JPH0757736B2 - 樹木状重合体の複合体 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、稠密なスターポリマー（dense star polyme
r）を製薬学的物質のための担体として使用することに
関する。最近、稠密なスターポリマーまたはスターバー
ストポリマー（starburst polymer）と呼ぶポリマ−が
開発された。これらの稠密なスターポリマーまたはスタ
ーバーストポリマーの大きさ、形状および性質は、特殊
化された最終用途の合致するように分子的に調整可能で
あることが発見された。ポリマーの単位につき高い濃度
の担持された物質の放出（delivery）、コントロールさ
れた放出、ターゲテッド（targeted）放出および／また
は多数の種の放出または使用のための手段を提供できる
スターバーストポリマーは、有意な利点を有する。
r）を製薬学的物質のための担体として使用することに
関する。最近、稠密なスターポリマーまたはスターバー
ストポリマー（starburst polymer）と呼ぶポリマ−が
開発された。これらの稠密なスターポリマーまたはスタ
ーバーストポリマーの大きさ、形状および性質は、特殊
化された最終用途の合致するように分子的に調整可能で
あることが発見された。ポリマーの単位につき高い濃度
の担持された物質の放出（delivery）、コントロールさ
れた放出、ターゲテッド（targeted）放出および／また
は多数の種の放出または使用のための手段を提供できる
スターバーストポリマーは、有意な利点を有する。
本発明は、その最も広い観点において、所望の物質と緊
密に組合わせ（association）た稠密なスターポリマー
またはスターバーストポリマーを含んでなるポリマーの
複合体（conjugate）物質（以後、これらのポリマーの
複合体を、しばしば、「スターバースト複合体」または
「樹木状重合体の複合体」と呼ぶ）、これらの複合体を
調整する方法、複合体を含有する組成物および複合体お
よび前記組成物を使用する方法に関する。
密に組合わせ（association）た稠密なスターポリマー
またはスターバーストポリマーを含んでなるポリマーの
複合体（conjugate）物質（以後、これらのポリマーの
複合体を、しばしば、「スターバースト複合体」または
「樹木状重合体の複合体」と呼ぶ）、これらの複合体を
調整する方法、複合体を含有する組成物および複合体お
よび前記組成物を使用する方法に関する。
本発明の複合体は、特別の放出を望む種々の用途のおけ
る使用に適しそして、とくに、生物学的に活性な因子の
放出に適する。本発明の好ましい実施態様において、ス
ターバースト複合体は１種または２種以上の生物活性因
子と緊密に組合わされた１種または２種以上のスターバ
ーストポリマーから構成されている。
る使用に適しそして、とくに、生物学的に活性な因子の
放出に適する。本発明の好ましい実施態様において、ス
ターバースト複合体は１種または２種以上の生物活性因
子と緊密に組合わされた１種または２種以上のスターバ
ーストポリマーから構成されている。
スターバースト複合体は、スターバーストポリマーの有
利な性質のために、この技術的に知られた他の担体にま
さる有意の利益を提供する。スターバーストポリマー
は、半径方向の対称性をもつ規則正しい樹木状の枝によ
って特徴づけられる、分子の構成を示す。これらの半径
方向に対称的な分子は、「スターバーストトポロジー
（starburst topology）」を有すると呼ばれる。これら
のポリマーは、開始コア（initiation core）のまわり
に同心の樹木状の列（concentric dendritic tiers）を
提供できる方法でつくられる。スターバーストの形態
は、開始コアのまわりの同心の樹木状の列で均一な（各
列内で）有機繰り返し単位が整然として集成されること
によって達成される。；これは、ある数の分子の世代
（generation）を経て幾何学的に進展する方法で、繰り
返し単位の倍率（多重度）（multiplicity）および自己
複製（self−replication）を導入することによって
（各列内で）達成される。得られる高度に官能化された
分子は、それらの枝分れした（樹木状の）構造ならびに
それらのオリゴマーの性質と異なり「樹木状重合体（デ
ンドリマー）（dendrimer）」と名付けられた。こうし
て、用語スターバーストオリゴマーおよびスターバース
トデンドリマーは、用語スターバーストポリマー内に包
含される。それらの反応性末端基を介してスターバース
トデンドリマーを共有的に架橋すると、ある種のトポロ
ジー的なポリマーが生成し、それらの大きさおよび形状
はコントロールされた領域をもつ。これらはスターバー
スト架橋デンドリマーと呼ばれ、用語「スターバースト
ポリマー」の範囲内に包含される。図面の次の説明は、
本発明の理解に役立つであろう。
利な性質のために、この技術的に知られた他の担体にま
さる有意の利益を提供する。スターバーストポリマー
は、半径方向の対称性をもつ規則正しい樹木状の枝によ
って特徴づけられる、分子の構成を示す。これらの半径
方向に対称的な分子は、「スターバーストトポロジー
（starburst topology）」を有すると呼ばれる。これら
のポリマーは、開始コア（initiation core）のまわり
に同心の樹木状の列（concentric dendritic tiers）を
提供できる方法でつくられる。スターバーストの形態
は、開始コアのまわりの同心の樹木状の列で均一な（各
列内で）有機繰り返し単位が整然として集成されること
によって達成される。；これは、ある数の分子の世代
（generation）を経て幾何学的に進展する方法で、繰り
返し単位の倍率（多重度）（multiplicity）および自己
複製（self−replication）を導入することによって
（各列内で）達成される。得られる高度に官能化された
分子は、それらの枝分れした（樹木状の）構造ならびに
それらのオリゴマーの性質と異なり「樹木状重合体（デ
ンドリマー）（dendrimer）」と名付けられた。こうし
て、用語スターバーストオリゴマーおよびスターバース
トデンドリマーは、用語スターバーストポリマー内に包
含される。それらの反応性末端基を介してスターバース
トデンドリマーを共有的に架橋すると、ある種のトポロ
ジー的なポリマーが生成し、それらの大きさおよび形状
はコントロールされた領域をもつ。これらはスターバー
スト架橋デンドリマーと呼ばれ、用語「スターバースト
ポリマー」の範囲内に包含される。図面の次の説明は、
本発明の理解に役立つであろう。
第１図は、スターバーストデンドリマーの種々の世代を
示す。
示す。
第2A図は、非対称の（等しくない）枝の接合を有するデ
ンドリマーを示す。
ンドリマーを示す。
第2B図は、対称の（等しい）枝の接合を有するデンドリ
マーを示す。
マーを示す。
第３図は、抗体の寸法に関するデンドリマーの大きさを
示す。
示す。
第４図は、種々の世代の中に組込まれたアスピリンにつ
いての炭素−13のスピン格子緩和時間（T1）を示す。
（実施例１） 第５図は、実施例２の力学的分析の結果を示す。
いての炭素−13のスピン格子緩和時間（T1）を示す。
（実施例１） 第５図は、実施例２の力学的分析の結果を示す。
第６図は、実施例２からのpH9.5におけるプソイドエフ
ェドリンの透析速度への世代6.5のデンドリマーの影響
を示す。
ェドリンの透析速度への世代6.5のデンドリマーの影響
を示す。
第７図は、実施例３のプソイドエフェドリンの透過性へ
のデンドリマーの加水分解の影響を示す。
のデンドリマーの加水分解の影響を示す。
実施例８は、pH5.0および6.65におけるスターバースト
ポリマー（Ｇ＝4.0）の存在下にレセプター区画の中へ
解放されたサルチル酸のパーセントとサルチル酸の対照
との比較、実施例４、を示す。
ポリマー（Ｇ＝4.0）の存在下にレセプター区画の中へ
解放されたサルチル酸のパーセントとサルチル酸の対照
との比較、実施例４、を示す。
第９図は、pH8.0におけるレセプター区画におけるスタ
ーバーストポリマー（Ｇ＝4.0）を有する共与体区画か
ら失われたサルチル酸のパーセントとサルチル酸の対照
との比較、実施例４、を示す。
ーバーストポリマー（Ｇ＝4.0）を有する共与体区画か
ら失われたサルチル酸のパーセントとサルチル酸の対照
との比較、実施例４、を示す。
第10図は、スターバーストポリマー（Ｇ＝4.5）の存在
下に共与体区画から失われたサルチル酸のパーセントと
サルチル酸の対照との比較、実施例４、を示す。
下に共与体区画から失われたサルチル酸のパーセントと
サルチル酸の対照との比較、実施例４、を示す。
スターバーストポリマーは第１図によって図解され、こ
こでＩは開始コアを表わす（この図面において、３官能
性開始コアは一番左の図に示されている）;Zは末端基を
表わし、最初の場合において左から２番目の図面に示さ
れており、スターブランチド（starbranched）オリゴマ
ーと呼ぶ;A、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥはスターバーストデン
ドリマーの特定の分子の世代を表わす；そして（Ａ）
ｎ、（Ｂ）ｎ、（Ｃ）ｎ、（Ｄ）ｎおよび（Ｅ）ｎはス
ターバースト架橋デンドリマーを表わす。
こでＩは開始コアを表わす（この図面において、３官能
性開始コアは一番左の図に示されている）;Zは末端基を
表わし、最初の場合において左から２番目の図面に示さ
れており、スターブランチド（starbranched）オリゴマ
ーと呼ぶ;A、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥはスターバーストデン
ドリマーの特定の分子の世代を表わす；そして（Ａ）
ｎ、（Ｂ）ｎ、（Ｃ）ｎ、（Ｄ）ｎおよび（Ｅ）ｎはス
ターバースト架橋デンドリマーを表わす。
スターバーストデンドリマーは、３つの区別されうる構
成の特徴、すなわち、（ａ）開始コア、（ｂ）開始コア
に半径方向に対称的に結合している繰り返し単位から構
成された内部の層（世代、Ｇ）、および（ｃ）最も外側
の世代に結合している末端の官能性原子又は原子団（す
なわち、末端の官能基）の外側表面を有する単一の分子
の集合体（assemblage）である。スターバーストデンド
リマーの分子の大きさおよび形状およびデンドリマー分
子中に存在する官能基は、開始コアの選択、デンドリマ
ーをつくるとき使用する世代［すなわち、列（tier）］
の数、および各世代で使用する繰り返し単位の選択によ
ってコントロールすることができる。デンドリマーは任
意の特定の世代において容易に単離することができるの
で、所望の性質を有するデンドリマーを得る手段が提供
される。
成の特徴、すなわち、（ａ）開始コア、（ｂ）開始コア
に半径方向に対称的に結合している繰り返し単位から構
成された内部の層（世代、Ｇ）、および（ｃ）最も外側
の世代に結合している末端の官能性原子又は原子団（す
なわち、末端の官能基）の外側表面を有する単一の分子
の集合体（assemblage）である。スターバーストデンド
リマーの分子の大きさおよび形状およびデンドリマー分
子中に存在する官能基は、開始コアの選択、デンドリマ
ーをつくるとき使用する世代［すなわち、列（tier）］
の数、および各世代で使用する繰り返し単位の選択によ
ってコントロールすることができる。デンドリマーは任
意の特定の世代において容易に単離することができるの
で、所望の性質を有するデンドリマーを得る手段が提供
される。
スターバーストデンドリマーの成分の選択は、デンドリ
マーの性質に影響を及ぼす。開始コアのタイプは、デン
ドリマーの形状に影響を及ぼすことがあり、開始コアの
選択により、例えば、回転楕円体のデンドリマー、円筒
形または棒状のデンドリマー、楕円状のデンドリマー、
またはマッシュルーム状のデンドリマーを生成する。世
代順次の組立て（すなわち、世代の数および繰り返し単
位の大きさおよび性質）は、デンドリマーの寸法および
それらの内部の性質を決定する。
マーの性質に影響を及ぼす。開始コアのタイプは、デン
ドリマーの形状に影響を及ぼすことがあり、開始コアの
選択により、例えば、回転楕円体のデンドリマー、円筒
形または棒状のデンドリマー、楕円状のデンドリマー、
またはマッシュルーム状のデンドリマーを生成する。世
代順次の組立て（すなわち、世代の数および繰り返し単
位の大きさおよび性質）は、デンドリマーの寸法および
それらの内部の性質を決定する。
スターバーストデンドリマーは、枝の周辺に分布した官
能基を有する樹木状の枝を含有する枝分れしたポリマー
であるため、種々の性質をもって調製できる。例えば、
第2A図に示される巨大分子、および例えば、第2B図に示
されたスターバーストデンドリマーは、枝の長さにより
異なった性質を有することができる。第2A図に示すデン
ドリマーのタイプは非対称（等しくないセグメント）の
分枝の接合、外部（すなわち、表面）の基（Ｚ′で表わ
される）、内部の部分（Ｚで表わされる）を有するが、
内部の空所の空間が非常に少ない。第2B図に示す好まし
いデンドリマーのタイプは、表面の基（Ｚ′で表わされ
る）をもつ対称（等しいセグメント）の分枝の接合、世
代（Ｇ）の関数として変化する内部の空所の空間をもつ
２つの異なる内部の部分（それぞれＸおよびＺで表わさ
れる）を有する。デンドリマー、例えば、第2B図に示す
ものは、空所の空間を完全に閉じ十分な世代を経て進展
してかつ含有して、主として中間の内部および高度の密
集した表面をもつ実在物（entity）を与えることができ
る。また、スターバーストデンドリマーは、十分な世代
を経て進展するとき、「スターバーストの稠密な充填」
を示し、この場合こうしてデンドリマーの表面は密集す
るようになり、そしてデンドリマーの内部内の空所の空
間を取囲むようなデンドリマーの表面は十分な末端部分
を含有している。この密集は分子のレベルのバリヤーを
提供することができ、そしてこのバリヤーはデンドリマ
ーの内部に入りあるいはそこから外に出る物質の拡散を
コントロールするために使用できる。
能基を有する樹木状の枝を含有する枝分れしたポリマー
であるため、種々の性質をもって調製できる。例えば、
第2A図に示される巨大分子、および例えば、第2B図に示
されたスターバーストデンドリマーは、枝の長さにより
異なった性質を有することができる。第2A図に示すデン
ドリマーのタイプは非対称（等しくないセグメント）の
分枝の接合、外部（すなわち、表面）の基（Ｚ′で表わ
される）、内部の部分（Ｚで表わされる）を有するが、
内部の空所の空間が非常に少ない。第2B図に示す好まし
いデンドリマーのタイプは、表面の基（Ｚ′で表わされ
る）をもつ対称（等しいセグメント）の分枝の接合、世
代（Ｇ）の関数として変化する内部の空所の空間をもつ
２つの異なる内部の部分（それぞれＸおよびＺで表わさ
れる）を有する。デンドリマー、例えば、第2B図に示す
ものは、空所の空間を完全に閉じ十分な世代を経て進展
してかつ含有して、主として中間の内部および高度の密
集した表面をもつ実在物（entity）を与えることができ
る。また、スターバーストデンドリマーは、十分な世代
を経て進展するとき、「スターバーストの稠密な充填」
を示し、この場合こうしてデンドリマーの表面は密集す
るようになり、そしてデンドリマーの内部内の空所の空
間を取囲むようなデンドリマーの表面は十分な末端部分
を含有している。この密集は分子のレベルのバリヤーを
提供することができ、そしてこのバリヤーはデンドリマ
ーの内部に入りあるいはそこから外に出る物質の拡散を
コントロールするために使用できる。
デンドリマーの表面の化学は、前もって決定した方法
で、所望の化学的官能性を含有する繰り返し単位を選択
することによって、あるいは新しい表面の官能性をつく
る表面の官能のすべてあるいは一部を化学的に変更する
ことによって、コントロールすることができる。これら
の表面は、特定の部位に向かってターゲティングするこ
とができるか、あるいは特定の器官または細胞による、
例えば、細網内皮系細胞による、吸収に対して抵抗性と
することができる。
で、所望の化学的官能性を含有する繰り返し単位を選択
することによって、あるいは新しい表面の官能性をつく
る表面の官能のすべてあるいは一部を化学的に変更する
ことによって、コントロールすることができる。これら
の表面は、特定の部位に向かってターゲティングするこ
とができるか、あるいは特定の器官または細胞による、
例えば、細網内皮系細胞による、吸収に対して抵抗性と
することができる。
スターバーストデンドリマーの別の使用において、デン
ドリマーは、それら自体、一緒に連結して、多樹木状重
合体部分（スターバースト架橋デンドリマー）をつくる
ことができ、そしてこれらの多樹木状重合体部分は、ま
た、担体として適する。
ドリマーは、それら自体、一緒に連結して、多樹木状重
合体部分（スターバースト架橋デンドリマー）をつくる
ことができ、そしてこれらの多樹木状重合体部分は、ま
た、担体として適する。
さらに、デンドリマーは特定の世代において均一な枝分
れからの変動を有するように調製することができ、こう
して不連続性（すなわち、デンドリマー内の特定の位置
における均一な枝分れからの変動）を付加する手段およ
び異なる性質をデンドリマーに与えることができる。
れからの変動を有するように調製することができ、こう
して不連続性（すなわち、デンドリマー内の特定の位置
における均一な枝分れからの変動）を付加する手段およ
び異なる性質をデンドリマーに与えることができる。
本発明のスターバースト複合体において使用するスター
バーストポリマーは、技術的に知られている方法、例え
ば、米国特許第4,587,329号に従って調製することがで
きる。
バーストポリマーは、技術的に知られている方法、例え
ば、米国特許第4,587,329号に従って調製することがで
きる。
高度に均一な大きさおよび形状を有するデンドリマーを
調製することができ、このようなデンドリマーは、最も
重要には、デンドリマーの表面積の単位当りより大きい
官能基の数を可能とし、そしてスターバーストポリマー
と同一の分子量、同一のコアおよびモノマー成分、およ
び同一の数のコア分枝を有する他のポリマーに比較し
て、分子の容積の単位当り、より大きい数の官能基を有
することができる。稠密なスターバーストポリマーの増
大した官能基密度は、デンドリマー当り、より大きい量
の物質の担持を可能とする。デンドリマーの官能基の数
は表面上においておよび内部においてコントロールでき
るので、それは、また、デンドリマー当りに放出すべき
生物活性因子の量をコントロールするための手段を提供
する。本発明のとくに好ましい実施態様において、スタ
ーバーストポリマー、とくにスターバーストデンドリマ
ーは、生物活性因子を特定の標的有機体に、あるいは標
的有機体中の特定の決定基または位置に放出することが
できる生物活性因子のターゲテッド担体（targeted car
rier）である。
調製することができ、このようなデンドリマーは、最も
重要には、デンドリマーの表面積の単位当りより大きい
官能基の数を可能とし、そしてスターバーストポリマー
と同一の分子量、同一のコアおよびモノマー成分、およ
び同一の数のコア分枝を有する他のポリマーに比較し
て、分子の容積の単位当り、より大きい数の官能基を有
することができる。稠密なスターバーストポリマーの増
大した官能基密度は、デンドリマー当り、より大きい量
の物質の担持を可能とする。デンドリマーの官能基の数
は表面上においておよび内部においてコントロールでき
るので、それは、また、デンドリマー当りに放出すべき
生物活性因子の量をコントロールするための手段を提供
する。本発明のとくに好ましい実施態様において、スタ
ーバーストポリマー、とくにスターバーストデンドリマ
ーは、生物活性因子を特定の標的有機体に、あるいは標
的有機体中の特定の決定基または位置に放出することが
できる生物活性因子のターゲテッド担体（targeted car
rier）である。
早期の世代のスターバーストデンドリマー（すなわち、
世代＝１〜７）および古典的球状ミセルとの間の類比を
行うことができる。デンドリマートミセルの類比は、そ
れらが共通して有する特徴、例えば、形状、大きさおよ
び表面を比較することによって誘導した。
世代＝１〜７）および古典的球状ミセルとの間の類比を
行うことができる。デンドリマートミセルの類比は、そ
れらが共通して有する特徴、例えば、形状、大きさおよ
び表面を比較することによって誘導した。
表Ｉにおいて、形状は走査透過型電子顕微鏡写真（STE
M）および固有粘度（η）の測定によって評価した。大
きさは固有粘度（η）およびサイズ排除クロマトグラフ
ィー（SEC）の測定によって評価した。表面の凝集の数
は、タイターメトリー（titremetry）および高い場のNM
Rによって評価した。面積（area）／表面の基はSECの流
体力学的測定から計算した。
M）および固有粘度（η）の測定によって評価した。大
きさは固有粘度（η）およびサイズ排除クロマトグラフ
ィー（SEC）の測定によって評価した。表面の凝集の数
は、タイターメトリー（titremetry）および高い場のNM
Rによって評価した。面積（area）／表面の基はSECの流
体力学的測定から計算した。
スターバーストポリアミドアミン（PAMAM）デンドリマ
ーの最初の５世代は、ほとんどすべての面（すなわち、
形状、大きさ、表面の基の数、および／または面積／表
面の基）において古典的球状ミセルと非常によく似た微
小領域（microdomain）である。しかしながら、主要な
差は、それらがミセルの動力学的に平衡化する性質に比
べて共有的に固定しかつ強固であるということである。
この差は、これらの微小領域をカプセル化装置として使
用するとき、１つの有意な利点である。
ーの最初の５世代は、ほとんどすべての面（すなわち、
形状、大きさ、表面の基の数、および／または面積／表
面の基）において古典的球状ミセルと非常によく似た微
小領域（microdomain）である。しかしながら、主要な
差は、それらがミセルの動力学的に平衡化する性質に比
べて共有的に固定しかつ強固であるということである。
この差は、これらの微小領域をカプセル化装置として使
用するとき、１つの有意な利点である。
５世代を越えて同心的に世代がさらに加えられるにつれ
て、表面の密集化が起こる。この密集化は表面における
バリヤーの特性を増加することができ、そして、表IIに
示すように、それ自体ヘッド（表面）基当りより小さい
表面積を表わす。
て、表面の密集化が起こる。この密集化は表面における
バリヤーの特性を増加することができ、そして、表IIに
示すように、それ自体ヘッド（表面）基当りより小さい
表面積を表わす。
例えば、アミン末端世代5.0、6.0、7.0、8.0および9.0
は、それぞれ、104、92、73、47および32Å2の増加した
表面積を有する。この特性は、より低く密集したミセル
様表面から、通常小胞（リポソーム）またはラングミュ
アー・ブロジェット（Lngmuir-Blodgett）型膜と緊密に
組合わされた、より高く密集した２層/1層バリヤー様表
面への遷移に相当する。
は、それぞれ、104、92、73、47および32Å2の増加した
表面積を有する。この特性は、より低く密集したミセル
様表面から、通常小胞（リポソーム）またはラングミュ
アー・ブロジェット（Lngmuir-Blodgett）型膜と緊密に
組合わされた、より高く密集した２層/1層バリヤー様表
面への遷移に相当する。
この表面の密集が発生している場合、物理的特性および
形態の変化は、中間の世代（６〜８）からより進行した
世代（９または10）への世代の増加として観察されるで
あろう。世代＝7.0、8.0および9.0についての走査透過
型電子顕微鏡写真（STEM）は、メタノール溶媒を試料の
各々から除去して無色、淡黄色の固体のフィルムを得、
そしてこれを四酸化オスミウムで着色することによって
得た。予測したトポロジー的変化は世代＝9.0の段階で
起こった。世代＝9.0における内部微小領域は、直径が
約33Åであると測定され、そして厚さが約25Åである無
色のへりによって囲まれている。明らかにメタノール溶
媒は25Åの外側の膜様バリヤー内の捕捉されて、暗色に
着色された内部を与えた。こうして、世代＝9.0におい
て、スターバーストPAMAMはトポロジー的には小胞（リ
ポソーム）のように挙動している。しかしながら、この
スターバーストは、リポソームに比較して、大きさが１
桁小さくかつ非常に単分散している。結局、本発明のデ
ンドリマーは、直径が約33Å（体積約18,000Å3）また
はそれ以上の程度の大きさの、溶媒充填された空所の空
間を分子的にカプセル化するために使用できる。これら
のミセル大きさの原型（prototype）は、この進展した
世代の段階で、共有的に固定されたリポソームのように
挙動するように見える。この挙動は、これらの原型が、
薬物放出因子として、あるいは種々の哺乳動物の病気の
処置のためのスターバースト抗体複合体において、非キ
レート化放射性核種のための担体として、働くことを可
能とする。
形態の変化は、中間の世代（６〜８）からより進行した
世代（９または10）への世代の増加として観察されるで
あろう。世代＝7.0、8.0および9.0についての走査透過
型電子顕微鏡写真（STEM）は、メタノール溶媒を試料の
各々から除去して無色、淡黄色の固体のフィルムを得、
そしてこれを四酸化オスミウムで着色することによって
得た。予測したトポロジー的変化は世代＝9.0の段階で
起こった。世代＝9.0における内部微小領域は、直径が
約33Åであると測定され、そして厚さが約25Åである無
色のへりによって囲まれている。明らかにメタノール溶
媒は25Åの外側の膜様バリヤー内の捕捉されて、暗色に
着色された内部を与えた。こうして、世代＝9.0におい
て、スターバーストPAMAMはトポロジー的には小胞（リ
ポソーム）のように挙動している。しかしながら、この
スターバーストは、リポソームに比較して、大きさが１
桁小さくかつ非常に単分散している。結局、本発明のデ
ンドリマーは、直径が約33Å（体積約18,000Å3）また
はそれ以上の程度の大きさの、溶媒充填された空所の空
間を分子的にカプセル化するために使用できる。これら
のミセル大きさの原型（prototype）は、この進展した
世代の段階で、共有的に固定されたリポソームのように
挙動するように見える。この挙動は、これらの原型が、
薬物放出因子として、あるいは種々の哺乳動物の病気の
処置のためのスターバースト抗体複合体において、非キ
レート化放射性核種のための担体として、働くことを可
能とする。
本発明の複合体において使用するために適当なデンドリ
マーは、米国特許第4,507,466号、米国特許第4,558,120
号、米国特許第4,568,737号および米国特許第4,587,329
号に記載されている稠密なスターポリマーまたはスター
バーストポリマーである。
マーは、米国特許第4,507,466号、米国特許第4,558,120
号、米国特許第4,568,737号および米国特許第4,587,329
号に記載されている稠密なスターポリマーまたはスター
バーストポリマーである。
とくに、本発明は、少なくとも１単位の少なくとも１種
の担持された製薬学的物質と緊密に組合わせて少なくと
も１種のスターバーストポリマーを含んでなるスターバ
ースト複合体に関する。本発明の範囲内に包含されるス
ターバースト複合体は、式： 式： （Ｐ）ｘ＊（Ｍ）ｙ （Ｉ） 式中、各Ｐはデンドリマーを表わし、 ｘは１またはそれより大きい整数を表わし、 各Ｍは担持された製薬学的物質の単位（例えば、分子、
原子、イオンおよび／または他の基本単位）を表わし、
前記担持された製薬学的物質は同一の担持された製薬学
的物質または異なる担持された製薬学的物質であること
ができ、 ｙは１またはそれより大きい整数を表わし、そして ＊は前記担持された製薬学的物質が前記デンドリマーと
緊密に組み合わされていることを示す、 によって表わされるものを包含する。
の担持された製薬学的物質と緊密に組合わせて少なくと
も１種のスターバーストポリマーを含んでなるスターバ
ースト複合体に関する。本発明の範囲内に包含されるス
ターバースト複合体は、式： 式： （Ｐ）ｘ＊（Ｍ）ｙ （Ｉ） 式中、各Ｐはデンドリマーを表わし、 ｘは１またはそれより大きい整数を表わし、 各Ｍは担持された製薬学的物質の単位（例えば、分子、
原子、イオンおよび／または他の基本単位）を表わし、
前記担持された製薬学的物質は同一の担持された製薬学
的物質または異なる担持された製薬学的物質であること
ができ、 ｙは１またはそれより大きい整数を表わし、そして ＊は前記担持された製薬学的物質が前記デンドリマーと
緊密に組み合わされていることを示す、 によって表わされるものを包含する。
式（Ｉ）の好ましいスターバースト複合体は、Ｍが、薬
物、放射性核種、キレート剤、キレート化金属、トキシ
ン（toxin）、抗体、抗体断片、抗原、シグナル発生因
子（signal generator）、シグナル反射因子（signal r
eflector）、またはシグナル吸収因子（signal absorbe
r）であるもの、とくに好ましくはｘ＝１であり、かつ
ｙ＝２またはそれより大であるものである。
物、放射性核種、キレート剤、キレート化金属、トキシ
ン（toxin）、抗体、抗体断片、抗原、シグナル発生因
子（signal generator）、シグナル反射因子（signal r
eflector）、またはシグナル吸収因子（signal absorbe
r）であるもの、とくに好ましくはｘ＝１であり、かつ
ｙ＝２またはそれより大であるものである。
また、スターバーストデンドリマーが、多樹木状重合体
の構成体（すなわち、ｘ＞１）を形成するように、必要
に応じて連結基を介して、一緒に共有的に連結したスタ
ーバースト架橋デンドリマーである式（Ｉ）のスターバ
ースト複合体が包含される。スターバースト架橋デンド
リマーの使用は、局所的にコントロールされた解放因子
（release agent）、放射線滑膜切除術などを包含す
る。
の構成体（すなわち、ｘ＞１）を形成するように、必要
に応じて連結基を介して、一緒に共有的に連結したスタ
ーバースト架橋デンドリマーである式（Ｉ）のスターバ
ースト複合体が包含される。スターバースト架橋デンド
リマーの使用は、局所的にコントロールされた解放因子
（release agent）、放射線滑膜切除術などを包含す
る。
ここで使用するとき、「緊密に組み合わせる（associat
ed with）」は、１種または２種以上の担持された物質
がデンドリマーのコア内にカプセル化される（encapsul
ated）または捕捉される（entrapped）か、デンドリマ
ーの一部分または全体にわたり分散しているか、あるい
はデンドリマーに結合される（attached）または連結さ
れる（linked）ことができること、あるいはそれらの組
合わせを意味する。１種または２種以上の担持された物
質（carried material）および１種または２種以上のデ
ンドリマーの緊密に組合わせ（association）は、必要
に応じて、コネクター（connector）および／またはス
ペーサー（spacer）を使用して、スターバースト複合体
の調製または使用を促進することができる。適当なコネ
クターの基（connecting group）は、標的ディレクター
（targeting director）（すなわち、Ｔ）の有効性また
はスターバースト複合体中に存在する１種または２種以
上の他の担持された物質（すなわち、Ｍ）の有効性を有
意に損傷しないで、標的ディレクターをデンドリマー
（すなわち、Ｐ）に連結（link）する基である。これら
のコネクターの基は、切離しが可能であるかあるいは不
可能であることができ、そして典型的には標的ディレク
ターとデンドリマーとの間の立体的障害を回避するよう
に使用され、好ましくはコネクターの基は安定（すなわ
ち、切離し不可能）である。スターバーストデンドリマ
ーの大きさ、形状および官能基の密度は厳格にコントロ
ールできるので、担持された物質をデンドリマーと緊密
に組合わせることのできる多くの方法が存在する。例え
ば、（ａ）１種または２種以上の担持された物質とデン
ドリマーの表面にあるいはその付近に位置する、実在因
子、典型的には官能基との間の、共有的、クーロン的、
疎水性的またはキレート的なタイプの緊密な組合わせが
存在することができる；（ｂ）１種または２種以上とデ
ンドリマー内部内に位置する部分との間の、共有的、ク
ーロン的、疎水性的またはキレート的なタイプの緊密な
組合わせが存在することができる；（ｃ）デンドリマー
は、担持された物質を内部（空所の体積）内に物理的に
捕捉することを可能とするように、主として中空である
内部を有するように調製することができ、ここで担持さ
れた物質の解放は、必要に応じて、デンドリマーの表面
を拡散コントロール性部分と密集（congesting）させる
ことによって、必要にに応じてコントロールすることが
できる；あるいは、（ｄ）前述の現象の種々の組合わせ
を使用することができる。
ed with）」は、１種または２種以上の担持された物質
がデンドリマーのコア内にカプセル化される（encapsul
ated）または捕捉される（entrapped）か、デンドリマ
ーの一部分または全体にわたり分散しているか、あるい
はデンドリマーに結合される（attached）または連結さ
れる（linked）ことができること、あるいはそれらの組
合わせを意味する。１種または２種以上の担持された物
質（carried material）および１種または２種以上のデ
ンドリマーの緊密に組合わせ（association）は、必要
に応じて、コネクター（connector）および／またはス
ペーサー（spacer）を使用して、スターバースト複合体
の調製または使用を促進することができる。適当なコネ
クターの基（connecting group）は、標的ディレクター
（targeting director）（すなわち、Ｔ）の有効性また
はスターバースト複合体中に存在する１種または２種以
上の他の担持された物質（すなわち、Ｍ）の有効性を有
意に損傷しないで、標的ディレクターをデンドリマー
（すなわち、Ｐ）に連結（link）する基である。これら
のコネクターの基は、切離しが可能であるかあるいは不
可能であることができ、そして典型的には標的ディレク
ターとデンドリマーとの間の立体的障害を回避するよう
に使用され、好ましくはコネクターの基は安定（すなわ
ち、切離し不可能）である。スターバーストデンドリマ
ーの大きさ、形状および官能基の密度は厳格にコントロ
ールできるので、担持された物質をデンドリマーと緊密
に組合わせることのできる多くの方法が存在する。例え
ば、（ａ）１種または２種以上の担持された物質とデン
ドリマーの表面にあるいはその付近に位置する、実在因
子、典型的には官能基との間の、共有的、クーロン的、
疎水性的またはキレート的なタイプの緊密な組合わせが
存在することができる；（ｂ）１種または２種以上とデ
ンドリマー内部内に位置する部分との間の、共有的、ク
ーロン的、疎水性的またはキレート的なタイプの緊密な
組合わせが存在することができる；（ｃ）デンドリマー
は、担持された物質を内部（空所の体積）内に物理的に
捕捉することを可能とするように、主として中空である
内部を有するように調製することができ、ここで担持さ
れた物質の解放は、必要に応じて、デンドリマーの表面
を拡散コントロール性部分と密集（congesting）させる
ことによって、必要にに応じてコントロールすることが
できる；あるいは、（ｄ）前述の現象の種々の組合わせ
を使用することができる。
デンドリマー、ここで「Ｐ」で表わす、は、米国特許第
4,507,466号、米国特許第4,558,120号、米国特許第4,56
8,737号または米国特許第4,587,329号に記載されている
稠密なスターポリマーを包含する。
4,507,466号、米国特許第4,558,120号、米国特許第4,56
8,737号または米国特許第4,587,329号に記載されている
稠密なスターポリマーを包含する。
担持された製薬学的物質、ここで「Ｍ」で表わす、は、
次の物質を包含する；デンドリマーの物理的一体性を感
知しうる程度に乱さないで、稠密なスターポリマーと緊
密に組合わせさせることのできる、診断または治療の処
置のために生体内または生体外で使用する任意の物質、
例えば、薬物、例えば、抗体、鎮痛剤、高血圧剤、強心
剤など、、アセトアミノフェン、アシクロビア（acyclo
vir）、アルケラン、アミカシン、アムピシリン、アス
ピリン、ビスアントレン、ブレオナマイシン、ネオカー
ジオスタチン、クロルアムブシル、クロルアンフェニコ
ール、サイトアラビン、ダウノマイシン、ドキソルビシ
ン、フルオロウラシル、ゲンタマイシン、イブプロフェ
ン、カナマイシン、メプロバメート、メトトレキセー
ト、ノバントロン、ニスタチン、オンコビン、フェノバ
ルピタール、ポリミキシン、プロブコール、プロカルバ
ビジン、リファンピシン、ストレプトマイシン、スペク
チノマイシン、シムメトレル、チオグアニン、トブラマ
イシン、トリメトプリム、バルバン；トキシン、例え
ば、ジフテリアトキシン、ゲロニン、エクソトキシン
Ａ、アブリン、モデシン、リシン、またはそれらのトキ
シン断片；金属イオン、例えば、アルカリ金属およびア
ルカリ土類金属；放射性核種、例えば、アクチニドまた
はランタニドまたは他の同様な遷移元素かえら、あるい
は次のような他の元素から発生するもの、67Cu、90Y、1
11In、131I、186Re、105Rh、99mTe、67Ga、153Sm、159G
d、175Yb、177Lu、88Y、166Ho、115mIn、109Pd,82Rb、1
94Ir、140Ba、149Pm、199Au、140La、および188Re;シグ
ナル発生因子、例えば、蛍光性実在因子；シグナル反射
因子、例えば、常磁性実在因子、例えば、56Fe、Gd、55
Mn;キレート金属、例えば、キレート剤と緊密に組合わ
されたとき、それらが放射性であるか否かにかかわら
ず、上に記載した任意のもの；シグナル吸収因子、例え
ば、電子ビーム不透明化剤；抗体、例えば、モノクロー
ナル抗体および抗イディオタイプ抗体；抗体断片；ホル
モン；生物学的に応答性の修飾因子、例えば、インター
ロイキン、インターフェロン、ウイルスおよびウイルス
断片；診断用不透明化剤；および蛍光性部分。担持され
た製薬学的物質は、掃去因子（scavenging agent）、例
えば、キイレート剤、抗原、抗体、あるいは治療用また
は診断用の因子を選択的に掃去できる他の部分を包含す
る。
次の物質を包含する；デンドリマーの物理的一体性を感
知しうる程度に乱さないで、稠密なスターポリマーと緊
密に組合わせさせることのできる、診断または治療の処
置のために生体内または生体外で使用する任意の物質、
例えば、薬物、例えば、抗体、鎮痛剤、高血圧剤、強心
剤など、、アセトアミノフェン、アシクロビア（acyclo
vir）、アルケラン、アミカシン、アムピシリン、アス
ピリン、ビスアントレン、ブレオナマイシン、ネオカー
ジオスタチン、クロルアムブシル、クロルアンフェニコ
ール、サイトアラビン、ダウノマイシン、ドキソルビシ
ン、フルオロウラシル、ゲンタマイシン、イブプロフェ
ン、カナマイシン、メプロバメート、メトトレキセー
ト、ノバントロン、ニスタチン、オンコビン、フェノバ
ルピタール、ポリミキシン、プロブコール、プロカルバ
ビジン、リファンピシン、ストレプトマイシン、スペク
チノマイシン、シムメトレル、チオグアニン、トブラマ
イシン、トリメトプリム、バルバン；トキシン、例え
ば、ジフテリアトキシン、ゲロニン、エクソトキシン
Ａ、アブリン、モデシン、リシン、またはそれらのトキ
シン断片；金属イオン、例えば、アルカリ金属およびア
ルカリ土類金属；放射性核種、例えば、アクチニドまた
はランタニドまたは他の同様な遷移元素かえら、あるい
は次のような他の元素から発生するもの、67Cu、90Y、1
11In、131I、186Re、105Rh、99mTe、67Ga、153Sm、159G
d、175Yb、177Lu、88Y、166Ho、115mIn、109Pd,82Rb、1
94Ir、140Ba、149Pm、199Au、140La、および188Re;シグ
ナル発生因子、例えば、蛍光性実在因子；シグナル反射
因子、例えば、常磁性実在因子、例えば、56Fe、Gd、55
Mn;キレート金属、例えば、キレート剤と緊密に組合わ
されたとき、それらが放射性であるか否かにかかわら
ず、上に記載した任意のもの；シグナル吸収因子、例え
ば、電子ビーム不透明化剤；抗体、例えば、モノクロー
ナル抗体および抗イディオタイプ抗体；抗体断片；ホル
モン；生物学的に応答性の修飾因子、例えば、インター
ロイキン、インターフェロン、ウイルスおよびウイルス
断片；診断用不透明化剤；および蛍光性部分。担持され
た製薬学的物質は、掃去因子（scavenging agent）、例
えば、キイレート剤、抗原、抗体、あるいは治療用また
は診断用の因子を選択的に掃去できる他の部分を包含す
る。
好ましくは、担持された製薬学的物質は生物活性因子で
ある。ここで使用するとき、「生物活性（bioactiv
e）」は、活性実在因子、例えば、分子、原子、イオン
および／または他の実在因子を呼び、それらは、ターゲ
テッド（targeted）実在因子、例えば、蛋白質、糖蛋白
質、リポ蛋白質、脂質、ターゲテッド細胞、ターゲテッ
ド器官、ターゲテッド有機体［例えば、微生物または動
物（哺乳動物、例えば、ヒトを包含する）］または他の
ターゲテッド部分を検出、同定、阻害、処理、触媒、コ
ントロール、殺害、増強または修飾（modify）すること
ができる。
ある。ここで使用するとき、「生物活性（bioactiv
e）」は、活性実在因子、例えば、分子、原子、イオン
および／または他の実在因子を呼び、それらは、ターゲ
テッド（targeted）実在因子、例えば、蛋白質、糖蛋白
質、リポ蛋白質、脂質、ターゲテッド細胞、ターゲテッ
ド器官、ターゲテッド有機体［例えば、微生物または動
物（哺乳動物、例えば、ヒトを包含する）］または他の
ターゲテッド部分を検出、同定、阻害、処理、触媒、コ
ントロール、殺害、増強または修飾（modify）すること
ができる。
式（Ｉ）のスターバースト複合体は、ＰをＭと、通常適
当な溶媒中で、担持された物質（Ｍ）とスターバースト
デンドリマー（Ｐ）との緊密に組合わせを促進する温度
において、反応させることによって調製される。
当な溶媒中で、担持された物質（Ｍ）とスターバースト
デンドリマー（Ｐ）との緊密に組合わせを促進する温度
において、反応させることによって調製される。
適当な溶媒は、ＰおよびＭが少なくとも部分的に混和性
でありかつ複合体の生成に対して不活性である溶媒であ
る。ＰおよびＭが互いに少なくとも部分的に混和性であ
る場合、溶媒は不必要である。必要なとき、適当な溶媒
の混合物を利用できる。このような適当な溶媒の例は、
水、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトニ
トリル、トルエン、ジメチルスルホキシドまたはジメチ
ルホルムアミドである。
でありかつ複合体の生成に対して不活性である溶媒であ
る。ＰおよびＭが互いに少なくとも部分的に混和性であ
る場合、溶媒は不必要である。必要なとき、適当な溶媒
の混合物を利用できる。このような適当な溶媒の例は、
水、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトニ
トリル、トルエン、ジメチルスルホキシドまたはジメチ
ルホルムアミドである。
式（Ｉ）のスターバースト複合体の生成のための反応条
件は、特定のデンドリマー（Ｐ）、所望の製薬学的物質
（Ｍ）、および生成する結合（＊）の性質に依存する。
例えば、Ｐがメチレンカルボキシレートの表面をもつPE
I（ポリエチレンイミン）スターバーストデンドリマー
であり、Ｍが放射性核種、例えば、イットリウムである
場合、反応は室温において水中で実施される。しかしな
がら、Ｐがエステル末端PAMAMスターバーストデンドリ
マーであり、Ｍがアスピリンである場合、反応は室温に
おいてクロロホルム中で実施する。典型的には、反応は
室温ないし還流温度の範囲内であることができる。特定
の溶媒および温度の選択は当業者にとって明らかであろ
う。
件は、特定のデンドリマー（Ｐ）、所望の製薬学的物質
（Ｍ）、および生成する結合（＊）の性質に依存する。
例えば、Ｐがメチレンカルボキシレートの表面をもつPE
I（ポリエチレンイミン）スターバーストデンドリマー
であり、Ｍが放射性核種、例えば、イットリウムである
場合、反応は室温において水中で実施される。しかしな
がら、Ｐがエステル末端PAMAMスターバーストデンドリ
マーであり、Ｍがアスピリンである場合、反応は室温に
おいてクロロホルム中で実施する。典型的には、反応は
室温ないし還流温度の範囲内であることができる。特定
の溶媒および温度の選択は当業者にとって明らかであろ
う。
M:Pの比は、デンドリマーの大きさおよび担持された物
質の量に依存する。例えば、イオンのＭ対Ｐのモル比
（モルの比）は通常0.1〜1,000:1、好ましくは１〜50:
1、より好ましくは２〜6:1である。薬物またはトキシン
のＭ対Ｐの重量比は通常0.1〜5:1、好ましくは0.5〜3:1
である。
質の量に依存する。例えば、イオンのＭ対Ｐのモル比
（モルの比）は通常0.1〜1,000:1、好ましくは１〜50:
1、より好ましくは２〜6:1である。薬物またはトキシン
のＭ対Ｐの重量比は通常0.1〜5:1、好ましくは0.5〜3:1
である。
Ｍが放射性核種であるとき、スターバースト複合体を調
製する３つの方法が存在する。すなわち、（１）Ｐをキ
レート剤として使用できる。例えば、メチレンカルボキ
シレートの表面のPEIまたはPAMAMは金属、例えば、イッ
トリウムまたはインジウムをキレート化するであろう。
（２）キレートをＰに共有的に結合することができる。
例えば、アミン末端PEIをスターバーストデンドリマー
を１−（ｐ−イソチオシアナトベンジル）ジエチレント
リアミンペンタ酢酸と反応させ、次いでキレート化する
ことができるか、あるいは複合体、例えば、イソチオシ
アナトベンジル−2,3,2−tetとキレート化した塩化ロジ
ウムを反応させることができる。（３）前もってキレー
ト化した放射性核種をＰと疎水性またはイオンの相互作
用によって緊密に組合わさせることができる。
製する３つの方法が存在する。すなわち、（１）Ｐをキ
レート剤として使用できる。例えば、メチレンカルボキ
シレートの表面のPEIまたはPAMAMは金属、例えば、イッ
トリウムまたはインジウムをキレート化するであろう。
（２）キレートをＰに共有的に結合することができる。
例えば、アミン末端PEIをスターバーストデンドリマー
を１−（ｐ−イソチオシアナトベンジル）ジエチレント
リアミンペンタ酢酸と反応させ、次いでキレート化する
ことができるか、あるいは複合体、例えば、イソチオシ
アナトベンジル−2,3,2−tetとキレート化した塩化ロジ
ウムを反応させることができる。（３）前もってキレー
ト化した放射性核種をＰと疎水性またはイオンの相互作
用によって緊密に組合わさせることができる。
とくに好ましいスターバースト複合体は、標的ディレク
ター（ここで「Ｔ」と表示する）を含有しかつ式： （Ｔ）ｅ＊（Ｐ）ｘ＊（Ｍ）ｙ （II） 式中、 各Ｔは標的ディレクターを表わし、 ｅは１またはそれより大きい整数を表わし、そして Ｐ、ｘ、＊、Ｍおよびｙは前に定義した通りである、 によって表わされる複合体である。式（II）のスターバ
ースト複合体のうちで、Ｍが、薬物、放射性核種、キレ
ート剤、キレート化金属、トキシン、抗体、抗体断片、
抗原、シグナル発生因子、シグナル反射因子、またはシ
グナル吸収因子であるものは好ましい。また、好ましい
複合体はｅ＝１または２である複合体、およびｘ＝１で
ありかつｙ＝２またはそれより大であるものである。と
くに好ましい複合体は、ｘ＝１、ｅ＝２、ｙ＝２または
それより大であり、およびＭおよびＴがポリマーと同一
もしくは相異なるコネクターを介して緊密に組合わせて
いるものである。
ター（ここで「Ｔ」と表示する）を含有しかつ式： （Ｔ）ｅ＊（Ｐ）ｘ＊（Ｍ）ｙ （II） 式中、 各Ｔは標的ディレクターを表わし、 ｅは１またはそれより大きい整数を表わし、そして Ｐ、ｘ、＊、Ｍおよびｙは前に定義した通りである、 によって表わされる複合体である。式（II）のスターバ
ースト複合体のうちで、Ｍが、薬物、放射性核種、キレ
ート剤、キレート化金属、トキシン、抗体、抗体断片、
抗原、シグナル発生因子、シグナル反射因子、またはシ
グナル吸収因子であるものは好ましい。また、好ましい
複合体はｅ＝１または２である複合体、およびｘ＝１で
ありかつｙ＝２またはそれより大であるものである。と
くに好ましい複合体は、ｘ＝１、ｅ＝２、ｙ＝２または
それより大であり、およびＭおよびＴがポリマーと同一
もしくは相異なるコネクターを介して緊密に組合わせて
いるものである。
式（II）のスターバースト複合体は、Ｔ＊Ｐを形成し、
次いでＭを加えることによって、あるいはＰ＊Ｍを形成
し、次いでＴを加えることによって調製する。いずれの
反応計画も、特定の複合体の成分に悪影響を及ぼさない
反応において、かつ必要なとき適当な溶媒の存在下に、
実施する。pHをコントロールするために、緩衝剤または
適当な酸または塩基の添加を用いる。反応条件は、形成
する緊密な組合わせ（＊）のタイプ、使用するスターバ
ーストデンドリマー（Ｐ）、担持された製薬学的物質
（Ｍ）、および標的ディレクター（Ｔ）に依存する。例
えば、Ｔがモノクローナル抗体でありかつＭが放射性核
種であるとき、Ｔ＊Ｐの緊密に組合わせは、官能基、例
えば、イソチオシアネートを介して、水中で、あるいは
有機変性剤、例えば、アセトニトリルまたはジメチルホ
ルムアミドおよび水の中で、実施する。通常、複合化
（conjugation）は緩衝液中でpH7〜10、好ましくはpH8.
5〜9.5において実施する。次いで、形成した複合体を放
射性核種、例えば、酢酸イットリウムと、好ましくは室
温においてキレート化する。あるいは、ＰおよびＭは、
通常水中で、Ｔへの複合化前に、キレート化することが
できる。Ｔとの複合化は適当な緩衝液中で実施する。
次いでＭを加えることによって、あるいはＰ＊Ｍを形成
し、次いでＴを加えることによって調製する。いずれの
反応計画も、特定の複合体の成分に悪影響を及ぼさない
反応において、かつ必要なとき適当な溶媒の存在下に、
実施する。pHをコントロールするために、緩衝剤または
適当な酸または塩基の添加を用いる。反応条件は、形成
する緊密な組合わせ（＊）のタイプ、使用するスターバ
ーストデンドリマー（Ｐ）、担持された製薬学的物質
（Ｍ）、および標的ディレクター（Ｔ）に依存する。例
えば、Ｔがモノクローナル抗体でありかつＭが放射性核
種であるとき、Ｔ＊Ｐの緊密に組合わせは、官能基、例
えば、イソチオシアネートを介して、水中で、あるいは
有機変性剤、例えば、アセトニトリルまたはジメチルホ
ルムアミドおよび水の中で、実施する。通常、複合化
（conjugation）は緩衝液中でpH7〜10、好ましくはpH8.
5〜9.5において実施する。次いで、形成した複合体を放
射性核種、例えば、酢酸イットリウムと、好ましくは室
温においてキレート化する。あるいは、ＰおよびＭは、
通常水中で、Ｔへの複合化前に、キレート化することが
できる。Ｔとの複合化は適当な緩衝液中で実施する。
T:Pの比は、ことにＴが抗体または断片であるとき、好
ましくは1:1である。M:Pの比は前の通りであろう。
ましくは1:1である。M:Pの比は前の通りであろう。
スターバースト複合体をターゲティング（targeting）
できる標的ディレクターは、本発明のスターバースト複
合体において使用したとき、スターバースト複合体の少
なくとも一部を所望の標的（例えば、蛋白質、糖蛋白
質、リポ蛋白質、脂質、ターゲテッド細胞、ターゲテッ
ド器官、ターゲテッド有機体または他のターゲテッド部
分）に放出する実在因子であり、そして抗体、好ましく
はモノクローナル抗体、抗体断片、例えば、Fab、Ｆ（a
b′）2断片または要求する標的特異性を有する他の抗体
断片、ホルモン、生物学的に応答性の修飾因子；標的特
異性を示す化学的官能性などを包含する。
できる標的ディレクターは、本発明のスターバースト複
合体において使用したとき、スターバースト複合体の少
なくとも一部を所望の標的（例えば、蛋白質、糖蛋白
質、リポ蛋白質、脂質、ターゲテッド細胞、ターゲテッ
ド器官、ターゲテッド有機体または他のターゲテッド部
分）に放出する実在因子であり、そして抗体、好ましく
はモノクローナル抗体、抗体断片、例えば、Fab、Ｆ（a
b′）2断片または要求する標的特異性を有する他の抗体
断片、ホルモン、生物学的に応答性の修飾因子；標的特
異性を示す化学的官能性などを包含する。
ここに記載する好ましいスターバースト複合体において
使用できる抗体または抗体断片は、この分野においてよ
く知られた技術によって調製できる。高度の特異的なモ
ノクローナル抗体は、この分野においてよく知られたハ
イブリダイゼーション技術、例えば、コウラー（Kohle
r）およびミルステイン（Milstein）［1975、ネイチャ
ー（Nature）256:495-497;および1976、ヨーロピアン・
ジャーナル・オブ・イムノロジー（Eur.J.Immunol.）6:
511-519］、によって生成することができる。このよう
な抗体は通常高度に特異的な反応性を有する。
使用できる抗体または抗体断片は、この分野においてよ
く知られた技術によって調製できる。高度の特異的なモ
ノクローナル抗体は、この分野においてよく知られたハ
イブリダイゼーション技術、例えば、コウラー（Kohle
r）およびミルステイン（Milstein）［1975、ネイチャ
ー（Nature）256:495-497;および1976、ヨーロピアン・
ジャーナル・オブ・イムノロジー（Eur.J.Immunol.）6:
511-519］、によって生成することができる。このよう
な抗体は通常高度に特異的な反応性を有する。
抗体ターゲテッドスターバースト複合体において、抗原
またはハプテンに対して向けられた抗体を使用できる。
普通のポリクローナル抗体を使用できるが、モノクロー
ナル抗体はいくつかの利点を提供する。各モノクローナ
ル抗体は単一のエピトープに対して高度に特異的であ
る。さらに、大量の各モノクローナル抗体を生成するこ
とができる。本発明において使用する抗体は、例えば、
腫瘍、バクテリア、真菌（fungi）、ウイルス、寄生
体、マイコプラズマ、分化および他の細胞膜抗原、病原
性表面抗原、トキシン、酵素、アレルゲン、薬物および
生物学的に活性な分子に対して向けることができる。抗
原のより完全なリストについては、米国特許第4,193,98
3号を参照。
またはハプテンに対して向けられた抗体を使用できる。
普通のポリクローナル抗体を使用できるが、モノクロー
ナル抗体はいくつかの利点を提供する。各モノクローナ
ル抗体は単一のエピトープに対して高度に特異的であ
る。さらに、大量の各モノクローナル抗体を生成するこ
とができる。本発明において使用する抗体は、例えば、
腫瘍、バクテリア、真菌（fungi）、ウイルス、寄生
体、マイコプラズマ、分化および他の細胞膜抗原、病原
性表面抗原、トキシン、酵素、アレルゲン、薬物および
生物学的に活性な分子に対して向けることができる。抗
原のより完全なリストについては、米国特許第4,193,98
3号を参照。
さらに抗体または断片をデンドリマーに結合すること、
および特定の場合において、異なる特異性の抗体を結合
することが望ましいことがある。例えば、腫瘍を局在化
しかつそれに結合し、次いで循環する細胞毒性化合物、
診断の化合物または生体静力学的化合物を掃去する能力
を有する２官能性複合体を設計することができる。
および特定の場合において、異なる特異性の抗体を結合
することが望ましいことがある。例えば、腫瘍を局在化
しかつそれに結合し、次いで循環する細胞毒性化合物、
診断の化合物または生体静力学的化合物を掃去する能力
を有する２官能性複合体を設計することができる。
標的ディレクターの不存在下に（または必要に応じて標
的ディレクターの存在下に）、デンドリマーの表面にあ
るいはその付近に位置できる官能基の数のために、この
ような官能基のすべてまたは実質的な部分を、アニオン
性、カチオン性または疎水性として、反対電荷の所望の
標的へ、あるいは疎水性もしくは親水性の適合性標的
へ、スターバースト複合体を放出することを効果的に促
進することができる。
的ディレクターの存在下に）、デンドリマーの表面にあ
るいはその付近に位置できる官能基の数のために、この
ような官能基のすべてまたは実質的な部分を、アニオン
性、カチオン性または疎水性として、反対電荷の所望の
標的へ、あるいは疎水性もしくは親水性の適合性標的
へ、スターバースト複合体を放出することを効果的に促
進することができる。
保護されたハンドル（handle）（Ｓ）をもつＰを使用す
る式（II）の複合体の調製は、また、式（II）の複合体
を調製するあめの１つの方法として意図する。この反応
の概要を下に示す： ここで、 Ｓ＊Ｐは保護されたデンドリマーを表わし、 Ｓ＊Ｐ＊ＭはＭと複合化した保護されたデンドリマーを
表わし、 Ｐ＊ＭはＭと複合化したデンドリマー（スターバースト
複合体）を表わし、そして Ｔ＊Ｐ＊Ｍは標的ディレクターに連結したスターバース
ト複合体を表わす。
る式（II）の複合体の調製は、また、式（II）の複合体
を調製するあめの１つの方法として意図する。この反応
の概要を下に示す： ここで、 Ｓ＊Ｐは保護されたデンドリマーを表わし、 Ｓ＊Ｐ＊ＭはＭと複合化した保護されたデンドリマーを
表わし、 Ｐ＊ＭはＭと複合化したデンドリマー（スターバースト
複合体）を表わし、そして Ｔ＊Ｐ＊Ｍは標的ディレクターに連結したスターバース
ト複合体を表わす。
Ｐ＊Ｍに影響を及ぼさない適当な溶媒を使用できる。例
えば、Ｓがｔ−ブトキシカルバメートであるとき、Ｓは
水性酸によって除去することができる。
えば、Ｓがｔ−ブトキシカルバメートであるとき、Ｓは
水性酸によって除去することができる。
また、ポリマーが直接に、あるいはコネクターを介して
緊密に組合わせされているスターバースト複合体を調製
する；これらのスターバースト複合体は、式： ［（Ｔ）e-（Ｃ′）ｆ］ｇ＊（Ｐ）ｘ＊［（Ｃ″）h-
（Ｍ）ｙ］ｋ （III） 式中、 各Ｃ′は同一もしくは相異なる結合基を表わし、 各Ｃ″は同一もしくは相異なる結合基を表わし、 ｇおよびｋの各々は個々に１またはそれより大きい整数
を表わし、 ｆおよびｈの各々は個々に０またはそれより大きい整数
を表わし、 −は結合基が存在する場合共有結合を示し、そして Ｐ、ｘ、＊、Ｍ、ｙ、Ｔおよびｅは前に定義した通りで
ある。
緊密に組合わせされているスターバースト複合体を調製
する；これらのスターバースト複合体は、式： ［（Ｔ）e-（Ｃ′）ｆ］ｇ＊（Ｐ）ｘ＊［（Ｃ″）h-
（Ｍ）ｙ］ｋ （III） 式中、 各Ｃ′は同一もしくは相異なる結合基を表わし、 各Ｃ″は同一もしくは相異なる結合基を表わし、 ｇおよびｋの各々は個々に１またはそれより大きい整数
を表わし、 ｆおよびｈの各々は個々に０またはそれより大きい整数
を表わし、 −は結合基が存在する場合共有結合を示し、そして Ｐ、ｘ、＊、Ｍ、ｙ、Ｔおよびｅは前に定義した通りで
ある。
式（III）のスターバースト複合体のうちで、Ｍが、放
射性核種、薬物、トキシン、シグナル発生因子、シグナ
ル発射因子またはシグナル吸収因子であるものは好まし
い。また、ｘ＝１であるものは好ましい複合体である。
とくに好ましい複合体は、ｘ、ｅ、ｆ、ｈおよびｙの各
々が１であり、ｇが１またはそれより大であり、そして
ｋが各々独立に２またはそれより大きいものである。
ｘ、ｅ、ｆ、ｈ、ｙおよびｇの各々が１であり、そしれ
ｋが２またはそれより大きい複合体は最も好ましい。ま
た、Ｍが生物活性因子、例えば、放射性核種、薬物また
はトキシンを表わすスターバースト複合体はとくに好ま
しい。
射性核種、薬物、トキシン、シグナル発生因子、シグナ
ル発射因子またはシグナル吸収因子であるものは好まし
い。また、ｘ＝１であるものは好ましい複合体である。
とくに好ましい複合体は、ｘ、ｅ、ｆ、ｈおよびｙの各
々が１であり、ｇが１またはそれより大であり、そして
ｋが各々独立に２またはそれより大きいものである。
ｘ、ｅ、ｆ、ｈ、ｙおよびｇの各々が１であり、そしれ
ｋが２またはそれより大きい複合体は最も好ましい。ま
た、Ｍが生物活性因子、例えば、放射性核種、薬物また
はトキシンを表わすスターバースト複合体はとくに好ま
しい。
Ｃ″によって表わされる適当な結合基は、担持された製
薬学的物質の有効性またはスターバースト複合体中に存
在する標的ディレクターの有効性を有意に損傷しない
で、担持された製薬学的物質をデンドリマーに連結する
基である。これらのコネクターは、担持された製薬学的
物質の活性のモードに依存して、安定（すなわち、切離
し不可能）または切離し可能でなくてはならず、そし
て、典型的には、担持された製薬学的物質とポリマーと
の間の立体障害を回避するために使用される。デンドリ
マーが直接にあるいはコネクターを介して、抗体または
抗体断片に緊密に組合わされている複合体は最も好まし
い。これらの好ましい複合体中のポリマーは、さらに、
必要に応じて直接にあるいはコネクターを介して、１種
または２種以上の担持された物質、好ましくは放射性核
種に緊密に組合わせできる。このようなスターバースト
複合体は、式： ［（抗体）e-（Ｃ′）ｆ］ｇ＊（Ｐ）ｘ＊［（Ｃ″）h-
（Ｍ）ｙ］ｋ （IV） 式中、 各抗体は所望のエピトープと相互作用できる抗体または
抗体断片を表わし、 −は結合基が存在する場合共有結合またはクーロン的結
合を示し、そして Ｐ、ｘ、＊、Ｍ、Ｔ、ｅ、ｙ、Ｃ′、Ｃ″、ｇ、ｋ、ｆ
およびｈは前に定義した通りである。
薬学的物質の有効性またはスターバースト複合体中に存
在する標的ディレクターの有効性を有意に損傷しない
で、担持された製薬学的物質をデンドリマーに連結する
基である。これらのコネクターは、担持された製薬学的
物質の活性のモードに依存して、安定（すなわち、切離
し不可能）または切離し可能でなくてはならず、そし
て、典型的には、担持された製薬学的物質とポリマーと
の間の立体障害を回避するために使用される。デンドリ
マーが直接にあるいはコネクターを介して、抗体または
抗体断片に緊密に組合わされている複合体は最も好まし
い。これらの好ましい複合体中のポリマーは、さらに、
必要に応じて直接にあるいはコネクターを介して、１種
または２種以上の担持された物質、好ましくは放射性核
種に緊密に組合わせできる。このようなスターバースト
複合体は、式： ［（抗体）e-（Ｃ′）ｆ］ｇ＊（Ｐ）ｘ＊［（Ｃ″）h-
（Ｍ）ｙ］ｋ （IV） 式中、 各抗体は所望のエピトープと相互作用できる抗体または
抗体断片を表わし、 −は結合基が存在する場合共有結合またはクーロン的結
合を示し、そして Ｐ、ｘ、＊、Ｍ、Ｔ、ｅ、ｙ、Ｃ′、Ｃ″、ｇ、ｋ、ｆ
およびｈは前に定義した通りである。
標的ディレクター（targeting director）（Ｔ）との連
結に有効な官能基（Ｃ′またはＣ″）を有するスターバ
ーストデンドリマー（Ｐ）の上の合成のために、好まし
い方法は反応性官能性が合成前駆体として保護されるこ
とを必要とする。この保護は非常に高い品質のデンドリ
マーまたは複合体の合成を可能とするので、好ましい。
この方法は、そうでなければ、また、連結官能基との反
応を生じ、こうして標的ディレクター（Ｔ）への取り付
けを不可能とするであろう方法において、１単位の担持
された製薬学的物質（Ｍ）のスターバーストデンドリマ
ー（Ｐ）の末端官能基への化学的結合を可能とする。引
続く脱保護または所望の連結官能基への合成的転化は、
こうして、スターバースト複合体の標的ディレクターへ
の連結を可能とする。
結に有効な官能基（Ｃ′またはＣ″）を有するスターバ
ーストデンドリマー（Ｐ）の上の合成のために、好まし
い方法は反応性官能性が合成前駆体として保護されるこ
とを必要とする。この保護は非常に高い品質のデンドリ
マーまたは複合体の合成を可能とするので、好ましい。
この方法は、そうでなければ、また、連結官能基との反
応を生じ、こうして標的ディレクター（Ｔ）への取り付
けを不可能とするであろう方法において、１単位の担持
された製薬学的物質（Ｍ）のスターバーストデンドリマ
ー（Ｐ）の末端官能基への化学的結合を可能とする。引
続く脱保護または所望の連結官能基への合成的転化は、
こうして、スターバースト複合体の標的ディレクターへ
の連結を可能とする。
好ましい「連結（linking）のための官能基」（以後
「ハンドル」と呼ぶ）の１つは、アニリン部分である。
この基は標的ディレクターへの連結に直接使用できる
か、あるいは標的ディレクターとの反応に適当な他の官
能基、例えば、イソチオシアネート、イソシアネート、
セミチオカルバジド、セミカルバジド、ブロモアセトア
ミド、ヨードアセトアミドおよびマレイミドに容易に変
更できるので、好ましい。アニリン部分はスターバース
トデンドリマーの合成において使用するために容易に保
護することができるので、また、標的ディレクターとの
連結のためのハンドルとして好ましく、あるいはニトロ
基を前駆体として使用でき、次いでこれを合成の終りに
おいて所望のアミノ官能に転化することができる。
「ハンドル」と呼ぶ）の１つは、アニリン部分である。
この基は標的ディレクターへの連結に直接使用できる
か、あるいは標的ディレクターとの反応に適当な他の官
能基、例えば、イソチオシアネート、イソシアネート、
セミチオカルバジド、セミカルバジド、ブロモアセトア
ミド、ヨードアセトアミドおよびマレイミドに容易に変
更できるので、好ましい。アニリン部分はスターバース
トデンドリマーの合成において使用するために容易に保
護することができるので、また、標的ディレクターとの
連結のためのハンドルとして好ましく、あるいはニトロ
基を前駆体として使用でき、次いでこれを合成の終りに
おいて所望のアミノ官能に転化することができる。
スターバーストデンドリマーの合成の間にアニリノアミ
ノ官能性を保護するために適当な、ある数の保護基が存
在する。［参照、テオドラ（Theodora）W.グリーン（Gr
een）、有機合成における保護基（Protective Groups I
n Organic Synthesis.）、発行、ジョン・ウィリー・ア
ンド・サンズ・インコーポレーテッド（John Wiley＆So
ns,Inc.）、ニューヨーク、1981］。保護基の好ましい
クラスは、下に示すカーバメートである。
ノ官能性を保護するために適当な、ある数の保護基が存
在する。［参照、テオドラ（Theodora）W.グリーン（Gr
een）、有機合成における保護基（Protective Groups I
n Organic Synthesis.）、発行、ジョン・ウィリー・ア
ンド・サンズ・インコーポレーテッド（John Wiley＆So
ns,Inc.）、ニューヨーク、1981］。保護基の好ましい
クラスは、下に示すカーバメートである。
多くのカーバメートがアミンの保護に使用されてきてい
る。スターバーストデンドリマーの合成に最も好ましい
カーバメートはｔ−ブトキシカルバメート、R=-C(C
H3)3、である。脱保護は穏和な酸加水分解によって達成
される。ベンジルカルバメート保護基、 は、また、好ましく、これはデンドリマーが酸加水分解
に感受性であるとき好ましい。脱保護は接触水素化のよ
って達成される。また、９−フルオレニルメチルカルバ
メート、 は好ましい。
る。スターバーストデンドリマーの合成に最も好ましい
カーバメートはｔ−ブトキシカルバメート、R=-C(C
H3)3、である。脱保護は穏和な酸加水分解によって達成
される。ベンジルカルバメート保護基、 は、また、好ましく、これはデンドリマーが酸加水分解
に感受性であるとき好ましい。脱保護は接触水素化のよ
って達成される。また、９−フルオレニルメチルカルバ
メート、 は好ましい。
フタルイミド保護基、例えば、 は、また、好ましい。
文献においてよく知られているアミンのために使用され
る他の保護基は、また、この合成の計画において使用で
きる。使用の好ましさは、例示として与えただけであ
り、使用できる保護基のみではない。反応条件下に安定
でありかつスターバーストデンドリマーの一体性を変更
しないで除去できる保護基を使用できる。
る他の保護基は、また、この合成の計画において使用で
きる。使用の好ましさは、例示として与えただけであ
り、使用できる保護基のみではない。反応条件下に安定
でありかつスターバーストデンドリマーの一体性を変更
しないで除去できる保護基を使用できる。
上の方法は、アミノフェニル官能性をアミノ基含有因子
の中に導入することができ、次いでこれをある生物活性
因子、例えば、モノクローナル抗体または酵素と複合化
することができる。この因子は酸化的カップリング（co
upling）によって生物活性因子、例えば、抗体の上の炭
水化物へ複合化することができる。アミノフェニル基
は、また、生物活性因子上のリジン残留物のペンダント
（pendant）アミノ基との引続く反応のために、イソチ
オシアネートまたはイソシアネートに転化することがで
きる。
の中に導入することができ、次いでこれをある生物活性
因子、例えば、モノクローナル抗体または酵素と複合化
することができる。この因子は酸化的カップリング（co
upling）によって生物活性因子、例えば、抗体の上の炭
水化物へ複合化することができる。アミノフェニル基
は、また、生物活性因子上のリジン残留物のペンダント
（pendant）アミノ基との引続く反応のために、イソチ
オシアネートまたはイソシアネートに転化することがで
きる。
別の方法は、活性化ハロゲン化アリール、例えば、４−
ニトロフルオロベンゼン、と、複合化のための因子、例
えば、スターバーストポリエチレンイミン（PEI）、の
上のアミノ−官能との反応、および引続く複合化のため
のニトロ基のアニリン官能性への引続く接触水素化を包
含する。それは因子、例えば、ポリアミンのためにとく
に有用であり、これは、すべての非環元性反応の条件に
対してニトロフェニル官能性の相対的化学的不活性のた
めに、使用前にそれ以上の修飾に必要である。より普通
の２官能性連結因子、例えば、活性なエステルまたはジ
イソシアネート（これらは多数の反応条件下に反応性で
ありかつそれらを複合化のために使用不可能とするであ
ろう）は、次のものを包含する： 本発明は、また、ニトロ置換アリールスルホニルハライ
ドを使用して、例えば、スルホンアミド、 例えば を生成することを包含する。
ニトロフルオロベンゼン、と、複合化のための因子、例
えば、スターバーストポリエチレンイミン（PEI）、の
上のアミノ−官能との反応、および引続く複合化のため
のニトロ基のアニリン官能性への引続く接触水素化を包
含する。それは因子、例えば、ポリアミンのためにとく
に有用であり、これは、すべての非環元性反応の条件に
対してニトロフェニル官能性の相対的化学的不活性のた
めに、使用前にそれ以上の修飾に必要である。より普通
の２官能性連結因子、例えば、活性なエステルまたはジ
イソシアネート（これらは多数の反応条件下に反応性で
ありかつそれらを複合化のために使用不可能とするであ
ろう）は、次のものを包含する： 本発明は、また、ニトロ置換アリールスルホニルハライ
ドを使用して、例えば、スルホンアミド、 例えば を生成することを包含する。
複合化のためにアミノフェニル基を導入する既知の方法
を越えたこの方法の利点は、それが合成の後期の段階で
起こるということである。ガンショウ（Gansow）ら、米
国特許第4,472,509号は、彼の方法において、ニトロフ
ェニル基を長い合成の手順の最初の段階で導入し、これ
によって利用可能な化学について制限を有する。
を越えたこの方法の利点は、それが合成の後期の段階で
起こるということである。ガンショウ（Gansow）ら、米
国特許第4,472,509号は、彼の方法において、ニトロフ
ェニル基を長い合成の手順の最初の段階で導入し、これ
によって利用可能な化学について制限を有する。
本発明は、また、ニトロ置換アリールフルホニルハライ
ドを使用して、例えば、スルホンアミド、 例えば を生成することを包含する。
ドを使用して、例えば、スルホンアミド、 例えば を生成することを包含する。
複合化のためにアミノフェニル基を導入する既知の方法
を越えたこの方法の利点は、それが合成の後期の段階で
起こるということである。ガンショウ（Gansow）ら、米
国特許第4,472,509号は、彼の方法において、ニトロフ
ェニル基を長い合成の手順の最初の段階で導入し、これ
によって利用可能な化学について制限を有する。
を越えたこの方法の利点は、それが合成の後期の段階で
起こるということである。ガンショウ（Gansow）ら、米
国特許第4,472,509号は、彼の方法において、ニトロフ
ェニル基を長い合成の手順の最初の段階で導入し、これ
によって利用可能な化学について制限を有する。
この方法は、また、分子の残部と明瞭に区別可能である
ハンドルを導入する。マナベ（Manabe）らは、残留アミ
ンによるコハク酸無水物の開環がカップリング基を与
え、これを通して抗体への複合化が可能であることを開
示した。しかしながら、この方法は、キレート剤が連結
基と同一であるので、ポリマー上のキレート化しない部
位の間を区別する手段を与えなかった。
ハンドルを導入する。マナベ（Manabe）らは、残留アミ
ンによるコハク酸無水物の開環がカップリング基を与
え、これを通して抗体への複合化が可能であることを開
示した。しかしながら、この方法は、キレート剤が連結
基と同一であるので、ポリマー上のキレート化しない部
位の間を区別する手段を与えなかった。
本発明の方法は、また、好ましくはPEIアセテートデン
ドリマーにより、スターバーストデンドリマーを使用す
るランタニドの直接の合成を提供する。対照的に、デン
ケウォルター（Denkewalter）、米国特許第4,289,872号
は、表面上のアセテートの適切な配置がはたらくことを
述べている。しかしながら、本発明の反応は、PEIアセ
テートがPAMAMより非常によくはたらく、すなわち、イ
ミノアセテートの表面はこの物語の一部のみであり、主
鎖およ枝分かれの性質は同様によく非常に重要であるこ
とを示す。PEIアセテートはPAMAMアセテートよりもすぐ
れたキレート化性質を有する。
ドリマーにより、スターバーストデンドリマーを使用す
るランタニドの直接の合成を提供する。対照的に、デン
ケウォルター（Denkewalter）、米国特許第4,289,872号
は、表面上のアセテートの適切な配置がはたらくことを
述べている。しかしながら、本発明の反応は、PEIアセ
テートがPAMAMより非常によくはたらく、すなわち、イ
ミノアセテートの表面はこの物語の一部のみであり、主
鎖およ枝分かれの性質は同様によく非常に重要であるこ
とを示す。PEIアセテートはPAMAMアセテートよりもすぐ
れたキレート化性質を有する。
式（IV）のスターバースト複合体のうちで、Ｍが、放射
性核種、薬物、トキシン、シグナル発生因子、シグナル
反射因子またはシグナル吸収因子であるものは好まし
い。また、ｘ＝１である複合体は好ましい。ｘ、ｅ、
ｆ、ｈおよびｙの各々が１であり、ｇが１またはそれよ
り大であり、そしてｋの各々が２またはそれより大であ
る複合体はとくに好ましい。ｘ、ｅ、ｆ、ｈ、ｙおよび
ｋの各々が１であり、そしてｋが２またはそれより大で
ある複合体は最も好ましい。また、「抗体」がモノクロ
ーナル抗体またはそのエピトープ結合性断片を表わすス
ターバースト複合体はとくに好ましい;Mが生物活性因
子、例えば、放射性核種、薬物またはトキシンを表わす
ものはことに好ましい。
性核種、薬物、トキシン、シグナル発生因子、シグナル
反射因子またはシグナル吸収因子であるものは好まし
い。また、ｘ＝１である複合体は好ましい。ｘ、ｅ、
ｆ、ｈおよびｙの各々が１であり、ｇが１またはそれよ
り大であり、そしてｋの各々が２またはそれより大であ
る複合体はとくに好ましい。ｘ、ｅ、ｆ、ｈ、ｙおよび
ｋの各々が１であり、そしてｋが２またはそれより大で
ある複合体は最も好ましい。また、「抗体」がモノクロ
ーナル抗体またはそのエピトープ結合性断片を表わすス
ターバースト複合体はとくに好ましい;Mが生物活性因
子、例えば、放射性核種、薬物またはトキシンを表わす
ものはことに好ましい。
スターバースト複合体は、種々の生体外または生体内の
診断の応用、例えば、ラジオイムノアッセイ、核磁気共
鳴分光分析、コントラスト像影（contrast imaging）お
よびイムノシントグラフィー（immnoscintography）の
ため、分析的応用、治療の応用において、抗体、放射性
核種、薬物または病気の状態、例えば、癌、自己免疫
病、中枢神経系の疾患、伝染病および心臓疾患の処置に
おける使用に適する他の因子の坦体として使用すること
ができ、あるいは他の有用な因子の製造のための出発物
質として使用できる。
診断の応用、例えば、ラジオイムノアッセイ、核磁気共
鳴分光分析、コントラスト像影（contrast imaging）お
よびイムノシントグラフィー（immnoscintography）の
ため、分析的応用、治療の応用において、抗体、放射性
核種、薬物または病気の状態、例えば、癌、自己免疫
病、中枢神経系の疾患、伝染病および心臓疾患の処置に
おける使用に適する他の因子の坦体として使用すること
ができ、あるいは他の有用な因子の製造のための出発物
質として使用できる。
本発明は、また、スターバースト複合体が他の適当なビ
ヒクルと配合されたスターバースト複合体組成物に関す
る。スターバースト複合体の組成物は、必要に応じて、
他の活性成分、添加剤および／または希釈剤を含有す
る。
ヒクルと配合されたスターバースト複合体組成物に関す
る。スターバースト複合体の組成物は、必要に応じて、
他の活性成分、添加剤および／または希釈剤を含有す
る。
本発明のスターバースト複合体において使用するために
好ましいスターバーストポリマーは、コアから発する、
少なくとも１つの枝分れ（以後、コア分枝と呼ぶ）、好
ましくは２またそれより多い分枝を有するスターバース
トポリマーとして記載することができるポリマーであ
り、前記分枝は少なくとも１つの末端基を有し、ただし （１）末端基対コア分枝の比は１より大であり、好まし
くは２またはそれより大であり、 （２）ポリマーにおける単位体積当りの末端基の密度
は、同様なコアおよびモノマー部分および匹敵する分子
量および数のコア分枝を有する延長した従来のスターポ
リマーのそれの少なくとも1.5倍であり、延長した従来
のスターポリマーのこのような枝分れの各々は１つだけ
の末端基を有し、そして （３）分子の体積は、目盛付きコウレイ−パウリング
（Corey-Pauling）の分子モデルを使用する寸法の研究
によって決定して、前記延長した従来のスターポリマー
の分子体積の役80％より多くない。ここで使用すると
き、用語「稠密な」は、「スターポリマー」または「デ
ンドリマー」を修飾するとき、それが同一の分子量を有
する延長した従来のスターポリマーより小さい分子体積
を有することを意味する。稠密なスターポリマーと比較
するためのベースとして使用する延長した従来のスター
ポリマーは、稠密なスターポリマーと同一の分子量、同
一のコアおよびモノマー成分および同一の数のコア分枝
を有するものである。「延長した（extended）」とは、
従来のスターポリマーの個々の枝分れがそれらの最大の
長さに延長または伸張されていること、例えば、スター
ポリマーがそのための理想の溶媒中に完全に溶媒和され
ているとき、このような枝分れが存在することを意味す
る。さらに、末端基の数は従来のスターポリマーの分子
よりも稠密なスターポリマーの分子について大きいが、
末端基の化学的構造は同一である。
好ましいスターバーストポリマーは、コアから発する、
少なくとも１つの枝分れ（以後、コア分枝と呼ぶ）、好
ましくは２またそれより多い分枝を有するスターバース
トポリマーとして記載することができるポリマーであ
り、前記分枝は少なくとも１つの末端基を有し、ただし （１）末端基対コア分枝の比は１より大であり、好まし
くは２またはそれより大であり、 （２）ポリマーにおける単位体積当りの末端基の密度
は、同様なコアおよびモノマー部分および匹敵する分子
量および数のコア分枝を有する延長した従来のスターポ
リマーのそれの少なくとも1.5倍であり、延長した従来
のスターポリマーのこのような枝分れの各々は１つだけ
の末端基を有し、そして （３）分子の体積は、目盛付きコウレイ−パウリング
（Corey-Pauling）の分子モデルを使用する寸法の研究
によって決定して、前記延長した従来のスターポリマー
の分子体積の役80％より多くない。ここで使用すると
き、用語「稠密な」は、「スターポリマー」または「デ
ンドリマー」を修飾するとき、それが同一の分子量を有
する延長した従来のスターポリマーより小さい分子体積
を有することを意味する。稠密なスターポリマーと比較
するためのベースとして使用する延長した従来のスター
ポリマーは、稠密なスターポリマーと同一の分子量、同
一のコアおよびモノマー成分および同一の数のコア分枝
を有するものである。「延長した（extended）」とは、
従来のスターポリマーの個々の枝分れがそれらの最大の
長さに延長または伸張されていること、例えば、スター
ポリマーがそのための理想の溶媒中に完全に溶媒和され
ているとき、このような枝分れが存在することを意味す
る。さらに、末端基の数は従来のスターポリマーの分子
よりも稠密なスターポリマーの分子について大きいが、
末端基の化学的構造は同一である。
本発明の複合体中に使用するデンドリマーは、この分野
において知られている方法によって調製できる。上のデ
ンドリマー、種々の共反応成分およびコア成分、および
それらの調製方法は、米国特許第4,587,329号における
ように定義することができる。
において知られている方法によって調製できる。上のデ
ンドリマー、種々の共反応成分およびコア成分、および
それらの調製方法は、米国特許第4,587,329号における
ように定義することができる。
本発明の複合体中に使用するためのデンドリマーは、付
加反応および置換反応を行なうために十分に反応性であ
る末端基を有することができる。このような末端基の例
は、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ア
ルケニル、アリル、ビニル、アミド、ハロ、尿素、オキ
シラニル、アジリジニル、オキサゾリニル、イミダゾリ
ニル、スルホナト、ホスホナト、イソシアナトおよびイ
ソチオシアナトを包含する。末端基は修飾して、それを
生物学的に不活性とすることができ、例えば、それを免
疫原性とすることができるか、あるいは肝臓、脾臓また
は他の器官における非特異的吸収を回避することができ
る。デンドリマーは従来のスターまたはスター−枝分れ
ポリマーと異なり、デンドリマーは等しい数のコア分枝
および等しいコア分枝の長さを有する従来の延長したス
ターポリマーよりも、分子体積の単位当りの末端基の濃
度が大きい。こうして、デンドリマー中の単位体積当り
の末端基の密度は、通常、従来の延長したスターポリマ
ーにおける末端基の密度の少なくとも1.5倍、好ましく
は少なくとも５倍、より好ましくは少なくとも10倍、最
も好ましくは15〜50倍である。稠密なポリマー中のコア
分枝当りの末端基の比は、好ましくは少なくとも２、よ
り好ましくは少なくとも３、最も好ましくは４〜1024で
ある。好ましくは、所定のポリマーの分子量について、
稠密なスターポリマーの分子体積は、従来の延長したス
ターポリマーの分子体積の70容積％より小、より好まし
くは16〜60容量％、最も好ましくは７〜50容量％であ
る。
加反応および置換反応を行なうために十分に反応性であ
る末端基を有することができる。このような末端基の例
は、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、カルボキシ、ア
ルケニル、アリル、ビニル、アミド、ハロ、尿素、オキ
シラニル、アジリジニル、オキサゾリニル、イミダゾリ
ニル、スルホナト、ホスホナト、イソシアナトおよびイ
ソチオシアナトを包含する。末端基は修飾して、それを
生物学的に不活性とすることができ、例えば、それを免
疫原性とすることができるか、あるいは肝臓、脾臓また
は他の器官における非特異的吸収を回避することができ
る。デンドリマーは従来のスターまたはスター−枝分れ
ポリマーと異なり、デンドリマーは等しい数のコア分枝
および等しいコア分枝の長さを有する従来の延長したス
ターポリマーよりも、分子体積の単位当りの末端基の濃
度が大きい。こうして、デンドリマー中の単位体積当り
の末端基の密度は、通常、従来の延長したスターポリマ
ーにおける末端基の密度の少なくとも1.5倍、好ましく
は少なくとも５倍、より好ましくは少なくとも10倍、最
も好ましくは15〜50倍である。稠密なポリマー中のコア
分枝当りの末端基の比は、好ましくは少なくとも２、よ
り好ましくは少なくとも３、最も好ましくは４〜1024で
ある。好ましくは、所定のポリマーの分子量について、
稠密なスターポリマーの分子体積は、従来の延長したス
ターポリマーの分子体積の70容積％より小、より好まし
くは16〜60容量％、最も好ましくは７〜50容量％であ
る。
本発明の複合体中に使用する好ましいデンドリマーは、
樹木状の枝に共有結合した１価または多価のコアを有す
るとして特徴づけられる。このような規則正しい枝分れ
は次の順序によって例示され、ここでＧは世代の数を表
わす： 数学的には、樹木状の枝の末端基の数（＃）および枝分
れの世代の数との間の関係は次のように表わすことがで
きる： 末端基の＃／樹木状の枝＝NrG-1 式中、Ｇは世代の数であり、Nrはアミンの場合において
少なくとも２である繰り返し単位の倍率（多重度）（mu
ltiplicity）である。デンドリマー中の末端基の合計の
数は、次によって決定される： NcNrG-1 式中、ＧおよびNrは上に定義した通りであり、そしてNc
はコア化合物の原子価（しばしばコアの官能性と呼ばれ
る）を表わす。したがって、本発明のデンドリマーはそ
の成分部分において次のように表わすことができる： 式中、コア、末端部分、ＧおよびNcは上に定義した通り
であり、そして繰り返し単位はNr＋１の原子価または官
能性を有し、ここでNrは上に定義した通りである。
樹木状の枝に共有結合した１価または多価のコアを有す
るとして特徴づけられる。このような規則正しい枝分れ
は次の順序によって例示され、ここでＧは世代の数を表
わす： 数学的には、樹木状の枝の末端基の数（＃）および枝分
れの世代の数との間の関係は次のように表わすことがで
きる： 末端基の＃／樹木状の枝＝NrG-1 式中、Ｇは世代の数であり、Nrはアミンの場合において
少なくとも２である繰り返し単位の倍率（多重度）（mu
ltiplicity）である。デンドリマー中の末端基の合計の
数は、次によって決定される： NcNrG-1 式中、ＧおよびNrは上に定義した通りであり、そしてNc
はコア化合物の原子価（しばしばコアの官能性と呼ばれ
る）を表わす。したがって、本発明のデンドリマーはそ
の成分部分において次のように表わすことができる： 式中、コア、末端部分、ＧおよびNcは上に定義した通り
であり、そして繰り返し単位はNr＋１の原子価または官
能性を有し、ここでNrは上に定義した通りである。
本発明の目的に対して好ましいデンドリマーであるコポ
リマーのデンドリマーは、高度に枝分れした（樹木状）
の列（array）で多官能性モノマー単位から構成された
独特の化合物である。デンドリマーの分子は、多官能性
開始単位（コア化合物）、多官能性繰り返し単位および
末端単位から調製され、そして末端単位は繰り返し単位
と同一であるかあるいは異なることができる。コアの化
合物は式(Zc)Ncによって表わされ、ここではコアを
表わし、Zcはに結合した官能基であり、そしてNcはコ
ア官能性を表わし、この官能性は好ましくは２またはそ
れより大であり、最も好ましくは３またはそれより大で
ある。こうして、デンドリマー分子はある数（Nc）の官
能基、Zc、に結合した多官能性コア、、からなり、そ
れらの各々は第１世代の繰り返し単位、X1Y1(Z1)N1、の
単官能性テイル（tail）に結合しており、１つの世代の
繰り返し単位のＺ基の各々は、末端の世代に到達するま
で、次の世代の繰り返し単位の単官能性テイルに結合し
ている。
リマーのデンドリマーは、高度に枝分れした（樹木状）
の列（array）で多官能性モノマー単位から構成された
独特の化合物である。デンドリマーの分子は、多官能性
開始単位（コア化合物）、多官能性繰り返し単位および
末端単位から調製され、そして末端単位は繰り返し単位
と同一であるかあるいは異なることができる。コアの化
合物は式(Zc)Ncによって表わされ、ここではコアを
表わし、Zcはに結合した官能基であり、そしてNcはコ
ア官能性を表わし、この官能性は好ましくは２またはそ
れより大であり、最も好ましくは３またはそれより大で
ある。こうして、デンドリマー分子はある数（Nc）の官
能基、Zc、に結合した多官能性コア、、からなり、そ
れらの各々は第１世代の繰り返し単位、X1Y1(Z1)N1、の
単官能性テイル（tail）に結合しており、１つの世代の
繰り返し単位のＺ基の各々は、末端の世代に到達するま
で、次の世代の繰り返し単位の単官能性テイルに結合し
ている。
デンドリマーの分子において、繰り返し単位は単一の世
代内で同一であるが、世代ごとに異なることができる。
繰り返し単位、X1Y1(Z1)N1、において、X1は第１世代の
繰り返し単位の単官能性テイルを表わし、Y1は第１世代
を構成する部分を表わし、Z1は第１世代の繰り返し単位
の多官能性ヘッド（head）の官能基を表わし、そしてコ
アの化合物、(Zc)Nc、または他の世代の官能基と同一
であるか異なることができる；そしてN1は２またはそれ
より大きい、好ましくは２、３または４の数であり、こ
れは第１世代における繰り返し単位の多官能性ヘッドの
多重度を表わす。一般に、繰り返し単位は式XiYi(Zi)Ni
によって表わされ、式中「ｉ」は第１からｔ−１世代ま
での特定の世代を表わす。こうして、好ましいデンドリ
マー分子において、第１世代の繰り返し単位の各Z1は第
２世代の繰り返し単位のX2に結合しており、そして世代
を通して進行して、世代の数「ｉ」における繰り返し単
位XiYi(Zi)Niについて各Zi基は世代の数「ｉ＋１」の繰
り返し単位のテイルXi+1に結合している。好ましいデン
ドリマー分子の最後または末端は末端単位、XtYt(Zt)Nt
からなり、式中ｔは末端の世代を表わし、そしてXt、
Yt、ZtおよびNtはXi、Yi、ZiおよびNiと同一であるかあ
るいは異なることができ、だたしZt基に結合した連続す
る世代は存在せず、そしてNtは２より小さく、例えば、
０または１であることができる。したがって、好ましい
デンドリマーは、 ｉは１〜ｔ−１であり、そして記号は前に定義した通り
である、 によって表わされる分子式を有する。II関数はその規定
された限界の間のすべての値の積である。こうして、 ｉ−１ は１つの樹木状の枝の第ｉ番目の世代からなる、繰り返
し単位、XiYi(Zi)Ni、の数であり、そしてｉが１である
とき、 である。
代内で同一であるが、世代ごとに異なることができる。
繰り返し単位、X1Y1(Z1)N1、において、X1は第１世代の
繰り返し単位の単官能性テイルを表わし、Y1は第１世代
を構成する部分を表わし、Z1は第１世代の繰り返し単位
の多官能性ヘッド（head）の官能基を表わし、そしてコ
アの化合物、(Zc)Nc、または他の世代の官能基と同一
であるか異なることができる；そしてN1は２またはそれ
より大きい、好ましくは２、３または４の数であり、こ
れは第１世代における繰り返し単位の多官能性ヘッドの
多重度を表わす。一般に、繰り返し単位は式XiYi(Zi)Ni
によって表わされ、式中「ｉ」は第１からｔ−１世代ま
での特定の世代を表わす。こうして、好ましいデンドリ
マー分子において、第１世代の繰り返し単位の各Z1は第
２世代の繰り返し単位のX2に結合しており、そして世代
を通して進行して、世代の数「ｉ」における繰り返し単
位XiYi(Zi)Niについて各Zi基は世代の数「ｉ＋１」の繰
り返し単位のテイルXi+1に結合している。好ましいデン
ドリマー分子の最後または末端は末端単位、XtYt(Zt)Nt
からなり、式中ｔは末端の世代を表わし、そしてXt、
Yt、ZtおよびNtはXi、Yi、ZiおよびNiと同一であるかあ
るいは異なることができ、だたしZt基に結合した連続す
る世代は存在せず、そしてNtは２より小さく、例えば、
０または１であることができる。したがって、好ましい
デンドリマーは、 ｉは１〜ｔ−１であり、そして記号は前に定義した通り
である、 によって表わされる分子式を有する。II関数はその規定
された限界の間のすべての値の積である。こうして、 ｉ−１ は１つの樹木状の枝の第ｉ番目の世代からなる、繰り返
し単位、XiYi(Zi)Ni、の数であり、そしてｉが１である
とき、 である。
上記コア化合物を（Ｃ）と表し、またｉ世代の枝XiYi
(Zi)をABと表し、そしてNcをｓ、Niをriで表した場合 上記式は第３世代、すなわちＧ＝３のとき C[AB(AB(ABXr3)r2)r1]s、 すなわち、C[AB(AB)r1(AB)r1r2・Xr1r2r3]s と表すことができる。
(Zi)をABと表し、そしてNcをｓ、Niをriで表した場合 上記式は第３世代、すなわちＧ＝３のとき C[AB(AB(ABXr3)r2)r1]s、 すなわち、C[AB(AB)r1(AB)r1r2・Xr1r2r3]s と表すことができる。
同様に、Ｇ＝４のとき C[AB(AB(AB(ABXr4)r3)r2)r1]s、 すなわち、 C[AB(AB)r1(AB)r1r2(AB)r1r2r3・Xr1r2r3r4]s ・・・・・ Ｇ＝ｎのとき C[AB(AB(AB・・・・・(AB(AB(X)rn)rn-1)rn-2・・・・)r2r1]s すなわち、 C[AB(AB)r1(AB)r1r2・・・・・(AB)r1r2...rn-1Xr1r2...rn]s となる。
従って、本発明の樹木状重合体（デンドロン又はデンド
リマー）は、 １価又はそれ以上の原子価又は官能基数（ｓ）を有する
コア（Ｃ）を有し、このコア（Ｃ）の少くとも１個の原
子価は１個の基（Ａ）を介して基（Ｂ）と結合してお
り、基（Ｂ）は基（Ａ）と結合後少くとも２官能性(r1、
r2・・・・・rG)を有しており、そして基（Ａ）と基（Ｂ）と
が結合して形成される単位（AB）は１個の枝を構成し、
該枝（AB）は少くとも３以上の所望の世代数（Ｇ）繰り
返されており、そして最後の枝（AB）の基（Ｂ）の官能
性は少くとも２個(rG)の原子又は原子団（Ｘ）で封鎖さ
れており、実質的に下記式（１） C[AB(AB(AB・・・・・(AB(ABXrG)rG-1)rg-2・・・・)r2)r1]s
（１） 式中、 r1、r2.....rG-1およびrGの各サフイツクスの数１、２
・・・・・Ｇ−１およびＧはそれぞれ、コア（Ｃ）に結
合する最初の枝（AB）を第１世代、すなわちＧ＝１とし
て数えて、枝（AB）が増加する各世代の数を示し、 r1、r2.....及びrGの各々は、それに対応する世代の枝
（AB）の基（Ｂ）が、その次の世代の枝（AB）の基
（Ａ）と結合しうる官能基数を示し、 ｓは少くとも１であって、コア（Ｃ）の原子価又は官能
基数を越えない整数であり、 基（Ａ）及び（Ｂ）のそれぞれは、各世代間で同一でも
異なってもよく、 Ｘは最後の枝（AB）の官能基（Ｂ）の官能性を封鎖する
原子又は原子団であり、Ｘは同一でも異なってもよい、 で表わされる規則性分枝構造を有することを特徴とする
樹木状重合体（デンドロン又はデンドリマー）として記
述することもできる。
リマー）は、 １価又はそれ以上の原子価又は官能基数（ｓ）を有する
コア（Ｃ）を有し、このコア（Ｃ）の少くとも１個の原
子価は１個の基（Ａ）を介して基（Ｂ）と結合してお
り、基（Ｂ）は基（Ａ）と結合後少くとも２官能性(r1、
r2・・・・・rG)を有しており、そして基（Ａ）と基（Ｂ）と
が結合して形成される単位（AB）は１個の枝を構成し、
該枝（AB）は少くとも３以上の所望の世代数（Ｇ）繰り
返されており、そして最後の枝（AB）の基（Ｂ）の官能
性は少くとも２個(rG)の原子又は原子団（Ｘ）で封鎖さ
れており、実質的に下記式（１） C[AB(AB(AB・・・・・(AB(ABXrG)rG-1)rg-2・・・・)r2)r1]s
（１） 式中、 r1、r2.....rG-1およびrGの各サフイツクスの数１、２
・・・・・Ｇ−１およびＧはそれぞれ、コア（Ｃ）に結
合する最初の枝（AB）を第１世代、すなわちＧ＝１とし
て数えて、枝（AB）が増加する各世代の数を示し、 r1、r2.....及びrGの各々は、それに対応する世代の枝
（AB）の基（Ｂ）が、その次の世代の枝（AB）の基
（Ａ）と結合しうる官能基数を示し、 ｓは少くとも１であって、コア（Ｃ）の原子価又は官能
基数を越えない整数であり、 基（Ａ）及び（Ｂ）のそれぞれは、各世代間で同一でも
異なってもよく、 Ｘは最後の枝（AB）の官能基（Ｂ）の官能性を封鎖する
原子又は原子団であり、Ｘは同一でも異なってもよい、 で表わされる規則性分枝構造を有することを特徴とする
樹木状重合体（デンドロン又はデンドリマー）として記
述することもできる。
コポリマーのデンドリマーにおいて、１つの世代のため
に繰り返し単位は少なくとも１つの他の世代中の繰り返
し単位から異なる。好ましいデンドリマーは、下に記載
する構造式に例示するように非常に対称である。好まし
いデンドリマーは他の試薬との接触によって官能化され
たデンドリマーに転化することができる。例えば、酸塩
化物との反応によって末端の世代中のヒドロキシルのエ
ステルへの転化は、エステル末端官能化デンドリマーが
得られる。この官能化は利用可能な官能基の数によって
規定される理論適最大まで実施する必要はなく、こうし
て、官能化されたデンドリマーは、好ましいデンドリマ
ーの場合におけるように、非常に高い対称性または精確
に規定された分子式を有しないことがある。
に繰り返し単位は少なくとも１つの他の世代中の繰り返
し単位から異なる。好ましいデンドリマーは、下に記載
する構造式に例示するように非常に対称である。好まし
いデンドリマーは他の試薬との接触によって官能化され
たデンドリマーに転化することができる。例えば、酸塩
化物との反応によって末端の世代中のヒドロキシルのエ
ステルへの転化は、エステル末端官能化デンドリマーが
得られる。この官能化は利用可能な官能基の数によって
規定される理論適最大まで実施する必要はなく、こうし
て、官能化されたデンドリマーは、好ましいデンドリマ
ーの場合におけるように、非常に高い対称性または精確
に規定された分子式を有しないことがある。
ホモポリマーのデンドリマーの場合において、繰り返し
単位、XiYi(Zi)Ni、のすべては同一である。すべてのNi
の値は等しい（Nrとして定義して）ので、繰り返し単位
の数を表わする積の関数は簡単な指数の形になる。した
がって、分子式は次のようにいっそう簡単な式で表わす
ことができる： 式中、ｉ＝１〜ｔ−１である。
単位、XiYi(Zi)Ni、のすべては同一である。すべてのNi
の値は等しい（Nrとして定義して）ので、繰り返し単位
の数を表わする積の関数は簡単な指数の形になる。した
がって、分子式は次のようにいっそう簡単な式で表わす
ことができる： 式中、ｉ＝１〜ｔ−１である。
この形は、なお、各々がNcNr(i-1)繰り返し単位、XiY
i(Zi)Ni、から成る、異なる世代ｉの間の区別を示す。
世代１を１つno項に結合すると、次が得られる： または 式中、XrYr(Zr)Nrはすべての世代ｉにおいて使用する繰
り返し単位である。
i(Zi)Ni、から成る、異なる世代ｉの間の区別を示す。
世代１を１つno項に結合すると、次が得られる： または 式中、XrYr(Zr)Nrはすべての世代ｉにおいて使用する繰
り返し単位である。
結局、ポリマー化合物がこれらの上の式に適合する場
合、ポリマーはスターバーストポリマーである。逆に、
ポリマー化合物がこれらの上の式に適合しない場合、ポ
リマーはスターバーストポリマーではない。また、ポリ
マーがスターバーストポリマーであるか否かを決定する
ため、それを調製するために用いた方法を知る必要はな
く、そえが上の式に合致するかどうかのみを知ればよ
い。これの式は、また、デンドリマーの世代（Ｇ）また
は列形式（tiering）を立証している。
合、ポリマーはスターバーストポリマーである。逆に、
ポリマー化合物がこれらの上の式に適合しない場合、ポ
リマーはスターバーストポリマーではない。また、ポリ
マーがスターバーストポリマーであるか否かを決定する
ため、それを調製するために用いた方法を知る必要はな
く、そえが上の式に合致するかどうかのみを知ればよ
い。これの式は、また、デンドリマーの世代（Ｇ）また
は列形式（tiering）を立証している。
明らかなように、Ｐ＊Ｍの緊密な組合せが起こる方法お
よび場所に依存する、因子（Ｍ）対デンドリマー（Ｐ）
の比を決定するためにいくつかの方法が存在する。内部
のカプセル化が存在するとき、M:Pの重量比は通常10:
1、好ましくは8:1、より好ましくは5:1、最も好ましく
は3:1である。この比は0.5:1〜0.1:1程度に低いことが
できる。内部の化学量論を用いるとき、M:Pの重量比は
内部にカプセル化についてと同一である。外部の化学量
論を用いるとき、M:Pのモル／モルの比は次の式によっ
て与えられる： ここでNcはコアの多重度を意味し、Ntは末端基の多重度
を意味し、そしてNrは枝の接合の多重度を意味する。Nc
NtNrG-1の項はＺ基の数を生ずるであろう。こうして、
例えば、上の（Ａ）は蛋白質、酵素または高度に帯電し
た分子が表面上に存在するとき、生ずることができ、上
の（Ｂ）はそれがアスピリンまたはオクタン酸であると
き、生ずることができ、そして上の（Ｃ）は表面のエス
テル基をカルボキシレートのイオンまたは基に転化する
とき、生ずることができる。
よび場所に依存する、因子（Ｍ）対デンドリマー（Ｐ）
の比を決定するためにいくつかの方法が存在する。内部
のカプセル化が存在するとき、M:Pの重量比は通常10:
1、好ましくは8:1、より好ましくは5:1、最も好ましく
は3:1である。この比は0.5:1〜0.1:1程度に低いことが
できる。内部の化学量論を用いるとき、M:Pの重量比は
内部にカプセル化についてと同一である。外部の化学量
論を用いるとき、M:Pのモル／モルの比は次の式によっ
て与えられる： ここでNcはコアの多重度を意味し、Ntは末端基の多重度
を意味し、そしてNrは枝の接合の多重度を意味する。Nc
NtNrG-1の項はＺ基の数を生ずるであろう。こうして、
例えば、上の（Ａ）は蛋白質、酵素または高度に帯電し
た分子が表面上に存在するとき、生ずることができ、上
の（Ｂ）はそれがアスピリンまたはオクタン酸であると
き、生ずることができ、そして上の（Ｃ）は表面のエス
テル基をカルボキシレートのイオンまたは基に転化する
とき、生ずることができる。
もちろん、種々のデンドリマーの他の構造体は、当業者
によれば、使用するデンドリマーの成分および世代の数
を適当に変化させることによって容易に調整できる。Ig
G抗体に関する３つの異なるデンドリマーの系列のおお
まかに目盛り定めした比較は、第３図に示されている。
第３（Ｂ）図Ｉによって示されている図面の系列はスタ
ーバーストポリアミドアミン（PAMAM）を示し;IIによっ
てスターバーストポリエーテル（PE）を示し；そしてII
Iによってスターバストポリエチレンイミン（PEI）を示
す。第１図のそれに類似する方法において、すべての３
つの系列（Ｉ、IIおよびIII）は開始コアを示すそれら
の一番左の図面を有し、その左から次の図面はスターブ
ランチ（starbranch）オリゴマーを示し、そして残りの
図面はスターバーストオリゴマーおよびそれぞれのスタ
ーバースト架橋デンドリマーを示す。これらの系列の目
盛り図面において、デンドリマーがIgG抗体第３（Ａ）
図について認められているものに密接することが理解で
きる。IgG抗体は第３図において一番左に示されてい
る。目盛は1mm＝3.5Åである。第３（Ａ）図において、
変動可能な領域は（Ａ）で示されている；一定の領域は
（Ｂ）によって示されている；そして炭水化物の取り付
け部位は（Ｃ）によって示されている。第３図上に示さ
れるおおよその測定値は、（１）が35〜40Åであり；
（２）が70Åであり；そして（３）が60Åである。これ
らの寸法の性質は、ターゲティングが脈管系からの出る
ことを包含する場合に好ましい。したがって、125オン
グストローム単位またはそれより小さいデンドリマーの
直径は、連続のまたは窓のある毛管によって供給される
ターゲテッド器官から出ることを可能とするので、とく
に好ましい。これらの寸法は、潜在的なターゲティング
成分、例えば、抗体の大きさに比較して小さいというこ
とにおいて意味がある（第３図）。匹敵する分子量の線
状のポリマーは、旋回の半径（その完全に延長した形態
で）を有し、それは同一分子量のデンドリマーよりも非
常に大きいであろう。このタイプの線状ポリマーは、多
くの受入れられたターゲティング成分の分子の認識性質
に悪影響を及ぼすことが期待されるであろう。また、複
合体は、例えばFab、Fab′または他の適当な抗体断片を
低分子体積のデンドリマーにカップリングすることによ
って、遊出（extravasation）をディスカレッジ（dicco
urage）しないように、最小の分子量をもつことが望ま
しい。
によれば、使用するデンドリマーの成分および世代の数
を適当に変化させることによって容易に調整できる。Ig
G抗体に関する３つの異なるデンドリマーの系列のおお
まかに目盛り定めした比較は、第３図に示されている。
第３（Ｂ）図Ｉによって示されている図面の系列はスタ
ーバーストポリアミドアミン（PAMAM）を示し;IIによっ
てスターバーストポリエーテル（PE）を示し；そしてII
Iによってスターバストポリエチレンイミン（PEI）を示
す。第１図のそれに類似する方法において、すべての３
つの系列（Ｉ、IIおよびIII）は開始コアを示すそれら
の一番左の図面を有し、その左から次の図面はスターブ
ランチ（starbranch）オリゴマーを示し、そして残りの
図面はスターバーストオリゴマーおよびそれぞれのスタ
ーバースト架橋デンドリマーを示す。これらの系列の目
盛り図面において、デンドリマーがIgG抗体第３（Ａ）
図について認められているものに密接することが理解で
きる。IgG抗体は第３図において一番左に示されてい
る。目盛は1mm＝3.5Åである。第３（Ａ）図において、
変動可能な領域は（Ａ）で示されている；一定の領域は
（Ｂ）によって示されている；そして炭水化物の取り付
け部位は（Ｃ）によって示されている。第３図上に示さ
れるおおよその測定値は、（１）が35〜40Åであり；
（２）が70Åであり；そして（３）が60Åである。これ
らの寸法の性質は、ターゲティングが脈管系からの出る
ことを包含する場合に好ましい。したがって、125オン
グストローム単位またはそれより小さいデンドリマーの
直径は、連続のまたは窓のある毛管によって供給される
ターゲテッド器官から出ることを可能とするので、とく
に好ましい。これらの寸法は、潜在的なターゲティング
成分、例えば、抗体の大きさに比較して小さいというこ
とにおいて意味がある（第３図）。匹敵する分子量の線
状のポリマーは、旋回の半径（その完全に延長した形態
で）を有し、それは同一分子量のデンドリマーよりも非
常に大きいであろう。このタイプの線状ポリマーは、多
くの受入れられたターゲティング成分の分子の認識性質
に悪影響を及ぼすことが期待されるであろう。また、複
合体は、例えばFab、Fab′または他の適当な抗体断片を
低分子体積のデンドリマーにカップリングすることによ
って、遊出（extravasation）をディスカレッジ（dicco
urage）しないように、最小の分子量をもつことが望ま
しい。
デンドリマーは、小さい体積の空間内のある数の金属イ
オンをキレート化する能力をもつため、放射性核種また
は強く常磁性の金属イオンを腫瘍部位に放出するための
望ましい。腫瘍に対して特異適な抗体または抗体断片へ
のカップリングは、抗体に対して単一の修飾で、抗体当
りある数の金属を放出することができる。
オンをキレート化する能力をもつため、放射性核種また
は強く常磁性の金属イオンを腫瘍部位に放出するための
望ましい。腫瘍に対して特異適な抗体または抗体断片へ
のカップリングは、抗体に対して単一の修飾で、抗体当
りある数の金属を放出することができる。
標的ディレクター（target director）をデンドリマー
へ連結することは、本発明の他の面である。本発明の好
ましい実施態様において、とくに抗体を標的ディレクタ
ーとして使用する場合、反応性官能基、例えば、カルボ
キシル、スルフヒドリル、反応性アルデヒド、反応性オ
レフィン系誘導体、イソチオシアナト、イソシアナト、
アミノ、反応性アリールハライド、または反応性アルキ
ルハライドをデンドリマーについて便利に用いることが
できる。反応性官能基は、既知の技術、例えば、次の技
術を使用してデンドリマーに導入することができる： （１）異なる反応性の官能基を内部に組込んで有するヘ
テロ官能性開始剤（デンドリマーを合成するための出発
物質として）の使用。このようなヘテロ官能性開始剤に
おいて、官能基の少なくとも１つはデンドリマーの形成
のための開始部位として働き、そして他の官能基の少な
くとも１つは標的ディレクターへの連結に利用可能であ
るが、デンドリマーの合成を開始するために使用可能で
ある。例えば、保護されたアニリンの使用は、アニリン
のNH2を反応させないで、分子内のNH2基のそれ以上の修
飾を可能とする。
へ連結することは、本発明の他の面である。本発明の好
ましい実施態様において、とくに抗体を標的ディレクタ
ーとして使用する場合、反応性官能基、例えば、カルボ
キシル、スルフヒドリル、反応性アルデヒド、反応性オ
レフィン系誘導体、イソチオシアナト、イソシアナト、
アミノ、反応性アリールハライド、または反応性アルキ
ルハライドをデンドリマーについて便利に用いることが
できる。反応性官能基は、既知の技術、例えば、次の技
術を使用してデンドリマーに導入することができる： （１）異なる反応性の官能基を内部に組込んで有するヘ
テロ官能性開始剤（デンドリマーを合成するための出発
物質として）の使用。このようなヘテロ官能性開始剤に
おいて、官能基の少なくとも１つはデンドリマーの形成
のための開始部位として働き、そして他の官能基の少な
くとも１つは標的ディレクターへの連結に利用可能であ
るが、デンドリマーの合成を開始するために使用可能で
ある。例えば、保護されたアニリンの使用は、アニリン
のNH2を反応させないで、分子内のNH2基のそれ以上の修
飾を可能とする。
標的ディレクターへの連結に利用可能である官能基は、
３つの形態の１つにおいて開始剤分子の一部であること
ができる；すなわち； （ａ）それを標的ディレクターとの連結において使用す
る形態において。これは、デンドリマーの合成に含まれ
る合成の工程のいずれもこの中心において反応を生じる
ことができなとき、可能である。
３つの形態の１つにおいて開始剤分子の一部であること
ができる；すなわち； （ａ）それを標的ディレクターとの連結において使用す
る形態において。これは、デンドリマーの合成に含まれ
る合成の工程のいずれもこの中心において反応を生じる
ことができなとき、可能である。
（ｂ）標的ディレクターへの連結のために使用した官能
基がデンドリマーの合成に含まれる合成工程において反
応性であるとき、それは保護基を使用することによって
保護することができ、その保護基は含まれる合成の手順
に対してその基を非反応性とするが、それ自体高分子の
残部の一体性を変更しない方法で容易に除去できる。
基がデンドリマーの合成に含まれる合成工程において反
応性であるとき、それは保護基を使用することによって
保護することができ、その保護基は含まれる合成の手順
に対してその基を非反応性とするが、それ自体高分子の
残部の一体性を変更しない方法で容易に除去できる。
（ｃ）標的ディレクターとの連結のために使用すべき反
応性の官能性のために簡単な保護基を形成できない場
合、デンドリマーの合成において使用する合成手順のす
べてにおいて非反応性である合成の前駆体を使用するこ
とができる。合成が完結したとき、この官能基は、この
分子の残部の一体性を変更しない方法で、所望の連結基
に容易に転化することができなくてはならない。
応性の官能性のために簡単な保護基を形成できない場
合、デンドリマーの合成において使用する合成手順のす
べてにおいて非反応性である合成の前駆体を使用するこ
とができる。合成が完結したとき、この官能基は、この
分子の残部の一体性を変更しない方法で、所望の連結基
に容易に転化することができなくてはならない。
（２）所望の反応性官能基を前もって形成したデンドリ
マー上にカップリング（共有的に）するとき、使用する
試薬はデンドリマーの末端官能基と容易に反応する官能
性を含有しなくてはならない。ターゲティング因子と連
結するために究極的に使用すべき官能基は、その最終の
形態において、保護された官能性として、あるいは合成
の前駆体として存在することができる。この連結官能性
を使用する形態は、利用すべき合成手順の間のその一体
性、およびこの基を連結するために利用可能とするため
に必要な条件に最終の高分子が耐えることのできる能力
に依存する。例えば、PEIについて好ましいルートは、 を使用する。
マー上にカップリング（共有的に）するとき、使用する
試薬はデンドリマーの末端官能基と容易に反応する官能
性を含有しなくてはならない。ターゲティング因子と連
結するために究極的に使用すべき官能基は、その最終の
形態において、保護された官能性として、あるいは合成
の前駆体として存在することができる。この連結官能性
を使用する形態は、利用すべき合成手順の間のその一体
性、およびこの基を連結するために利用可能とするため
に必要な条件に最終の高分子が耐えることのできる能力
に依存する。例えば、PEIについて好ましいルートは、 を使用する。
上の（１）において使用するためのヘテロ官能性開始剤
の例は、次の例示的例を包含する： とくに重要ないくつかの化学が存在する： １）スターバーストポリアミドアミン（「PAMAM」）の
化学； ２）スターバーストポリエチレンイミン（「PEI」）の
化学； ３）PAMAMの表面をもつスターバーストPEI化合物； ４）スターバーストポリエーテル（「PE」）の化学。
の例は、次の例示的例を包含する： とくに重要ないくつかの化学が存在する： １）スターバーストポリアミドアミン（「PAMAM」）の
化学； ２）スターバーストポリエチレンイミン（「PEI」）の
化学； ３）PAMAMの表面をもつスターバーストPEI化合物； ４）スターバーストポリエーテル（「PE」）の化学。
デンドリマーの表面の官能性の修飾は、他の有用な官能
基、例えば、次のものを提供できる： -OPO3H2、-PO3H2、-PO3H-1、-PO3 -2、-CO2 -1、-SO2H、-
SO2 -1、-SO3H、-SO3 -1、-NR1R2、-R5、−OH、-OR1、-NH
2、パーフルオロアルキル、 式中、 Ｒはアルキル、アリールまたは水素を表わし、 R1はアルキル、アリール、水素、または を表わし、 R2はアルキル、アリール、または を表わし、 R3は−OH、−SH、-CO2H、-SO2H、または-SO3Hを表わ
し、 R4はアルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシ、メ
ルカプト、カルボキシ、ニトロ、水素、ブロモ、クロ
ロ、ヨード、またはフルオロを表わし、 R5はアルキルを表わし、 ＸはNR、ＯまたはＳを表わし、そして ｎは１、２または３の整数を表わす； ポリエーテル；または他のイムノ不感受性部分。
基、例えば、次のものを提供できる： -OPO3H2、-PO3H2、-PO3H-1、-PO3 -2、-CO2 -1、-SO2H、-
SO2 -1、-SO3H、-SO3 -1、-NR1R2、-R5、−OH、-OR1、-NH
2、パーフルオロアルキル、 式中、 Ｒはアルキル、アリールまたは水素を表わし、 R1はアルキル、アリール、水素、または を表わし、 R2はアルキル、アリール、または を表わし、 R3は−OH、−SH、-CO2H、-SO2H、または-SO3Hを表わ
し、 R4はアルキル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシ、メ
ルカプト、カルボキシ、ニトロ、水素、ブロモ、クロ
ロ、ヨード、またはフルオロを表わし、 R5はアルキルを表わし、 ＸはNR、ＯまたはＳを表わし、そして ｎは１、２または３の整数を表わす； ポリエーテル；または他のイムノ不感受性部分。
官能基の選択は、デンドリマーを設計するための特定の
最終用途に依存する。
最終用途に依存する。
抗体のデンドリマーへの連結は本発明の他の面である。
典型的には、抗体または抗体断片は、この分野において
よく知られている技術により、例えば、デンドリマー上
の官能基と抗体または抗体断片中に存在する部分、例え
ば、炭水化物、アミノ、カルボキシルまたはスルフヒド
リル官能性との間の結合によって、デンドリマーへ連結
することができる。ある場合において、結合基はデンド
リマーと抗体または抗体断片との間のコネクターまたは
スペーサーとして使用できる。抗体または抗体断片への
デンドリマーの取り付けは、抗体または抗体断片の免疫
活性を湯居の妨害しない方法で、すなわち、抗原認識部
位および結合部位の一部でない抗体または抗体断片中の
官能性を介して、抗体または抗体断片を結合することに
よって実施すべきである。
典型的には、抗体または抗体断片は、この分野において
よく知られている技術により、例えば、デンドリマー上
の官能基と抗体または抗体断片中に存在する部分、例え
ば、炭水化物、アミノ、カルボキシルまたはスルフヒド
リル官能性との間の結合によって、デンドリマーへ連結
することができる。ある場合において、結合基はデンド
リマーと抗体または抗体断片との間のコネクターまたは
スペーサーとして使用できる。抗体または抗体断片への
デンドリマーの取り付けは、抗体または抗体断片の免疫
活性を湯居の妨害しない方法で、すなわち、抗原認識部
位および結合部位の一部でない抗体または抗体断片中の
官能性を介して、抗体または抗体断片を結合することに
よって実施すべきである。
次の実施例により、本発明をさらに説明するが、本発明
の範囲を限定するものと解釈すべきではない。文字の実
施例は出発物質の調製に関し、そして数字の実施例は生
成物の調製に関する。
の範囲を限定するものと解釈すべきではない。文字の実
施例は出発物質の調製に関し、そして数字の実施例は生
成物の調製に関する。
実施例Ａ ２−カルボキシアミド−３−（４′−ニトロフェニル）
−プロパンアミドの調製 ｐ−ニトロベンジルマロネートジエチルエステル（2.4
g、8.13ミリモル）を35mlのメタノール中に溶解した。
この溶液を50〜55℃に撹拌しながら加熱し、そして無水
アンモニアの流れをこの溶液を通して64時間泡立てて通
入した。この溶液を冷却し、白色の凝集した生成物をろ
過し、そして225mlの沸騰するメタノールから再結晶化
すると、1.85g（7.80ミリモル）のビスアミドが96％の
収率で得られた（融点＝235.6℃（分解）。
−プロパンアミドの調製 ｐ−ニトロベンジルマロネートジエチルエステル（2.4
g、8.13ミリモル）を35mlのメタノール中に溶解した。
この溶液を50〜55℃に撹拌しながら加熱し、そして無水
アンモニアの流れをこの溶液を通して64時間泡立てて通
入した。この溶液を冷却し、白色の凝集した生成物をろ
過し、そして225mlの沸騰するメタノールから再結晶化
すると、1.85g（7.80ミリモル）のビスアミドが96％の
収率で得られた（融点＝235.6℃（分解）。
構造はMS、1Hおよび13C NMR分光分析によって確証され
た。
た。
分析：C10H11O4N3について計算 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値：50.63 4.69 17.72 計算値：50.75 4.81 17.94 実施例Ｂ １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４′−ニト
ロフェニル） プロパンの調製 ２−カルボキシアミド−３−（４′−ニトロフェニル）
プロパンアミド（2.0g、8.43ミリモル）を、35mlの乾燥
テトラヒドロフラン中で窒素の雰囲気下に撹拌しながら
スラリー化した。この混合物にボラン／テトラヒドロフ
ラン錯体（106ml、106ミリモル）を注射器で添加した。
次いで、この反応混合物を48時間還流加熱し、その間懸
濁したアミドは溶解した。この溶液を真空冷却し、そし
てテトラヒドロフランを回転蒸発器で真空除去した。粗
生成物およびボランの残留物を無水塩化水素ガスでパー
ジした。この溶液を１時間還流し、そして溶媒を真空除
去した。粗製の塩酸塩を15mlの脱イオン水中に溶解し、
２×50ml部分の塩化メチレンで抽出した。水性相を氷浴
中でアルゴンのブランケットの下で冷却し、そして50％
の水酸化ナトリウムを塩基性pH＝11.7となるまでゆっく
り添加した。塩基性の水相を４×25mlの部分の塩化メチ
レンで抽出し、そしてこれらの一緒にした抽出液を蒸発
（回転）すると、1.45gの琥珀色の油が得られた。こお
油をジエチルエーテル（50ml）で粉砕し、そして短いシ
リカゲル（等級62アルドリッヒ）カラムを通して加圧下
にろ過した。このカラムを100mlのエーテルで洗浄し、
そして一緒にしたろ過を真空蒸発すると、1.05g（5.02
ミリモル）の標題ジアミンが透明な油として得られた
（融点＝275〜278℃（分解）ビスHCl塩）。
ロフェニル） プロパンの調製 ２−カルボキシアミド−３−（４′−ニトロフェニル）
プロパンアミド（2.0g、8.43ミリモル）を、35mlの乾燥
テトラヒドロフラン中で窒素の雰囲気下に撹拌しながら
スラリー化した。この混合物にボラン／テトラヒドロフ
ラン錯体（106ml、106ミリモル）を注射器で添加した。
次いで、この反応混合物を48時間還流加熱し、その間懸
濁したアミドは溶解した。この溶液を真空冷却し、そし
てテトラヒドロフランを回転蒸発器で真空除去した。粗
生成物およびボランの残留物を無水塩化水素ガスでパー
ジした。この溶液を１時間還流し、そして溶媒を真空除
去した。粗製の塩酸塩を15mlの脱イオン水中に溶解し、
２×50ml部分の塩化メチレンで抽出した。水性相を氷浴
中でアルゴンのブランケットの下で冷却し、そして50％
の水酸化ナトリウムを塩基性pH＝11.7となるまでゆっく
り添加した。塩基性の水相を４×25mlの部分の塩化メチ
レンで抽出し、そしてこれらの一緒にした抽出液を蒸発
（回転）すると、1.45gの琥珀色の油が得られた。こお
油をジエチルエーテル（50ml）で粉砕し、そして短いシ
リカゲル（等級62アルドリッヒ）カラムを通して加圧下
にろ過した。このカラムを100mlのエーテルで洗浄し、
そして一緒にしたろ過を真空蒸発すると、1.05g（5.02
ミリモル）の標題ジアミンが透明な油として得られた
（融点＝275〜278℃（分解）ビスHCl塩）。
構造はMS、1Hおよび13C NMR分光分析によって確証され
た。
た。
分析：C10H17N3O2Cl2について計算 Ｃ Ｈ Ｎ 理論値：42.57 6.07 14.89 計算値：43.00 6.14 15.31 実施例Ｃ １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４′−アミ
ノフェニル） プロパンの調製 ボラン／テトラヒドロフラン溶液（70ml、70ミリモル）
を、４−アミノ−ベンジルマロンアミド（1.5g、7.24ミ
リモル）を含有するフラスコに撹拌しながらカニューレ
で窒素下に添加した。この溶液を40時間還流させた。無
色の溶液を冷却し、そして過剰のテトラヒドロフランを
回転蒸発によって除去すると、透明なゼラチン様油が得
られた。メタノール（50ml）をこの油に注意して添加
し、ガスの発生が認められた。乾燥塩化水素をこの懸濁
液中に泡立てて通入して溶解を実施し、次いでこの溶液
を１分間還流した。メタノール/HClを回転蒸発し、そし
て溶離られる塩酸塩を同一の溶解／還流手順に再び通し
た。得られた塩酸塩を10mlの水中に溶解し、そして氷浴
中でアルゴン下に冷却した。濃水酸化ナトリウム（50
％）を撹拌しながらゆっくり添加してpH＝11にした。次
いで、この水溶液を２×100mlの部分のクロロホルムで
抽出し、これらを一緒にし、そして乾燥せずに短いシリ
カゲルのプラグを通してろ過した。溶媒を真空（回転）
除去すると、標題化合物（0.90g、5.02ミリモル）が70
％の収率で得られた（Rf＝0.65-CHCl3/MeOH/NH4OH濃−2
/2/1）。この構造はMS、1Hおよび13C NMRによって確証
され、そしてそれ以上精製しないで使用した。
ノフェニル） プロパンの調製 ボラン／テトラヒドロフラン溶液（70ml、70ミリモル）
を、４−アミノ−ベンジルマロンアミド（1.5g、7.24ミ
リモル）を含有するフラスコに撹拌しながらカニューレ
で窒素下に添加した。この溶液を40時間還流させた。無
色の溶液を冷却し、そして過剰のテトラヒドロフランを
回転蒸発によって除去すると、透明なゼラチン様油が得
られた。メタノール（50ml）をこの油に注意して添加
し、ガスの発生が認められた。乾燥塩化水素をこの懸濁
液中に泡立てて通入して溶解を実施し、次いでこの溶液
を１分間還流した。メタノール/HClを回転蒸発し、そし
て溶離られる塩酸塩を同一の溶解／還流手順に再び通し
た。得られた塩酸塩を10mlの水中に溶解し、そして氷浴
中でアルゴン下に冷却した。濃水酸化ナトリウム（50
％）を撹拌しながらゆっくり添加してpH＝11にした。次
いで、この水溶液を２×100mlの部分のクロロホルムで
抽出し、これらを一緒にし、そして乾燥せずに短いシリ
カゲルのプラグを通してろ過した。溶媒を真空（回転）
除去すると、標題化合物（0.90g、5.02ミリモル）が70
％の収率で得られた（Rf＝0.65-CHCl3/MeOH/NH4OH濃−2
/2/1）。この構造はMS、1Hおよび13C NMRによって確証
され、そしてそれ以上精製しないで使用した。
実施例Ｄ ６−（４−アミノベンジル）−1,4,8,11−テトラアザ−
5,7−ジオキソウンデカンの調製 ４−アミノベンジルマロネートジメチルエステル（2.03
g、8,43ミリモル）を10mlのメタノール中に溶解した。
この溶液を10mlのメタノール中の新しく蒸留したエチレ
ンジアミン（6.00g、103.4ミリモル）の撹拌した溶液
に、窒素下に２時間かけて滴々添加した。この透明溶液
を４日間撹拌し、そして薄層クロマトグラフィー（TL
C）分析はジエステル（Rf＝0.91）がビスアミド（Rf＝
0.42-20％の濃NH4OH/80％のエタノール）に完全に転化
したことを示した。この物質は強くニンヒドリン陽性で
あった。メタノールおよび過剰のジアミンを回転蒸発器
で除去し、そして得られた白色固体を一夜真空（10-2m
m、50℃）乾燥すると、粗生成物（2.45g、8.36ミリモ
ル）が99％の収率で得られた。分析試料をクロロホルム
／ヘキサンから再結晶化した、融点160-161℃。質量分
析、1Hおよび13C NMRのデータは提案する構造と一致し
た。
5,7−ジオキソウンデカンの調製 ４−アミノベンジルマロネートジメチルエステル（2.03
g、8,43ミリモル）を10mlのメタノール中に溶解した。
この溶液を10mlのメタノール中の新しく蒸留したエチレ
ンジアミン（6.00g、103.4ミリモル）の撹拌した溶液
に、窒素下に２時間かけて滴々添加した。この透明溶液
を４日間撹拌し、そして薄層クロマトグラフィー（TL
C）分析はジエステル（Rf＝0.91）がビスアミド（Rf＝
0.42-20％の濃NH4OH/80％のエタノール）に完全に転化
したことを示した。この物質は強くニンヒドリン陽性で
あった。メタノールおよび過剰のジアミンを回転蒸発器
で除去し、そして得られた白色固体を一夜真空（10-2m
m、50℃）乾燥すると、粗生成物（2.45g、8.36ミリモ
ル）が99％の収率で得られた。分析試料をクロロホルム
／ヘキサンから再結晶化した、融点160-161℃。質量分
析、1Hおよび13C NMRのデータは提案する構造と一致し
た。
実施例Ｅ メシルアジリジンと１−アミノ−２−（アミノメチル）
−３−（４−ニトロフェニル）プロパンとの反応 １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４−ニトロ
フェニル）プロパン（400mg、1.91ミリモル、＞96％の
純度）を、10.5mlの無水エタノール中に窒素下に溶解し
た。メシルアジリジン（950mg、7.85ミリモル）を撹拌
したジアミン溶液に固体として添加した。得られた反応
混合物を25℃で14時間磁気撹拌機を使用して撹拌し、そ
してこの期間の間に白色のゴム状反応溶液がフラスコの
側面に形成した。エタノールをデカンテーションし、そ
して残留物を他の15mlの部分のエタノールで粉砕して未
反応のアジリジンを除去した。ゴム状生成物を真空（10
-2mm、25℃）乾燥すると、テトラキスメチルスルホンア
ミド（1.0g、1.44ミルモル）が75％の収率（Rf＝0.74-N
H4OH／エタノール20/80）で得られた。構造はMS、1Hお
よび13Cの核磁気共鳴NMR分光分析によって確証された。
−３−（４−ニトロフェニル）プロパンとの反応 １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４−ニトロ
フェニル）プロパン（400mg、1.91ミリモル、＞96％の
純度）を、10.5mlの無水エタノール中に窒素下に溶解し
た。メシルアジリジン（950mg、7.85ミリモル）を撹拌
したジアミン溶液に固体として添加した。得られた反応
混合物を25℃で14時間磁気撹拌機を使用して撹拌し、そ
してこの期間の間に白色のゴム状反応溶液がフラスコの
側面に形成した。エタノールをデカンテーションし、そ
して残留物を他の15mlの部分のエタノールで粉砕して未
反応のアジリジンを除去した。ゴム状生成物を真空（10
-2mm、25℃）乾燥すると、テトラキスメチルスルホンア
ミド（1.0g、1.44ミルモル）が75％の収率（Rf＝0.74-N
H4OH／エタノール20/80）で得られた。構造はMS、1Hお
よび13Cの核磁気共鳴NMR分光分析によって確証された。
実施例Ｆ ２−（４−ニトロベンジル）−1,3−（ビス−N,N−アミ
ノエチル）ジアミノプロパンの調製 粗製メチルスルホンアミド（650mg,0.94ミリモル）を5m
lの窒素でパージした濃硫酸（98％）中に溶解した。こ
の溶液を窒素下に維持し、そして143〜146℃に27分間激
しく撹拌しながら加熱した。わずかの暗色化が認めら
れ、そして冷却した溶液をエーテル（60ml）の撹拌した
溶液中に注いだ。沈殿した白色塩ケークをろ過し、そし
て10mlの脱イオン水中に直ちに溶解した。この溶液のpH
を50％のNaOHでアルゴン下に冷却しながらpH＝11に調節
した。得られる溶液を90mlのエタノールと混合し、そし
て沈殿した無機塩をろ過した。溶媒を粗製アミンから減
圧下に除去し、そしてこの得られた淡褐色の油に190ml
のトルエンを窒素下に添加した。この混合物を激しく撹
拌し、そして残留するトルエンが淡黄色を獲得するまで
（ポット中に30〜40mlが残留する）水を共沸蒸留（ディ
ーン−スタークのトラップ）により除去した。トルエン
を冷却し、そして暗色の取扱いにくい残留物および塩か
らデカンテーションした。この溶液から溶媒を真空スト
リッピングし、そして得られる淡黄色の油を一夜真空乾
燥（0.2mm、35℃）すると、210mgの生成物（60％）が得
られ、これをMS、1Hおよび13C NMRによって特性づけ
た。
ノエチル）ジアミノプロパンの調製 粗製メチルスルホンアミド（650mg,0.94ミリモル）を5m
lの窒素でパージした濃硫酸（98％）中に溶解した。こ
の溶液を窒素下に維持し、そして143〜146℃に27分間激
しく撹拌しながら加熱した。わずかの暗色化が認めら
れ、そして冷却した溶液をエーテル（60ml）の撹拌した
溶液中に注いだ。沈殿した白色塩ケークをろ過し、そし
て10mlの脱イオン水中に直ちに溶解した。この溶液のpH
を50％のNaOHでアルゴン下に冷却しながらpH＝11に調節
した。得られる溶液を90mlのエタノールと混合し、そし
て沈殿した無機塩をろ過した。溶媒を粗製アミンから減
圧下に除去し、そしてこの得られた淡褐色の油に190ml
のトルエンを窒素下に添加した。この混合物を激しく撹
拌し、そして残留するトルエンが淡黄色を獲得するまで
（ポット中に30〜40mlが残留する）水を共沸蒸留（ディ
ーン−スタークのトラップ）により除去した。トルエン
を冷却し、そして暗色の取扱いにくい残留物および塩か
らデカンテーションした。この溶液から溶媒を真空スト
リッピングし、そして得られる淡黄色の油を一夜真空乾
燥（0.2mm、35℃）すると、210mgの生成物（60％）が得
られ、これをMS、1Hおよび13C NMRによって特性づけ
た。
実施例Ｇ 次の反応式によって表わされる0.5世代のスターバー
ストポリマー（アニリン誘導体を含有する）の調製 メチルアクリレート（2.09g、24ミリモル）をメタノー
ル（15ml）中に溶解した。化合物６−（４−アミノベン
ジル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデ
カン（1.1g、3.8ミリモル）（すなわち、化合物＃１）
をメタノール（10ml）中に溶解し、そして激しく撹拌し
ながらメチルアクリレートの溶液に２時間かけてゆっく
り添加した。この反応混合物を48時間周囲温度において
撹拌した。溶媒を40℃以下の温度に維持した回転蒸発器
で除去した。エステル（化合物＃２）が黄色油（2.6g）
として得られた。アニリン官能のカルボエトキシル化は
観測されなかった。
ストポリマー（アニリン誘導体を含有する）の調製 メチルアクリレート（2.09g、24ミリモル）をメタノー
ル（15ml）中に溶解した。化合物６−（４−アミノベン
ジル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデ
カン（1.1g、3.8ミリモル）（すなわち、化合物＃１）
をメタノール（10ml）中に溶解し、そして激しく撹拌し
ながらメチルアクリレートの溶液に２時間かけてゆっく
り添加した。この反応混合物を48時間周囲温度において
撹拌した。溶媒を40℃以下の温度に維持した回転蒸発器
で除去した。エステル（化合物＃２）が黄色油（2.6g）
として得られた。アニリン官能のカルボエトキシル化は
観測されなかった。
実施例Ｈ 次の反応式によって表わされる１世代のスターバースト
ポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 エステル（化合物＃２）（2.6g、3.7ミリモル）をエタ
ノール（100ml）中に溶解した。これをエチレンジアミ
ン（250g、4.18ミリモル）およびメタノール（100ml）
の激しく撹拌した溶液に、温度が40℃を越えないような
速度で、注意した添加した。添加の完結後、この反応混
合物を35〜40℃（加熱マントル）で28時間撹拌した。28
時間後、赤外分光分析によってエステル基は検出できな
かった。溶媒を回転蒸発器で60℃において除去した。ト
ルエン−メタノール−エチレンジアミンの３成分共沸蒸
留によって、過剰のエチレンジアミンを除去した。最後
にすべての残留するトルエンをメタノールとともに共沸
蒸留した。すべてのメタノールを除去すると、3.01gの
生成物（化合物＃３）がオレンジ色のガラス状固体とし
て得られた。
ポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 エステル（化合物＃２）（2.6g、3.7ミリモル）をエタ
ノール（100ml）中に溶解した。これをエチレンジアミ
ン（250g、4.18ミリモル）およびメタノール（100ml）
の激しく撹拌した溶液に、温度が40℃を越えないような
速度で、注意した添加した。添加の完結後、この反応混
合物を35〜40℃（加熱マントル）で28時間撹拌した。28
時間後、赤外分光分析によってエステル基は検出できな
かった。溶媒を回転蒸発器で60℃において除去した。ト
ルエン−メタノール−エチレンジアミンの３成分共沸蒸
留によって、過剰のエチレンジアミンを除去した。最後
にすべての残留するトルエンをメタノールとともに共沸
蒸留した。すべてのメタノールを除去すると、3.01gの
生成物（化合物＃３）がオレンジ色のガラス状固体とし
て得られた。
実施例Ｉ 次の反応式によって表わされる1.5世代のスターバー
ストポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 アミン（化合物＃３）（2.7g、3.6ミリモル）をメタノ
ール（7ml）中に溶解し、そしてメタノール（15ml）中
のメチルアクリレート（3.8g、44ミリモル）の撹拌した
溶液に周囲温度において１時間かけてゆっくり添加し
た。この溶液のわずかの加温が添加の間に観測された。
この溶液を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を回転蒸発
器で40℃において除去した。すべての溶媒および過剰の
メチルアクリレートの除去後、エステル（化合物＃４）
が4.5gの収量でオレンジ油として得られた。
ストポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 アミン（化合物＃３）（2.7g、3.6ミリモル）をメタノ
ール（7ml）中に溶解し、そしてメタノール（15ml）中
のメチルアクリレート（3.8g、44ミリモル）の撹拌した
溶液に周囲温度において１時間かけてゆっくり添加し
た。この溶液のわずかの加温が添加の間に観測された。
この溶液を周囲温度で16時間撹拌した。溶媒を回転蒸発
器で40℃において除去した。すべての溶媒および過剰の
メチルアクリレートの除去後、エステル（化合物＃４）
が4.5gの収量でオレンジ油として得られた。
実施例Ｊ 次の反応式によって表わされる0.5世代のスターバー
ストポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 トリアミン（化合物＃５、この化合物の調製は実施例Ｃ
に示されている）（0.42g、2.3ミリモル）をメタノール
（10ml）中に溶解し、そしてメタノール（10ml）中のメ
チルアクリレート（1.98g、23ミリモル）に１時間かけ
て滴々添加した。この混合物を周囲温度で48時間撹拌し
た。溶媒を40℃より高くない温度に維持した回転蒸発器
で除去した。過剰のメチルアクリレートを繰り返しした
メタノールとの共沸蒸留によって除去した。エステル
（化合物＃６）はオレンジ色油（1.24g）として単離さ
れた。
ストポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 トリアミン（化合物＃５、この化合物の調製は実施例Ｃ
に示されている）（0.42g、2.3ミリモル）をメタノール
（10ml）中に溶解し、そしてメタノール（10ml）中のメ
チルアクリレート（1.98g、23ミリモル）に１時間かけ
て滴々添加した。この混合物を周囲温度で48時間撹拌し
た。溶媒を40℃より高くない温度に維持した回転蒸発器
で除去した。過剰のメチルアクリレートを繰り返しした
メタノールとの共沸蒸留によって除去した。エステル
（化合物＃６）はオレンジ色油（1.24g）として単離さ
れた。
実施例Ｋ 次の反応式によって表わされる１世代のスターバースト
ポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 エステル（化合物＃６）（1.24g、2.3ミリモル））をメ
タノール（50ml）中に溶解し、そしてメタノール（100m
l）中のエチレンジアミン（73.4g、1.22モル）に２時間
かけて滴々添加した。わずかの発熱が認められ、激しい
撹拌を維持した。この溶液を周囲温度で72時間撹拌した
まま放置した。溶媒を回転蒸発器で60℃において除去し
た。トルエン−メタノール−エチレンジアミンの３成分
共沸蒸留によって、過剰のエチレンジアミンを除去し
た。最後に、すべての残留するトルエンをメタノールと
ともに除去し、次いで真空ポンプで48時間トルエンでポ
ンピングすると、アミン（化合物＃７）（1.86g）が黄
色／オレンジ油として得られた。
ポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 エステル（化合物＃６）（1.24g、2.3ミリモル））をメ
タノール（50ml）中に溶解し、そしてメタノール（100m
l）中のエチレンジアミン（73.4g、1.22モル）に２時間
かけて滴々添加した。わずかの発熱が認められ、激しい
撹拌を維持した。この溶液を周囲温度で72時間撹拌した
まま放置した。溶媒を回転蒸発器で60℃において除去し
た。トルエン−メタノール−エチレンジアミンの３成分
共沸蒸留によって、過剰のエチレンジアミンを除去し
た。最後に、すべての残留するトルエンをメタノールと
ともに除去し、次いで真空ポンプで48時間トルエンでポ
ンピングすると、アミン（化合物＃７）（1.86g）が黄
色／オレンジ油として得られた。
実施例Ｌ 次の反応式によって表わされる1.5世代のスターバー
ストポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 アミン（化合物＃７）（1.45g、微量のメタノールが残
留した）をメタノール（100ml）中に溶解し、そしてメ
タノール（20ml）中のメチルアクリレート（5.80g）の
撹拌した溶液に1.5時間かけてゆっくり添加した。この
溶液を室温で24時間撹拌した。溶媒を除去し、次いでメ
タノールとの共沸蒸留を繰り返しすると、すべての過剰
のメチルアクリレートを除去できた。真空ポンプデ48時
間ポンピングすると、エステル（化合物＃８）がオレン
ジ色油（2.58g、1.8ミリモル）として単離された。
ストポリマー（アニリン部分を含有する）の調製 アミン（化合物＃７）（1.45g、微量のメタノールが残
留した）をメタノール（100ml）中に溶解し、そしてメ
タノール（20ml）中のメチルアクリレート（5.80g）の
撹拌した溶液に1.5時間かけてゆっくり添加した。この
溶液を室温で24時間撹拌した。溶媒を除去し、次いでメ
タノールとの共沸蒸留を繰り返しすると、すべての過剰
のメチルアクリレートを除去できた。真空ポンプデ48時
間ポンピングすると、エステル（化合物＃８）がオレン
ジ色油（2.58g、1.8ミリモル）として単離された。
実施例Ｍ 4.5世代のデンドリマーの加水分解およびカルシウム塩
の調製 4.5世代のPAMAM（エステル末端、NH3で開始された）
（2.11g、10.92ミリ当量）を25mlのメタノール中に溶解
し、そしてこれに10％のNaOH（4.37ml、10.92ミリ当
量）（pH＝11.5〜12）を添加した。室温で24時間後、pH
は約9.5であった。さらに20時間後、この溶液を回転蒸
発し、50mlのトルエンを添加し、そして再び回転蒸発し
た。
の調製 4.5世代のPAMAM（エステル末端、NH3で開始された）
（2.11g、10.92ミリ当量）を25mlのメタノール中に溶解
し、そしてこれに10％のNaOH（4.37ml、10.92ミリ当
量）（pH＝11.5〜12）を添加した。室温で24時間後、pH
は約9.5であった。さらに20時間後、この溶液を回転蒸
発し、50mlのトルエンを添加し、そして再び回転蒸発し
た。
得られる油を25mlのメタノール中に溶解し、そして75ml
のジエチルエーテルを添加すると、白色ガムとして沈殿
した。液体をデカンテーションし、そしてガムを回転蒸
発すると、非常に微細な灰色の粉末が得られ、これをさ
らに乾燥すると、2.16gの生成物（98％の収率）が得ら
れた。エステル基はNMRおよび赤外分析で発見されなか
った。
のジエチルエーテルを添加すると、白色ガムとして沈殿
した。液体をデカンテーションし、そしてガムを回転蒸
発すると、非常に微細な灰色の粉末が得られ、これをさ
らに乾燥すると、2.16gの生成物（98％の収率）が得ら
れた。エステル基はNMRおよび赤外分析で発見されなか
った。
4.5世代のPAMAMのナトリウム塩（エステル末端、NH3で
開始された）をカルシウム塩の代わりに使用した。この
ナトリウム塩（1.03g）を100mlの水中に溶解し、そして
中空繊維の透析チュウーブ（カットオフ＝5000）に3ml/
分で通過させた。チューブの外側は５％のCaCl2溶液中
に浸漬した。次いで、この手順を繰り返しした。
開始された）をカルシウム塩の代わりに使用した。この
ナトリウム塩（1.03g）を100mlの水中に溶解し、そして
中空繊維の透析チュウーブ（カットオフ＝5000）に3ml/
分で通過させた。チューブの外側は５％のCaCl2溶液中
に浸漬した。次いで、この手順を繰り返しした。
得られた溶液を再び透析し、この時は水に対してして透
析し、次いでさらに２回繰り返しした。
析し、次いでさらに２回繰り返しした。
蒸発する0.6gの湿った固体が得られ、これをメタノール
中に対してり（完全には可溶性でない）そして乾燥する
と、0.45gの灰色結晶が得られた。
中に対してり（完全には可溶性でない）そして乾燥する
と、0.45gの灰色結晶が得られた。
C369H592O141N91Ca24 計算値−10.10％のCa++ 不織＝9526.3 計算値＝C-4432.1、H-601.8、O-2255.9 理論値:C-46.5、H-6.32、N-13.38、Ca-10.10 実測値:C-47.3、H-7.00、N-13.55、Ca-8.83 実施例Ｎ 末端カルボキシレート基をもつデンドリマーの調製 0.5世代のスターバーストポリアミドアミンを加水分解
して、それらの末端メチルエステル基をカルボキシレー
トの転化した。これにより、周辺上に分散した陰性の電
荷をもつ、回転楕円形の分子が発生した。加水分解した
デンドリマーは0.5世代（３カルボキシレート）ないし
6.5世代（192カルボキシレート）の範囲であった。
して、それらの末端メチルエステル基をカルボキシレー
トの転化した。これにより、周辺上に分散した陰性の電
荷をもつ、回転楕円形の分子が発生した。加水分解した
デンドリマーは0.5世代（３カルボキシレート）ないし
6.5世代（192カルボキシレート）の範囲であった。
生成物はNa+、K+、Cs+またはRb+として発生させること
ができた。
ができた。
実施例Ｏ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノベンジルマロ
ネートジメチルエステル ４−アミノマロネートジメチルエステル（11.62g、49ミ
リモル）を、50mlのｔ−ブタノール：水（60:40）中に
撹拌しながら溶解した。ジ−ｔ−ブトキシジカーボネー
ト（19.79g、90ミリモル）を添加し、そしてこの反応混
合物を一夜撹拌した。ブタノールを回転蒸発器で除去す
ると、水中の生成物の黄色懸濁液が得られた。塩化メチ
レン中に抽出し、乾燥(MgSO4)しそして蒸発すると、黄
色油（21.5g、ジ−ｔ−ブロキシジカーボネートで汚染
されている）が得られた。２−プロパノール：水（75:2
5）から再結晶化すると、淡黄色結晶（11.1g、33ミリモ
ル、67％）が得られた。この13C NMRによって確証さ
れ、そして純度はHPLC分析［スフェリソーブ（Spheriso
rb）ODS-1、0.05モルのH3PO4 pH3：CH3CN 55:45］によ
り検査した。この材料をそれ以上精製しないで使用し
た。
ネートジメチルエステル ４−アミノマロネートジメチルエステル（11.62g、49ミ
リモル）を、50mlのｔ−ブタノール：水（60:40）中に
撹拌しながら溶解した。ジ−ｔ−ブトキシジカーボネー
ト（19.79g、90ミリモル）を添加し、そしてこの反応混
合物を一夜撹拌した。ブタノールを回転蒸発器で除去す
ると、水中の生成物の黄色懸濁液が得られた。塩化メチ
レン中に抽出し、乾燥(MgSO4)しそして蒸発すると、黄
色油（21.5g、ジ−ｔ−ブロキシジカーボネートで汚染
されている）が得られた。２−プロパノール：水（75:2
5）から再結晶化すると、淡黄色結晶（11.1g、33ミリモ
ル、67％）が得られた。この13C NMRによって確証さ
れ、そして純度はHPLC分析［スフェリソーブ（Spheriso
rb）ODS-1、0.05モルのH3PO4 pH3：CH3CN 55:45］によ
り検査した。この材料をそれ以上精製しないで使用し
た。
実施例Ｐ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノベンジルマロ
ネートジメチルエステル（8.82g、25ミリモル）、実施
例Ｏにおけるように調製した、を50mlのメタノール中に
溶解した。この溶液を、新しく蒸留したエチレンジアミ
ン（188g、3.13ミリモル）および20mlのメタノールの溶
液、窒素雰囲気下に滴々（２時間）滴々添加した。この
溶液を24時間撹拌した。エチレンジアミン／メタノール
溶液を回転蒸発器で除去した。生成物をメタノール中に
溶解し、そしてトルエンを添加した。溶媒を回転蒸発器
で除去すると、素生成物が白色固体（10.70g、エチレン
ジアミンで汚染されている）が白色固体として得られ
た。この試料を２つの試料に精製のために分割した。ト
ルエンとともにエチレンジアミンを共沸蒸留除去し、シ
ンブル中にスルホン化イオン交換ビーズを含むソクスレ
ー抽出器を使用してエチレンジアミンを除去すると、生
成物は部分的に分解して褐色油が得られた。残留する生
成物はトルエンから冷却すると白色固体として単離され
た（2.3g、ほぼ50％）。メタノール中の10％溶液をガス
クロマトグラフィー（カラム、テナクス60/80）により
分析すると、試料中にエチレンジアミンは検出顔使用で
あった（＜0.1％）。第２分画をメタノール中に溶解し
て10重量％の溶液を形成し、そしてエチレンジアミンか
ら溶媒としてメタノールして逆浸透することによって精
製した。［使用した膜はフィムテク（Filmtec）FT-30、
アミコン（Amicon）TC1Rの薄いチャンネルのセパレータ
ー、エチレンジアミンはこの膜を横切る。］生成物は白
色固体（2.7g）として単離され、この中に検出可能な量
のエチレンジアミンはガスクロマトグラフィーによって
発見できなかった。13C NMRのデータおよびHPLC分析
（スフェリソーブODS-1、0.05モルのH3PO4 pH3:CH3CN 5
5:45）は提案した構造と一致した。この生成物をそれ以
上精製しないで使用した。
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ン Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノベンジルマロ
ネートジメチルエステル（8.82g、25ミリモル）、実施
例Ｏにおけるように調製した、を50mlのメタノール中に
溶解した。この溶液を、新しく蒸留したエチレンジアミ
ン（188g、3.13ミリモル）および20mlのメタノールの溶
液、窒素雰囲気下に滴々（２時間）滴々添加した。この
溶液を24時間撹拌した。エチレンジアミン／メタノール
溶液を回転蒸発器で除去した。生成物をメタノール中に
溶解し、そしてトルエンを添加した。溶媒を回転蒸発器
で除去すると、素生成物が白色固体（10.70g、エチレン
ジアミンで汚染されている）が白色固体として得られ
た。この試料を２つの試料に精製のために分割した。ト
ルエンとともにエチレンジアミンを共沸蒸留除去し、シ
ンブル中にスルホン化イオン交換ビーズを含むソクスレ
ー抽出器を使用してエチレンジアミンを除去すると、生
成物は部分的に分解して褐色油が得られた。残留する生
成物はトルエンから冷却すると白色固体として単離され
た（2.3g、ほぼ50％）。メタノール中の10％溶液をガス
クロマトグラフィー（カラム、テナクス60/80）により
分析すると、試料中にエチレンジアミンは検出顔使用で
あった（＜0.1％）。第２分画をメタノール中に溶解し
て10重量％の溶液を形成し、そしてエチレンジアミンか
ら溶媒としてメタノールして逆浸透することによって精
製した。［使用した膜はフィムテク（Filmtec）FT-30、
アミコン（Amicon）TC1Rの薄いチャンネルのセパレータ
ー、エチレンジアミンはこの膜を横切る。］生成物は白
色固体（2.7g）として単離され、この中に検出可能な量
のエチレンジアミンはガスクロマトグラフィーによって
発見できなかった。13C NMRのデータおよびHPLC分析
（スフェリソーブODS-1、0.05モルのH3PO4 pH3:CH3CN 5
5:45）は提案した構造と一致した。この生成物をそれ以
上精製しないで使用した。
実施例Ｑ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ンからの0.5世代のスターバーストデンドリマーの調製 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ン（5.0g、13ミリモル）、実施例Ｐにおけるように調製
した、を100mlのメタノール中に溶解した。メチルアク
リレート（6.12g、68ミリモル）を添加し、そしてこの
溶液を周囲温度で72時間撹拌した。この反応をHPLC（ス
フェリソーブODS-1、アセトニトリル:0.04モルの酢酸ア
ンモニウム60:40）によって監視して、所望生成物への
転化を最適化した。この溶液を30％の固体に濃縮し、そ
してメチルアクリレートＡ（3.0g、32ミリモル）を添加
した。この反応混合物を周囲温度で、アルキル化生成物
がHPLCによって検出できなくなるまで（24時間）、撹拌
した。溶媒を30℃で回転蒸発によって除去し、そして1m
mHgで24時間ポンピングすると、生成物が黄色粘性油と
して得られた、収量7.81g。13C NMRデータは提案する構
造と一致した。生成物はそれ以上精製しないで使用し
た。
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ンからの0.5世代のスターバーストデンドリマーの調製 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ン（5.0g、13ミリモル）、実施例Ｐにおけるように調製
した、を100mlのメタノール中に溶解した。メチルアク
リレート（6.12g、68ミリモル）を添加し、そしてこの
溶液を周囲温度で72時間撹拌した。この反応をHPLC（ス
フェリソーブODS-1、アセトニトリル:0.04モルの酢酸ア
ンモニウム60:40）によって監視して、所望生成物への
転化を最適化した。この溶液を30％の固体に濃縮し、そ
してメチルアクリレートＡ（3.0g、32ミリモル）を添加
した。この反応混合物を周囲温度で、アルキル化生成物
がHPLCによって検出できなくなるまで（24時間）、撹拌
した。溶媒を30℃で回転蒸発によって除去し、そして1m
mHgで24時間ポンピングすると、生成物が黄色粘性油と
して得られた、収量7.81g。13C NMRデータは提案する構
造と一致した。生成物はそれ以上精製しないで使用し
た。
実施例Ｒ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ンからの１世代のスターバーストデンドリマーの調製 0.5世代の生成物（実施例Ｑ）（7.70g、10.45ミリモ
ル）を75mlのメタノール中に溶解し、そしてエチレンジ
アミン（400ml、7.41モル）およびメタノール（50ml）
の撹拌した溶液に２時間かけて滴々添加した。この反応
混合物を周囲温度で48時間撹拌した。エチレンジアミン
およびメタノールを回転蒸発によって除去すると、黄色
油（11.8g、エチレンジアミンで汚染されている）が得
られた。生成物を90mlのメタノール中に溶解し、そして
逆浸透（フィルムテクFT-30膜およびアミコンTC1R薄い
チャンネルのセパレーター、溶媒としてメタノール）に
よってエチレンジアミンから精製した。48時間後、エチ
レンジアミンはガスクロマトグラフィー（カラム、テナ
クス60/80）によって検出できなかった。溶媒を回転蒸
発器によって除去し、真空ラインで24時間ポンピングす
ると、生成物は黄色ガラス状固体として得られた（6.72
g）。HPLC（PLRP-Sカラム、アセトニトリル:0.015モル
のNaOH、10〜20％の勾配、20分）による分析および13C
NMR分析は、提案した構造と一致した。
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ンからの１世代のスターバーストデンドリマーの調製 0.5世代の生成物（実施例Ｑ）（7.70g、10.45ミリモ
ル）を75mlのメタノール中に溶解し、そしてエチレンジ
アミン（400ml、7.41モル）およびメタノール（50ml）
の撹拌した溶液に２時間かけて滴々添加した。この反応
混合物を周囲温度で48時間撹拌した。エチレンジアミン
およびメタノールを回転蒸発によって除去すると、黄色
油（11.8g、エチレンジアミンで汚染されている）が得
られた。生成物を90mlのメタノール中に溶解し、そして
逆浸透（フィルムテクFT-30膜およびアミコンTC1R薄い
チャンネルのセパレーター、溶媒としてメタノール）に
よってエチレンジアミンから精製した。48時間後、エチ
レンジアミンはガスクロマトグラフィー（カラム、テナ
クス60/80）によって検出できなかった。溶媒を回転蒸
発器によって除去し、真空ラインで24時間ポンピングす
ると、生成物は黄色ガラス状固体として得られた（6.72
g）。HPLC（PLRP-Sカラム、アセトニトリル:0.015モル
のNaOH、10〜20％の勾配、20分）による分析および13C
NMR分析は、提案した構造と一致した。
実施例Ｓ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ンからの1.5のスターバーストポリマーの調製 １世代の生成物（実施例Ｒ）（2.14g、25ミリモル）を1
2.5mlのメタノール中に溶解し、そして5mlのメタノール
中のエチレンジアミン（3.5g、39ミリモル）を添加し
た。この溶液を周囲温度で48時間撹拌し、反応の進行を
HPLC（スフェリソーブODS-1、アセトニトリル:0.04モル
酢酸アンモニウム 60:40）によって監視した。メチルア
クリレートの第２アリコート（3.5g、39ミリモル）を添
加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で72時間撹拌し
た。溶媒を回転蒸発器で除去すると、生成物が黄色油
（3.9g）として、真空ポンプによる一夜のポンピング
後、得られた。この生成物をそれ以上精製しないで使用
した。
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ンからの1.5のスターバーストポリマーの調製 １世代の生成物（実施例Ｒ）（2.14g、25ミリモル）を1
2.5mlのメタノール中に溶解し、そして5mlのメタノール
中のエチレンジアミン（3.5g、39ミリモル）を添加し
た。この溶液を周囲温度で48時間撹拌し、反応の進行を
HPLC（スフェリソーブODS-1、アセトニトリル:0.04モル
酢酸アンモニウム 60:40）によって監視した。メチルア
クリレートの第２アリコート（3.5g、39ミリモル）を添
加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で72時間撹拌し
た。溶媒を回転蒸発器で除去すると、生成物が黄色油
（3.9g）として、真空ポンプによる一夜のポンピング
後、得られた。この生成物をそれ以上精製しないで使用
した。
実施例Ｔ Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ンからの２完全世代のスターバーストポリマーの調製 1.5世代の生成物（実施例Ｓ）（3.9g、2.5ミリモル）を
50mlのメタノール中に溶解し、エチレンジアミン（600
g、10モル）およびメタノール（50ml）の撹拌した溶液
に２時間かけて滴々添加した。この溶液を周囲温度で窒
素の雰囲気中で９時間撹拌した。エチレンジアミン／メ
タノールを回転蒸発器で除去すると、黄色のガラス状固
体（4.4g、エチレンジアミンで汚染されている）が得ら
れた。この生成物の10％の溶液をメタノール中でつく
り、そしてエチレンジアミンがガスクロマトグラフィー
（カラム、テナクス60/80）によって検出されなくなる
まで、逆浸透（フィルムテクFT-30として使用した膜、
アミコンTC1R薄いチャンネルのセパレーター中）によっ
てエチレンジアミンから精製した。溶媒を除去すると、
生成物は黄色のガラス状固体（3.52g）として得られ
た。13C NMRデータおよびHPLC（PLRP-S、カラム、アセ
トニトリル:0.015NaOH、10〜20％の勾配、20分）は、提
案した構造と一致した。
ル）−1,4,8,11−テトラアザ−5,7−ジオキソウンデカ
ンからの２完全世代のスターバーストポリマーの調製 1.5世代の生成物（実施例Ｓ）（3.9g、2.5ミリモル）を
50mlのメタノール中に溶解し、エチレンジアミン（600
g、10モル）およびメタノール（50ml）の撹拌した溶液
に２時間かけて滴々添加した。この溶液を周囲温度で窒
素の雰囲気中で９時間撹拌した。エチレンジアミン／メ
タノールを回転蒸発器で除去すると、黄色のガラス状固
体（4.4g、エチレンジアミンで汚染されている）が得ら
れた。この生成物の10％の溶液をメタノール中でつく
り、そしてエチレンジアミンがガスクロマトグラフィー
（カラム、テナクス60/80）によって検出されなくなる
まで、逆浸透（フィルムテクFT-30として使用した膜、
アミコンTC1R薄いチャンネルのセパレーター中）によっ
てエチレンジアミンから精製した。溶媒を除去すると、
生成物は黄色のガラス状固体（3.52g）として得られ
た。13C NMRデータおよびHPLC（PLRP-S、カラム、アセ
トニトリル:0.015NaOH、10〜20％の勾配、20分）は、提
案した構造と一致した。
実施例Ｕ ２世代のスターバーストとブロモ酢酸とのメチレンカル
ボキシレート末端スターバーストデンドリマーを製造す
る反応 第２世代の生成物（実施例Ｔ）（0.22g、0.133ミリモ
ル）wo15mlの脱イオン水中に溶解し、そして温度を40.5
℃に平衡化した。ブロモ酢酸（0.48g、3.5ミリモルおよ
び水酸化リチウム（0.13g、3.3ミリモル）を5mlの脱イ
オン水中に溶解し、そして反応混合物に添加した。反応
のpHは、pHスタト（stat）（0.1NのNaOHで滴定を使用し
て、40.5℃で一夜注意して９に維持した。逆相HPLC（ス
フェリソーブODS-1、溶離剤0.025モルのH3PO4［NaO
H］：アセトニトリル 85:15）の監視は、主として単一
の成分の合成を確証した。
ボキシレート末端スターバーストデンドリマーを製造す
る反応 第２世代の生成物（実施例Ｔ）（0.22g、0.133ミリモ
ル）wo15mlの脱イオン水中に溶解し、そして温度を40.5
℃に平衡化した。ブロモ酢酸（0.48g、3.5ミリモルおよ
び水酸化リチウム（0.13g、3.3ミリモル）を5mlの脱イ
オン水中に溶解し、そして反応混合物に添加した。反応
のpHは、pHスタト（stat）（0.1NのNaOHで滴定を使用し
て、40.5℃で一夜注意して９に維持した。逆相HPLC（ス
フェリソーブODS-1、溶離剤0.025モルのH3PO4［NaO
H］：アセトニトリル 85:15）の監視は、主として単一
の成分の合成を確証した。
実施例Ｖ イソチオシアナト官能化第２世代のメチレン−カルボキ
シレート末端スターバーストデンドリマーの調製 5mlの2.8ミリモルの第２世代のメチレンカルボキシレー
ト末端スターバーストデンドリマー（実施例Ｕ）を20ml
の水で希釈し、そしてpHを濃塩酸で0.5に調節した。室
温において１時間後、この混合物をHPLCにより分析し
て、ブトキシシカルボニル基の除去を評価し、次いで50
％の水酸化ナトリウムで処理してpHを７にした。pHスタ
ト（stat）（0.1NのNaOHによう滴定）を使用してpH7に
維持し、そして225μｌのチオホスゲンを添加した。室
温において15分後、この混合物のpHを1NのHClで５に調
節した。この混合物をクロロホルム（20ml×２）で洗浄
し、次いで減圧下に回転蒸発器で濃縮した。0.91gの回
収された残留物はイソチオシアネートと塩類との混合物
である。
シレート末端スターバーストデンドリマーの調製 5mlの2.8ミリモルの第２世代のメチレンカルボキシレー
ト末端スターバーストデンドリマー（実施例Ｕ）を20ml
の水で希釈し、そしてpHを濃塩酸で0.5に調節した。室
温において１時間後、この混合物をHPLCにより分析し
て、ブトキシシカルボニル基の除去を評価し、次いで50
％の水酸化ナトリウムで処理してpHを７にした。pHスタ
ト（stat）（0.1NのNaOHによう滴定）を使用してpH7に
維持し、そして225μｌのチオホスゲンを添加した。室
温において15分後、この混合物のpHを1NのHClで５に調
節した。この混合物をクロロホルム（20ml×２）で洗浄
し、次いで減圧下に回転蒸発器で濃縮した。0.91gの回
収された残留物はイソチオシアネートと塩類との混合物
である。
実施例Ｗ 第２世代のスターバーストポリエチレンイミン−メタン
スルホンアミドの調製 50mlのエタノール中の125gのＮ−メタンスルホニルアジ
リジンの溶液に、25.0gのトリス（２−アミノエチル）
アミンを添加した。この溶液を室温で４日間撹拌した。
水を反応混合物に必要に応じて添加して、溶液の均質性
を維持した。溶媒を真空蒸留により除去すると、第２世
代のスターバーストPEI−メタンスルホンアミドが黄色
ガラス（161g）として得られた。
スルホンアミドの調製 50mlのエタノール中の125gのＮ−メタンスルホニルアジ
リジンの溶液に、25.0gのトリス（２−アミノエチル）
アミンを添加した。この溶液を室温で４日間撹拌した。
水を反応混合物に必要に応じて添加して、溶液の均質性
を維持した。溶媒を真空蒸留により除去すると、第２世
代のスターバーストPEI−メタンスルホンアミドが黄色
ガラス（161g）として得られた。
実施例Ｘ 第２世代のスターバーストポリエチレンイミンを形成す
るためのメタンスルホンアミドの切離し 20mlの38％のHCl中の5.0gの第２世代のスターバーストP
EI−メタンスルホンアミド、実施例Ｗから、の溶液をガ
ラスアンプル中に密閉した。このアンプルを160℃に16
時間加熱し、次いで氷浴中で冷却し、そして開いた。溶
媒を真空蒸発によって除去し、そして残留物を水中に溶
解した。この溶液のpHを10より大または10に50％のNaOH
で調節した後、溶媒を真空蒸留によって除去した。トル
エン（150ml）を残留物に添加し、そしてこの混合物を
ディー−スタークトラップの下に、水がもはや除去され
なくなるまで、還流加熱した。この溶液をろ過して塩類
を除去し、そしてろ液を真空除去すると、1.9gの第２世
代のスターバーストPEIが黄色油としれ得られた。
るためのメタンスルホンアミドの切離し 20mlの38％のHCl中の5.0gの第２世代のスターバーストP
EI−メタンスルホンアミド、実施例Ｗから、の溶液をガ
ラスアンプル中に密閉した。このアンプルを160℃に16
時間加熱し、次いで氷浴中で冷却し、そして開いた。溶
媒を真空蒸発によって除去し、そして残留物を水中に溶
解した。この溶液のpHを10より大または10に50％のNaOH
で調節した後、溶媒を真空蒸留によって除去した。トル
エン（150ml）を残留物に添加し、そしてこの混合物を
ディー−スタークトラップの下に、水がもはや除去され
なくなるまで、還流加熱した。この溶液をろ過して塩類
を除去し、そしてろ液を真空除去すると、1.9gの第２世
代のスターバーストPEIが黄色油としれ得られた。
実施例Ｙ 第３世代のスターバーストポリエチレンイミン−メタン
スルホンアミドの調製 100mlのエタノール中の10.1gのスターバーストPEI、実
施例Ｘから、の溶液に、36.6gのＮ−スタンスルホニル
アジリジンを添加した。この溶液を室温で１週間撹拌し
た。水を必要に応じて添加して、この溶液の均一性を維
持した。溶媒を真空蒸留によって除去すると、第３世代
のスターバーストPEI−メタンスルホンアミドが黄色ガ
ラス（45.3g）として得られた。
スルホンアミドの調製 100mlのエタノール中の10.1gのスターバーストPEI、実
施例Ｘから、の溶液に、36.6gのＮ−スタンスルホニル
アジリジンを添加した。この溶液を室温で１週間撹拌し
た。水を必要に応じて添加して、この溶液の均一性を維
持した。溶媒を真空蒸留によって除去すると、第３世代
のスターバーストPEI−メタンスルホンアミドが黄色ガ
ラス（45.3g）として得られた。
実施例Ｚ 第３世代のスターバーストポリエチレンイミンを形成す
るためのメタンスルホンアミドの切離し 第３世代のスターバーストPEI−メタンスルホンアミド
（5.0g）、実施例Ｙから、メタンスルホンアミド基を、
実施例Ｘにおける第２世代の物質について記載したのと
同一の手順によって除去して、2.3gの第３世代のスター
バーストPEIを黄色油として得られた。
るためのメタンスルホンアミドの切離し 第３世代のスターバーストPEI−メタンスルホンアミド
（5.0g）、実施例Ｙから、メタンスルホンアミド基を、
実施例Ｘにおける第２世代の物質について記載したのと
同一の手順によって除去して、2.3gの第３世代のスター
バーストPEIを黄色油として得られた。
実施例AA 第３世代のスターバーストポリエチレンイミンと４−フ
ルオロ−ニトロベンゼンとの反応 第３世代のスターバーストポリエチレンイミン（実施例
Ｚ）（1.06g。1.2ミリモル）を12mlの無水エタノール中
に溶解した。（４−フルオロ）−ニトロベンゼン（120-
μｌ、1.2ミリモル）を添加し、そして反応混合物を一
夜還流加熱した。溶媒を回転蒸発器で除去し、そして輝
いた黄色を水中に溶解した。水溶液をクロロホルムで洗
浄して、未反応の（４−フルオロ）−ニトロベンゼンを
除去した。水を除去すると、生成物が深黄色油（0.80
g）として得られた。13C NMRスペクトルは提案した構造
と一致した。（統計学的分布の性質を蒸留する試みをし
なかった。）生成物はそれ以上精製しないで使用した。
ルオロ−ニトロベンゼンとの反応 第３世代のスターバーストポリエチレンイミン（実施例
Ｚ）（1.06g。1.2ミリモル）を12mlの無水エタノール中
に溶解した。（４−フルオロ）−ニトロベンゼン（120-
μｌ、1.2ミリモル）を添加し、そして反応混合物を一
夜還流加熱した。溶媒を回転蒸発器で除去し、そして輝
いた黄色を水中に溶解した。水溶液をクロロホルムで洗
浄して、未反応の（４−フルオロ）−ニトロベンゼンを
除去した。水を除去すると、生成物が深黄色油（0.80
g）として得られた。13C NMRスペクトルは提案した構造
と一致した。（統計学的分布の性質を蒸留する試みをし
なかった。）生成物はそれ以上精製しないで使用した。
実施例BB 第３世代スターバーストポリエチレンイミンのニトロフ
ェニル誘導体とグリコロニトリルとの反応 第３世代のスターバーストポリエチレンイミンのニトロ
フェニル誘導体（AA）を、20mlの脱イオン水中に溶解し
た。水酸化ナトリウム（2.80g、50％w/w）を撹拌した溶
液に添加し、そしてこの溶液を窒素でパージし、水酸化
ナトリウムのスクラバーを通して排出した。グリコロニ
トリル（2.85mlの70％の水溶液）を周囲温度において添
加した。黄色の沈殿は数分後に形成することが観察され
た。２時間後、温度をゆっくり還流まで上昇させ、そし
て溶液を窒素でパージしながら還流温度に24時間維持し
た。水を除去すると、生成物はクリコール酸および水酸
化ナトリウムで汚染された黄色固体として得られた。13
3C NMRスペクトルは提案した構造と一致していた。生成
物は精製しないで使用した。
ェニル誘導体とグリコロニトリルとの反応 第３世代のスターバーストポリエチレンイミンのニトロ
フェニル誘導体（AA）を、20mlの脱イオン水中に溶解し
た。水酸化ナトリウム（2.80g、50％w/w）を撹拌した溶
液に添加し、そしてこの溶液を窒素でパージし、水酸化
ナトリウムのスクラバーを通して排出した。グリコロニ
トリル（2.85mlの70％の水溶液）を周囲温度において添
加した。黄色の沈殿は数分後に形成することが観察され
た。２時間後、温度をゆっくり還流まで上昇させ、そし
て溶液を窒素でパージしながら還流温度に24時間維持し
た。水を除去すると、生成物はクリコール酸および水酸
化ナトリウムで汚染された黄色固体として得られた。13
3C NMRスペクトルは提案した構造と一致していた。生成
物は精製しないで使用した。
実施例CC ニトロフェニル誘導体のアミノフェニルメチレンカルボ
キシレート末端第３世代のスターバーストポリエチレン
イミンへの加水分解 実施例BBからの黄色固体（1.70g）を10mlの脱イオン水
中に溶解し、生じた溶液のpHはほぼ11であった。木炭担
持パラジウム（200mgの５％Pd/C）を、ガラス製パール
（Parr）びん中の反応混合物に添加した。反応混合物を
40psi（275kPa）の水素圧下に置き、そしてパール水素
化装置内で周囲温度において６時間振盪した。次いで、
この反応混合物を0.5mのミリポア（Millipore）フィル
ターでろ過してPd/Cを除去し、溶媒を真空除去し、そし
てバイオゲル（Biogel）P2樹脂（25gの水膨潤）でゲル
ろ過した。HClで酸性化すると、オレンジ褐色の溶液が
生成し、これを窒素で一夜パージした。溶媒を真空除去
すると、生成物が塩酸塩として得られ、これは淡褐色の
固体（3.98g、NaClおよびグリコール酸で汚染されてお
り、生成物の最大の理論量は1.15gであった）が得られ
た。生成物はそれ以上精製しないで使用した。
キシレート末端第３世代のスターバーストポリエチレン
イミンへの加水分解 実施例BBからの黄色固体（1.70g）を10mlの脱イオン水
中に溶解し、生じた溶液のpHはほぼ11であった。木炭担
持パラジウム（200mgの５％Pd/C）を、ガラス製パール
（Parr）びん中の反応混合物に添加した。反応混合物を
40psi（275kPa）の水素圧下に置き、そしてパール水素
化装置内で周囲温度において６時間振盪した。次いで、
この反応混合物を0.5mのミリポア（Millipore）フィル
ターでろ過してPd/Cを除去し、溶媒を真空除去し、そし
てバイオゲル（Biogel）P2樹脂（25gの水膨潤）でゲル
ろ過した。HClで酸性化すると、オレンジ褐色の溶液が
生成し、これを窒素で一夜パージした。溶媒を真空除去
すると、生成物が塩酸塩として得られ、これは淡褐色の
固体（3.98g、NaClおよびグリコール酸で汚染されてお
り、生成物の最大の理論量は1.15gであった）が得られ
た。生成物はそれ以上精製しないで使用した。
実施例DD ４−イソチオシアナトフェニルメチレンカルボキシレー
ト末端第３世代のスターバーストポリエチレンイミンの
調製 実施例CCから生成物（3.98g）を15mlの水中に溶解し、
そしてこの溶液のアリコート（2.5ml）を10mlの水で希
釈した。この溶液のpHを水酸化ナトリウムで７に調節し
た。pHスタト（1NのNaOHで滴定）を使用してpHを維持
し、そして200μｌのチオホスゲンを添加した。10分
後、この混合物のpHを塩酸で４に調節した。水を回転蒸
発器で減圧下に除去した（少量のｎ−ブタノールを添加
して発泡を防止した）。残留物を塩化メチレンで洗浄
し、次いで乾燥した。粗生成物（0.95g）すなわちイソ
チオシアネート（0.14g）と塩類との混合物はそれ以上
精製しないで使用した。
ト末端第３世代のスターバーストポリエチレンイミンの
調製 実施例CCから生成物（3.98g）を15mlの水中に溶解し、
そしてこの溶液のアリコート（2.5ml）を10mlの水で希
釈した。この溶液のpHを水酸化ナトリウムで７に調節し
た。pHスタト（1NのNaOHで滴定）を使用してpHを維持
し、そして200μｌのチオホスゲンを添加した。10分
後、この混合物のpHを塩酸で４に調節した。水を回転蒸
発器で減圧下に除去した（少量のｎ−ブタノールを添加
して発泡を防止した）。残留物を塩化メチレンで洗浄
し、次いで乾燥した。粗生成物（0.95g）すなわちイソ
チオシアネート（0.14g）と塩類との混合物はそれ以上
精製しないで使用した。
実施例EE メチレンカルボキシレート末端第２世代のスターバース
トポリアミドアミンの調製 第２世代のスターバーストポリアミドアミン（2.71g、
2.6ミリモル）およびブロモ酢酸（4.39g、31.5ミリモ
ル）を30mlの脱イオン水中に溶解し、そしてpHを5NのNa
OHでpHスタトを使用して9.7に調節した。この反応をこ
のpHに30分刊維持し、そして温度を60℃にゆっくり上昇
させ、60℃に３時間一定のpHにおいて維持した。pHは1
0.3に上昇し、そしてこの反応混合物をpHスタトの制御
下に周囲温度において一夜維持した。反応混合物をさら
に４時間還流させた後処理した。溶媒を除去し、そして
最後の微量の水をメタノールとともに共沸蒸留すると、
生成物が淡黄色粉末（8.7g、臭化ナトリウムで汚染され
ている）として得られた。133C NMRスペクトルは提案し
た構造と一致していた（多少のモノアルキル化の結果と
して、少量の欠陥物質のために多少の汚染を伴ってい
た）。
トポリアミドアミンの調製 第２世代のスターバーストポリアミドアミン（2.71g、
2.6ミリモル）およびブロモ酢酸（4.39g、31.5ミリモ
ル）を30mlの脱イオン水中に溶解し、そしてpHを5NのNa
OHでpHスタトを使用して9.7に調節した。この反応をこ
のpHに30分刊維持し、そして温度を60℃にゆっくり上昇
させ、60℃に３時間一定のpHにおいて維持した。pHは1
0.3に上昇し、そしてこの反応混合物をpHスタトの制御
下に周囲温度において一夜維持した。反応混合物をさら
に４時間還流させた後処理した。溶媒を除去し、そして
最後の微量の水をメタノールとともに共沸蒸留すると、
生成物が淡黄色粉末（8.7g、臭化ナトリウムで汚染され
ている）として得られた。133C NMRスペクトルは提案し
た構造と一致していた（多少のモノアルキル化の結果と
して、少量の欠陥物質のために多少の汚染を伴ってい
た）。
実施例FF メリレンカルボキシレート末端第２世代のスターバース
トポリエチレンイミンの調製（アンモニアから開始し
た） 第２世代のスターバーストポリエチレンイミン（2.73
g、6.7ミリモル）、実施例Ｘから、およびブロモ酢酸
（11.29g、81ミリモル）を30mlの脱イオン水中に溶解し
た。pHをPH9.5にゆっくり上昇させ、温度を30℃以下に
維持した。温度を55℃にゆっくり上昇させ、そして反応
のpHをpHスタト（5NのNaOHで滴定）の助けにより9.5に
６時間維持した。pHを10.2に上昇させ、そのpHに一夜維
持した。溶媒を回転蒸発器で除去し、そして最後の微量
の水をメタノールを使用して共沸蒸留すると、生成物は
黄色粉末（17.9g、臭化ナトリウムで汚染されていた）
として得られた。133C NMRスペクトルは提案した構造と
一致していた（多少のモノアルキル化の結果として、少
量の欠陥物質のために多少の汚染を伴っていた）。
トポリエチレンイミンの調製（アンモニアから開始し
た） 第２世代のスターバーストポリエチレンイミン（2.73
g、6.7ミリモル）、実施例Ｘから、およびブロモ酢酸
（11.29g、81ミリモル）を30mlの脱イオン水中に溶解し
た。pHをPH9.5にゆっくり上昇させ、温度を30℃以下に
維持した。温度を55℃にゆっくり上昇させ、そして反応
のpHをpHスタト（5NのNaOHで滴定）の助けにより9.5に
６時間維持した。pHを10.2に上昇させ、そのpHに一夜維
持した。溶媒を回転蒸発器で除去し、そして最後の微量
の水をメタノールを使用して共沸蒸留すると、生成物は
黄色粉末（17.9g、臭化ナトリウムで汚染されていた）
として得られた。133C NMRスペクトルは提案した構造と
一致していた（多少のモノアルキル化の結果として、少
量の欠陥物質のために多少の汚染を伴っていた）。
実施例GG 3.5、4.5、5.5および6.5世代のスターバーストPAMAMの
調製 2.46gの３世代のスターバーストPAMAMの10重量％のメタ
ノール溶液に、2.32gのメチルアクリレートを添加し
た。この混合物を室温に64時間放置した。溶媒および過
剰のメチルアクリレートを除去した後、4.82gの生成物
が回収された（理論量の105％）。より高い1/2世代のス
ターバーストPAMAMの調製：世代4.5、5.5および6.5は、
記載するように、反応成分の濃度、反応成分のモル比ま
たは反応時間を有意に変化させないで調製した。
調製 2.46gの３世代のスターバーストPAMAMの10重量％のメタ
ノール溶液に、2.32gのメチルアクリレートを添加し
た。この混合物を室温に64時間放置した。溶媒および過
剰のメチルアクリレートを除去した後、4.82gの生成物
が回収された（理論量の105％）。より高い1/2世代のス
ターバーストPAMAMの調製：世代4.5、5.5および6.5は、
記載するように、反応成分の濃度、反応成分のモル比ま
たは反応時間を有意に変化させないで調製した。
実施例HH ４、５および６世代のスターバーストPAMAMの調製 2000gの前もって蒸留したエチレンジアミンに、5.4gの
4.5世代のスターバーストPAMAMをメタノール中の15重量
％の溶液として添加した。これを室温において48時間放
置した。メタノールおよび過剰のエチレンジアミンの大
部分を回転蒸発器によって水の吸引減圧下に60℃以下の
温度で除去した。回収された生成物の合計重量は8.07g
であった。ガスクロマトグラフィーは、生成物が、な
お、この時点で34重量％のエチレンジアミンを含有する
ことを示した。この生成物の5.94gを100mlのメタノール
中に溶解し、そして限外ろ過して残留エチレンジアミン
を除去した。ろ過はアミコンTC1Rの薄いチャンネル循環
セパレーター、アミコンYM2膜を装備する、を使用して
実施した。インライン圧力解放弁を使用して、膜を横切
って55psig（380kPa）の圧力を維持した。溶媒をもっぱ
ら膜に通して強制滴に流すことによって、100mlをまず1
5mlに濃縮した。この最初の濃縮後、流れを体積レテン
テイト（retentate）再循環モードに18時間変換した。
この時間後、60mlのメタノールを膜に上に通して、この
モジュールおよび関連するチューブになお存在する生成
物を回収した。生成物から溶媒をストリッピングし、そ
して2.35gの５世代のスターバーストPAMAMを回収した。
ガスクロマトグラフィーによる分析は、0.3％のエチレ
ンジアミンが生成物中に残留することを示した。
4.5世代のスターバーストPAMAMをメタノール中の15重量
％の溶液として添加した。これを室温において48時間放
置した。メタノールおよび過剰のエチレンジアミンの大
部分を回転蒸発器によって水の吸引減圧下に60℃以下の
温度で除去した。回収された生成物の合計重量は8.07g
であった。ガスクロマトグラフィーは、生成物が、な
お、この時点で34重量％のエチレンジアミンを含有する
ことを示した。この生成物の5.94gを100mlのメタノール
中に溶解し、そして限外ろ過して残留エチレンジアミン
を除去した。ろ過はアミコンTC1Rの薄いチャンネル循環
セパレーター、アミコンYM2膜を装備する、を使用して
実施した。インライン圧力解放弁を使用して、膜を横切
って55psig（380kPa）の圧力を維持した。溶媒をもっぱ
ら膜に通して強制滴に流すことによって、100mlをまず1
5mlに濃縮した。この最初の濃縮後、流れを体積レテン
テイト（retentate）再循環モードに18時間変換した。
この時間後、60mlのメタノールを膜に上に通して、この
モジュールおよび関連するチューブになお存在する生成
物を回収した。生成物から溶媒をストリッピングし、そ
して2.35gの５世代のスターバーストPAMAMを回収した。
ガスクロマトグラフィーによる分析は、0.3％のエチレ
ンジアミンが生成物中に残留することを示した。
世代４および６の調製は、エチレンジアミン対出発物質
の重量比をわずかに変更して、上のようにして実施し
た。第４世代を調製するため、この比は200:1であり、
そして第６世代を調製するため、この比は730:1であっ
た。
の重量比をわずかに変更して、上のようにして実施し
た。第４世代を調製するため、この比は200:1であり、
そして第６世代を調製するため、この比は730:1であっ
た。
実施例１ ２−（アセトキシ）安息香酸（アスピリン）のスターバ
ーストデンドリマー中への組込み 「プローブ分子」がミセルの内部に含まれているかどう
かを確認するための広く受入れられている方法は、非ミ
セル化媒質中の体ミセル化媒質中のその炭素−13−スピ
ン格子緩和時間(T1)を比較することである。ミセル化媒
質中のT1の実質滴な減少は、ミセル中に「プローブ分
子」が含まれていることを示す。スターバーストデンド
リマーはミセルの「共有的に固定された」類似体である
ので、このT1緩和時間の技術を使用して、種々の製薬学
的タイプの分子がスターバーストポリアミドアミンとア
ソシエーションする度合／程度を確認した。以下の実施
例において、（アセトキシ）安息香酸（Ｉ）（アスピリ
ン）についてのT1値は、溶媒(CDCl3)中で決定して、次
いで種々の［I:デンドリマー］のモル比においてCDCl3
中のT1値と比較した。
ーストデンドリマー中への組込み 「プローブ分子」がミセルの内部に含まれているかどう
かを確認するための広く受入れられている方法は、非ミ
セル化媒質中の体ミセル化媒質中のその炭素−13−スピ
ン格子緩和時間(T1)を比較することである。ミセル化媒
質中のT1の実質滴な減少は、ミセル中に「プローブ分
子」が含まれていることを示す。スターバーストデンド
リマーはミセルの「共有的に固定された」類似体である
ので、このT1緩和時間の技術を使用して、種々の製薬学
的タイプの分子がスターバーストポリアミドアミンとア
ソシエーションする度合／程度を確認した。以下の実施
例において、（アセトキシ）安息香酸（Ｉ）（アスピリ
ン）についてのT1値は、溶媒(CDCl3)中で決定して、次
いで種々の［I:デンドリマー］のモル比においてCDCl3
中のT1値と比較した。
アスピリン（Ｉ）を種々のスターバーストポリアミドア
ミンデンドリマー中に世代の関数として含めること。
ミンデンドリマー中に世代の関数として含めること。
種々の0.5デンドリマー（エステル末端、NH3から開始し
た）スターバーストポリアミドアミンデンドリマー（Ｇ
＝0.5→5.5）を、CDCl3中において２−（アセチルオキ
シ）安息香酸と一緒にして、酸：第三アミンの比＝1.0
を得た。２−（アセチルオキシ）安息香酸についてのT1
値対添加したスターバーストデンドリマーのプロット
（参照第４図ここで・はＣ−４を表わし、ΠはＣ−６を
表わし、○はＣ−５を表わす）は、T1が２−（アセチル
オキシ）安息香酸において炭素4,5および６について2.5
→5.5の世代範囲にわたって最小に到達することを示
す。これはデンドリマー（Ｇ＝2.5→5.5）において２−
（アセチルオキシ）安息香酸のアソシエーションを立証
し、そしてさらにポリアミドアミンデンドリマー（Ｇ＝
2.5またはそれより大）が坦体分子として機能すること
を確証する。
た）スターバーストポリアミドアミンデンドリマー（Ｇ
＝0.5→5.5）を、CDCl3中において２−（アセチルオキ
シ）安息香酸と一緒にして、酸：第三アミンの比＝1.0
を得た。２−（アセチルオキシ）安息香酸についてのT1
値対添加したスターバーストデンドリマーのプロット
（参照第４図ここで・はＣ−４を表わし、ΠはＣ−６を
表わし、○はＣ−５を表わす）は、T1が２−（アセチル
オキシ）安息香酸において炭素4,5および６について2.5
→5.5の世代範囲にわたって最小に到達することを示
す。これはデンドリマー（Ｇ＝2.5→5.5）において２−
（アセチルオキシ）安息香酸のアソシエーションを立証
し、そしてさらにポリアミドアミンデンドリマー（Ｇ＝
2.5またはそれより大）が坦体分子として機能すること
を確証する。
実施例２ スターバーストデンドリマー−PAMAMからのプソイドエ
フェドリンの解放 プソイドエフェドリン（0.83mg/ml）およびスターバー
ストポリアミドアミンデンドリマー「1.0mg/ml;G＝6.5;
末端基（Ｚ）＝192（メチルエステル）］を脱イオン蒸
留水中に溶解し、そして供与体相のpHを水酸化ナトリウ
ム溶液で9.5に調節し、そして室温において約12時間貯
蔵した。プソイドエフェドリン単独の溶液を同一の方法
で処理した（対照）。最初の実験後、薬物デンドリマー
溶液を40℃で８時間貯蔵し、そして動的透析を実施し
た。使用した透析膜はスペクトル分離セル（半分のセル
体積５および10ml、セル寸法：両者のセルについて直径
38mmおよび、それぞれ、５および10mlのセルについて10
および20mmのセル深さ）中のスペクトラ／ポル（Por）
７、MWC0 1,000 28.6mm直径であった。
フェドリンの解放 プソイドエフェドリン（0.83mg/ml）およびスターバー
ストポリアミドアミンデンドリマー「1.0mg/ml;G＝6.5;
末端基（Ｚ）＝192（メチルエステル）］を脱イオン蒸
留水中に溶解し、そして供与体相のpHを水酸化ナトリウ
ム溶液で9.5に調節し、そして室温において約12時間貯
蔵した。プソイドエフェドリン単独の溶液を同一の方法
で処理した（対照）。最初の実験後、薬物デンドリマー
溶液を40℃で８時間貯蔵し、そして動的透析を実施し
た。使用した透析膜はスペクトル分離セル（半分のセル
体積５および10ml、セル寸法：両者のセルについて直径
38mmおよび、それぞれ、５および10mlのセルについて10
および20mmのセル深さ）中のスペクトラ／ポル（Por）
７、MWC0 1,000 28.6mm直径であった。
試料をHPLCによって分析し、次のように、プソイドエフ
ェドリンについて展開した： カラム：ウボンダパク（uBondapak）C-18 移動相:pH3.2のリン酸塩緩衝液＋アセトニトリル （80:20） 流速:0.3ml/分 検出:UV、210nm 保持時間:13.3分 透析膜を脱イオン水で洗浄し、そして使用前受容体相中
で少なくとも12時間ソーキングして保持した。この透析
膜を共与体および受容体の区画（compartment）の間に
配置し、区画を小さい磁気回転棒で撹拌した。既知体積
の共与体溶液および受容体溶液をそれぞれの区画の中に
導入し、そしてプソイドエフェドリンの受容体区画への
移送を時間の関数として追跡した。シンク（sink）条件
を維持するために、全受容体相を周期的に（30分毎に）
および新鮮な受容体相と置換した。プソイドエフェドリ
ンの量を試料採取した受容体相においてアッセイした。
実験は室温（22℃）において実施した。受容体相は淡水
の（plain）脱イオン蒸留水であった。
ェドリンについて展開した： カラム：ウボンダパク（uBondapak）C-18 移動相:pH3.2のリン酸塩緩衝液＋アセトニトリル （80:20） 流速:0.3ml/分 検出:UV、210nm 保持時間:13.3分 透析膜を脱イオン水で洗浄し、そして使用前受容体相中
で少なくとも12時間ソーキングして保持した。この透析
膜を共与体および受容体の区画（compartment）の間に
配置し、区画を小さい磁気回転棒で撹拌した。既知体積
の共与体溶液および受容体溶液をそれぞれの区画の中に
導入し、そしてプソイドエフェドリンの受容体区画への
移送を時間の関数として追跡した。シンク（sink）条件
を維持するために、全受容体相を周期的に（30分毎に）
および新鮮な受容体相と置換した。プソイドエフェドリ
ンの量を試料採取した受容体相においてアッセイした。
実験は室温（22℃）において実施した。受容体相は淡水
の（plain）脱イオン蒸留水であった。
動的分析の結果を第５図に示す。第５図において、・は
プソイドエフェドリンのみ（対照）を表わし、はプソイ
ドエフェドリン＋デンドリマーを表わし、○は透析前８
時間40℃におけるプソイドエフェドリン＋デンドリマー
を表わす。明らかなように、Ｇ＝6.5のデンドリマーの
存在下に、共与体区画において、プソイドエフェドリン
の透析速度は減少する。共与体溶液を40℃で貯蔵する
と、透析速度はさらに減少するように思われる。
プソイドエフェドリンのみ（対照）を表わし、はプソイ
ドエフェドリン＋デンドリマーを表わし、○は透析前８
時間40℃におけるプソイドエフェドリン＋デンドリマー
を表わす。明らかなように、Ｇ＝6.5のデンドリマーの
存在下に、共与体区画において、プソイドエフェドリン
の透析速度は減少する。共与体溶液を40℃で貯蔵する
と、透析速度はさらに減少するように思われる。
実験をより低い濃度で反復した（薬物分子末端基の数は
の比は同一に保持した）。Ｇ＝6.5世代、120μl/mlのプ
ソイドエフェドリン、100μl/mlの（122μl/mlの塩）。
の比は同一に保持した）。Ｇ＝6.5世代、120μl/mlのプ
ソイドエフェドリン、100μl/mlの（122μl/mlの塩）。
このより低い濃度におけるプソイドエフェドリン（単
独）の動的透析は、より高い濃度におけるそれにほとん
ど同一であった。第６図は、この実験の結果を要約し、
・はプソイドエフェドリンのみ（対照）を表わし、そし
て○はプソイドエフェドリン＋デンドリマーを表わす。
独）の動的透析は、より高い濃度におけるそれにほとん
ど同一であった。第６図は、この実験の結果を要約し、
・はプソイドエフェドリンのみ（対照）を表わし、そし
て○はプソイドエフェドリン＋デンドリマーを表わす。
実施例３ 実施例２の手順を反復したが、ただし次の変更を用い
た。
た。
受容体相:pH7.4のリン酸塩緩衝液 許与体相:pH7.4のリン酸塩緩衝液＋次の比の薬物および
デンドリマー： 1.G6.5:薬物::1:192 2.G5.5:薬物::1: 96 3.G4.5:薬物::1: 48 4.G6.5H:薬物::1:192 5.G5.5H:薬物::1: 96 6.G4.5:薬物::1: 48 上の供与体相の組成物＋プソイドエフェドリン単独を動
的透析にかけた。デンドリマーの世代の後に文字「Ｈ」
は、加水分解したデンドリマーを意味する。加水分解は
実施例ＭおよびＮに記載する手順によって達成した。
デンドリマー： 1.G6.5:薬物::1:192 2.G5.5:薬物::1: 96 3.G4.5:薬物::1: 48 4.G6.5H:薬物::1:192 5.G5.5H:薬物::1: 96 6.G4.5:薬物::1: 48 上の供与体相の組成物＋プソイドエフェドリン単独を動
的透析にかけた。デンドリマーの世代の後に文字「Ｈ」
は、加水分解したデンドリマーを意味する。加水分解は
実施例ＭおよびＮに記載する手順によって達成した。
これらの実験の結果は第７図に要約してあり、ここで共
与体区画および受容体区画はpH7.5のリン酸塩緩衝液を
含有した。プソイドエフェドリン単独（Ｐ）について、
これらの実験の平均曲線をプロットし（実線で示す）、
他の実験からの１つの典型的な試験を示す。第７図にお
いて、次の記号は示したデンドリマーのデンドリマーを
表わす。
与体区画および受容体区画はpH7.5のリン酸塩緩衝液を
含有した。プソイドエフェドリン単独（Ｐ）について、
これらの実験の平均曲線をプロットし（実線で示す）、
他の実験からの１つの典型的な試験を示す。第７図にお
いて、次の記号は示したデンドリマーのデンドリマーを
表わす。
表III 記号 デンドリマーのデンドリマー ○ 5.5 ・ 6.5 ○ 4.5 5.5H ○ 6.5H ○ 4.5H プソイドエフェドリンは、pH7.4においてデンドリマー
（加水分解されていない）と結合しないように思われ
る。末端の官能基をカルボキシレートの形態に加水分解
すると、透析速度に劇的な結果が起こる（減少）。世代
の数は透析速度に影響を及ぼさないように思われる。
（加水分解されていない）と結合しないように思われ
る。末端の官能基をカルボキシレートの形態に加水分解
すると、透析速度に劇的な結果が起こる（減少）。世代
の数は透析速度に影響を及ぼさないように思われる。
実施例４ サリチル酸とPMAMスターバーストデンドリマーとの相互
作用の研究 この実施例は、サリチル酸とPAMAMスターバーストデン
ドリマーとの相互作用の特徴を評価した。これらのデン
ドリマーはアンモニア開始コアとＮ−（２−アミノエチ
ル）アクリルアミドから誘導された反復単位から成って
いた。完全（full）（アミン末端官能）世代のポリマー
および半分（エステル末端基）世代ポリマーの両者を、
この研究に含めた。この実験において使用したサリチル
酸対スターバーストデンドリマーの比は、完全世代のポ
リマーについてほぼ１サリチル酸分子対１末端アミン官
能基を生じた。半分世代のポリマーの研究において、よ
り高い分子量のポリマーについて変更を行なって同一の
比を用いた。
作用の研究 この実施例は、サリチル酸とPAMAMスターバーストデン
ドリマーとの相互作用の特徴を評価した。これらのデン
ドリマーはアンモニア開始コアとＮ−（２−アミノエチ
ル）アクリルアミドから誘導された反復単位から成って
いた。完全（full）（アミン末端官能）世代のポリマー
および半分（エステル末端基）世代ポリマーの両者を、
この研究に含めた。この実験において使用したサリチル
酸対スターバーストデンドリマーの比は、完全世代のポ
リマーについてほぼ１サリチル酸分子対１末端アミン官
能基を生じた。半分世代のポリマーの研究において、よ
り高い分子量のポリマーについて変更を行なって同一の
比を用いた。
実験は室温において平衡の静止セル透析方法に従い実施
した。スペクトラポル（SpectraPor）６膜（分子量のカ
ットオフ＝1000）によって分離したスペクトル静止透析
セル（半分のセルの体積、10ml）を、すべての実験にお
いて使用した。サリチル酸の移送は、適当なセル区画か
らのアリコートを取り出すことによって時間の関数とし
て監視し、そしてHPLC分析により、296nmにおいてUV検
出器を使用してアッセイした［ボンヅパク（Bondupak）
C-18カラム、アセトニトリル/0.1モルのリン酸塩緩衝液
（pH3.2）の移動相を20:80（v/v）の比で溶離し、30ml/
時間の流速に設定した］。
した。スペクトラポル（SpectraPor）６膜（分子量のカ
ットオフ＝1000）によって分離したスペクトル静止透析
セル（半分のセルの体積、10ml）を、すべての実験にお
いて使用した。サリチル酸の移送は、適当なセル区画か
らのアリコートを取り出すことによって時間の関数とし
て監視し、そしてHPLC分析により、296nmにおいてUV検
出器を使用してアッセイした［ボンヅパク（Bondupak）
C-18カラム、アセトニトリル/0.1モルのリン酸塩緩衝液
（pH3.2）の移動相を20:80（v/v）の比で溶離し、30ml/
時間の流速に設定した］。
1mg/mlのサリチル酸および2.5mg/mlのスターバーストポ
リマー（世代＝4.0）を含有し、HCl溶液でpH6.65および
5.0の調節した溶液の10mlを、透析セルの共与体区画に
入れ、そして等体積の精製したウェルを同一pHに調節し
て受容体区画に入れた。受容体区画中へのサリチル酸の
移送を監視した。結果を第８図に記載する。第８図にお
いて、遊離酸は・で表わされ、酸＋世代4.0のデンドリ
マー、pH6.65は、は○によって表わされ、そして酸＋世
代4.0のデンドリマー、pH5.00、は□で表わされてい
る。
リマー（世代＝4.0）を含有し、HCl溶液でpH6.65および
5.0の調節した溶液の10mlを、透析セルの共与体区画に
入れ、そして等体積の精製したウェルを同一pHに調節し
て受容体区画に入れた。受容体区画中へのサリチル酸の
移送を監視した。結果を第８図に記載する。第８図にお
いて、遊離酸は・で表わされ、酸＋世代4.0のデンドリ
マー、pH6.65は、は○によって表わされ、そして酸＋世
代4.0のデンドリマー、pH5.00、は□で表わされてい
る。
pH6におけるポリマー上のアミン基のイオン化％は低い
ため、サリチル酸とのより大きい相互作用の程度がpH5
において期待することができ、より低いpHにおいて移送
される化合物はより少ないであろう。第８図に記載する
結果が示すように、サリチル酸の対照の研究に比較し
て、両者のpHにおけるポリマーの存在下に移送されるサ
リチル酸の百分率は非常に低い。また、より多くにサリ
チル酸は、予測されるように、pH5.0におけるよりもpH
6.65において移送されることが観察される。データは、
スターバーストポリマーとサリチル酸との相互作用はpH
によってコントロールできることを立証している。ポリ
マーの存在下のサリチル酸のレベルは対照研究において
観測されたほぼ12時間の平衡点を過ぎて上昇しつづける
ので、持続した放出の特徴が、また、このデータによっ
て説明される。
ため、サリチル酸とのより大きい相互作用の程度がpH5
において期待することができ、より低いpHにおいて移送
される化合物はより少ないであろう。第８図に記載する
結果が示すように、サリチル酸の対照の研究に比較し
て、両者のpHにおけるポリマーの存在下に移送されるサ
リチル酸の百分率は非常に低い。また、より多くにサリ
チル酸は、予測されるように、pH5.0におけるよりもpH
6.65において移送されることが観察される。データは、
スターバーストポリマーとサリチル酸との相互作用はpH
によってコントロールできることを立証している。ポリ
マーの存在下のサリチル酸のレベルは対照研究において
観測されたほぼ12時間の平衡点を過ぎて上昇しつづける
ので、持続した放出の特徴が、また、このデータによっ
て説明される。
サリチル酸とスターバーストポリマー（Ｇ＝4.0）との
相互作用の特徴をさらに研究するために、実験をpH8.8
において計画した。この研究の計画は、サリチル酸溶液
（1mg/ml）、pH8.0に調節した、のみを共与体区画に入
れ、そしてポリマー溶液（2.5mg/ml）を受容体区画に入
れたことにおいて、前の実験と異なった。共与体区画か
らのサリチル酸の損失を、前述のように監視した。この
実験の結果を第９図に記載する。第９図において、遊離
酸は−・−で表わし、そして酸＋世代4.0のデンドリマ
ー、pH8.0、は−−△−−で表わされている。
相互作用の特徴をさらに研究するために、実験をpH8.8
において計画した。この研究の計画は、サリチル酸溶液
（1mg/ml）、pH8.0に調節した、のみを共与体区画に入
れ、そしてポリマー溶液（2.5mg/ml）を受容体区画に入
れたことにおいて、前の実験と異なった。共与体区画か
らのサリチル酸の損失を、前述のように監視した。この
実験の結果を第９図に記載する。第９図において、遊離
酸は−・−で表わし、そして酸＋世代4.0のデンドリマ
ー、pH8.0、は−−△−−で表わされている。
第９図に示すように、受容体区画中のサリチル酸と受容
体区画中のスターバーストポリマーとの平衡の特徴はサ
リチル酸の対照の研究と異なる。pH8における分子のイ
オン化特性に基づいて、ほぼ６〜７％の相互作用が期待
される。観測された相互作用の程度は４〜５％程度であ
ることが示される。観測されるより低い結合は、実験の
変動性のため、あるいは１より低いイオン定数のためで
あろう。
体区画中のスターバーストポリマーとの平衡の特徴はサ
リチル酸の対照の研究と異なる。pH8における分子のイ
オン化特性に基づいて、ほぼ６〜７％の相互作用が期待
される。観測された相互作用の程度は４〜５％程度であ
ることが示される。観測されるより低い結合は、実験の
変動性のため、あるいは１より低いイオン定数のためで
あろう。
この実験は、この系の連続相からのポリマーによる遊離
サリチル酸の吸収または除去を示す。このタイプの作用
は、分子の反応性の抑制を生ずることがあり、ポリマー
に関連するキレート化のタイプの性質の可能性を示唆し
ている。
サリチル酸の吸収または除去を示す。このタイプの作用
は、分子の反応性の抑制を生ずることがあり、ポリマー
に関連するキレート化のタイプの性質の可能性を示唆し
ている。
エステル末端官能基を有する半分の世代のスターバース
トポリマー（Ｇ＝4.5）とのpH6.65におけるサリチル酸
の相互作用の特徴を評価した。サリチル酸（1mg/ml）を
スターバーストポリマー（Ｇ＝4.5）3.6mg/mlとpH6.65
において一緒にした。10mlのこの溶液を共与体区画中に
入れ、そして共与体区画からの移送を前述のように監視
した。結果を第10図に記載する。第10図において、遊離
酸は−・−で表わされ、そして酸＋ポリマーは−−○−
−で表わされている。
トポリマー（Ｇ＝4.5）とのpH6.65におけるサリチル酸
の相互作用の特徴を評価した。サリチル酸（1mg/ml）を
スターバーストポリマー（Ｇ＝4.5）3.6mg/mlとpH6.65
において一緒にした。10mlのこの溶液を共与体区画中に
入れ、そして共与体区画からの移送を前述のように監視
した。結果を第10図に記載する。第10図において、遊離
酸は−・−で表わされ、そして酸＋ポリマーは−−○−
−で表わされている。
これらの実験の条件下に、第三アミン基はpH6.65におい
てイオン化しないので、電荷の相互作用が起こることは
予測されない。第10図に示すように、ポリマー（Ｇ＝4.
5）の存在下のサリチル酸の損失は、透析の最初の10時
間の間、サリチル酸の対照の研究のそれと事実上同一で
ある。
てイオン化しないので、電荷の相互作用が起こることは
予測されない。第10図に示すように、ポリマー（Ｇ＝4.
5）の存在下のサリチル酸の損失は、透析の最初の10時
間の間、サリチル酸の対照の研究のそれと事実上同一で
ある。
この実施例において提供されたデータから、次の観察が
なされる： （１）完全世代のPAMAMスターバーストポリマーは、サ
リチル酸の坦体として機能する。
なされる： （１）完全世代のPAMAMスターバーストポリマーは、サ
リチル酸の坦体として機能する。
（２）完全世代のPAMAMスターバーストポリマーは、サ
リチル酸について持続した解放官能性を有する。
リチル酸について持続した解放官能性を有する。
（３）完全世代のPAMAMスターバーストポリマーのサリ
チル酸担持性質は、pHによってコントロール可能であ
る。
チル酸担持性質は、pHによってコントロール可能であ
る。
実施例５ ナトリウムプロピオネート末端第６世代のスターバース
トポリアミドアミンによる鉄の多重キレート化の立証 ナトリウムプロピオネート末端第６世代ポリアミドアミ
ン（アンモニアから開始した）（97.1mg、2.45モル）
を、1.5mlの脱イオン水中に溶解した。0.5mlの0.5NのHC
lを添加して、pHを6.3に減少した。塩化第二鉄を（0.5m
lの0.1.2モルの溶液、0.051ミリモル）を添加すると、
淡褐色のゼラチン状沈殿を生成した。60℃に0.5時間加
熱すると、ゼラチン状沈殿は可溶性となり、均質なオレ
ンジ色の溶液が形成した。この溶液をバイオゲル（Biog
el）P2アクルアミドゲル（10g、２回）でろ過し、オレ
ンジ色帯を単離した（ハロゲン化物を含有しない）。溶
媒を真空除去すると、生成物はオレンジ色フィルム（30
mg）として得られた。分析はスターバーストデンドリマ
ーの１モルにつきほぼ20モルの第二鉄イオンのキエート
化と一致した。
トポリアミドアミンによる鉄の多重キレート化の立証 ナトリウムプロピオネート末端第６世代ポリアミドアミ
ン（アンモニアから開始した）（97.1mg、2.45モル）
を、1.5mlの脱イオン水中に溶解した。0.5mlの0.5NのHC
lを添加して、pHを6.3に減少した。塩化第二鉄を（0.5m
lの0.1.2モルの溶液、0.051ミリモル）を添加すると、
淡褐色のゼラチン状沈殿を生成した。60℃に0.5時間加
熱すると、ゼラチン状沈殿は可溶性となり、均質なオレ
ンジ色の溶液が形成した。この溶液をバイオゲル（Biog
el）P2アクルアミドゲル（10g、２回）でろ過し、オレ
ンジ色帯を単離した（ハロゲン化物を含有しない）。溶
媒を真空除去すると、生成物はオレンジ色フィルム（30
mg）として得られた。分析はスターバーストデンドリマ
ーの１モルにつきほぼ20モルの第二鉄イオンのキエート
化と一致した。
これらの結果は、スターバーストデンドリマーの１モル
当り20±２モルの第二鉄イオンのキレート化を確証す
る。
当り20±２モルの第二鉄イオンのキレート化を確証す
る。
実施例６ スターバーストポリマー当り１ロジウム原子より多くを
含有する生成物の調製 2.5世代のPAMAM（エステル末端、NH3から開始した）
（0.18g、0.087ミリモル）およびRhCl3・3H2O（0.09g、
0.3ミリモル）をジメチルホルムアミド（DMF）（15ml）
中で混合し、そして70℃に４時間加熱した。深紅色に変
わり、そしてロジウムの大部分は吸収された。未反応の
ロジウムをろ過によって除去し、そして溶媒を回転蒸発
器で除去した。形成した油はクロロホルムに可溶性であ
った。これをウェルで洗浄し、乾燥(MgSO4)した後、溶
媒を除去すると、赤色油（0.18g）が得られた。NMRスペ
クトルをCDCl3中で記録し、キレート化スターバースト
と非キレート化スターバーストとの間にほんのわずかの
差が認められた。このCDCl3の一部をエタノールで希釈
し、次いでNaBH4を添加すると、ロジウムの沈殿が生じ
た。RhCl3・3H2Oはクロロホルム中およびクロロホルムの
スターバースト溶液中に不溶性であり、こうしてキレー
ト化が確認される。
含有する生成物の調製 2.5世代のPAMAM（エステル末端、NH3から開始した）
（0.18g、0.087ミリモル）およびRhCl3・3H2O（0.09g、
0.3ミリモル）をジメチルホルムアミド（DMF）（15ml）
中で混合し、そして70℃に４時間加熱した。深紅色に変
わり、そしてロジウムの大部分は吸収された。未反応の
ロジウムをろ過によって除去し、そして溶媒を回転蒸発
器で除去した。形成した油はクロロホルムに可溶性であ
った。これをウェルで洗浄し、乾燥(MgSO4)した後、溶
媒を除去すると、赤色油（0.18g）が得られた。NMRスペ
クトルをCDCl3中で記録し、キレート化スターバースト
と非キレート化スターバーストとの間にほんのわずかの
差が認められた。このCDCl3の一部をエタノールで希釈
し、次いでNaBH4を添加すると、ロジウムの沈殿が生じ
た。RhCl3・3H2Oはクロロホルム中およびクロロホルムの
スターバースト溶液中に不溶性であり、こうしてキレー
ト化が確認される。
実施例７ スターバーストポリマーに対してキレート化したPdを含
有する生成物の調製 3.5世代のPAMAM（エステル末端、NH3から開始した）
（1.1g、0.24ミリモル）を、撹拌しながらアセトニトリ
ル（50ml）中に溶解した。塩化パラジウム（0.24g、1.4
ミリモル）を添加し、そしてこの溶液を70〜75℃（水
浴）に一夜加熱した。PdCl2はスターバースト中に吸収
された。溶媒を除去した後、CDCl3中のNMRは、キレート
化が起こったことを確証した。CDCl3溶液をエタノール
で希釈し、そしてNaBH4を添加すると、パラジウムが沈
殿した。キレート化生成物（1.23g）は褐色油として単
離された。
有する生成物の調製 3.5世代のPAMAM（エステル末端、NH3から開始した）
（1.1g、0.24ミリモル）を、撹拌しながらアセトニトリ
ル（50ml）中に溶解した。塩化パラジウム（0.24g、1.4
ミリモル）を添加し、そしてこの溶液を70〜75℃（水
浴）に一夜加熱した。PdCl2はスターバースト中に吸収
された。溶媒を除去した後、CDCl3中のNMRは、キレート
化が起こったことを確証した。CDCl3溶液をエタノール
で希釈し、そしてNaBH4を添加すると、パラジウムが沈
殿した。キレート化生成物（1.23g）は褐色油として単
離された。
実施例８ 酢酸イットリウムからのトランスキレート化（trans ch
el ation）によるメチレンカルボキシレート末端第２世
代のスターバーストポリエチレンイミンによる、イット
リウムの多重キレート化の立証 スターバーストポリエチレンイミンメチレンカルボキシ
レート末端物質（0.46g、52.5％活性、残部臭化ナトリ
ウム、0.18ミリモルの活性スターバーストデンドリマ
ー）、実施例FFから、を4.5mlの酸化ジュウテリウム中
に溶解した。生じたpHは11.5〜12であった。酢酸イット
リウムの溶液は、塩化イットリウム（0.15g、0.5ミリモ
ル）および酢酸ナトリウム（0.41g、0.5ミリモル）を1.
5mlの酸化ジュウテリウム中に溶解することによって調
製した（デンドリマーの１モルにつき2.9モルのイット
リウム）。酢酸イットリウムの0.5mlのアリコートをデ
ンドリマー溶液に添加し、そして13C NMRスペクトルを7
5.5MHzにおいて記録した。
el ation）によるメチレンカルボキシレート末端第２世
代のスターバーストポリエチレンイミンによる、イット
リウムの多重キレート化の立証 スターバーストポリエチレンイミンメチレンカルボキシ
レート末端物質（0.46g、52.5％活性、残部臭化ナトリ
ウム、0.18ミリモルの活性スターバーストデンドリマ
ー）、実施例FFから、を4.5mlの酸化ジュウテリウム中
に溶解した。生じたpHは11.5〜12であった。酢酸イット
リウムの溶液は、塩化イットリウム（0.15g、0.5ミリモ
ル）および酢酸ナトリウム（0.41g、0.5ミリモル）を1.
5mlの酸化ジュウテリウム中に溶解することによって調
製した（デンドリマーの１モルにつき2.9モルのイット
リウム）。酢酸イットリウムの0.5mlのアリコートをデ
ンドリマー溶液に添加し、そして13C NMRスペクトルを7
5.5MHzにおいて記録した。
酢酸イットリウムの133C NMRスペクトルは、２つの共
鳴、カルボキシル炭素について184.7ppmおよびメチル炭
素について23.7ppmを示し、これに比較して酢酸ナトリ
ウムついて182.1および24.1ppmおよび酢酸について177.
7および20.7ppmを示す［サトラー（Sadtler）133C NMR
標準スペクトラ］。これらのバンドの位置を監視する
と、スターバーストデンドリマーとのキレート化の程度
が示される。キレート化を指示するスターバーストデン
ドリマーについての最も有益なシグナルはα−CH2（キ
レート化に酸化するメチレンカルボキレート基の）であ
り、これはキレート化しないデンドリマーにおいて58.4
ppmに現われ、そしてキレート化したデンドリマーにお
いて63.8に現れる。イットリウムとキレート化すると、
時間α−CH2のスピン格子緩和時間は、期待するよう
に、0.24±0.01秒から0.14±0.01秒に短縮し、キレート
化を指示する。
鳴、カルボキシル炭素について184.7ppmおよびメチル炭
素について23.7ppmを示し、これに比較して酢酸ナトリ
ウムついて182.1および24.1ppmおよび酢酸について177.
7および20.7ppmを示す［サトラー（Sadtler）133C NMR
標準スペクトラ］。これらのバンドの位置を監視する
と、スターバーストデンドリマーとのキレート化の程度
が示される。キレート化を指示するスターバーストデン
ドリマーについての最も有益なシグナルはα−CH2（キ
レート化に酸化するメチレンカルボキレート基の）であ
り、これはキレート化しないデンドリマーにおいて58.4
ppmに現われ、そしてキレート化したデンドリマーにお
いて63.8に現れる。イットリウムとキレート化すると、
時間α−CH2のスピン格子緩和時間は、期待するよう
に、0.24±0.01秒から0.14±0.01秒に短縮し、キレート
化を指示する。
0.5mlの酢酸イットリウム溶液をスターバーストデンド
リマーに添加した後、すべてのイットリウムはデンドリ
マーによってキレート化されるように思われ、酢酸ナト
リウムのそれである酢酸イットリウムのシグナルによっ
て確証される。同一の観測は、酢酸イットリウム溶液の
第２の0.5mlのアリコートの添加によって認められた。
酢酸イットリウムの第３のアリコートを添加すると、イ
ットリウムのすべてはスターバーストのキレートとして
吸収されることが観測されず、アセテートカルボキシル
共鳴が183.8ppmにシフトすることが観測され、イットリ
ウムの一部が酢酸塩とアソシエーションすることが示さ
れた。デンドリマー上のキレート化-CH2基の積分した面
積は増加し、添加したイットリウムの第３モル当量の一
部が事実デンドリマーとキレート化したことが示され
た。この結果が示すように、デンドリマーはデンドリマ
ー分子の１つにつき２〜３個のイットリウムイオンとキ
レート化することができる。
リマーに添加した後、すべてのイットリウムはデンドリ
マーによってキレート化されるように思われ、酢酸ナト
リウムのそれである酢酸イットリウムのシグナルによっ
て確証される。同一の観測は、酢酸イットリウム溶液の
第２の0.5mlのアリコートの添加によって認められた。
酢酸イットリウムの第３のアリコートを添加すると、イ
ットリウムのすべてはスターバーストのキレートとして
吸収されることが観測されず、アセテートカルボキシル
共鳴が183.8ppmにシフトすることが観測され、イットリ
ウムの一部が酢酸塩とアソシエーションすることが示さ
れた。デンドリマー上のキレート化-CH2基の積分した面
積は増加し、添加したイットリウムの第３モル当量の一
部が事実デンドリマーとキレート化したことが示され
た。この結果が示すように、デンドリマーはデンドリマ
ー分子の１つにつき２〜３個のイットリウムイオンとキ
レート化することができる。
実施例９ 酢酸イットリウムからのトランスキレート化（trans ch
el ation）によるメチレンカルボキシレート末端第２世
代のスターバーストポリアミドアミンによる、イットリ
ウムの多重キレート化の立証 実施例８において使用したのと同一の実験方法を、この
研究に使用した。スターバーストポリアミドアミンメチ
レンカルボキシレート末端物質（0.40g、62.5％活性、
残部臭化ナトリウム、0.12ミリモル）を、４〜5mlの酸
化ジュウテリウム中に溶解した。生ずるpH11.5-12であ
り、これを実験前に6NのHClで9.4に低下させた。酢酸イ
ットリウムの溶液は、塩化イットリウム（0.1125g、0.3
7ミリモル）および酢酸ナトリウム（0.0915g、1.1ミリ
モル）を1.5mlの酸化ジュウテリウム中に溶解すること
によって調製し、こうして各0.5mlの溶液は１モル当量
の金属を含有した。
el ation）によるメチレンカルボキシレート末端第２世
代のスターバーストポリアミドアミンによる、イットリ
ウムの多重キレート化の立証 実施例８において使用したのと同一の実験方法を、この
研究に使用した。スターバーストポリアミドアミンメチ
レンカルボキシレート末端物質（0.40g、62.5％活性、
残部臭化ナトリウム、0.12ミリモル）を、４〜5mlの酸
化ジュウテリウム中に溶解した。生ずるpH11.5-12であ
り、これを実験前に6NのHClで9.4に低下させた。酢酸イ
ットリウムの溶液は、塩化イットリウム（0.1125g、0.3
7ミリモル）および酢酸ナトリウム（0.0915g、1.1ミリ
モル）を1.5mlの酸化ジュウテリウム中に溶解すること
によって調製し、こうして各0.5mlの溶液は１モル当量
の金属を含有した。
最初の２モル当量の添加した酢酸イットリウムを、スタ
ーバーストポリアミドアミンで完全にキレート化した。
第３モル当量のイットリウムを添加したとき、生成物が
沈殿し、そしてそれままではNMRのデータを得ることが
できなかった。スターバーストデンドリマーによるキレ
ート化について最良の有益な情報を与えるシグナルは、
キレート化する窒素に隣接する２つの炭素のものであっ
た。キレート化しないデンドリマーにおけるこれらの炭
素の化学的シフトは、α−CH2について59.1ppm、および
主鎖の最初のメチレン炭素について53.7ppmにおいて起
こった。キレート化すると、これらの２つの共鳴は、そ
れぞれ、60.8および55.1ppmにダウンフィールドにシフ
トすることが観測された。トランスキレート化は、デン
ドリマー分子につき２つの金属イオンが容易にキレート
化されうることを示すが、第３モル当量のある未知の分
画がキレート化すると、生成物は溶液から沈殿する。
ーバーストポリアミドアミンで完全にキレート化した。
第３モル当量のイットリウムを添加したとき、生成物が
沈殿し、そしてそれままではNMRのデータを得ることが
できなかった。スターバーストデンドリマーによるキレ
ート化について最良の有益な情報を与えるシグナルは、
キレート化する窒素に隣接する２つの炭素のものであっ
た。キレート化しないデンドリマーにおけるこれらの炭
素の化学的シフトは、α−CH2について59.1ppm、および
主鎖の最初のメチレン炭素について53.7ppmにおいて起
こった。キレート化すると、これらの２つの共鳴は、そ
れぞれ、60.8および55.1ppmにダウンフィールドにシフ
トすることが観測された。トランスキレート化は、デン
ドリマー分子につき２つの金属イオンが容易にキレート
化されうることを示すが、第３モル当量のある未知の分
画がキレート化すると、生成物は溶液から沈殿する。
実施例10 メチレンカルボキレート末端第２世代のスターバースト
ポリエチレンイミンによる90Ｙの多重キレート化の立証 塩化イットリウムの標準の溶液（３×10-2モル、坦体を
添加しない90Ｙを加えた）およびメチレンカルボキシレ
ート末端第２世代のスターバーストポリエチレンイミン
の標準の溶液（６×10-2モル）を調製した。これらをHE
PES緩衝液中で種々の金属：スターバースト比で一緒に
反応させた。錯体の収率は、イオン交換クロマトグラフ
ィーにより、セファデックス（Sephadex）G50イオン交
換ビーズを使用し、10％のNaCl:NH4OH、4:1、pH10、で
溶離することによって決定した。錯化しない金属はこの
カラム上に除去され、錯化した金属は溶離する。収率
は、ウェルカウンター（well counter）使用して、溶離
された放射能をカラム上のそれと比較することによって
得た。
ポリエチレンイミンによる90Ｙの多重キレート化の立証 塩化イットリウムの標準の溶液（３×10-2モル、坦体を
添加しない90Ｙを加えた）およびメチレンカルボキシレ
ート末端第２世代のスターバーストポリエチレンイミン
の標準の溶液（６×10-2モル）を調製した。これらをHE
PES緩衝液中で種々の金属：スターバースト比で一緒に
反応させた。錯体の収率は、イオン交換クロマトグラフ
ィーにより、セファデックス（Sephadex）G50イオン交
換ビーズを使用し、10％のNaCl:NH4OH、4:1、pH10、で
溶離することによって決定した。錯化しない金属はこの
カラム上に除去され、錯化した金属は溶離する。収率
は、ウェルカウンター（well counter）使用して、溶離
された放射能をカラム上のそれと比較することによって
得た。
表Ｖにおける体積はマイクロリットルの単位である。
実験の精度の範囲内で、これらの結果が示すように、2.
5世代のスターバーストPEIアセテートはポリマー当り２
〜３金属をキレート化して可溶性の錯体を形成する。
5世代のスターバーストPEIアセテートはポリマー当り２
〜３金属をキレート化して可溶性の錯体を形成する。
実施例11 ４−イソチオシアナトフェニルメチレンカルボキシレー
ト末端第３世代のスターバーストポリエチレンイミンと
IgGモノクローナル抗体との複合化 イソチオシアネート、10mg（50μｌ）、実施例DDから、
を、放射性塩化インジウム−111を加えてある、３ミリ
モル）の塩化インジウムの500μｌ中に溶解し、そしてp
Hを660μｌの1NのNaOHで９に調節した。次いで、全抗体
IgG CC-46のアリコートをキレート化したスターバース
トのアリコートと混合した。次いで、この混合物を18時
間振盪したまま放置した。次いで、この混合物をHPLC
［カラム、デュポン、ゾルバクス・バイオスフェアー
（Zorbax Biosphere）GF-250;溶離剤、0.025モルの酢酸
ナトリウム、pH6］および254nmにおいてUV検出器および
放射能検出器によって分析した。結果を表VIに示す。
ト末端第３世代のスターバーストポリエチレンイミンと
IgGモノクローナル抗体との複合化 イソチオシアネート、10mg（50μｌ）、実施例DDから、
を、放射性塩化インジウム−111を加えてある、３ミリ
モル）の塩化インジウムの500μｌ中に溶解し、そしてp
Hを660μｌの1NのNaOHで９に調節した。次いで、全抗体
IgG CC-46のアリコートをキレート化したスターバース
トのアリコートと混合した。次いで、この混合物を18時
間振盪したまま放置した。次いで、この混合物をHPLC
［カラム、デュポン、ゾルバクス・バイオスフェアー
（Zorbax Biosphere）GF-250;溶離剤、0.025モルの酢酸
ナトリウム、pH6］および254nmにおいてUV検出器および
放射能検出器によって分析した。結果を表VIに示す。
実施例12 ４−イソチオシアナトフェニルメチレンカルボキシレー
ト末端第３世代のスターバーストポリエチレンイミンと
IgGモノクローナル抗体との複合化 実施例DDからのイソチオシアネート、4mg（20μモル）
を200μｌの３ミリモルの塩化インジウム（60μモル）
と混合した。次いで、この溶液の20μｌのアリコートに
放射性塩化インジウム−111を加え、そしてpHを30μｌ
のNaOHおよび10μｌの0.1HClの添加によって９に調節し
た。このインジウムキレートを、150μｌのCC-49全抗体
IgG、10mg/mlと、50ミリモルのHEPES緩衝液中でpH9.5に
おいて混合した。室温において18時間後、抗体を調製用
HPLC［カラム、デュポン、ゾルバクス・バイオスフェア
ー（Zorbax Biosphere）GF-250;溶離剤、0.025モルの酢
酸ナトリウム、pH6］；および254nmにおけるUV検出器お
よび放射能検出器によって回収した。回収した抗体をア
ミコン膜上で濃縮し、そしてPBS緩衝液中にpH7.4におい
て交換した。回収された抗体はほぼ0.5μci/100μｇの
比活性を有した。
ト末端第３世代のスターバーストポリエチレンイミンと
IgGモノクローナル抗体との複合化 実施例DDからのイソチオシアネート、4mg（20μモル）
を200μｌの３ミリモルの塩化インジウム（60μモル）
と混合した。次いで、この溶液の20μｌのアリコートに
放射性塩化インジウム−111を加え、そしてpHを30μｌ
のNaOHおよび10μｌの0.1HClの添加によって９に調節し
た。このインジウムキレートを、150μｌのCC-49全抗体
IgG、10mg/mlと、50ミリモルのHEPES緩衝液中でpH9.5に
おいて混合した。室温において18時間後、抗体を調製用
HPLC［カラム、デュポン、ゾルバクス・バイオスフェア
ー（Zorbax Biosphere）GF-250;溶離剤、0.025モルの酢
酸ナトリウム、pH6］；および254nmにおけるUV検出器お
よび放射能検出器によって回収した。回収した抗体をア
ミコン膜上で濃縮し、そしてPBS緩衝液中にpH7.4におい
て交換した。回収された抗体はほぼ0.5μci/100μｇの
比活性を有した。
実施例13111 In標識スターバースト抗体複合体の生体内局在化 実施例12において調製した標識スターバースト抗体複合
体の有用性は、無胸腺症のマウスにおけるヒト腫瘍異種
移植片による、この物質の吸収を測定することによって
立証された。メスの無胸腺症のマウスに、ヒト結腸癌細
胞系、LS-174T（ほぼ４×106細胞／動物）を皮下的に接
種した。接種後ほぼ２週に、各動物の尾の静脈を経て注
射した。マウスは17および48時間後に殺し（各時点にお
いて５匹の動物）、腫瘍および選択した組織を切除し、
秤量し、そして放射能をガンマ線カウンターで測定し
た。17時間後、組織1gにつき注射した。投与量の13.5％
が腫瘍に局在化していた。48時間後、組織1gにつき注射
した投与量の21.6％が腫瘍に局在化していた。
体の有用性は、無胸腺症のマウスにおけるヒト腫瘍異種
移植片による、この物質の吸収を測定することによって
立証された。メスの無胸腺症のマウスに、ヒト結腸癌細
胞系、LS-174T（ほぼ４×106細胞／動物）を皮下的に接
種した。接種後ほぼ２週に、各動物の尾の静脈を経て注
射した。マウスは17および48時間後に殺し（各時点にお
いて５匹の動物）、腫瘍および選択した組織を切除し、
秤量し、そして放射能をガンマ線カウンターで測定し
た。17時間後、組織1gにつき注射した。投与量の13.5％
が腫瘍に局在化していた。48時間後、組織1gにつき注射
した投与量の21.6％が腫瘍に局在化していた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 51/00 (72)発明者 チエン，ロバータ・シー アメリカ合衆国ミシガン州48640ミドラン ド・オールドパイントレイル3873 (72)発明者 トムリンソン，イアン・エイ アメリカ合衆国ミシガン州48640ミドラン ド・バーチフイールドドライブ3316 (72)発明者 フアジオ，マイケル・ジエイ アメリカ合衆国ミシガン州48640ミドラン ド・フオレストビユードライブ4617 (72)発明者 ヘツドストランド，デビツド・エム アメリカ合衆国ミシガン州48640ミドラン ド・ウエストチツペワリバーロード506
Claims (17)
- 【請求項１】（ｉ）（ａ）開始コア、 （ｂ）開始コアに半径方向に対称的に結合している繰り
返し単位から構成された少なくとも３世代の内部の層、
および （ｃ）最も外側の世代に結合している末端の官能性原子
又は原子団（末端官能基）の外側表面 を有する樹木状重合体と、 （ii）該樹木状重合体と緊密に組合わされている少なく
とも１種の担持された製薬学的物質 とからなることを特徴とする樹木状重合体の複合体。 - 【請求項２】前記（ｉ）の樹木状重合体は、１価又はそ
れ以上の原子価又は官能基数（ｓ）を有するコア（Ｃ）
を有し、このコア（Ｃ）の少くとも１個の原子価は１個
の基（Ａ）を介して基（Ｂ）と結合しており、基（Ｂ）
は基（Ａ）と結合後少くとも２官能性（r1、r2・・・・・
rG）を有しており、そして基（Ａ）と基（Ｂ）とが結合
して形成される単位（AB）は１個の枝を構成し、該枝
（AB）は少くとも３以上の所望の世代数（Ｇ）繰り返さ
れており、そして最後の枝（AB）の基（Ｂ）の官能性は
少くとも２個（rG）の原子又は原子団（Ｘ）で封鎖され
ている、実質的に下記式（１）、 Ｃ［AB(AB(AB・・・・・(AB(ABXrG)rG-1)rG-2・・・・・)r2)r1］
ｓ （１） 式中、 r1、r2.....rG-1およびrGの各サフイツクスの数１、２
・・・・・Ｇ−１およびＧはそれぞれ、コア（Ｃ）に結
合する最初の枝（AB）を第１世代、すなわちＧ＝１とし
て数えて、枝（AB）が増加する各世代の数を示し、 r1、r2.....及びrGの各々は、それに対応する世代の枝
（AB）の基（Ｂ）が、その次の世代の枝（AB）の基
（Ａ）と結合しうる官能基数を示し、 ｓは少くとも１であって、コア（Ｃ）の原子価又は官能
基数を越えない整数であり、 基（Ａ）及び（Ｂ）のそれぞれは、各世代間で同一でも
異なってもよく、 Ｘは最後の枝（AB）の官能基（Ｂ）の官能性を封鎖する
原子又は原子団であり、Ｘは同一でも異なっていてもよ
い、 で表わされる規則性分枝構造を有する、 特許請求の範囲第１項記載の樹木状重合体の複合体。 - 【請求項３】前記樹木状重合体は、式 式中、コアは樹木状の分枝に結合しており、 末端基の数＃／樹木状の分枝＝NrG-1 であり、Ｇは世代の数であり、Nrは少なくとも２である
繰り返し単位の繰り返し倍率であり、Ncはコア化合物の
原子価であり、末端部分は次式 末端部分端部分の数／樹木状重合体＝NcNrG-1 式中、Nr、ＧおよびNcは上に定義した通りであり、そし
て繰り返し単位はNr＋１の原子価又は官能価を有し、こ
こでNrは上に定義した通りである、 によって決定される： を有する特許請求の範囲第２項記載の複合体。 - 【請求項４】前記（ii）の少なくとも１種の担持された
製薬学的物質は、薬物、放射性核種、キレート剤、キレ
ート化金属、トキシン、抗体、抗体断片、抗原、シグナ
ル発生因子、シグナル反射因子、またはシグナル吸収因
子である特許請求の範囲第１項記載の複合体。 - 【請求項５】少なくとも２種の異なる担持された物質が
存在し、それらの少なくとも１種は標的デイレクターで
あり、そしてそれらの少なくとも１種は生物活性因子で
ある特許請求の範囲第１項記載の複合体。 - 【請求項６】前記標的デイレクターは１種または２種以
上の標的レセプターに対して特異的である実在因子であ
り、そして前記生物活性因子は放射性核種、薬物、また
はトキシンである特許請求の範囲第５項記載の複合体。 - 【請求項７】前記標的デイレクターは、ポリクローナル
抗体またはその断片である特許請求の範囲第５または６
項記載の複合体。 - 【請求項８】前記標的デイレクターは、モノクローナル
抗体またはその断片である特許請求の範囲第５または６
項記載の複合体。 - 【請求項９】式： （Ｐ）ｘ＊（Ｍ）ｙ （Ｉ） 式中、各Ｐは樹木状重合体を表わし、 ｘは１又はそれより大きい整数を表わし、 各Ｍは担持された製薬学的物質の単位を表わし、 前記担持された製薬学的物質は同一の担持された製薬学
的物質又は異なる担持された製薬学的物質であることが
でき、 ｙは１又はそれより大きい整数を表わし、 そして ＊は前記担持された製薬学的物質が前記樹木状重合体と
結合していることを示す、 の特許請求の範囲第１項記載の樹木状重合体の複合体。 - 【請求項１０】Ｍは、薬物、有害生物防除剤、放射性核
種、キレート剤、キレート化金属、トキシン、抗体、抗
体断片、抗原、シグナル発生因子、シグナル反射因子、
またはシグナル吸収因子である特許請求の範囲第９項記
載の複合体。 - 【請求項１１】ｘ＝１でありかつｙ＝２又はそれより大
である特許請求の範囲第９項記載の複合体。 - 【請求項１２】イオンのＭ対Ｐのモル比は0.1〜1,000:1
である特許請求の範囲第９項記載の樹木状重合体の複合
体。 - 【請求項１３】薬物またはトキシンのＭ対Ｐの重量比は
0.1〜5:1である特許請求の範囲第９項記載の樹木状重合
体の複合体。 - 【請求項１４】また、少なくとも１種の存在する製薬学
的に許容されうる希釈剤または担体を有する特許請求の
範囲第１〜11項のいずれかに記載の樹木状重合体の複合
体。 - 【請求項１５】（ｉ）（ａ）開始コア、 （ｂ）開始コアに半径方向に対称的に結合している繰り
返し単位から構成された少なくとも３世代の内部の層、
および （ｃ）最も外側の世代に結合している末端の官能性原子
又は原子団（末端官能基）の外側表面 を有する樹木状重合体と、 （ii）該樹木状重合体と緊密に組合わされている少なく
とも１種の担持された製薬学的物質 とからなることを特徴とする樹木状重合体の複合体と、
存在する他の活性成分を有する樹木状重合体の複合体組
成物。 - 【請求項１６】（ｉ）（ａ）開始コア、 （ｂ）開始コアに半径方向に対称的に結合している繰り
返し単位から構成された少なくとも３世代の内部の層、
および （ｃ）最も外側の世代に結合している末端の官能性原子
又は原子団（末端官能基）の外側表面 を有する樹木状重合体と、 （ii）該樹木状重合体と緊密に組合わされている診断剤
として使用するための、少なくとも１種の担持された製
薬学的物質 とからなることを特徴とする樹木状重合体の複合体。 - 【請求項１７】（ｉ）（ａ）開始コア、 （ｂ）開始コアに半径方向に対称的に結合している繰り
返し単位から構成された少なくとも３世代の内部の層、
および （ｃ）最も外側の世代に結合している末端の官能性原子
又は原子団（末端官能基）の外側表面 を有する樹木状重合体と、 （ii）該樹木状重合体と緊密に組合わされている製薬学
的担体として使用するための、少なくとも１種の担持さ
れた製薬学的物質 とからなることを特徴とする樹木状重合体の複合体。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US89745586A | 1986-08-18 | 1986-08-18 | |
| US897,455 | 1986-08-18 | ||
| PCT/US1987/002074 WO1988001178A1 (en) | 1986-08-18 | 1987-08-18 | Starburst conjugates |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5291286A Division JPH07108860B2 (ja) | 1986-08-18 | 1993-10-27 | スターバーストコンジユゲート |
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|---|---|
| JPS63501876A JPS63501876A (ja) | 1988-07-28 |
| JPH0757736B2 true JPH0757736B2 (ja) | 1995-06-21 |
Family
ID=25407923
Family Applications (6)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62505281A Expired - Fee Related JPH0757736B2 (ja) | 1986-08-18 | 1987-08-18 | 樹木状重合体の複合体 |
| JP62505084A Expired - Fee Related JPH0757735B2 (ja) | 1986-08-18 | 1987-08-18 | 樹木状重合体の複合体 |
| JP62505282A Expired - Lifetime JPH072840B2 (ja) | 1986-08-18 | 1987-08-18 | スターバースト複合体 |
| JP4301798A Expired - Lifetime JP2771404B2 (ja) | 1986-08-18 | 1992-10-14 | スターバースト複合体の製造方法 |
| JP5291283A Expired - Lifetime JP2848218B2 (ja) | 1986-08-18 | 1993-10-27 | 樹木状重合体の複合体の製造方法 |
| JP5291286A Expired - Lifetime JPH07108860B2 (ja) | 1986-08-18 | 1993-10-27 | スターバーストコンジユゲート |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62505084A Expired - Fee Related JPH0757735B2 (ja) | 1986-08-18 | 1987-08-18 | 樹木状重合体の複合体 |
| JP62505282A Expired - Lifetime JPH072840B2 (ja) | 1986-08-18 | 1987-08-18 | スターバースト複合体 |
| JP4301798A Expired - Lifetime JP2771404B2 (ja) | 1986-08-18 | 1992-10-14 | スターバースト複合体の製造方法 |
| JP5291283A Expired - Lifetime JP2848218B2 (ja) | 1986-08-18 | 1993-10-27 | 樹木状重合体の複合体の製造方法 |
| JP5291286A Expired - Lifetime JPH07108860B2 (ja) | 1986-08-18 | 1993-10-27 | スターバーストコンジユゲート |
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| JP (6) | JPH0757736B2 (ja) |
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| DE (1) | DE3786000T3 (ja) |
| DK (1) | DK174053B1 (ja) |
| ES (1) | ES2054678T5 (ja) |
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Cited By (1)
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