

【化２６】 ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミ
ノ）エチル〕−３−メチル−５−スルファモイルチオフ
ェンおよびトリクロロアセトアミドから実施例１に記載
のようにして製造した。粗生成物を酢酸エチル中、３０
℃で撹拌して精製した。融点１８５〜１８７℃。

【００３２】実施例４ ２−〔２−（５−クロロ−２−
メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−３−メチル−５
−（アミノカルボニルアミノスルホニル）チオフェン

【化２７】 ３１１mg(０.８ミリモル)の２−〔２−(５−クロロ−２
−メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−３−メチル−
５−スルファモイルチオフェンを４４８mgのＫＯＣＮお
よび０.６mlのトリエチルアミンで処理し、次に混合物
を４時間加熱還流した。冷却した溶液を濾過し、蒸発乾
固した。残留物を４０mlの水、２５mlのトリエチルアミ
ンおよび２５mlの酢酸エチルと一緒に撹拌した。有機相
を水／１％トリエチルアミンで３回抽出した。合一した
水相を２Ｎ塩酸で酸性にした。生成した沈澱物を氷浴中
で３時間撹拌し、吸引濾過した。融点１７４〜１７６
℃。

【００３３】実施例５ ２−〔２−（５−クロロ−２−
メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−５−（メチルア
ミノカルボニルアミノスルホニル）チオフェン

【化２８】 ３７５mgの２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベン
ゾイルアミノ）エチル〕−５−スルファモイルチオフェ
ンを４１５mgのＫ₂ＣＯ₃および９０mgのメチルイソチオ
シアネートと一緒に３mlの無水ＤＭＦ中に溶解し、次に
混合物を６０℃で３時間撹拌した。冷却した溶液を２Ｎ
ＨＣｌ中に入れ、得られる沈澱物を吸引濾過した。乾
燥した残留物を酢酸エチル／トルエン（１：１）溶離剤
を使用してシリカゲル上のクロマトグラフィーで処理し
た。収量２２８mg、融点１８２〜１８４℃。

【００３４】実施例６ ２−〔２−（５−クロロ−２−
メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−４−（メチルア
ミノカルボニルアミノスルホニル）−５−メチルチオフ
ェン

【化２９】 ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミ
ノ）エチル〕−５−メチル−４−スルファモイルチオフ
ェンおよびトリクロロアセトアミドから実施例１と同様
にして製造した。融点１９８〜１９９℃。

【００３５】実施例７ ２−〔２−（５−クロロ−２−
メトキシベンゾイルアミノ）エチル〕−４−（アミノカ
ルボニルアミノスルホニル）−５−メチルチオフェン ２−〔２−（５−クロロ−２−メトキシベンゾイルアミ
ノ）エチル〕−４−スルファモイル−５−メチルチオフ
ェンおよびＫＯＣＮから実施例２と同様にして製造し
た。融点１６０〜１６１℃。

【００３６】薬理データ：化合物Ｉの治療的特性は次の
モデルを使用して明らかにすることができる。 （１） モルモットの乳頭筋における活動電位持続時間 （ａ） 序説 心筋細胞の虚血中に観察されるようなＡＴＰ欠乏状態は
活動電位持続時間の減少をもたらす。これらは突然の心
臓死をひき起こすこともある。いわゆる再入不整脈の原
因の１つと考えられる。ここでは、ＡＴＰ減少の結果と
してのＡＴＰ−感受性Ｋチャンネルの開通を原因とみな
す。

【００３７】（ｂ） 方法 活動電位を測定するために、標準微小電極技術を使用す
る。このために、両性のモルモットを頭部に一撃を加え
て致死させ、心臓を取り出し、乳頭筋を分離し、そして
臓器浴中で懸濁する。臓器浴をリンゲル液（０.９％Ｎ
ａＣｌ、０.０４８％ＫＣｌ、０.０２４％ＣａＣｌ₂、
０.０２％ＮａＨＣＯ₃および０.１％グルコース）で洗
浄し、そして３６℃の温度において９５％の酸素および
５％の二酸化炭素からなる混合物を通気する。方形波イ
ンパルス（１Ｖ、１ミリ秒の持続時間、２Ｈｚの周波
数）を使用する電極により筋を刺激する。活動電位を誘
導し、そして細胞内に挿入した。３mMのＫＣｌ溶液で満
たされたガラス微小電極を用いて記録する。試験物質を
濃度が２.２×１０^-5モル／リットルのリンゲル溶液に
加えた。Hugo Sachs社製の増幅器を使用して活動電位を
増幅し、オシロスコープで表示する。活動電位の持続時
間を９５％の再分極率（ＡＰＤ９５）で測定する。

【００３８】活動電位減少はカリウムチャンネルオープ
ナーHoe 234(J. Kaiser, H. GoegeleinのNaunyn-Schmie
debergs Arch. Pharm. 343, R59 (1991年))の１μM溶液
または２−デオキシグルコースの添加によりもたらされ
る。これらの物質の活動電位を減少する作用を試験物質
の同時添加により防止または減少した。試験物質をプロ
パンジオール中のストック溶液として浴溶液に加えた。
表示した値は添加３０分後の測定値である。これらの測
定において、グリベンクラミドを標準として使用した。
すべての場合において、試験濃度は２×１０^-5Ｍであ
る。

【００３９】（ｃ） 結果 測定値を下記に示す。 実験番号 APD95−開始時〔ミリ秒〕 APD95−30分後〔ミリ秒〕 １ １６８±１５ １５０±１３ ２ １９３ １３１

【００４０】（２） 単離したβ−細胞における膜電位 （ａ） 序説 血糖低下性スルホニル尿素の作用機構を大まかに説明す
る。標的臓器は血糖低下性ホルモンインシュリンの分泌
が増加する膵臓のβ−細胞である。インシュリンの放出
は細胞膜電位により制御される。グリベンクラミドは細
胞膜の脱分極をひき起こし、それは増大したカルシウム
イオンの流入によってインシュリンの放出を促進する。
この細胞膜の分極度△Ｕを幾つかの本発明の化合物につ
いて、ＲＩＮｍ５Ｆ細胞、膵臓腫瘍細胞系において測定
した。このモデルにおける化合物の効力はこの化合物の
血糖低下潜在能力を予測する。

【００４１】（ｂ） 方法 ＲＩＮｍ５Ｆ細胞の細胞培養 ＲＩＮｍ５Ｆ細胞を１１mMのグルコース、１０％（容量
／容量）のウシ胎児血清、２mMのグルタミンおよび５０
μｇ／mlのゲンタマイシンを加えたＲＰＭＩ１６４０培
地（フロー）中、３７℃で培養した。調査するために、
細胞を０.２５％のトリプシンを含有し、Ｃａ²⁺を含ま
ない培地におけるインキュベーション（約３分間）によ
り単離し、氷上で保存した。

【００４２】測定法 単離したＲＩＮｍ５Ｆ細胞を微分干渉コントラスト光学
系を備えた倒立顕微鏡のプレキシグラス室に移した。目
視で調節（４００倍の倍率）しながら、口径約１μmの
ロ焼きしたマイクロピペットをマイクロマニプレーター
で細胞の上に配置した。パッチピペットの中を僅かに減
圧して高電気シールをガラスと細胞膜の間に生じさせ、
次にピペットで測定しながら膜スポットの減圧を増大さ
せて破壊した。この全細胞組織において、細胞電位をパ
ッチクランプ増幅器(Ｌ／Ｍ ＥＰＣ７）を使用して記録
し、そして全細胞電流を電圧勾配を印加することにより
測定した。溶液：パッチピペットをＫＣｌ溶液（ミリモ
ル／リットル）：１４０ＫＣｌ、１０ ＮａＣｌ、１.１
ＭｇＣｌ₂、０.５ ＥＧＴＡ、１Ｍｇ−ＡＴＰ、１０
ＨＥＰＥＳ、pH＝７.２で満たし、そしてＮａＣｌ溶液
（ミリモル／リットル）；１４０ ＮａＣｌ、４.７ Ｋ
Ｃｌ、１.１ ＭｇＣｌ₂、２ ＣａＣｌ₂、１０ＨＥＰＥ
Ｓ、pH＝７.４を浴中に入れた。ジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）中における試験物質（濃度１００ミリモ
ル）のストック溶液および対応するＮａＣｌ希釈液を調
製した。ＤＭＳＯそれ自体は細胞電位に対して何の効果
も示さなかった。制御条件下で細胞電位を安定化するた
め、ＡＴＰ−感受性Ｋ⁺ チャンネルのオープナーである
ジアゾキシド（１００μモル）をすべての実験において
浴溶液に加えた。すべての実験を３４±１℃で行なっ
た。

【００４３】（ｃ） 結果（実験における本発明の化合
物の濃度は１０^-5モル／リットルであった） 実験番号 △Ｕ（ｍＶ） １ ５（ブランク値：−８０ｍＶ） ２ ４（ブランク値：−７９ｍＶ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ペーター・クラウゼ ドイツ連邦共和国デー−63069オフエンバ ハ．シヨーペンハウエルシユトラーセ31 (72)発明者 デイーター・マニア ドイツ連邦共和国デー−61462ケーニヒシ ユタイン．ゲーテシユトラーセ43 (72)発明者 ハインツ・ゲーゲライン ドイツ連邦共和国デー−60259フランクフ ルト．ツム・アイスケラー７ (72)発明者 ヨーアヒム・カイザー ドイツ連邦共和国デー−60431フランクフ ルト．ヴオークシユトラーセ29ベー

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 （式中、Ｒ(１)は水素、ハロゲン、１または２個の炭素
   原子を有するアルキル、１または２個の炭素原子を有す
   るアルコキシ、１または２個の炭素原子を有するメルカ
   プトアルキル、１または２個の炭素原子を有するフルオ
   ロアルコキシ、および１または２個の炭素原子を有する
   フルオロアルキルであり；Ｒ(２)は水素、メチルまたは
   トリフルオロメチルであり；Ｘは酸素（化合物Ｉａ）ま
   たは硫黄（化合物Ｉｂ）であり；ＹおよびＺは同一また
   は異なって水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、１または２個の
   炭素原子を有するアルキル、および１または２個の炭素
   原子を有するアルコキシである）の置換されたチオフェ
   ンスルホニル尿素またはチオフェンスルホニルチオ尿
   素。
2. 【請求項２】 Ｒ(１)は水素またはメチルであり；Ｒ
   (２)は水素、１または２個の炭素原子を有するアルキ
   ル、あるいは１または２個の炭素原子を有するアルコキ
   シであり；Ｘは酸素または硫黄であり；ＺおよびＹは互
   いに異なってフッ素、塩素、メトキシまたはアルコキシ
   である請求項１記載の式Ｉの化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ(１)は水素またはメチルであり；Ｒ
   (２)は水素、あるいは１または２個の炭素原子を有する
   アルキルであり；Ｘは酸素であり；ＺおよびＹは互いに
   異なってフッ素、塩素、メトキシまたはエトキシである
   請求項１記載の式Ｉの化合物。
4. 【請求項４】 Ｒ(１)は水素またはメチルであり；Ｒ
   (２)は水素、あるいは１または２個の炭素原子を有する
   アルキルであり；Ｘは硫黄であり；ＺおよびＹは互いに
   異なってフッ素、塩素、メトキシまたはエトキシである
   請求項１記載の式Ｉの化合物。
5. 【請求項５】 （ａ） 式II 【化２】 （式中、Ｒ(１)、ＹおよびＺは請求項１で定義された意
   味を有する）の芳香族スルホンアミドまたは式III 【化３】 （式中、Ｒ(１)、ＹおよびＺは請求項１で定義された意
   味を有し、そしてＭはアルカリ金属、アルカリ土類金
   属、アンモニウムおよびテトラアルキルアンモニウムイ
   オンである）のその塩を式IV Ｒ(２)−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （IV） （式中、Ｒ(２)は請求項１で定義された意味を有する）
   のＲ(２)−置換イソシアネートと反応させて置換された
   チオフェンスルホニル尿素Ｉを得るか；または（ｂ）
   式IIの芳香族チオフェンスルホンアミドまたはその塩II
   Iをトリアルキルシリルイソシアネートまたはシリコン
   テトライソシアネートと反応させ、得られたシリコン−
   置換チオフェンスルホニル尿素を分解することにより未
   置換のチオフェンスルホニル尿素Ｉａ〔Ｒ(２)＝Ｈ〕を
   製造するか；または（ｃ） 塩基の存在下で式Ｖ 【化４】 のＲ(２)−置換トリクロロアセトアミドと反応させるこ
   とにより芳香族チオフェンスルホンアミドIIまたはその
   塩IIIからチオフェンスルホニル尿素Ｉａ 【化５】 を製造するか；または（ｄ） 式VI Ｒ(２)−Ｎ＝Ｃ＝Ｓ （VI） のＲ(２)−置換イソチオシアネートと反応させることに
   よりチオフェンスルホンアミドII 【化６】 またはその塩III 【化７】 からチオフェンスルホニルチオ尿素Ｉｂ 【化８】 を製造するか；または（ｅ） 構造式Ｉｂのチオフェン
   スルホニルチオ尿素の変換により式Ｉａの置換されたチ
   オフェンスルホニル尿素を製造するか；または（ｆ）
   Ｒ(２)−置換尿素またはＲ(２)−置換ビス（トリアルキ
   ルシリル）尿素を使用して式VII 【化９】 のチオフェンスルホニルハライドからチオフェンスルホ
   ニル尿素Ｉａを製造するか；または（ｇ） 式Ｒ(２)−
   ＮＨ₂のアミンを式VIII 【化１０】 のチオフェンスルホニルイソシアネートと反応させるこ
   とによりチオフェンスルホニル尿素Ｉａを製造するか；
   または（ｈ） 式Ｒ(２)−ＮＨ₂のアミンを式IX 【化１１】 のチオフェンスルホニルイソチオシアネートと反応させ
   ることによりチオフェンスルホニルチオ尿素Ｉｂを製造
   するか；または（ｉ） ベンゼンスルフェニル−または
   ベンゼンスルフィニル尿素を酸化してチオフェンスルホ
   ニル尿素Ｉａを得ることからなる請求項１記載の化合物
   Ｉの製造法。
6. 【請求項６】 心臓性不整脈の治療のための医薬の製造
   における請求項１記載の化合物Ｉの使用。
7. 【請求項７】 突然の心臓死の予防のための医薬の製造
   における請求項１記載の化合物Ｉの使用。
8. 【請求項８】 心臓の虚血症状の治療のための医薬の製
   造における請求項１記載の化合物Ｉの使用。
9. 【請求項９】 ＡＴＰ−感受性カリウムチャンネルを阻
   害するための科学的手段の製造における請求項１記載の
   化合物Ｉの使用。
10. 【請求項１０】 弱まった心臓活力の治療のための医薬
    の製造における請求項１記載の化合物Ｉの使用。
11. 【請求項１１】 心臓移植後の心臓の機能を改善するた
    めの医薬の製造における請求項１記載の化合物Ｉの使
    用。
12. 【請求項１２】 有効量の請求項１記載の式Ｉの化合物
    を含有する医薬。