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JPH06219966A - スターバーストコンジユゲート - Google Patents

スターバーストコンジユゲート

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JPH06219966A
JPH06219966A JP5291286A JP29128693A JPH06219966A JP H06219966 A JPH06219966 A JP H06219966A JP 5291286 A JP5291286 A JP 5291286A JP 29128693 A JP29128693 A JP 29128693A JP H06219966 A JPH06219966 A JP H06219966A
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JP
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starburst
dendrimer
generation
dendrimers
solution
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JP5291286A
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JPH07108860B2 (ja
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Donald A Tomalia
ドナルド・エイ・トマリア
Donald A Kaplan
ドナルド・エイ・カプラン
William J Kruper
ウイリアム・ジエイ・クルパー
Roberta C Cheng
ロバータ・シー・チエン
Ian A Tomlinson
イアン・エイ・トムリンソン
Michael J Fazio
マイケル・ジエイ・フアジオ
David M Hedstrand
デビツド・エム・ヘツドストランド
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Dow Chemical Co
Original Assignee
Dow Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25407923&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JPH06219966(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Dow Chemical Co filed Critical Dow Chemical Co
Publication of JPH06219966A publication Critical patent/JPH06219966A/ja
Publication of JPH07108860B2 publication Critical patent/JPH07108860B2/ja
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 【化１】（Ｐ）x＊（Ｍ）y （Ｉ） 式中、各Ｐはデンドリマーを表わし、xは１またはそれ
より大きい整数を表わし、各Ｍは担持された製薬学的物
質の単位を表わし、前記担持された製薬学的物質は同一
の担持された製薬学的物質または異なる担持された製薬
学的物質であることができ、yは１またはそれより大き
い整数を表わし、そして＊は前記担持された製薬学的物
質が前記デンドリマーとアソシエーションしていること
を示す、を調製する方法であって、ＰをＭと、通常適当
な溶媒中で、担持された物質（Ｍ）とスターバーストデ
ンドリマー（Ｐ）とのアソシエーションを促進する温度
において、反応させることからなる前記方法。 【効果】 ポリマー単位につき高い濃度の担持された物
質の放出、コントロールされた放出、ターゲット放出お
よび／または多数の種の放出または使用のための手段を
提供できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、密なスターポリマー（dense s
tar polymer）を製薬学的物質のための坦体として使用
することに関する。最近、密なスターポリマーまたはス
ターバーストポリマー（starburst polymer）と呼ぶポ
リマーが開発された。これらの密なスターポリマーまた
はスターバーストポリマーの大きさ、形状および性質
は、特殊化された最終用途の合致するように分子的に調
整可能であることが発見された。ポリマーの単位につき
高い濃度の担持された物質の放出（delivery）、コント
ロールされた放出、ターゲテッド（targeted）放出およ
び／または多数の種の放出または使用のための手段を提
供できるスターバーストポリマーは、有意な利点を有す
る。
【０００２】その最も広い面において、所望の物質とア
ソシエーション（association）した密なスターポリマ
ーまたはスターバーストポリマーを含んでなるポリマー
のコンジュゲート（conjugate）物質（以後、これらの
ポリマーのコンジュゲートを、しばしば、「スターバー
ストコンジュゲート」または「コンジュゲート」と呼
ぶ）、これらのコンジュゲートを調製する方法、コンジ
ュゲートを含有する組成物およびコンジュゲートおよび
前記組成物を使用する方法に関する。
【０００３】本発明のコンジュゲートは、特別の放出を
望む種々の用途における使用に適しそして、とくに、生
物学的に活性な因子の放出に適する。本発明の好ましい
実施態様において、スターバーストコンジュゲートは１
種または２種以上の生物活性因子とアソシエーションし
た１種または２種以上のスターバーストポリマーから構
成されている。
【０００４】スターバーストコンジュゲートは、スター
バーストポリマーの有利な性質のために、この技術的に
知られた他の坦体を越えた有意の利益を提供する。スタ
ーバーストポリマーは、半径方向の対称性をもつ規則正
しい樹枝状の枝によって特徴づけられる、分子の構成を
示す。これらの半径方向に対称な分子は、「スターバー
ストの形態（starburst topology）」を有すると呼ば
れる。これらのポリマーは、開始コア（initiation co
re）のまわりに同心の樹枝状の列（concentricdendriti
c tiers）を提供できる方法でつくられる。スターバー
ストの形態は、開始コアのまわりの同心の樹枝状の列で
有機反復単位が整然として集成されることによって達成
される；これは、ある数の分子のジェネレイション（ge
neration）を通る幾何学的に進展する方法で、多重度
（multiplicity）および自己複製（self−replicatio
n）を導入することによって（各列内で）達成される。
得られる高度に官能化された分子は、それらの枝分れし
た（木に似た）構造ならびにそれらのオリゴマーの性質
と異なり「デンドリマー（dendrimer）」と名付けられ
た。こうして、用語スターバーストオリゴマーおよびス
ターバーストデンドリマーは、用語スターバーストポリ
マー内に包含される。形態的ポリマー、大きさおよび形
状がコントロールされた領域をもつ、は、それらの反応
性末端基を通して共有的に架橋されているデンドリマー
であり、これらはスターバースト「架橋されたデンドリ
マー」と呼ばれる。用語架橋されたデンドリマーは、ま
た、用語「スターバーストポリマー」の範囲内に包含さ
れる。
【０００５】図面の次の説明は、本発明の理解に役立つ
であろう。
【０００６】第１図は、スターバーストデンドリマーの
種々のジェネレイションを示す。
【０００７】第２Ａ図は、非対称の（等しくない）枝の
接合を有するデンドリマーを示す。第２Ｂ図は、対称の
（等しい）枝の接合を有するデンドリマーを示す。
【０００８】第３図は、抗体の寸法に関するデンドリマ
ーの大きさを示す。
【０００９】第４図は、種々のジェネレイションの中に
組込まれたアスピリンについての炭素−１３のスピン格
子緩和時間（Ｔ１）を示す。（実施例１）第５図は、実
施例２の力学的分析の結果を示す。
【００１０】第６図は、実施例２からのpＨ９．５にお
けるプソイドエフェドリンの透析速度へのジェネレイシ
ョン６．５のデンドリマーの影響を示す。
【００１１】第７図は、実施例３のプソイドエフェドリ
ンの透過性へのデンドリマーの加水分解の影響を示す。
【００１２】第８図は、pＨ５．０および６．６５にお
けるスターバーストポリマー（Ｇ＝４．０）の存在下に
レセプター区画の中へ解放されたサリチル酸のパーセン
トとサリチル酸の対照との比較、実施例４、を示す。
【００１３】第９図は、pＨ８．０におけるレセプター
区画におけるスターバーストポリマー（Ｇ＝４．０）を
有する共与体区画から失われたサリチル酸のパーセント
ととサリチル酸の対照との比較、実施例４、を示す。
【００１４】第１０図は、スターバーストポリマー（Ｇ
＝４．５）の存在下に共与体区画から失われたサリチル
酸のパーセントととサリチル酸の対照との比較、実施例
４、を示す。
【００１５】スターバーストポリマーは第１図によって
図解され、ここでは開始コアを表わす（この図面におい
て、３官能性開始コアは一番左の図に示されている）；
Ｚは末端基を表わし、最初の場合において左から２番目
の図面に示されており、スターブランチド（starbranch
ed）オリゴマーと呼ぶ；Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥはスタ
ーバーストデンドリマーの特定の分子のジェネレイショ
ンを表わす；そして（Ａ）n、（Ｂ）n、(Ｃ)n、（Ｄ）n
および（Ｅ）nはスターバースト架橋デンドリマーを表
わす。
【００１６】スターバーストデンドリマーは、３つの区
別されうる構成の特徴、すなわち、（a）開始コア、
（b）開始コアに半径方向に取り付けられた反復単位か
ら構成された内部の層（ジェネレイション、Ｇ）、およ
び（c）最も外側のジェネレイションに取り付けられた
末端の官能性（すなわち、末端の官能基）の外側表面、
を有する単一の分子の集合体（assenmblage）である。
スターバーストデンドリマーの分子の大きさおよび形状
およびデンドリマー分子中に存在する官能基は、開始コ
アの選択、デンドリマーをつくるとき使用するジェネレ
イション［すなわち、列（tier）］の数、および各ジェ
ネレイションで使用する反復単位の選択によってコント
ロールすることができる。デンドリマーは任意の特定の
ジェネレイションにおいて容易に単離することができる
ので、所望の性質を有するデンドリマーを得る手段が提
供される。
【００１７】スターバーストデンドリマーの成分の選択
は、デンドリマーの性質に影響を及ぼす。開始コアのタ
イプは、デンドリマーの形状に影響を及ぼすことがあ
り、例えば、回転楕円体のデンドリマー、円筒形または
棒状のデンドリマー、楕円状のデンドリマー、またはマ
ッシュルーム状のデンドリマーを生成する（開始コアの
選択に依存して）。ジェネレイションの順次の組立て
（すなわち、ジェネレイションの数および反復単位の大
きさおよび性質）は、デンドリマーの寸法およびそれら
の内部の性質を決定する。
【００１８】スターバーストデンドリマーは、枝の周辺
に分布した官能基を有する樹枝状の枝を含有する枝分れ
したポリマーであるため、種々の性質をもって調製でき
る。例えば、第２Ａ図に示される高分子、およびスター
バーストデンドリマー、例えば、第２Ｂ図に示すもの
は、枝の長さのため明確な性質を有することができる。
第２Ａ図に示すデンドリマーのタイプは非対称（等しく
はいセグメント）の枝の接合、外部（すなわち、表面）
の基（Ｚ’で表わされる）、内部の部分（Ｚで表わされ
る）を有するが、内部の空所の空間が非常に少ない。第
２Ｂ図に示す好ましいデンドリマーのタイプは、表面の
基（Ｚ’で表わされる）をもつ対称（等しいセグメン
ト）の枝の接合、ジェネレイション（Ｇ）の関数として
変化する内部の空所の空間をもつ２つの異なる内部の部
分（それぞれＸおよびＺで表わされる）を有する。デン
ドリマー、例えば、第２Ｂ図に示すものは、十分なジェ
ネレイションを通して、空所の空間を完全に閉じかつ含
有して、主として中間の内部および高度の密集した表面
をもつ実在因子（entity）を与える。また、スターバー
ストデンドリマーは、十分なジェネレイションを通して
進展するとき、「スターバーストの密な充填」を示し、
ここでデンドリマーの表面は十分な末端部分を含有し、
こうしてデンドリマーの表面は密集するようになり、そ
してデンドリマーの内部内の空所の空間を取囲む。この
密集は分子のレベルのバリヤーを提供することができ、
そしてこのバリヤーはデンドリマーの内部に入りあるい
はそこから外に出る物質の拡散をコントロールするため
に使用できる。
【００１９】デンドリマーの表面の化学は、前もって決
定した方法で、所望の化学的官能性を含有する反復単位
を選択することによって、あるいは新しい表面の官能性
をつくる表面の官能性のすべてあるいは一部を化学的に
変更することによって、コントロールすることができ
る。これらの表面は、特定の部位に向かってターゲティ
ングすることができるか、あるいは特定の器官または細
胞による、例えば、細網内皮系細胞による、吸収に対し
て抵抗性とすることができる。
【００２０】スターバーストデンドリマーの別の使用に
おいて、デンドリマーは、それら自体、一緒に連結し
て、多樹枝状部分（スターバースト「架橋デンドリマ
ー」）をつくることができ、そしてこれらの多樹枝状部
分は、また、坦体として適する。さらに、デンドリマー
は特定のジェネレイションにおいて均一な枝分れからの
変動をを有するように調製することができ、こうして不
連続性（すなわち、デンドリマー内の特定の位置におけ
る均一な枝分れからの変動）を付加する手段および異な
る性質をデンドリマーに与えることができる。
【００２１】本発明のスターバーストコンジュゲートに
おいて使用するスターバーストポリマーは、技術的に知
られている方法、例えば、米国特許第４，５８７，３２
９号に従って調製することができる。
【００２２】高度に均一な大きさおよび形状を有するデ
ンドリマーを調製することができ、このようなデンドリ
マーは、最も重要には、デンドリマーの表面積の単位当
りより大きい官能基の数を可能とし、そしてスターバー
ストポリマーと同一の分子量、同一のコアおよびモノマ
ー成分、および同一のコアの枝分れの数を有する多のポ
リマーに比較して、分子の体積の単位当り、より大きい
数の官能基を有することができる。密なスターバースト
ポリマーの官能基密度の増大は、デンドリマー当り、よ
り大きい量の物質の担持を可能とする。デンドリマー使
用の官能基の数は表面上においておよび内部においてコ
ントロールできるので、それは、また、デンドリマー当
りに放出すべき生物活性因子の量をコントロールするた
めの手段を提供する。本発明のとくに好ましい実施態様
において、スターバーストポリマー、とくにスターバー
ストデンドリマーは、生物活性因子を特定の標的有機体
に、あるいは標的有機体中の特定の決定基または位置に
放出することのできる生物活性因子のターゲテッド坦体
（targeted carrier）である。
【００２３】早期のジェネレイションのスターバースト
デンドリマー（すなわち、ジェネレイション＝１〜７）
および古典的球状ミセルとの間の類比を行うことができ
う。デンドリマー−ミセルの類比は、それらが球通して
有する特徴、例えば、形状、大きさおよび表面を比較す
ることによって誘導した。
【００２４】
【表１】 表Ｉ パラメーター 規則的な古典的ミセル スターバーストデンドリマー 球状 球状 球状 大きさ（直径 ２０〜６０Å2 １７〜６７Å2 表面 ４〜２０２ Ｚ＝６〜１９２（Ｚは表 凝集の数 面の基の数である）（ジ ェネレイション＝２〜７） 面積／表面の基 １３０〜８０Å2 １２７〜７５Å2 （Å2） （１Ａ＝１０Å1nm；１Å2＝１０Å2nm2） 表Ｉにおいて、形状は走査透過型電子顕微鏡写真（ＳＴ
ＥＭ）および固有粘度（η）の測定によって評価した。
大きさは固有粘度（η）および大きさ排除クロマトグラ
フィー（ＳＥＣ）の測定によって評価した。表面の凝集
の数は、タイターメトリー（titremetry）および高い場
のＮＭＲによって評価した。面積（area）／表面の基は
ＳＥＣの流体力学的測定から計算した。
【００２５】スターバーストポリアミドアミン（ＰＡＭ
ＡＭ）デンドリマーの最初の５つのジェネレイション
は、ほとんどすべての面（すなわち、形状、大きさ、表
面の基、および／または面積／表面の基）において古典
的球状ミセルを非常に密接に模倣した微小領域（microd
omain）である。しかしながら、主要な差は、それらが
ミセルの力学的に平衡化する性質に比べて共有的に固定
しかつ強固であるということである。この差は、これら
の微小領域をカプセル化装置として使用するとき、１つ
の有意な利点である。
【００２６】５を越えてジェネレイションを同心的にさ
らに加えるき、表面の密集化が起こる。この密集化は表
面におけるバリヤーの特性を増加することができ、そし
て、表ＩＩに示すように、それ自体ヘッド（表面）基当
りより小さい表面積を表わす。
【００２７】
【表２】
【００２８】例えば、アミン末端ジェネレイション５．
０、６．０、７．０、８．０および９.０は、それぞ
れ、１０４、９２、７３、４７および３２Å2の増加し
た表面積を有する。この特性は、より低く密集したミセ
ル様表面から、通常小胞（リポソーム）またはラングミ
ュア−・ブロジェット（Ｌngmuir−Ｂlodgett）型膜と
アソシエーションした、より高く密集した２層／１層バ
リヤー様表面への遷移に相当する。
【００２９】この表面の密集が発生している場合、物理
的特性および形態の変化は、中間のジェネレイション
（６〜８）からより進行したジェネレイション（９また
は１０）へのジェネレイションの増加として観察される
であろう。ジェネレイション＝７．０、８．０および
９．０についての捜査透過型電子顕微鏡写真（ＳＴＥ
Ｍ）は、メタノール溶媒を試料の各々から除去して無
色、単黄色の固体のフィルムを得、そしてこれを四酸化
オスミウムで着色することによって得た。予測した形態
学的変化はジェネレイション＝９．０の段階で起こっ
た。ジェネレイション＝９．０における微小領域は、直
径が約３３Å2であると測定され、そして厚さが約２５
Å2である無色のへりによって囲まれている。明らかに
メタノール溶媒は２５Å2の外側の膜様バリヤー内の捕
捉されて、暗色に着色された内部を与えた。こうして、
ジェネレイション＝９．０において、スターバーストＰ
ＡＭＡＭは形態的に小胞（リポソーム）のように挙動し
ている。しかしながら、このスターバーストは、リポソ
ームに比較して、大きさが１桁小さくかつ非常に単分散
している。結局、本発明のデンドリマーは、直径が約３
３Å2（体積約１８，０００Å3）またはそれ以上の程度
の大きさの、溶媒充填された空所の空間を分子的にカプ
セル化するために使用できる。これらのミセル大きさの
原型（prototype）は、この進展したジェネレイション
の段階で、共有的に固定されたリポソームのように挙動
するように見えある。この挙動は、これらの原型が、薬
物放出因子として、あるいは種々の哺乳動物の病気の処
置のためのスターバースト抗体コンジュゲートにおい
て、非キレート化放射性核種のための坦体として、働く
ことを可能とする。
【００３０】本発明のコンジュゲートにおいて使用する
ために適当なデンドリマーは、米国特許第４，５０７，
４６６号、米国特許第４，５５８，１２０号、米国特許
第４，５６８，７３７号および米国特許第４，５８７，
３２９号に記載されている密なスターポリマーまたはス
ターバーストポリマーである。
【００３１】とくに、本発明は、少なくとも１単位の少
なくとも１種の担持された製薬学的物質とアソシエーシ
ョンして少なくとも１種のスターバーストポリマーを含
んでなるスターバーストコンジュゲートに関する。本発
明の範囲内に包含されるスターバーストコンジュゲート
は、式：
【００３２】
【化２】（Ｐ）x＊（Ｍ）y （Ｉ） 式中、各Ｐはデンドリマーを表わし、xは１またはそれ
より大きい整数を表わし、各Ｍは担持された製薬学的物
質の単位（例えば、分子、原子、イオンおよび／または
他の基本単位）を表わし、前記担持された製薬学的物質
は同一の担持された製薬学的物質または異なる担持され
た製薬学的物質であることができ、yは１またはそれよ
り大きい整数を表わし、そして＊は前記担持された製薬
学的物質が前記デンドリマーとアソシエーションしてい
ることを示す、によって表わされるものを包含する。
【００３３】式（Ｉ）の好ましいスターバーストコンジ
ュゲートは、Ｍが、薬物、放射性核種、キレート剤、キ
レート化金属、トキシン（toxin）、抗体、抗体断片、
抗原、シグナル発生因子（signal generator）、シグ
ナル反射因子（signal reflector）、またはシグナル
吸収因子（signal absorber）であるもの、とくに好ま
しくはx＝１であり、かつy＝２またはそれより大である
ものである。
【００３４】また、スターバーストデンドリマーが、多
樹枝状構成体（すなわち、Ｘ＞１）を形成するように、
必要に応じて連結基を介して、一緒に共有的に連結した
スターバースト架橋デンドリマーである式（Ｉ）のスタ
ーバーストコンジュゲートが包含される。スターバース
ト架橋デンドリマーの使用は、局所的にコントロールさ
れた解放因子（release agent）、放射線滑膜切除術な
どを包含する。
【００３５】ここで使用するとき、「アソシエーション
する(associatede with)」は、１種または２種以上の
担持された物質がデンドリマーのコア内にカプセル化ま
たは捕捉され、デンドリマーを通じて部分的にまたは完
全に分散し、あるいはデンドリマーに取り付けられまた
は連結されることができること、あるいはそれらの組み
合わせを意味する。１種または２種以上の担持された物
質（carried material）および１種または２種以上の
デンドリマーのアソシエーション（association）は、
必要に応じて、コネクター（connector）および／また
はスペーサー（spacer）を使用して、スターバーストコ
ンジュゲートの調製または使用を促進することができ
る。適当なコネクターの基（connecting group）は、
ターゲティングディレクター（targeting director）
（すなわち、Ｔ）の有効性またはスターバーストコンジ
ュゲート中に存在する１種または２種以上の他の担持さ
れた物質（すなわち、Ｍ）の有効性を有意に損傷しない
で、ターゲティングディレクターをデンドリマー（すな
わち、Ｐ）に連結（link）する基である。これらのコネ
クターの基は、切離しが可能であるかあるいは不可能で
あることができ、そして典型的にはターゲティングディ
レクターとデンドリマーとの間の立体的障害を回避する
ように使用され、好ましくはコネクターの基は安定（す
なわち、切離し不可能）である。スターバーストデンド
リマーの大きさ、形状および官能基の密度は厳格にコン
トロールできるので、担持された物質をデンドリマーの
アソシエーションさせることのできる多くの方法が存在
する。例えば、（a）１種または２種以上の担持された
物質とデンドリマーの表面にあるいはその付近に位置す
る、実在因子、典型的には官能基との間の、共有的、ク
ーロン的、疎水性的またはキレート的なタイプのアソシ
エーションが存在することができる；（b）１種または
２種以上とデンドリマー内部内に位置する部分との間
の、共有的、クーロン的、疎水性的またはキレート的な
タイプのアソシエーションが存在することができる；
（c）デンドリマーは、担持された物質を内部（空所の
体積）内に物理的に捕捉することを可能とするように、
主として中空である内部を有するように調製することが
でき、ここで担持された物質の解放は、必要に応じて、
デンドリマーの表面を拡散コントロール性部分と密集
（congesting）させることによって、必要にに応じてコ
ントロールすることができる；あるいは、（d）前述の
減少の種々の組み合わせを使用することができる。
【００３６】デンドリマー、ここで「Ｐ」で表わす、
は、米国特許第４，５０７，４６６号、米国特許第４，
５５８，１２０号、米国特許第４，５６８，７３７号ま
たは米国特許第４，５８７，３２９号に記載されている
密なスターポリマーを包含する。
【００３７】担持された製薬学的物質、ここで「Ｍ」で
表わす、は、次の物質を包含する：デンドリマーの物理
的一体性を感知しうる程度に乱さないで、密なスターポ
リマーとアソシエーションさせることのできる、診断ま
たは治療の処置のために生体内または生体外で使用する
任意の物質、例えば、薬物、例えば、抗体、鎮痛剤、高
血圧剤、強心剤など、、アセトアミノフェン、アシクロ
ビア（acyclovir）、アルケラン、アミカシン、アムピ
シリン、アスピリン、ビスアントレン、ブレオマイシ
ン、ネオカージオスタチン、クロルアムブシル、クロル
アンフェニコール、サイトアラビン、ダウノマイシン、
ドキソルビシン、フルオロウラシル、ゲンタマイシン、
イブプロフェン、カナマイシン、メプロバメート、メト
トレキセート、ノバントロン、ニスタチン、オンコビ
ン、フェノバルピタール、ポリミキシン、プロブコー
ル、プロカルバビジン、リファンピシン、ストレプトマ
イシン、スペクチノマイシン、シムメトレル、チオグア
ニン、トブラマイシン、トリメトプリム、バルバン；ト
キシン、例えば、ジフテリアトキシン、ゲロニン、エク
ソトキシンＡ、アブリン、モデシン、リシン、またはそ
れらのトキシン断片；金属イオン、例えば、アルカリ金
属およびアルカリ土類金属；放射性核種、例えば、アク
チニドまたはランタニドまたは他の同様な遷移元素か
ら、あるいは次のような他の元素から発生するもの、６
７Ｃu、９０Ｙ、１１１Ｉn、１３１Ｉ、１８６Ｒe、１
０５Ｒh、９９mＴe、６７Ｇa、１５３Ｓm、１５９Ｇd、
１７５Ｙb、１７７Ｌu、８８Ｙ、１６６Ｈo、１１５mＩ
n、１０９Ｐd，８２Ｒb、１９４Ｉr、１４０Ｂa、１４
９Ｐm、１９９Ａu、１４０Ｌa、および１８８Ｒe；シグ
ナル発生因子、例えば、蛍光性実在因子；シグナル反射
因子、例えば、常磁性実在因子、例えば、５６Ｆe、Ｇ
d、５５Ｍn；キレート化金属、例えば、キレート剤とア
ソシエーションしたとき、それらが放射性であるか否か
にかかわらず、上に記載した任意のもの；シグナル吸収
因子、例えば、電子ビーム不透明化剤；抗体、例えば、
モノクローナル抗体および抗イディオタイプ抗体；抗体
断片;ホルモン;生物学的に応答性の修飾因子、例えば、
インターロイキン、インターフェロン、ウイルスおよび
ウイルス断片；診断用不透明化剤；および蛍光性部分。
担持された製薬学的物質は、掃去因子(scavenging age
nt)、例えば、キレート剤、抗原、抗体、あるいは治療
用または診断用の因子を選択的に掃去できる他の部分を
包含する。
【００３８】好ましくは、担持された製薬学的物質は生
物活性因子である、ここで使用するとき、「生物活性
（bioactive）」は、活性実在因子、例えば、分子、原
子、イオンおよび／または他の実在因子を呼び、それら
は、ターゲテッド（targeted）実在因子、例えば、蛋白
質、糖蛋白質、リポ蛋白質、脂質、ターゲテッド細胞、
ターゲテッド器官、ターゲテッド有機体［例えば、微生
物または動物（哺乳動物、例えば、ヒトを包含する)］
または他のターゲテッド部分を検出、同定、阻害、処
理、触媒、コントロール、殺す、増強または修飾（modi
fy）することができる。
【００３９】式（Ｉ）のスターバーストコンジュゲート
は、ＰをＭと、通常適当な溶媒中で、担持された物質
（Ｍ）とスターバーストデンドリマー（Ｐ）とのアソシ
エーションを促進する温度において、反応させることに
よって調製される。
【００４０】適当な溶媒は、ＰおよびＭが少なくとも部
分的に混和性でありかつコンジュゲートの生成に対して
不活性である溶媒である。ＰおよびＭが互いに少なくと
も部分的に混和性である場合、溶媒は不必要である。必
要なとき、適当な溶媒の混合物を利用できる。このよう
な適当な溶媒の例は、水、メタノール、エタノール、ク
ロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ジメチルスル
ホキシドまたはジメチルホルムアミドである。
【００４１】式（Ｉ）のスターバーストコンジュゲート
の生成のための反応条件は、特定のデンドリマー
（Ｐ）、所望の製薬学的物質（Ｍ）、および生成する結
合（＊）の性質に依存する。例えば、Ｐがメチレンカル
ボキシレートの表面をもつＰＥＩ（ポリエチレンイミ
ン）スターバーストデンドリマーであり、Ｍが放射性核
種、例えば、イットリウムである場合、反応は室温にお
いて水中で実施される。しかしながら、Ｐがエステル末
端ＰＡＭＡＭスターバーストデンドリマーであり、Ｍが
アスピリンである場合、反応は室温においてクロロホル
ム中で実施する。典型的には、反応は室温ないし還流温
度の範囲内であることができる。特定の溶媒および温度
の選択は当業者にとって明らかであろう。
【００４２】Ｍ：Ｐの比は、デンドリマーの大きさおよ
び担持された物質の量に依存する。例えば、イオンのＭ
対Ｐのモル比（モルの比）は通常０．１〜１，０００：
１、好ましくは１〜５０：１、より好ましくは２〜６：
１である。薬物またはトキシンのＭ対Ｐの重量比は通常
０．１〜５：１、好ましくは０．５〜３：１である。Ｍ
が放射性核種であるとき、スターバーストコンジュゲー
トを調製する３つの方法が存在する。すなわち、（１）
Ｐをキレート剤として使用できる。例えば、メチレンカ
ルボキシレートの表面のＰＥＩまたはＰＡＭＡＭは金
属、例えば、イットリウムまたはインジウムをキレート
化するであろう。（２）キレートをＰに共有的に結合す
ることができる。例えば、アミン末端ＰＥＩスターバー
ストデンドリマーを１−（p−イソチオシアナトベンジ
ル）ジエチレントリアミンペンタ酢酸と反応させ、次い
でキレート化することができるか、あるいは複合体、例
えば、イソチオシアナトベンジル−２，３，２−tetと
キレート化した塩化ロジウムを反応させることができ
る。（３）前もってキレート化した放射性核種をＰと疎
水性またはイオンの相互作用によってアソシエーション
させることができる。とくに好ましいスターバーストコ
ンジュゲートは、標的ディレクター（ここで「Ｔ」と表
示する）を含有しかつ式：
【００４３】
【化３】 （Ｔ）e＊（Ｐ）x＊（Ｍ）y （ＩＩ） 式中、各Ｔは標的ディレクターを表わし、eは１または
それより大きい整数を表わし、そしてＰ、x、＊、Ｍお
よびyは前に定義した通りである、によって表わされる
コンジュゲートである。式（ＩＩ）のスターバーストコ
ンジュゲートのうちで、Ｍが、薬物、放射性核種、キレ
ート剤、キレート化金属、トキシン、抗体、抗体断片、
抗原、シグナル発生因子、シグナル反射因子、またはシ
グナル吸収因子であるものは好ましい。また、好ましい
コンジュゲートはe＝１または２であるコンジュゲー
ト、およびx＝１でありかつy＝２またはそれより大であ
るものである。とくに好ましいコンジュゲートは、x＝
１、e＝２、y＝２またはそれより大であり、およびＭお
よびＴがポリマーと同一もしくは相異なるコネクターを
介してアソシエーションしているものである。
【００４４】式（ＩＩ）のスターバーストコンジュゲー
トは、Ｔ＊Ｐを形成し、次いでＭを加えることによっ
て、あるいはＰ＊Ｍを形成し、次いでＴを加えることに
よって調製する。いずれの反応計画も、特定のコンジュ
ゲートの成分に悪影響を及ぼさない反応において、かつ
必要なとき適当な溶媒の存在下に、実施する。pＨをコ
ントロールするために、緩衝剤または適当な酸または塩
基の添加を用いる。反応条件は、形成するアソシエーシ
ョン（＊）のタイプ、使用するスターバーストデンドリ
マー（Ｐ）、担持された製薬学的物質（Ｍ）、および標
的ディレクター（Ｔ）に依存する。例えば、Ｔがモノク
ローナル抗体でありかつＭが放射性核種であるとき、Ｔ
＊Ｐのアソシエーションは、官能基、例えば、イソチオ
シアネートを介して、水中で、あるいは有機変性剤、例
えば、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドおよ
び水の中で、実施する。通常、コンジュゲーション（co
njgation）は緩衝液中でpＨ７〜１０、好ましくはpＨ
８．５〜９．５において実施する。次いで、形成したコ
ンジュゲートを放射性核種、例えば、酢酸イットリウム
と、好ましくは室温においてキレート化する。あるい
は、ＰおよびＭは、通常水中で、Ｔへのコンジュゲーシ
ョン前に、キレート化することができる。Ｔとのコンジ
ュゲーションは適当な緩衝液中で実施する。
【００４５】Ｔ：Ｐの比は、ことにＴが抗体または断片
であるとき、好ましくは１：１である。Ｍ：Ｐの比は前
の通りであろう。
【００４６】スターバーストコンジュゲートをターゲテ
ィング（targeting）できる標的ディレクターは、本発
明のスターバーストコンジュゲートにおいて使用したと
き、スターバーストコンジュゲートの少なくとも一部を
所望の標的（例えば、蛋白質、糖蛋白質、リポ蛋白質、
脂質、ターゲテッド細胞、ターゲテッド器官、ターゲテ
ッド有機体または他のターゲテッド部分）に放出する実
在因子であり、そして抗体、好ましくはモノクローナル
抗体、抗体断片、例えば、Ｆab、Ｆ（ab')2断片または
要求する標的特異性を有する他の抗体断片、ホルモン、
生物学的に応答性の修飾因子；標的特異性を示す化学的
官能性などを包含する。
【００４７】ここに記載する好ましいスターバーストコ
ンジュゲートにおいて使用できる抗体または抗体断片
は、この分野においてよく知られた技術によって調製で
きる。高度の特異的なモノクローナル抗体は、この分野
においてよく知られたハイブリダイゼーション技術、例
えば、コウラー（Ｋohler）およびミルステイン（Ｍils
tein）［１９７５、ネイチャー（Ｎature）２５６：４
９５−４９７；および１９７６、ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・イムノロジー（Ｅur． Ｊ． Ｉmmuno
l．）６：５１１−５１９］、によって生成することが
できる。このような抗体は通常高度に特異的な反応性を
有する。
【００４８】抗体ターゲテッドスターバーストコンジュ
ゲートにおいて、抗原またはハプテンに対して向けられ
た抗体を使用できる。普通のポリクローナル抗体を使用
できるが、モノクローナル抗体はいくつかの利点を提供
する。各モノクローナル抗体は単一のエピトープに対し
て高度に特異的である。さらに、大量の各モノクローナ
ル抗体を生成することができる。本発明において使用す
る抗体は、例えば、腫瘍、バクテリア、真菌（fung
i）、ウイルス、寄生体、マイコプラズマ、分化および
他の細胞膜抗原、病原性表面抗原、トキシン、酵素、ア
レルゲン、薬物および生物学的に活性な分子に対して向
けることができる。抗原のより完全なリストについて
は、米国特許第４，１９３，９８３号を参照。
【００４９】さらに抗体または断片をデンドリマーに結
合すること、および特定の場合において、異なる特異性
の抗体を結合することが望ましいことがある。例えば、
腫瘍を局在化しかつそれの結合し、次いで循環する細胞
毒性化合物、診断の化合物または生体静力学的化合物を
掃去する能力を有する２官能性コンジュゲートを設計す
ることができる。
【００５０】標的ディレクターの不存在下に（または必
要に応じて標的ディレクターの存在下に）、デンドリマ
ーの表面にあるいはその付近に位置できる官能基の数の
ために、このような官能基のすべてまたは実質的な部分
を、アニオン性、カチオン性または疎水性として、反対
電荷の所望の標的へ、あるいは疎水性もしくは親水性の
適合性標的へ、スターバーストコンジュゲートを放出す
ることを効果的に促進することができる。
【００５１】保護されたハンドル（handle）（Ｓ）をも
つＰを使用する式（ＩＩ）のコンジュゲートの調製は、
また、式（ＩＩ）のコンジュゲートを調製するあめの１
つの方法として意図する。この反応の概要を下に示す：
【００５２】
【化４】
【００５３】ここで、Ｓ＊Ｐは保護されたデンドリマー
を表わし、Ｓ＊Ｐ＊ＭはＭとコンジュゲーションした保
護されたデンドリマーを表わし、Ｐ＊ＭはＭ（スターバ
ーストコンジュゲート）とコンジュゲーションしたデン
ドリマーを表わし、そしてＴ＊Ｐ＊Ｍは標的ディレクタ
ーに連結したスターバーストコンジュゲートを表わす。
【００５４】Ｐ＊Ｍに影響を及ぼさない適当な溶媒を使
用できる。例えば、Ｓがt−ブトキシカルバメートであ
るとき、Ｓは水性酸によって除去することができる。
【００５５】また、ポリマーが直接に、あるいはコネク
ターを介してアソシエーションしているスターバースト
コンジュゲートを調製する；これらのスターバーストコ
ンジュゲートは、式：
【００５６】
【化５】 ［(Ｔ)e−(Ｃ')f]g＊(Ｐ)x＊[(Ｃ")h−(Ｍ）y］k （III） 式中、各Ｃ’は同一もしくは相異なる結合基を表わし、
各Ｃ”は同一もしくは相異なる結合基を表わし、gおよ
びkの各々は個々に１またはそれより大きい整数を表わ
し、fおよびhの各々は個々に０またはそれより大きい整
数を表わし、−は結合基が存在する場合共有結合を示
し、そしてＰ、x、＊、Ｍ、y、Ｔおよびeは前に定義し
た通りである。
【００５７】式（ＩＩＩ）のスターバーストコンジュゲ
ートのうちで、Ｍが、放射性核種、薬物、トキシン、シ
グナル発生因子、シグナル反射因子またはシグナル吸収
因子であるものは好ましい。また、x＝１であるものは
好ましいコンジュゲートである。とくに好ましいコンジ
ュゲートは、x、e、f、hおよびyの各々が１であり、gが
１またはそれより大であり、そしてkが各々独立に２ま
たはそれより大きいものである。x、e、f、h、yおよびg
の各々が１であり、そしてkが２またはそれより大きい
コンジュゲートは最も好ましい。また、Ｍが生物活性因
子、例えば、放射性核種、薬物またはトキシンを表わす
スターバーストコンジュゲートはとくに好ましい。
【００５８】Ｃ”によって表わされる適当な結合基は、
担持された製薬学的物質の有効性またはスターバースト
コンジュゲート中に存在する標的ディレクターの有効性
を有意に損傷しないで、担持された製薬学的物質をデン
ドリマーに連結する基である。これらのコネクターは、
担持された製薬学的物質の活性のモードに依存して、安
定（すなわち、切離し不可能）または切離し可能でなく
てはならず、そして、典型的には、担持された製薬学的
物質とポリマーとの間の立体障害を回避するために使用
される。
【００５９】デンドリマーが直接にあるいはコネクター
を介して、抗体または抗体断片にアソシエーションして
いるコンジュゲートは最も好ましい。これらの好ましい
コンジュゲート中のポリマーは、さらに、必要に応じて
直接にあるいはコネクターを介して、１種または２種以
上の担持された物質、好ましくは放射性核種にアソシエ
ーションできる。このようなスターバーストコンジュゲ
ートは、式：
【００６０】
【化６】 [(抗体)e−(Ｃ')f]g＊(Ｐ)x＊[(Ｃ")h−(Ｍ)y]k （IV） 式中、各抗体は所望のエピトープと相互作用できる抗体
または抗体断片を表わし、−は結合基が存在する場合共
有結合またはクーロン的結合を示し、そＰ、x、＊、
Ｍ、Ｔ、e、y、Ｃ’、Ｃ”、g、k、fおよびhは前に定義
した通りである。
【００６１】標的ディレクター（targeting directo
r）（Ｔ）との連結に有効な官能基（Ｃ’またはＣ”）
を有するスターバーストデンドリマー（Ｐ）の上の合成
のために、好ましい方法は反応性官能性が合成前駆体と
して保護されることを必要とする。この保護は非常に高
い品質のデンドリマーまたはコンジュゲートの合成を可
能とするので、好ましい。この方法は、そうでなけれ
ば、また、連結官能基との反応を生じ、こうして標的デ
ィレクター（Ｔ）への取り付けを不可能とするであろう
方法において、１単位の担持された製薬学的物質（Ｍ）
をスターバーストデンドリマー（Ｐ）の末端官能基への
化学的結合を可能とする。引続く脱保護または所望の連
結官能基への合成的転化は、こうして、スターバースト
コンジュゲートの標的ディレクターへの連結を可能とす
る。
【００６２】好ましい「連結（linking）のための官能
基」（以後「ハンドル」と呼ぶ）の１つは、アニリン部
分である。この基は標的ディレクターへの連結に直接使
用できるか、あるいは標的ディレクターとの反応に適当
な他の官能基、例えば、イソチオシアネート、イソシア
ネート、セミチオカルバジド、セミカルバジド、ブロモ
アセトアミド、ヨードアセトアミドおよびマレイミドに
容易に変更できるので、好ましい。アニリン部分はスタ
ーバーストデンドリマーの合成において使用するために
容易に保護することができるので、また、標的ディレク
ターとの連結のためのハンドルとして好ましく、あるい
はニトロ基を前駆体として使用でき、次いでこれを合成
の終りにおいて所望のアミノ官能に転化することができ
る。
【００６３】スターバーストデンドリマーの合成の間に
アニリノアミノ官能性を保護するために適当な、ある数
の保護基が存在する。［参照、テオドラ（Ｔheodora）
Ｗ．グリーン（Ｇreen）、有機合成における保護基（Ｐ
rotective Ｇroups ＩnＯrganic Ｓynthesis．）、
発行、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ・インコーポ
レーテッド（Ｊohn Ｗiley ＆ Ｓons，Ｉnc．）、ニ
ューヨーク、１９８１］。保護基の好ましいクラスは、
下に示すカーバメートである。
【００６４】
【化７】
【００６５】多くのカーバメートがアミンの保護に使用
されてきている。スターバーストデンドリマーの合成に
最も好ましいカーバメートはt−ブトキシカルバメー
ト、Ｒ＝−Ｃ（ＣＨ3)3、である。脱保護は穏和な酸加
水分解によって達成される。ベンジルカルバメート保護
基、
【００６６】
【化８】
【００６７】は、また、好ましく、これはデンドリマー
が酸加水分解に感受性であるとき好ましい。脱保護は接
触水素化のよって達成される。また、９−フルオレニル
メチルカルバメート、
【００６８】
【化９】
【００６９】は好ましい。
【００７０】フタルイミド保護基、例えば、
【００７１】
【化１０】
【００７２】は、また、好ましい。
【００７３】文献においてよく知られているアミンのた
めに使用される他の保護基は、また、この合成の計画に
おいて使用できる。使用の好ましさは、例示として与え
ただけであり、使用できる保護基のみではない。反応条
件下に安定でありかつスターバーストデンドリマーの一
体性を変更しないで除去できる保護基を使用できる。上
の方法は、アミノフェニル官能性をアミノ基含有因子の
中に導入することができ、次いでこれをある生物活性因
子、例えば、モノクローナル抗体または酵素とコンジュ
ゲーションすることができる。この因子は酸化的カップ
リング（coupling）によって生物活性因子、例えば、抗
体の上の炭水化物へコンジュゲーションすることができ
る。アミノフェニル基は、また、生物活性因子上のリジ
ン残留物のペンダント（pendant）アミノ基との引続く
反応のために、イソチオシアネートまたはイソシアネー
トに転化することができる。
【００７４】別の方法は、活性化ハロゲン化アリール、
例えば、４−ニトロフルオロベンゼン、と、コンジュゲ
ーションのための因子、例えば、スターバーストポリエ
チレンイミン（ＰＥＩ）、の上のアミノ−官能との反
応、および引続くコンジュゲーションのためのニトロ基
のアニリン官能性への引続く接触水素化を包含する。そ
れは因子、例えば、ポリアミンのためにとくに有用であ
り、これは、すべての非還元性反応の条件に対してニト
ロフェニル官能性の相対的化学的不活性のために、使用
前にそれ以上の修飾に必要である。より普通の２官能性
連結因子、例えば、活性なエステルまたはジイソシアネ
ート（これらは多数の反応条件下に反応性でありかつそ
れらをコンジュゲーションのために使用不可能とするで
あろう）は、次のものを包含する：
【００７５】
【化１１】
【００７６】本発明は、また、ニトロ置換アリールスル
ホニルハライドを使用して、例えば、スルホンアミド、
【００７７】
【化１２】
【００７８】を生成することを包含する。
【００７９】コンジュゲーションのためにアミノフェニ
ル基を導入する既知の方法を越えたこの方法の利点は、
それが合成の後期の段階で起こるということである。ガ
ンショウ（Ｇansow）ら、米国特許第４，４７２，５０
９号は、彼の方法において、ニトロフェニル基を長い合
成の手順の最初の段階で導入し、これによって利用可能
な化学について制限を有する。
【００８０】この方法は、また、分子の残部と明瞭に区
別可能であるハンドルを導入する。マナベ（Ｍanabe）
らは、残留アミンによるコハク酸無水物の開環がカップ
リング基を与え、これを通して抗体へのコンジュゲーシ
ョンが可能であることを開示した。しかしながら、この
方法は、キレート剤が連結基と同一であるので、ポリマ
ー上のキレート化しない部位の間を区別する手段を与え
なかった。
【００８１】本発明の方法は、また、好ましくはＰＥＩ
アセテートデンドリマーにより、スターバーストデンド
リマーを使用するランタニドの直接の合成を提供する。
対照的に、デンケウォルター（Ｄenkewalter）、米国特
許第４，２８９，８７２号は、表面上のアセテートの適
切な配置がはたらくことを述べている。しかしながら、
本発明の反応は、ＰＥＩアセテートがＰＡＭＡＭより非
常によくはたらく、すなわち、イミノアセテートの表面
はこの物語の一部のみであり、主鎖および枝分れの性質
は同様によく非常に重要であることを示す。ＰＥＩアセ
テートはＰＡＭＡＭアセテートよりもすぐれたキレート
化性質を有する。
【００８２】
【化１３】
【００８３】式（ＩＶ）のスターバーストコンジュゲー
トのうちで、Ｍが、放射性核種、薬物、トキシン、シグ
ナル発生因子、シグナル反射因子またはシグナル吸収因
子であるものは好ましい。また、x＝１であるコンジュ
ゲートは好ましい。x、e、f、hおよびyの各々が１であ
り、gが１またはそれより大であり、そしてkの各々が２
またはそれより大であるコンジュゲートはとくに好まし
い。x、e、f、h、yおよびkの各々が１であり、そしてk
が２またはそれより大であるコンジュゲートは最も好ま
しい。また、「抗体」がモノクローナル抗体またはその
エピトープ結合性断片を表わすスターバーストコンジュ
ゲートはとくに好ましい；Ｍが生物活性因子、例えば、
放射性核種、薬物またはトキシンを表わすものはことに
好ましい。スターバーストコンジュゲートは、種々の生
体外または生体内の診断の応用、例えば、ラジオイムノ
アッセイ、核磁気共鳴分光分析、コントラスト像影（co
ntrast imaging）およびイムノシントグラフィー（imm
noscintography）のため、分析的応用、治療の応用にお
いて、抗体、放射性核種、薬物または病気の状態、例え
ば、癌、自己免疫病、中枢神経系の疾患、伝染病および
心臓疾患の処置における使用に適する他の因子の坦体と
して使用することができ、あるいは他の有用な因子の製
造のための出発物質として使用できる。
【００８４】本発明は、また、スターバーストコンジュ
ゲートが他の適当なビヒクルと配合されたスターバース
トコンジュゲート組成物に関する。スターバーストコン
ジュゲートの組成物は、必要に応じて、他の活性成分、
添加剤および／または希釈剤を含有する。
【００８５】本発明のスターバーストコンジュゲートに
おいて使用するために好ましいスターバーストポリマー
は、コアから発する、少なくとも１つの枝分れ（以後、
コアの枝分れと呼ぶ）、好ましくは２またはそれより多
い枝分れを有するスターバーストポリマーとして記載す
ることができるポリマーであり、前記枝分れは少なくと
も１つの末端基を有し、ただし（１）末端基体コアの枝
分れの比は１より大であり、好ましくは２またはそれよ
り大であり、（２）ポリマーにおける単位体積当りの末
端基の密度は、同様なコアおよびモノマー部分および匹
敵する分子量および数のコアの枝分れを有する延長した
従来のスターポリマーのそれの少なくとも１．５倍であ
り、延長した従来のスターポリマーのこような枝分れの
各々は１つだけの末端基を有し、そして（３）分子の体
積は、目盛付きコウレイ−パウリング（Ｃorey−Ｐauli
ng）の分子モデルを使用する寸法の研究によって決定し
て、前記延長した従来のスターポリマーの分子体積の約
８０％より多くない。ここで使用するとき、用語「密
な」は、「スターポリマー」または「デンドリマー」を
修飾するとき、それが同一の分子量を有する延長した従
来のスターポリマーより小さい分子体積を有することを
意味する。密なスターポリマーと比較するためのベース
として使用する延長した従来のスターポリマーは、密な
スターポリマーと同一の分子量、同一のコアおよびモノ
マー成分および同一の数のコアの枝分れを有するもので
ある。「延長した（extended）」とは、従来のスターポ
リマーの個々の枝分れがそれらの最大の長さに延長また
は伸張されていること、例えば、スターポリマーがその
ための理想の溶媒中に完全に溶媒和されているとき、こ
のような枝分れが存在することを意味する。さらに、末
端基の数は従来のスターポリマーの分子よりも密なスタ
ーポリマーの分子について大きいが、末端基の化学的構
造は同一である。
【００８６】本発明のコンジュゲート中に使用するデン
ドリマーは、この分野において知られている方法によっ
て調製できる。上のデンドリマー、種々の共反応成分お
よびコア成分、およびそれらの調製方法は、米国特許第
４，５８７，３２９号におけるように定義することがで
きる。
【００８７】本発明のコンジュゲート中に使用するため
のデンドリマーは、付加反応および置換反応を行なうた
めに十分に反応性である末端基を有することができる。
このような末端基の例は、アミノ、ヒドロキシ、メルカ
プト、カルボキシ、アルケニル、アリル、ビニル、アミ
ド、ハロ、尿素、オキシラニル、アジリジニル、オキサ
ゾリニル、イミダゾリニル、スルホナト、ホスホナト、
イソシアナトおよびイソチオシアナトを包含する。末端
基は修飾して、それを生物学的に不活性とすることがで
き、例えば、それを免疫原性とすることができるか、あ
るいは肝臓、脾臓または他の器官における非特異的吸収
を回避することができる。デンドリマーは従来のスター
またはスター−枝分れポリマート異なり、デンドリマー
は等しい数のコアの枝分れおよび等しいコアの枝分れの
長さを有する従来の延長したスターポリマーよりも、分
子体積の単位当りの末端基の濃度が大きい。こうして、
デンドリマー中の単位体積当りの末端基の密度は、通
常、従来の延長したスターポリマーにおける末端基の密
度の少なくとも１．５倍、好ましくは少なくとも５倍、
より好ましくは少なくとも１０倍、最も好ましくは１５
〜５０倍である。密なポリマー中のコアの枝分れ当りの
末端基の比は、好ましくは少なくとも２、より好ましく
は少なくとも３、最も好ましくは４〜１０２４である。
好ましくは、所定のポリマーの分子量について、密なス
ターポリマーの分子体積は、従来の延長したスターポリ
マーの分子体積の７０容量％より小、より好ましくは１
６〜６０容量％、最も好ましくは７〜５０容量％であ
る。
【００８８】本発明のコンジュゲート中に使用する好ま
しいデンドリマーは、樹枝状の枝に共有結合した１価ま
たは多価のコアを有するとして特徴づけられる。このよ
うな規則正しい枝分れは次の順序によって例示され、こ
こでＧはジェネレイションの数を表わす：
【００８９】
【化１４】
【００９０】数学的には、樹枝状の枝使用の末端基の数
（＃）および枝分れのジェネレイションの数との間の関
係は次のように表わすことができる：末端基の＃／樹枝
状の枝＝
【００９１】
【数１】
【００９２】式中、Ｇはジェネレイションの数であり、
Ｎrはアミンの場合において少なくとも２である反復単
位の多重度（multiplicity）である。デンドリマー中の
末端基の合計の数は、次によって決定される：
【００９３】
【数２】
【００９４】式中、ＧおよびＮrは上に定義した通りで
あり、そしてＮcはコア化合物の原子価（しばしばコア
の官能性と呼ばれる）を表わす。したがって、本発明の
デンドリマーはその成分部分において次のように表わす
ことができる：
【００９５】
【数３】
【００９６】式中、コア、末端部分、ＧおよびＮcは上
に定義した通りであり、そして反復単位はＮr＋１の原
子価または官能性を有し、ここでＮrは上に定義した通
りである。
【００９７】本発明の目的に対して好ましいデンドリマ
ーであるコポリマーのデンドリマーは、高度に枝分れし
た（樹枝状の）列（array）で多官能性モノマー単位か
ら構成された独特の化合物である。デンドリマーの分子
は、多官能性開始単位（コアの化合物）、多官能性反復
単位および末端単位から調製され、そして末端単位は反
復単位と同一であるかあるいは異なることができる。コ
アの化合物は式I（Ｚc）Ｎcによって表わされ、ここでI
はコアを表わし、ＺcはIに結合した官能基であり、そし
てＮcはコア官能性を表わし、この官能性は好ましくは
２またはそれより大であり、最も好ましくは３またはそ
れより大である。こうして、デンドリマー分子はある数
（Ｎc）の官能基、Ｚc、に結合した多官能性コア、I、
からなり、それらの各々は第１ジェネレイションの反復
単位、Ｘ1Ｙ1（Ｚ1）Ｎ1、の単官能性テイル（tail）に
化合物しており、１つのジェネレイションの反復単位の
Ｚ基の各々は、末端のジェネレイションに到達するま
で、次のジェネレイションの反復単位の単官能性テイル
に結合している。
【００９８】デンドリマーの分子において、反復単位は
単一のジェネレイション内で同一であるが、ジェネレイ
ションごとに異なることができる。反復単位、Ｘ1Ｙ
1（Ｚ1）Ｎ1、において、Ｘ1は第１ジェネレイションの
反復単位の単官能性テイルを表わし、Ｙ1は第１ジェネ
レイションを構成する部分を表わし、Ｚ1は第１ジェネ
レイションの反復単位の多官能性ヘッド（head）の官能
基を表わし、そしてコアの化合物、I（Ｚc）Ｎc、また
は他のジェネレイションの官能基と同一であるか異なる
ことができる；そしてＮ1は２またはそれより大きい、
好ましくは２、３または４の数であり、これは第１ジェ
ネレイションにおける反復単位の多官能性ヘッドの多重
度を表わす。一般に、反復単位は式ＸiＹi（Ｚi）Ｎiに
よって表わされ、式中「i」は第１からt−１ジェネレイ
ションまでの特定のジェネレイションを表わす。こうし
て、好ましいデンドリマー分子において、第１ジェネレ
イションの反復単位の各Ｚ1は第２ジェネレイションの
反復単位のＸ2に結合しており、そしてジェネレイショ
ンを通して進行して、ジェネレイションの数「i」にお
ける反復単位ＸiＹi（Ｚi）Ｎiについての各Ｚi基はジ
ェネレイションの数「i＋１」の反復単位のテイル（Ｘ
i+1）に結合している。好ましいデンドリマー分子の最
後または末端は末端単位、ＸtＹt（Ｚt）Ｎtからなり、
式中tは末端のジェネレイションを表わし、そしてＸt、
Ｙt、ＺtおよびＮtはＸi、Ｙi、ＺiおよびＮiと同一で
あるかあるいは異なることができ、ただしＺt基に結合
した連続するジェネレイションは存在せず、そしてＮt
は２より小さく、例えば、０または１であることができ
る。したがって、好ましいデンドリマーは、
【００９９】
【数４】
【０１００】iは１〜t−１であり、そして記号は前に定
義した通りである、によって表わされる分子式を有す
る。П関数はその規定された限界の間のすべての値の積
である。こうして、
【０１０１】
【数５】
【０１０２】は１つの樹枝状の枝の第i番目おジェネレ
イションからなる、反復単位、ＸiＹi（Ｚi）Ｎi、の数
であり、そしてiが１であるとき、 n0＝１ n＝１ 。
【０１０３】コポリマーのデンドリマーにおいて、１つ
のジェネレイションのために反復単位は少なくとも１つ
の他のジェネレイション中の反復単位から異なる。好ま
しいデンドリマーは、下に記載する構造式に例示するよ
うに非常に対称である。好ましいデンドリマーは他の試
薬との接触によって官能化されたデンドリマーに転化す
ることができる。例えば、酸塩化物との反応によって末
端のジェネレイション中のヒドロキシルのエステルへの
転化は、エステル末端官能化デンドリマーが得られる。
この官能化は利用可能な官能基の数によって規定される
理論的最大まで実施する必要はなく、こうして、官能化
されたデンドリマーは、好ましいデンドリマーの場合に
おけるように、非常に高い対称性または精確に規定され
た分子式を有しないことがある。
【０１０４】ホモポリマーのデンドリマーの場合におい
て、反復単位、ＸiＹi(Ｚi）Ｎi、のすべては同一であ
る。すべてのＮの値は等しい（Ｎrとして定義して）の
で、反復単位の数を表わする積の関数は簡単な指数の形
になる。したがって、分子式は次のようにいっそう簡単
な式で表わすことができる：
【０１０５】
【数６】
【０１０６】式中、i＝１〜t−１である。
【０１０７】この形は、なお、各々がＮcＮr（i-1）反
復単位、ＸiＹi（Ｚi）Ｎi、から成る、異なるジェネレ
イションiの間の区別を示す。ジェネレイションを１つ
項に結合すると、次が得られる：
【０１０８】
【数７】
【０１０９】または
【０１１０】
【数８】
【０１１１】式中、ＸrＹr（Ｚr）Ｎrはすべてのジェネ
レイションiにおいて使用する反復単位である。
【０１１２】結局、ポリマー化合物がこれらの上の式に
適合する場合、ポリマーはスターバーストポリマーであ
る。逆に、ポリマー化合物がこれらの上の式に適合しな
い場合、ポリマーはスターバーストポリマーではない。
また、ポリマーがスターバーストポリマーであるか否か
を決定するため、それを調製するために用いた方法を知
る必要はなく、そえが上の式に合致するかどうかのみを
知ればよい。これらの式は、また、デンドリマーのジェ
ネレイション（Ｇ）または列形成（tiiring）を立証し
ている。
【０１１３】明らかなように、Ｐ＊Ｍのアソシエーショ
ンが起こる方法および場所に依存する、因子（Ｍ）対デ
ンドリマー（Ｐ）の比を決定するためにいくつかの方法
が存在する。内部のカプセル化が存在するとき、Ｍ：Ｐ
の重量比は通常１０：１、好ましくは８：１、より好ま
しくは５：１、最も好ましくは３：１である。この比は
０．５：１〜０．１：１程度に低いことができる。内部
の化学量論を用いるとき、Ｍ：Ｐの重量比は内部にカプ
セル化についてと同一である。外部の化学量論を用いる
とき、Ｍ：Ｐのモル／モルの比は次の式によって与えら
れる： ここでＮcはコアの多重度を意味し、Ｎtは末端基の多重
度を意味し、そしてＮrは枝の接合の多重度を意味す
る。ＮcＮtＮrＧ−１の項はＺ基の数を生ずるであろ
う。こうして、例えば、上の（Ａ）は蛋白質、酵素また
は高度に帯電した分子が表面上に存在するとき、生ずる
ことができ、上の（Ｂ）はそれがアスピリンまたはオク
タン酸であるとき、生ずることができ、そして上の
（Ｃ）は表面のエステル基をカルボキシレートのイオン
または基に転化するとき、生ずることができる。
【０１１４】もちろん、種々のデンドリマーの他の構造
体は、当業者によれば、使用するデンドリマーの成分お
よびジェネレイションの数を適当に変化させることによ
って容易に調製できる。ＩgＧ抗体に関する３つの異な
るデンドリマーの系列のおおまかに目盛り定めした比較
は、第３図に示されている。第３（Ｂ）図Ｉによって示
されている図面の系列はスターバーストポリアミドアミ
ン（ＰＡＭＡＭ）を示し；ＩＩによってスターバースト
ポリエーテル（ＰＥ）を示し；そしてＩＩＩによってス
ターバーストポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を示す。第
１図のそれに類似する方法において、すべての３つの系
列（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）は開始コアを示すそれらの
一番左の図面を有し、その左から次の図面はスターブラ
ンチ（starbranch）オリゴマーを示し、そして残りの図
面はスターバーストオリゴマーおよびそれぞれのスター
バースト架橋デンドリマーを示す。これらの系列の目盛
り図面において、デンドリマーがＩgＧ抗体第３（Ａ）
図について認められているものに密接することが理解で
きる。ＩgＧ抗体は第３図において一番左に示されてい
る。目盛は１mm＝３．５Å2である。第３（Ａ）図にお
いて、変動可能な領域は（Ａ）で示されている；一定の
領域は（Ｂ）によって示されている；そして炭水化物の
取り付け部位は（Ｃ）によって示されている。第３図上
に示されるおおよその測定値は、（１）が３５〜４０Å
2であり；（２）が７０Å2であり；そして（３）が６０
Å2である。これらの寸法の性質は、ターゲティングが
脈管系からの出ることを包含する場合に好ましい。した
がって、１２５オングストローム単位またはそれより小
さいデンドリマーの直径は、連続のまたは窓のある毛管
によって供給されるターゲテッド器官から出ることを可
能とするので、とくに好ましい。これらの寸法は、潜在
的なターゲティング成分、例えば、抗体の大きさに比較
して小さいということにおいて意味がある（第３図）。
匹敵する分子量の線状のポリマーは、旋回の半径（その
完全に延長した形態で）を有し、それは同一分子量のデ
ンドリマーよりも非常に大きいであろう。このタイプの
線状ポリマーは、多くの受入れられたターゲティング成
分の分子の認識性質に悪影響を及ぼすことが期待される
であろう。また、コンジュゲートは、例えば、Ｆab、Ｆ
ab’または他の適当な抗体断片を低分子体積のデンドリ
マーにカップリングすることによって、遊出（extravas
ation）をディスカレッジ（diccourage）しないよう
に、最小の分子量をもつことが望ましい。
【０１１５】デンドリマーは、小さい体積の空間内のあ
る数の金属イオンをキレート化する能力をもつため、放
射性核種または強く常磁性の金属イオンを腫瘍部位に放
出するための望ましい。腫瘍に対して特異的な抗体また
は抗体断片へのカップリングは、抗体に対して単一の修
飾で、抗体当りある数の金属を放出することができる。
【０１１６】標的ディレクター（target director）を
デンドリマーへ連結することは、本発明の他の面であ
る。本発明の好ましい実施態様において、とくに抗体を
標的ディレクターとして使用する場合、反応性官能基、
例えば、カルボキシル、スルフヒドリル、反応性アルデ
ヒド、反応性オレフィン系誘導体、イソチオシアナト、
イソシアナト、アミノ、反応性アリールハライド、また
は反応性アルキルハライドをデンドリマーについて便利
に用いることができる。反応性官能基は、既知の技術、
例えば、次の技術を使用してデンドリマーに導入するこ
とができる： （１）異なる反応性の官能基を内部に組込んで有するヘ
テロ官能性開始剤（デンドリマーを合成するための出発
物質として）の使用。このようなヘテロ官能性開始剤に
おいて、官能基の少なくとも１つはデンドリマーの形成
のための開始部位として働き、そして他の官能基の少な
くとも１つは標的ディレクターへの連結に利用可能であ
るが、デンドリマーの合成を開始するために使用可能で
ある。例えば、保護されたアニリンの使用は、アニリン
のＮＨ2を反応させないで、分子内のＮＨ2基のそれ以上
の修飾を可能とする。
【０１１７】標的ディレクターへの連結に利用可能であ
る官能基は、３つの形態の１つにおいて開始剤分子の一
部であることができる；すなわち： （a） それを標的ディレクターとの連結において使用
する形態において。これは、デンドリマーの合成に含ま
れる合成の工程のいずれもこの中心において反応を生じ
ることができないとき、可能である。
【０１１８】（b） ターゲティングディレクターへの
連結のために使用した官能基がデンドリマーの合成に含
まれる合成工程において反応性であるとき、それは保護
基を使用することによって保護することができ、その保
護基は含まれる合成の手順に対してその基を非反応性と
するが、それ自体高分子の残部の一体性を変更しない方
法で容易に除去できる。
【０１１９】（c） ターゲティングディレクターとの
連結のために使用すべき反応性の官能性のために簡単な
保護基を形成できない場合、デンドリマーの合成におい
て使用する合成手順のすべてにおいて非反応性である合
成の前駆体を使用することができる。合成が完結したと
き、この官能基は、この分子の残部の一体性を変更しな
い方法で、所望の連結基に容易に転化することができな
くてはならない。
【０１２０】（２) 所望の反応性官能基を前もって形
成したデンドリマー上にカップリング（共有的に）する
とき、使用する試薬はデンドリマーの末端官能基と容易
に反応する官能性を含有しなくてはならない。ターゲテ
ィング因子と連結するために究極的に使用すべき官能基
は、その最終の形態において、保護された官能性とし
て、あるいは合成の前駆体として存在することができ
る。この連結官能性を使用する形態は、利用すべき合成
順の間のその一体性、およびこの基を連結のために利用
可能とするために必要な条件に最終の高分子が耐えるこ
とのできる能力に依存する。例えば、ＰＥＩについて好
ましいルートは、
【０１２１】
【化１５】
【０１２２】を使用する。
【０１２３】上の（１）において使用するためのヘテロ
官能性開始剤の例は、次の例示的例を包含する：
【０１２４】
【化１６】
【０１２５】
【化１７】
【０１２６】
【化１８】
【０１２７】とくに重要ないくつかの化学が存在する： １）スターバーストポリアミドアミド（「ＰＡＭＡ
Ｍ」）の化学； ２）スターバーストポリエチレンイミン（「ＰＥＩ」）
の化学； ３）ＰＡＭＡＭの表面をもつスターバーストＰＥＩ化合
物； ４）スターバーストポリエーテル（「ＰＥ」）の化学。
【０１２８】デンドリマーの表面の官能性の修飾は、他
の有用な官能基、例えば、次のものを提供できる：−Ｏ
ＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｈ2、−ＰＯ3Ｈ-1、−ＰＯ3 -2、−Ｃ
Ｏ2 -1、−ＳＯ2Ｈ、−ＳＯ2 -1、−ＳＯ3Ｈ、−Ｓ
Ｏ3 -1、−ＮＲ1Ｒ2、−Ｒ5、−ＯＨ、−ＯＲ1、−
【０１２９】
【化１９】
【０１３０】式中、Ｒはアルキル、アリールまたは水素
を表わし、Ｒ1はアルキル、アリール、水素、または
【０１３１】
【化２０】
【０１３２】を表わし、Ｒ2はアルキル、アリール、ま
たは
【０１３３】
【化２１】
【０１３４】を表わし、Ｒ3は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＣＯ2
Ｈ、−ＳＯ2Ｈ、または−ＳＯ3Ｈを表わし、Ｒ4はアル
キル、アリール、アルコキシ、ヒドロキシル、メルカプ
ト、カルボキシ、ニトロ、水素、ブロモ、クロロ、ヨー
ド、またはフルオロを表わし、Ｒ5はアルキルを表わ
し、ＸはＮＲ、ＯまたはＳを表わし、そしてnは１、２
または３の整数を表わす；ポリエーテル；または他のイ
ムノ不感受性部分。
【０１３５】官能基の選択は、デンドリマーを設計する
ための特定の最終用途に依存する。抗体のデンドリマー
への連結は本発明の他の面である。典型的には、抗体ま
たは抗体断片は、この分野においてよく知られている技
術により、例えば、デンドリマー上の官能基と抗体また
は抗体断片中に存在する部分、例えば、炭水化物、アミ
ノ、カルボキシルまたはスルフヒドリル官能性との間の
結合によって、デンドリマーへ連結することができる。
ある場合において、結合基はデンドリマーと抗体または
抗体断片との間のコネクターまたはスペーサーとして使
用できる。抗体または抗体断片へのデンドリマーの取り
付けは、抗体または抗体断片の免疫活性を湯居の妨害し
ない方法で、すなわち、抗原認識部位および結合部位の
一部でない抗体または抗体断片中の官能性を介して、抗
体または抗体断片を結合することによって実施すべきで
ある。
【０１３６】次の実施例により、本発明をさらに説明す
るが、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではな
い。文字の実施例は出発物質の調製に関し、そして数字
の実施例は生成物の調製に関する。
【０１３７】
【実施例】
実施例Ａ ２−カルボキシアミド−３−（４’−ニトロフェニル）
−プロパンアミドの調製 p−ニトロベンジルマロネートジエチルエステル（２．
４g、８．１３ミリモル）を３５mlのメタノール中に溶
解した。この溶液を５０〜５５℃に撹拌しながら加熱
し、そして無水アンモニアの流れをこの溶液を通して６
４時間泡立てて通入した。この溶液を冷却し、白色の凝
集した生成物をろ過し、そして２２５mlの沸騰するメタ
ノールから再結晶化すると、１．８５g（７．８０ミリ
モル）のビスアミドが９６％の収率で得られた（融点＝
２３５．６℃（分解）。
【０１３８】構造はＭＳ、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ分
光分析によって確証された。分析：Ｃ10Ｈ11Ｏ4Ｎ3につ
いて計算 実施例Ｂ １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４’−ニト
ロフェニル）プロパンの調製 ２−カルボキシアミド−３−（４’−ニトロフェニル）
プロパンアミド（２．０g、８．４３ミリモル）を、３
５mlの乾燥テトラヒドロフラン中で窒素の雰囲気下に撹
拌しながらスラリー化した。この混合物にボラン／テト
ラヒドロフラン錯体（１０６ml、１０６ミリモル）を注
射器で添加した。次いで、この反応混合物を４８時間還
流加熱し、その間懸濁したアミドは溶解した。この溶液
を真空冷却し、そしてテトラヒドロフランを回転蒸発器
で真空除去した。粗生成物およびボランの残留物を無水
塩化水素ガスでパージした。この溶液を１時間還流し、
そして溶媒を真空除去した。粗製の塩酸塩を１５mlの脱
イオン水中に溶解し、２×５０ml部分の塩化メチレンで
抽出した。水性相を氷浴中でアルゴンのブランケットの
下で冷却し、そして５０％の水酸化ナトリウムを塩基性
pＨ＝１１．７となるまでゆっくり添加した。塩基性の
水相を４×２５mlの部分の塩化メチレンで抽出し、そし
てこれらの一緒にした抽出液を蒸発（回転）すると、
１．４５gの琥珀色の油が得られた。こお油をジエチル
エーテル（５０ml）で粉砕し、そして短いシリカゲル
（等級６２アルドリッヒ）カラムを通して加圧下にろ過
した。このカラムを１００mlのエーテルで洗浄し、そし
て一緒にしたろ過を真空蒸発すると、１．０５g（５．
０２ミリモル）の標題ジアミンが透明な油として得られ
た（融点＝２７５〜２７８℃（分解）ビスＨＣl塩）。
【０１３９】構造はＭＳ、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ分
光分析によって確証された。分析：Ｃ10Ｈ17Ｎ3Ｏ2Ｃl2
について計算 実施例Ｃ １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４’−アミ
ノフェニル）プロパンの調製 ボラン／テトラヒドロフラン溶液（７０ml、７０ミリモ
ル）を、４−アミノ−ベンジルマロンアミド（１．５
g、７．２４ミリモル）を含有するフラスコに撹拌しな
がらカニューレで窒素下に添加した。この溶液を４０時
間還流させた。無色の溶液を冷却し、そして過剰のテト
ラヒドロフランを回転蒸発によって除去すると、透明な
ゼラチン様油が得られた。メタノール（５０ml）をこの
油に注意して添加し、ガスの発生が認められた。乾燥塩
化水素をこの懸濁液中に泡立てて通入して溶解を実施
し、次いでこの溶液を１分間還流した。メタノール／Ｈ
Ｃlを回転蒸発し、そして溶離られる塩酸塩を同一の溶
解／還流手順に再び通した。得られた塩酸塩を１０mlの
水中に溶解し、そして氷浴中でアルゴン下に冷却した。
濃水酸化ナトリウム（５０％）を撹拌しながらゆっくり
添加してpＨ＝１１にした。次いで、この水溶液を２×
１００mlの部分のクロロホルムで抽出し、これらを一緒
にし、そして乾燥せずに短いシリカゲルのプラグを通し
てろ過した。溶媒を真空（回転）除去すると、標題化合
物（０．９０g、５．０２ミリモル）が７０％の収率で
得られた（Ｒf＝０．６５−ＣＨＣl3／ＭeＯＨ／ＮＨ4
ＯＨ濃−２／２／１）。この構造はＭＳ、１Ｈおよび１
３Ｃ ＮＭＲによって確証され、そしてそれ以上精製し
ないで使用した。
【０１４０】実施例Ｄ ６−（４−アミノベンジル）−１，４，８，１１−テト
ラアザ−５，７−ジオキソウンデカンの調製 ４−アミノベンジルマロネートジメチルエステル（２．
０３g、８，４３ミリモル）を１０mlのメタノール中に
溶解した。この溶液を１０mlのメタノール中の新しく蒸
留したエチレンジアミン（６．００g、１０３．４ミリ
モル）の撹拌した溶液に、窒素下に２時間かけて滴々添
加した。この透明溶液を４日間撹拌し、そして薄層クロ
マトグラフィー（ＴＬＣ）分析はジエステル（Ｒf＝
０．９１）がビスアミド（Ｒf＝０．４２−２０％の濃
ＮＨ4ＯＨ／８０％のエタノール）に完全に転化したこ
とを示した。この物質は強くニンヒドリン陽性であっ
た。メタノールおよび過剰のジアミンを回転蒸発器で除
去し、そして得られた白色固体を一夜真空（１０-2mm、
５０℃）乾燥すると、粗生成物（２．４５g、８．３６
ミリモル））が９９％の収率で得られた。分析試料をク
ロロホルム／ヘキサンから再結晶化した、融点１６０−
１６１℃。質量分析、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲのデー
タは提案する構造と一致した。
【０１４１】実施例Ｅ メシルアジリジンと１−アミノ−２−（アミノメチル）
−３−（４−ニトロフェニル）プロパンとの反応 １−アミノ−２−（アミノメチル）−３−（４−ニトロ
フェニル）プロパン（４００mg、１．９１ミリモル、＞
９６％の純度）を、１０．５mlの無水エタノール中に窒
素下に溶解した。メシルアジリジン（９５０mg、７．８
５ミリモル）を撹拌したジアミン溶液に固体として添加
した。得られた反応混合物を２５℃で１４時間磁気撹拌
機を使用して撹拌し、そしてこの期間の間に白色のゴム
状反応溶液がフラスコの側面に形成した。エタノールを
デカンテーションし、そして残留物を他の１５mlの部分
のエタノールで粉砕して未反応のアジリジンを除去し
た。ゴム状生成物を真空（１０-1mm、２５℃）乾燥する
と、テトラキスメチルスルホンアミド（１．０g、１．
４４ミリモル）が７５％の収率（Ｒf＝０．７４−ＮＨ 4
ＯＨ／エタノール−２０／８０）で得られた。構造はＭ
Ｓ、１Ｈおよび１３Ｃの核磁気共鳴ＮＭＲ分光分析によ
って確証された。
【０１４２】実施例Ｆ ２−（４−ニトロベンジル）−１，３−（ビス−Ｎ，Ｎ
−アミノエチル）ジアミノプロパンの調製 粗製メチルスルホンアミド（６５０mg，０．９４ミリモ
ル）を５mlの窒素でパージした濃硫酸（９８％）中に溶
解した。この溶液を窒素下に維持し、そして１４３〜１
４６℃に２７分間激しく撹拌しながら加熱した。わずか
の暗色化が認められ、そして冷却した溶液をエーテル
（６０ml）の撹拌した溶液中に注いだ。沈殿した白色塩
ケークをろ過し、そして１０mlの脱イオン水中に直ちに
溶解した。この溶液のpＨを５０％のＮaＯＨでアルゴン
下に冷却しながらpＨ＝１１に調節した。得られる溶液
を９０mlのエタノールと混合し、そして沈殿した無機塩
をろ過した。溶媒を粗製アミンから減圧下に除去し、そ
してこの得られた淡褐色の油に１９０mlのトルエンを窒
素下に添加した。この混合物を激しく撹拌し、そして残
留するトルエンが淡黄色を獲得するまで（ポット中に３
０〜４０mlが残留する）水を共沸蒸留（ディーン−スタ
ークのトラップ）により除去した。トルエンを冷却し、
そして暗色の取扱いにくい残留物および塩からデカンテ
ーションした。この溶液から溶媒を真空ストリッピング
し、そして得られる淡黄色の油を一夜真空乾燥（０．２
mm、３５℃）すると、２１０mgの生成物（６０％）が得
られ、これをＭＳ、１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲによって
特性づけた。
【０１４３】実施例Ｇ 次の反応式によって表わされる０．５ジェネレイション
のスターバーストポリマー（アニリン誘導体を含有す
る）の調製
【０１４４】
【化２２】
【０１４５】メチルアクリレート（２．０９g、２４ミ
リモル）をメタノール（１５ml）中に溶解した。化合物
６−（４−アミノベンジル）−１，４，８，１１−テト
ラアザ−５，７−ジオキソウンデカン（１．１g、３．
８ミリモル）（すなわち、化合物＃１）をメタノール
（１０ml）中に溶解し、そして激しく撹拌しながらメチ
ルアクリレートの溶液に２時間かけてゆっくり添加し
た。この反応混合物を４８時間周囲温度において撹拌し
た。溶媒を４０℃以下の温度に維持した回転蒸発器で除
去した。エステル（化合物＃２）が黄色油（２．６g）
として得られた。アニリン官能のカルボエトキシル化は
観測されなかった。
【０１４６】実施例Ｈ 次の反応式によって表わされる１ジェネレイションのス
ターバーストポリマー（アニリン部分を含有する）の調
製
【０１４７】
【化２３】
【０１４８】エステル（化合物＃２）（２．６g、３．
７ミリモル）をエタノール（１００ml）中に溶解した。
これをエチレンジアミン（２５０g、４．１８ミリモ
ル）およびメタノール（１００ml）の激しく撹拌した溶
液に、温度が４０℃を越えないような速度で、注意した
添加した。添加の完結後、この反応混合物を３５〜４０
℃（加熱マントル）で２８時間撹拌した。２８時間後、
赤外分光分析によってエステル基は検出できなかった。
溶媒を回転蒸発器で６０℃において除去した。トルエン
−メタノール−エチレンジアミンの３成分共沸蒸留によ
って、過剰のエチレンジアミンを除去した。最後にすべ
ての残留するトルエンをメタノールとともに共沸蒸留し
た。すべてのメタノールを除去すると、３．０１gの生
成物（化合物＃３）がオレンジ色のガラス状固体として
得られた。
【０１４９】実施例Ｉ 次の反応式によって表わされる１．５ジェネレイション
のスターバーストポリマー（アニリン部分を含有する）
の調製
【０１５０】
【化２４】
【０１５１】アミン（化合物＃３）（２．７g、３．６
ミリモル）をメタノール（７ml）中に溶解し、そしてメ
タノール（１５ml）中のメチルアクリレート（３．８
g、４４ミリモル）の撹拌した溶液に周囲温度において
１時間かけてゆっくり添加した。この溶液のわずかの加
温が添加の間に観測された。この溶液を周囲温度で１６
時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で４０℃において除去
した。すべての溶媒および過剰のメチルアクリレートの
除去後、エステル（化合物＃４）が４．５gの収量でオ
レンジ油として得られた。
【０１５２】実施例Ｊ 次の反応式によって表わされる０．５ジェネレイション
のスターバーストポリマー（アニリン部分を含有する）
の調製
【０１５３】
【化２５】
【０１５４】トリアミン（化合物＃５、この化合物の調
製は実施例Ｃに示されている）（０．４２g、２．３ミ
リモル）をメタノール（１０ml）中に溶解し、そしてメ
タノール（１０ml）中のメチルアクリレート（１．９８
g、２３ミリモル）に１時間かけて滴々添加した。この
混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。溶媒を４０℃よ
り高くない温度に維持した回転蒸発器で除去した。過剰
のメチルアクリレートを反復したメタノールとの共沸蒸
留によって除去した。エステル（化合物＃６）はオレン
ジ色油（１．２４g）として単離された。
【０１５５】実施例Ｋ 次の反応式によって表わされる１ジェネレイションのス
ターバーストポリマー（アニリン部分を含有する）の調
製
【０１５６】
【化２６】
【０１５７】エステル（化合物＃６）（１．２４g、
２．３ミリモル））をメタノール（５０ml）中に溶解
し、そしてメタノール（１００ml）中のエチレンジアミ
ン（７３．４g、１．２２モル）に２時間かけて滴々添
加した。わずかの発熱が認められ、激しい撹拌を維持し
た。この溶液を周囲温度で７２時間撹拌したまま放置し
た。溶媒を回転蒸発器で６０℃において除去した。トル
エン−メタノール−エチレンジアミンの３成分共沸蒸留
によって、過剰のエチレンジアミンを除去した。最後
に、すべての残留するトルエンをメタノールとともに除
去し、次いで真空ポンプで４８時間トルエンでポンピン
グすると、アミン（化合物＃７）（１．８６g）が黄色
／オレンジ油として得られた。
【０１５８】実施例Ｌ 次の反応式によって表わされる１．５ジェネレイション
のスターバーストポリマー（アニリン部分を含有する）
の調製
【０１５９】
【化２７】
【０１６０】アミン（化合物＃７）（１．４５g、微量
のメタノールが残留した）をメタノール（１００ml）中
に溶解し、そしてメタノール（２０ml）中のメチルアク
リレート（５．８０g）の撹拌した溶液に１．５時間か
けてゆっくり添加した。この溶液を室温で２４時間撹拌
した。溶媒を除去し、次いでメタノールとの共沸蒸留を
反復すると、すべての過剰のメチルアクリレートを除去
できた。真空ポンプデ４８時間ポンピングすると、エス
テル（化合物＃８）がオレンジ色油（２．５８g、１．
８ミリモル）として単離された。
【０１６１】実施例Ｍ ４．５ジェネレイションのデンドリマーの加水分解およ
びカルシウム塩の調製 ４．５ジェネレイションのＰＡＭＡＭ（エステル末端、
ＮＨ3で開始された）（２．１１g、１０．９２ミリ当
量）を２５mlのメタノール中に溶解し、そしてこれに１
０％のＮaＯＨ（４．３７ml、１０．９２ミリ当量）（p
Ｈ＝１１．５〜１２）を添加した。室温で２４時間後、
pＨは約９．５であった。さらに２０時間後、この溶液
を回転蒸発し、５０mlのトルエンを添加し、そして再び
回転蒸発した。
【０１６２】得られる油を２５mlのメタノール中に溶解
し、そして７５mlのジエチルエーテルを添加すると、白
色ガムとして沈殿した。液体をデカンテーションし、そ
してガムを回転蒸発すると、非常に微細な灰色の粉末が
得られ、これをさらに乾燥すると、２．１６gの生成物
（９８％の収率）が得られた。エステル基はＮＭＲおよ
び赤外分析で発見されなかった。
【０１６３】４．５ジェネレイションのＰＡＭＡＭのナ
トリウム塩（エステル末端、ＮＨ3で開始された）をカ
ルシウム塩の代わりに使用した。このナトリウム塩
（１．０３g）を１００mlの水中に溶解し、そして中空
繊維の透析チュウーブ（カットオフ＝５０００）に３ml
／分で通過させた。チューブの外側は５％のＣaＣl2溶
液中に浸漬した。次いで、この手順を反復した。
【０１６４】得られた溶液を再び透析し、この時は水に
対してして透析し、次いでさらに２回反復した。
【０１６５】蒸発する０．６gの湿った固体が得られ、
これをメタノール中に対してり（完全には可溶性でな
い）そして乾燥すると、０．４５gの灰色結晶が得られ
た。
【０１６６】Ｃ369Ｈ592Ｏ141Ｎ91Ｃa24 計算値 − １０．１０％のＣa++ 不織＝９５２６．３ 計算値＝Ｃ−４４３２．１、Ｈ−
６０１．８、Ｏ−２２５５．９ 理論値：Ｃ−４６．５、Ｈ−６．３２、Ｎ−１３．３
８、Ｃa−１０ ．１０ 実測値：Ｃ−４７．３、Ｈ−７．００、Ｎ−１３．５
５、Ｃa−８．８３ 実施例Ｎ 末端カルボキシレート基をもつデンドリマーの調製 ０．５ジェネレイションのスターバーストポリアミドア
ミンを加水分解して、それらの末端メチルエステル基を
カルボキシレートの転化した。これにより、周辺上に分
散した陰性の電荷をもつ、回転楕円形の分子が発生し
た。加水分解したデンドリマーは０．５ジェネレイショ
ン（３カルボキシレート）ないし６．５ジェネレイショ
ン（１９２カルボキシレート）の範囲であった。
【０１６７】生成物はＮa+、Ｋ+、Ｃs+またはＲb+とし
て発生させることができた。
【０１６８】実施例Ｏ Ｎ−t−ブトキシカルボニル−４−アミノベンジルマロ
ネートジメチルエステル ４−アミノマロネートジメチルエステル（１１．６２
g、４９ミリモル）を、５０mlのt−ブタノール：水（６
０：４０）中に撹拌しながら溶解した。ジ−t−ブトキ
シジカーボネート（１９．７９g、９０ミリモル）を添
加し、そしてこの反応混合物を一夜撹拌した。ブタノー
ルを回転蒸発器で除去すると、水中の生成物の黄色懸濁
液が得られた。塩化メチレン中に抽出し、乾燥（ＭgＳ
Ｏ4）しそして蒸発すると、黄色油（２１．５g、ジ−t
−ブトキシジカーボネートで汚染されている）が得られ
た。２−プロパノール：水（７５：２５）から再結晶化
すると、淡黄色結晶（１１．１g、３３ミリモル、６７
％）が得られた。この１３ＣＮＭＲによって確証され、
そして純度はＨＰＬＣ分析［スフェリソーブ（Ｓpheris
orb）ＯＤＳ−１、０．０５モルのＨ３ＰＯ4 pＨ３：
ＣＨ3ＣＮ ５５：４５］により検査した。この材料を
それ以上精製しないで使用した。
【０１６９】実施例Ｐ Ｎ−t−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−１，４，８，１１−テトラアザ−５，７−ジオキ
ソウンデカン Ｎ−t−ブトキシカルボニル−４−アミノベンジルマロ
ネートジメチルエステル（８．８２g、２５ミリモ
ル）、実施例Ｏにおけるように調製した、を５０mlのメ
タノール中に溶解した。この溶液を、新しく蒸留したエ
チレンジアミン（１８８g、３．１３ミリモル）および
２０mlのメタノールの溶液、窒素雰囲気下に滴々（２時
間）滴々添加した。この溶液を２４時間撹拌した。エチ
レンジアミン／メタノール溶液を回転蒸発器で除去し
た。生成物をメタノール中に溶解し、そしてトルエンを
添加した。溶媒を回転蒸発器で除去すると、素生成物が
白色固体（１０．７０g、エチレンジアミンで汚染され
ている）が白色固体として得られた。この試料を２つの
試料に精製のために分割した。トルエンとともにエチレ
ンジアミンを共沸蒸留除去し、シンブル中にスルホン化
イオン交換ビーズを含むソクスレー抽出器を使用してエ
チレンジアミンを除去すると、生成物は部分的に分解し
て褐色油が得られた。残留する生成物はトルエンから冷
却すると白色固体として単離された（２．３g、ほぼ５
０％）。メタノール中の１０％溶液をガスクロマトグラ
フィー（カラム、テナクス６０／８０）により分析する
と、試料中にエチレンジアミンは検出顔使用であった
（＜０．１％）。第２分画をメタノール中に溶解して１
０重量％の溶液を形成し、そしてエチレンジアミンから
溶媒としてメタノールして逆浸透することによって精製
した。［使用した膜はフィムテク（Ｆilmtec）ＦＴ−３
０、アミコン（Ａmicon）ＴＣ１Ｒの薄いチャンネルの
セパレーター、エチレンジアミンはこの膜を横切る。］
生成物は白色固体（２．７g）として単離され、この中
に検出可能な量のエチレジアミンはガスクロマトグラフ
ィーによって発見できなかった。１３Ｃ ＮＭＲのデー
タおよびＨＰＬＣ分析（スフェリソーブＯＤＳ−１、
０．０５モルのＨ３ＰＯ4 pＨ３：ＣＨ3ＣＮ５５：４
５）は提案した構造と一致した。この生成物をそれ以上
精製しないで使用した。
【０１７０】実施例Ｑ Ｎ−t−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−１，４，８，１１−テトラアザ−５，７−ジオキ
ソウンデカンからの０．５ジェネレイションのスターバ
ーストデンドリマーの調製 Ｎ−t−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−１，４，８，１１−テトラアザ−５，７−ジオキ
ソウンデカン（５．０g、１３ミリモル）、実施例Ｐに
おけるように調製した、を１００mlのメタノール中に溶
解した。メチルアクリレート（６．１２g、６８ミリモ
ル）を添加し、そしてこの溶液を周囲温度で７２時間撹
拌した。この反応をＨＰＬＣ（スフェリソーブＯＤＳ−
１、アセトニトリル：０．０４モルの酢酸アンモニウム
６０：４０）によって監視して、所望生成物への転化
を最適化した。この溶液を３０％の固体に濃縮し、そし
てメチルアクリレートＡ（３．０g、３２ミリモル）を
添加した。この反応混合物を周囲温度で、アルキル化生
成物がＨＰＬＣによって検出できなくなるまで（２４時
間）、撹拌した。溶媒を３０℃で回転蒸発によって除去
し、そして１mmＨgで２４時間ポンピングすると、生成
物が黄色粘性油として得られた、収量７．８１g。１３
Ｃ ＮＭＲデータは提案する構造と一致した。生成物は
それ以上精製しないで使用した。
【０１７１】実施例Ｒ Ｎ−t−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−１，４,８，１１−テトラアザ−５，７−ジオキ
ソウンデカンからの１ジェネ レイションのスターバー
ストデンドリマーの調製 ０．５ジェネレイションの生成物（実施例Ｑ）（７．７
０g、１０．４５ミリモル）を７５mlのメタノール中に
溶解し、そしてエチレンジアミン（４００ml、７．４１
モル）およびメタノール（５０ml）の撹拌した溶液に２
時間かけて滴々添加した。この反応混合物を周囲温度で
４８時間撹拌した。エチレンジアミンおよびメタノール
を回転蒸発によって除去すると、黄色油（１１．８g、
エチレンジアミンで汚染されている）が得られた。生成
物を９０mlのメタノール中に溶解し、そして逆浸透（フ
ィルムテクＦＴ−３０膜およびアミコンＴＣ１Ｒ薄いチ
ャンネルのセパレーター、溶媒としてメタノール）によ
ってエチレンジアミンから精製した。４８時間後、エチ
レンジアミンはガスクロマトグラフィー（カラム、テナ
クス６０／８０）によって検出できなかった。溶媒を回
転蒸発器によって除去し、真空ラインで２４時間ポンピ
ングすると、生成物は黄色ガラス状固体として得られた
（６．７２g）。ＨＰＬＣ（ＰＬＲＰ−Ｓカラム、アセ
トニトリル：０．０１５モルのＮaＯＨ、１０〜２０％
の勾配、２０分）による分析および１３Ｃ ＮＭＲ分析
は、提案した構造と一致した。
【０１７２】実施例Ｓ Ｎ−t−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−１，４,８，１１−テトラアザ−５，７−ジオキ
ソウンデカンからの１．５ジェネレイションのスターバ
ーストポリマーの調製 １ジェネレイションの生成物（実施例Ｒ）（２．１４
g、２５ミリモル）を１２．５mlのメタノール中に溶解
し、そして５mlのメタノール中のエチレンジアミン
（３．５g、３９ミリモル）を添加した。この溶液を周
囲温度で４８時間撹拌し、反応の進行をＨＰＬＣ（スフ
ェリソーブＯＤＳ−１、アセトニトリル：０．０４モル
の酢酸アンモニウム ６０：４０）によって監視した。
メチルアクリレートの第２アリコート（３．５g、３９
ミリモル）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度
で７２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発器で除去すると、
生成物が黄色油（３．９g）として、真空ポンプによる
一夜のポンピング後、得られた。この生成物をそれ以上
精製しないで使用した。
【０１７３】実施例Ｔ Ｎ−t−ブトキシカルボニル−６−（４−アミノベンジ
ル）−１，４,８，１１−テトラアザ−５，７−ジオキ
ソウンデカンからの２完全ジェネレイションのスターバ
ーストポリマーの調製 １．５ジェネレイションの生成物（実施例Ｓ）（３．９
g、２．５ミリモル）を５０mlのメタノール中に溶解
し、エチレンジアミン（６００g、１０モル）およびメ
タノール（５０ml）の撹拌した溶液に２時間かけて滴々
添加した。この溶液を周囲温度で窒素の雰囲気中で９時
間撹拌した。エチレンジアミン／メタノールを回転蒸発
器で除去すると、黄色のガラス状固体（４．４g、エチ
レンジアミンで汚染されている）が得られた。この生成
物の１０％の溶液をメタノール中でつくり、そしてエチ
レンジアミンがガスクロマトグラフィー（カラム、テナ
クス６０／８０）によって検出されなくなるまで、逆浸
透（フィルムテクＦＴ−３０として使用した膜、アミコ
ンＴＣ１Ｒ薄いチャンネルのセパレーター中）によって
エチレンジアミンから精製した。溶媒を除去すると、生
成物は黄色のガラス状固体（３．５２g）として得られ
た。１３Ｃ ＮＭＲデータおよびＨＰＬＣ（ＰＬＲＰ−
Ｓ、カラム、アセトニトリル：０．０１５ＮaＯＨ、１
０〜２０％の勾配、２０分）は、提案した構造と一致し
た。
【０１７４】実施例Ｕ ２ジェネレイションのスターバーストとブロモ酢酸との
メチレンカルボキシレート末端スターバーストデンドリ
マーを製造する反応 第２ジェネレイションの生成物（実施例Ｔ）（０．２２
g、０．１３３ミリモル）wo１５mlの脱イオン水中に溶
解し、そして温度を４０．５℃に平衡化した。ブロモ酢
酸（０．４８g、３．５ミリモル）および水酸化リチウ
ム（０．１３g、３．３ミリモル）を５mlの脱イオン水
中に溶解し、そして反応混合物に添加した。反応のpＨ
は、pＨスタト（stat）（０．１ＮのＮaＯＨで滴定を使
用して、４０．５℃で一夜注意して９に維持した。逆相
ＨＰＬＣ（スフェリソーブＯＤＳ−１、溶離剤０．０２
５モルのＨ3ＰＯ4［ＮaＯＨ］：アセトニトリル ８
５：１５）の監視は、主として単一の成分の合成を確証
した。
【０１７５】実施例Ｖ イソチオシアナト官能化第２ジェネレイションのメチレ
ン−カルボキシレート末端スターバーストデンドリマー
の調製 ５mlの２．８ミリモルの第２ジェネレイションのメチレ
ンカルボキシレート末端スターバーストデンドリマー
（実施例Ｕ）を２０mlの水で希釈し、そしてpＨを濃塩
酸で０．５に調節した。室温において１時間後、この混
合物をＨＰＬＣにより分析して、ブトキシシカルボニル
基の除去を評価し、次いで５０％の水酸化ナトリウムで
処理してpＨを７にした。pＨスタト（stat）（０．１Ｎ
のＮaＯＨによう滴定）を使用してpＨ７に維持し、そし
て２２５μlのチオホスゲンを添加した。室温において
１５分後、この混合物のpＨを１ＮのＨＣlで５に調節し
た。この混合物をクロロホルム（２０ml×２）で洗浄
し、次いで減圧下に回転蒸発器で濃縮した。０．９１g
の回収された残留物はイソチオシアネートと塩類との混
合物である。
【０１７６】実施例Ｗ 第２ジェネレイションのスターバーストポリエチレンイ
ミン−メタンスルホンアミドの調製 ５０mlのエタノール中の１２５gのＮ−メタンスルホニ
ルアジリジンの溶液に、２５．０gのトリス（２−アミ
ノエチル）アミンを添加した。この溶液を室温で４日間
撹拌した。水を反応混合物に必要に応じて添加して、溶
液の均質性を維持した。溶媒を真空蒸留により除去する
と、第２ジェネレイションのスターバーストＰＥＩ−メ
タンスルホンアミドが黄色ガラス（１６１g）として得
られた。 実施例Ｘ 第２ジェネレイションのスターバーストポリエチレンイ
ミンを形成するためのメタンスルホンアミドの切離し ２０mlの３８％のＨＣl中の５．０gの第２ジェネレイシ
ョンのスターバーストＰＥＩ−メタンスルホンアミド、
実施例Ｗから、の溶液をガラスアンプル中に密閉した。
このアンプルを１６０℃に１６時間加熱し、次いで氷浴
中で冷却し、そして開いた。溶媒を真空蒸発によって除
去し、そして残留物を水中に溶解した。この溶液のpＨ
を１０より大または１０に５０％のＮaＯＨで調節した
後、溶媒を真空蒸留によって除去した。トルエン（１５
０ml）を残留物に添加し、そしてこの混合物をディー−
スタークトラップの下に、水がもはや除去されなくなる
まで、還流加熱した。この溶液をろ過して塩類を除去
し、そしてろ液を真空除去すると、１．９gの第２ジェ
ネレイションのスターバーストＰＥＩが黄色油として得
られた。
【０１７７】実施例Ｙ 第３ジェネレイションのスターバーストポリエチレンイ
ミン−メタンスルホンアミドの調製 １００mlのエタノール中の１０．１gのスターバースト
ＰＥＩ、実施例Ｘから、の溶液に、３６．６gのＮ−メ
タンスルホニルアジリジンを添加した。この溶液を室温
で１週間撹拌した。水を必要に応じて添加して、この溶
液の均一性を維持した。溶媒を真空蒸留によって除去す
ると、第３ジェネレイションのスターバーストＰＥＩ−
メタンスルホンアミドが黄色ガラス（４５．３g）とし
て得られた。
【０１７８】実施例Ｚ 第３ジェネレイションのスターバーストポリエチレンイ
ミンを形成するためのメタンスルホンアミドの切離し 第３ジェネレイションのスターバーストＰＥＩ−メタン
スルホンアミド（５．０g）、実施例Ｙから、メタンス
ルホンアミド基を、実施例Ｘにおける第２ジェネレイシ
ョンの物質について記載したのと同一の手順によって除
去して、２．３gの第３ジェネレイションのスターバー
ストＰＥＩを黄色油として得られた。
【０１７９】実施例ＡＡ 第３ジェネレイションのスターバーストポリエチレンイ
ミンと４−フルオロ−ニトロベンゼンとの反応 第３ジェネレイションのスターバーストポリエチレンイ
ミ（実施例Ｚ）（１.０６g、１.２ミリモル）を１２ml
の無水エタノール中に溶解した。（４−フルオロ）−ニ
トロベンゼン（１２０μl、１.２ミリモル）を添加し、
そして反応混合物を一夜還流加熱した。溶媒を回転蒸発
器で除去し、そして輝いた黄色を水中に溶解した。水溶
液をクロロホルムで洗浄して、未反応の（４−フルオ
ロ）−ニトロベンゼンを除去した。水を除去すると、生
成物が深黄色油(０.８０g)として得られた。13Ｃ ＮＭ
Ｒスペクトルは提案した構造と一致した。（統計学的分
布の性質を蒸留する試みをしなかった。）生成物はそれ
以上精製しないで使用した。 実施例ＢＢ 第３ジェネレイションのスターバーストポリエチレンイ
ミンのニトロフェニル誘導体とグリコロニトリルとの反
応 第３ジェネレイションのスターバーストポリエチレンイ
ミンのニトロフェニル誘導体（ＡＡ）を、２０mlの脱イ
オン水中に溶解した。水酸化ナトリウム（２.８０g、５
０％w／w）を撹拌した溶液に添加し、そしてこの溶液を
窒素でパージし、水酸化ナトリウムのスクラバーを通し
て排出した。グリコロニトリル（２.８５mlの７０％の
水溶液）を周囲温度において添加した。黄色の沈殿は数
分後に形成することが観察された。２時間後、温度をゆ
っくり還流まで上昇させ、そして溶液を窒素でパージし
ながら還流温度に２４時間維持した。水を除去すると、
生成物はクリコール酸および水酸化ナトリウムで汚染さ
れた黄色固体として得られた。13３Ｃ ＮＭＲスペクト
ルは提案した構造と一致していた。生成物は精製しない
で使用した。
【０１８０】実施例ＣＣ ニトロフェニル誘導体のアミノフェニルメチレンカルボ
キシレート末端第３ジェネレイションのスターバースト
ポリエチレンイミンへの加水分解 実施例ＢＢからの黄色固体（１.７０g）を１０mlの脱イ
オン水中に溶解し、生じた溶液のpＨはほぼ１１であっ
た。木炭担持パラジウム（２００mgの５％Ｐd／Ｃ）
を、ガラス製パール（Ｐarr）びん中の反応混合物に添
加した。反応混合物を４０psi（２７５kＰa）の水素圧
下に置き、そしてパール水素化装置内で周囲温度におい
て６時間振盪した。次いで、この反応混合物を０.５mの
ミリポア（Ｍillipore）フィルターでろ過してＰd／Ｃ
を除去し、溶媒を真空除去し、そしてバイオゲル（Ｂio
gel）Ｐ２樹脂（２５gの水膨潤）でゲルろ過した。ＨＣ
lで酸性化すると、オレンジ褐色の溶液が生成し、これ
を窒素で一夜パージした。溶媒を真空除去すると、生成
物が塩酸塩として得られ、これは淡褐色の固体（３.９
８g、ＮaＣlおよびグリコール酸で汚染されており、生
成物の最大の理論量は１.１５gであった）が得られた。
生成物はそれ以上精製しないで使用した。
【０１８１】実施例ＤＤ ４−イソチオシアナトフェニルメチレンカルボキシレー
ト末端第３ジェネレイションのスターバーストポリエチ
レンイミンの調製 実施例ＣＣからの生成物（３.９８g）を１５mlの水中に
溶解し、そしてこの溶液のアリコート（２.５ml）を１
０mlの水で希釈した。この溶液のpＨを水酸化ナトリウ
ムで７に調節した。pＨスタト(１ＮのＮaＯＨで滴定）
を使用してpＨを維持し、そして２００μlのチオホスゲ
ンを添加した。１０分後、この混合物のpＨを塩酸で４
に調節した。水を回転蒸発器で減圧下に除去した（少量
のn−ブタノールを添加して発泡を防止した）。残留物
を塩化メチレンで洗浄し、次いで乾燥した。粗生成物
（０.９５g）すなわちイソチオシアネート（０.１４g）
と塩類との混合物はそれ以上精製しないで使用した。
【０１８２】実施例ＥＥ メチレンカルボキシレート末端第２ジェネレイションの
スターバーストポリアミドアミンの調製 第２ジェネレイションのスターバーストポリアミドアミ
ン（２.７１g、２.６ミリモル）およびブロモ酢酸（４.
３９g、３１.５ミリモル）を３０mlの脱イオン水中に溶
解し、そしてpＨを５ＮのＮaＯＨでpＨスタトを使用し
て９.７に調節した。この反応をこのpＨに３０分刊維持
し、そして温度を６０℃にゆっくり上昇させ、６０℃に
３時間一定のpＨにおいて維持した。pＨは１０.３に上
昇し、そしてこの反応混合物をpＨスタトの制御下に周
囲温度において一夜維持した。反応混合物をさらに４時
間還流させた後処理した。溶媒を除去し、そして最後の
微量の水をメタノールとともに共沸蒸留すると、生成物
が淡黄色粉末（８.７g、臭化ナトリウムで汚染されてい
る）として得られた。13３Ｃ ＮＭＲスペクトルは提案
した構造と一致していた（多少のモノアルキル化の結果
として、少量の欠陥物質のために多少の汚染を伴ってい
た）。
【０１８３】実施例ＦＦ メチレンカルボキシレート末端第２ジェネレイションの
スターバーストポリエチレンイミンの調製（アンモニア
から開始した） 第２ジェネレイションのスターバーストポリエチレンイ
ミン（２.７３g、６.７ミリモル）、実施例Ｘから、お
よびブロモ酢酸（１１.２９g、８１ミリモル）を３０ml
の脱イオン水中に溶解した。pＨをＰＨ９.５にゆっくり
上昇させ、温度を３０℃以下に維持した。温度を５５℃
にゆっくり上昇させ、そして反応のpＨをpＨスタト（５
ＮのＮaＯＨで滴定）の助けにより９.５に６時間維持し
た。pＨを１０.２に上昇させ、その pＨに一夜維持し
た。溶媒を回転蒸発器で除去し、そして最後の微量の水
をメタノールを使用して共沸蒸留すると、生成物は黄色
粉末（１７.９g、臭化ナトリウムで汚染されていた）と
して得られた。13３Ｃ ＮＭＲスペクトルは提案した構
造と一致していた（多少のモノアルキル化の結果とし
て、少量の欠陥物質のために多少の汚染を伴ってい
た）。
【０１８４】実施例ＧＧ ３.５、４.５、５.５および６.５ジェネレイションのス
ターバーストＰＡＭＡＭの調製 ２.４６gの３ジェネレイションのスターバーストＰＡＭ
ＡＭの１０重量％のメタノール溶液に、２.３２gのメチ
ルアクリレートを添加した。この混合物を室温に６４時
間放置した。溶媒および過剰のメチルアクリレートを除
去した後、４.８２gの生成物が回収された（理論量の１
０５％）。
【０１８５】より高い１／２ジェネレイションのスター
バーストＰＡＭＡＭの調製：ジェネレイション４.５、
５.５および６.５は、記載するように、反応成分の濃
度、反応成分のモル比または反応時間を有意に変化させ
ないで調製した。
【０１８６】実施例ＨＨ ４、５および６ジェネレイションのスターバーストＰＡ
ＭＡＭの調製 ２０００gの前もって蒸留したエチレンジアミンに、５.
４gの４.５ジェネレイションのスターバーストＰＡＭＡ
Ｍをメタノール中の１５重量％の溶液として添加した。
これを室温において４８時間放置した。メタノールおよ
び過剰のエチレンジアミンの大部分を回転蒸発器によっ
て水の吸引減圧下に６０℃以下の温度で除去した。回収
された生成物の合計重量は８.０７gであった。ガスクロ
マトグラフィーは、生成物が、なお、この時点で３４重
量％のエチレンジアミンを含有することを示した。この
生成物の５.９４gを１００mlのメタノール中に溶解し、
そして限外ろ過して残留エチレンジアミンを除去した。
ろ過はアミコンＴＣ１Ｒの薄いチャンネル循環セパレー
ター、アミコンＹＭ２膜を装備する、を使用して実施し
た。インライン圧力解放弁を使用して、膜を横切って５
５psig（３８０kＰa）の圧力を維持した。溶媒をもっぱ
ら膜に通して強制的に流すことによって、１００mlをま
ず１５mlに濃縮した。この最初の濃縮後、流れを体積レ
テンテイト（retentate）再循環モードに１８時間変換
した。この時間後、６０mlのメタノールを膜に上に通し
て、このモジュールおよび関連するチューブになお存在
する生成物を回収した。生成物から溶媒をストリッピン
グし、そして２.３５gの５ジェネレイションのスターバ
ーストＰＡＭＡＭを回収した。ガスクロマトグラフィー
による分析は、０.３％のエチレンジアミンが生成物中
に残留することを示した。
【０１８７】ジェネレイション４および６の調製は、エ
チレンジアミン対出発物質の重量比をわずかに変更し
て、上のようにして実施した。第４ジェネレイションを
調製するため、この比は２００：１であり、そして第６
ジェネレイションを調製するため、この比は７３０：１
であった。
【０１８８】実施例１ ２−（アセトキシ）安息香酸（アスピリン）のスターバ
ーストデンドリマー中への組込み 「プローブ分子」がミセルの内部に含まれているかどう
かを確認するための広く受入れられている方法は、非ミ
セル化媒質中の対ミセル化媒質中のその炭素−１３−ス
ピン格子緩和時間(Ｔ1)を比較することである。ミセル
化媒質中のＴ1の実質的な減少は、ミセル中に「プロー
ブ分子」が含まれていることを示す。スターバーストデ
ンドリマーはミセルの「共有的に固定された」類似体で
あるので、このＴ1緩和時間の技術を使用して、種々の
製薬学的タイプの分子がスターバーストポリアミドアミ
ンとアソシエーションする度合／程度を確認した。以下
の実施例において、（アセトキシ）安息香酸（Ｉ）（ア
スピリン）についてのＴ1値は、溶媒（ＣＤＣl3）中で
決定し、次いで種々の［Ｉ：デンドリマー］のモル比に
おいてＣＤＣl3中のＴ1値と比較した。
【０１８９】アスピリン（Ｉ）を種々のスターバースト
ポリアミドアミンデンドリマー中にジェネレイションの
関数として含めること。
【０１９０】種々の０.５デンドリマー（エステル末
端、ＮＨ3から開始した）スターバーストポリアミドア
ミンデンドリマー（Ｇ＝０.５→５.５）を、ＣＤＣl3中
において２−（アセチルオキシ）安息香酸と一緒にし
て、酸：第三アミンの比＝１.０を得た。２−（アセチ
ルオキシ）安息香酸についてのＴ1値対添加したスター
バーストデンドリマーのプロット（参照第４図ここで・
はＣ−４を表わし、ПはＣ−６を表わし、○はＣ−５を
表わす）は、Ｔ1が２−（アセチルオキシ）安息香酸に
おいて炭素４，５および６について２.５→５.５のジェ
ネレイション範囲にわたって最小に到達することを示
す。これはデンドリマー（Ｇ＝２.５→５.５）において
２−（アセチルオキシ）安息香酸のアソシエーションを
立証し、そしてさらにポリアミドアミンデンドリマー
（Ｇ＝２．５またはそれより大）が坦体分子として機能
するこを確証する。
【０１９１】実施例２ スターバーストデンドリマー−ＰＡＭＡＭからのプソイ
ドエフェドリンの解放 プソイドエフェドリン（０.８３mg／ml）およびスター
バーストポリアミドアミンデンドリマー「１.０mg／m
l；Ｇ＝６.５；末端基（Ｚ）＝１９２（メチルエステ
ル）］を脱イオン蒸留水中に溶解し、そして共与体相の
pＨを水酸化ナトリウム溶液で９.５に調節し、そして室
温において約１２時間貯蔵した。プソイドエフェドリン
単独の溶液を同一の方法で処理した（対照）。最初の実
験後、薬物デンドリマー溶液を４０℃で８時間貯蔵し、
そして動的透析を実施した。使用した透析膜はスペクト
ル分離セル（半分のセル体積５および１０ml、セル寸
法：両者のセルについて直径３８mmおよび、それぞれ、
５および１０mlのセルについて１０および２０mmのセル
深さ）中のスペクトラ／ポル（Ｐor）７、ＭＷＣＯ
１,０００ ２８.６mm直径であった。
【０１９２】試料をＨＰＬＣによって分析し、次のよう
に、プソイドエフェドリンについて展開した： カラム： ウボンダパク（uＢondapak）Ｃ−１８ 移動相： pＨ３．２のリン酸塩緩衝液＋アセトニトリ
ル（８０：２０） 流 速： ０.３ml／分 検 出： ＵＶ、２１０nm 保持時間： １３.３分 透析膜を脱イオン水で洗浄し、そして使用前受容体相中
で少なくとも１２時間ソーキングして保持した。この透
析膜を共与体および受容体の区画（compartment）の間
に配置し、区画を小さい磁気回転棒で撹拌した。既知体
積の共与体溶液および受容体溶液をそれぞれの区画の中
に導入し、そしてプソイドエフェドリンの受容体区画へ
の移送を時間の関数として追跡した。シンク（sink）条
件を維持するために、全受容体相を周期的に（３０分毎
に）および新鮮な受容体相と置換した。プソイドエフェ
ドリンの量を試料採取した受容体相においてアッセイし
た。実験は室温（２２℃）において実施した。受容体相
は淡水の（plain）脱イオン蒸留水であった。
【０１９３】動的分析の結果を第５図に示す。第５図に
おいて、・はプソイドエフェドリンのみ（対照）を表わ
し、 はプソイドエフェドリン＋デンドリマーを表わ
し、○は透析前８時間４０℃におけるプソイドエフェド
リン＋デンドリマーを表わす。明らかなように、Ｇ＝
６.５のデンドリマーの存在下に、共与体区画におい
て、プソイドエフェドリンの透析速度は減少する。共与
体溶液を４０℃で貯蔵すると、透析速度はさらに減少す
るように思われる。
【０１９４】実験をより低い濃度で反復した（薬物分子
末端基の数はの比は同一に保持した）。Ｇ＝６.５ジェ
ネレイション、１２０μl／mlのプソイドエフェドリ
ン、１００μl／mlの（１２２μl／mlの塩）。
【０１９５】このより低い濃度におけるプソイドエフェ
ドリン（単独）の動的透析は、より高い濃度におけるそ
れにほとんど同一であった。第６図は、この実験の結果
を要約し、・はプソイドエフェドリンのみ（対照）を表
わし、そして○はプソイドエフェドリン＋デンドリマー
を表わす。
【０１９６】実施例３ 実施例２の手順を反復したが、ただし次の変更を用い
た。
【０１９７】受容体相： pＨ７.４のリン酸塩緩衝液 許与体相： pＨ７.４のリン酸塩緩衝液＋次の比の薬物
およびデンドリマー： １． Ｇ６.５ ：薬物：：１：１９２ ２． Ｇ５.５ ：薬物：：１： ９６ ３． Ｇ４.５ ：薬物：：１： ４８ ４． Ｇ６.５Ｈ：薬物：：１：１９２ ５． Ｇ５.５Ｈ：薬物：：１： ９６ ６． Ｇ４.５Ｈ：薬物：：１： ４８ 上の共与体相の組成物＋プソイドエフェドリン単独を動
的透析にかけた。デンドリマーのジェネレイションの後
に文字「Ｈ」は、加水分解したデンドリマーを意味す
る。加水分解は実施例ＭおよびＮに記載する手順によっ
て達成した。
【０１９８】これらの実験の結果は第７図に要約してあ
り、ここで共与体区画および受容体区画はpＨ７.５のリ
ン酸塩緩衝液を含有した。プソイドエフェドリン単独
（Ｐ）について、これらの実験の平均曲線をプロットし
（実線で示す）、他の実験からの１つの典型的な試験を
示す。第７図において、次の記号は示したデンドリマー
のデンドリマーを表わす。
【０１９９】
【表３】 プソイドエフェドリンは、pＨ７.４においてデンドリマ
ー（加水分解されていない）とアソシエーションしない
ように思われる。末端の官能基をカルボキシレートの形
態に加水分解すると、透析速度に劇的な結果が起こる
（減少）。ジェネレイションの数は透析速度に影響を及
ぼさないように思われる。
【０２００】実施例４ サリチル酸とＰＡＭＡＭスターバーストデンドリマーと
の相互作用の研究 この実施例は、サリチル酸とＰＡＭＡＭスターバースト
デンドリマーとの相互作用の特徴を評価した。これらの
デンドリマーはアンモニア開始コアとＮ−（２−アミノ
エチル）アクリルアミドから誘導された反復単位から成
っていた。完全（full）（アミン末端官能）ジェネレイ
ションのポリマーおよび半分（エステル末端基）ジェネ
レイションポリマーの両者を、この研究に含めた。この
実験において使用したサリチル酸対スターバーストデン
ドリマーの比は、完全ジェネレイションのポリマーにつ
いてほぼ１サリチル酸分子対１末端アミン官能基を生じ
た。半分ジェネレイションのポリマーの研究において、
より高い分子量のポリマーについて変更を行なって同一
の比を用いた。
【０２０１】実験は室温において平衡の静止セル透析方
法に従い実施した。スペクトラポル（ＳpectraＰor）６
膜（分子量のカットオフ＝１０００）によって分離した
スペクトル静止透析セル（半分のセルの体積、１０ml）
を、すべての実験において使用した。サリチル酸の移送
は、適当なセル区画からのアリコートを取り出すことに
よって時間の関数として監視し、そしてＨＰＬＣ分析に
より、２９６nmにおいてＵＶ検出器を使用してアッセイ
した［ボンヅパク（Ｂondupak）Ｃ−１８カラム、アセ
トニトリル／０．１モルのリン酸塩緩衝液（pＨ３.２）
の移動相を２０：８０（v／v）の比で溶離し、３０ml／
時間の流速に設定した］。
【０２０２】１mg／mlのサリチル酸および２.５mg／ml
のスターバーストポリマー（ジェネレイション＝４.
０）を含有し、ＨＣl溶液でpＨ６.６５および５.０の調
節した溶液の１０mlを、透析セルの共与体区画に入れ、
そして等体積の精製したウェルを同一pＨに調節して受
容体区画に入れた。受容体区画中へのサリチル酸の移送
を監視した。結果を第８図に記載する。第８図におい
て、遊離酸は・で表わされ、酸＋ジェネレイション４.
０のデンドリマー、pＨ６.６５、は○によって表わさ
れ、そして酸＋ジェネレイション４.０のデンドリマ
ー、pＨ５.００、は□で表わされている。
【０２０３】pＨ６におけるポリマー上のアミン基のイ
オン化％は低いため、サリチル酸とのより大きい相互作
用の程度がpＨ５において期待することができ、より低
いpＨにおいて移送される化合物はより少ないであろ
う。第８図に記載する結果が示すように、サリチル酸の
対照の研究に比較して、両者のpＨにおけるポリマーの
存在下に移送されるサリチル酸の百分率は非常に低い。
また、より多くにサリチル酸は、予測されるように、p
Ｈ５.０におけるよりもpＨ６.６５において移送される
ことが観察される。データは、スターバーストポリマー
とサリチル酸との相互作用はpＨによってコントロール
できることを立証している。ポリマーの存在下のサリチ
ル酸のレベルは対照研究において観測されたほぼ１２時
間の平衡点を過ぎて上昇しつづけるので、持続した放出
の特徴が、また、このデータによって説明される。
【０２０４】サリチル酸とスターバーストポリマー（Ｇ
＝４.０）との相互作用の特徴をさらに研究するため
に、実験をpＨ８.８において計画した。この研究の計画
は、サリチル酸溶液（１mg／ml）、pＨ８.０に調節し
た、のみを共与体区画に入れ、そしてポリマー溶液
（２.５mg／ml）を受容体区画に入れたことにおいて、
前の実験と異なった。共与体区画からのサリチル酸の損
失を、前述のように監視した。この実験の結果を第９図
に記載する。第９図において、遊離酸は−・−で表わ
し、そして酸＋ジェネレイション４.０のデンドリマ
ー、pＨ８.０、は−−△−−で表わされている。
【０２０５】第９図に示すように、受容体区画中のサリ
チル酸と受容体区画中のスターバーストポリマーとの平
衡の特徴はサリチル酸の対照の研究と異なる。pＨ８に
おける分子のイオン化特性に基づいて、ほぼ６〜７％の
相互作用が期待される。観測された相互作用の程度は４
〜５％程度であることが示される。観測されるより低い
アソシエーションは、実験の変動性のため、あるいは１
より低いイオン定数のためであろう。
【０２０６】この実験は、この系の連続相からのポリマ
ーによる遊離サリチル酸の吸収または除去を示す。この
タイプの作用は、分子の反応性の抑制を生ずることがあ
り、ポリマーに関連するキレート化のタイプの性質の可
能性を示唆している。
【０２０７】エステル末端官能基を有する半分のジェネ
レイションのスターバーストポリマー（Ｇ＝４.５）と
のpＨ６.６５におけるサリチル酸の相互作用の特徴を評
価した。サリチル酸（１mg／ml）をスターバーストポリ
マー（Ｇ＝４.５）３.６mg／mlとpＨ６.６５において一
緒にした。１０mlのこの溶液を共与体区画中に入れ、そ
して共与体区画からの移送を前述のように監視した。結
果を第１０図に記載する。第１０図において、遊離酸は
−・−で表わされ、そして酸＋ポリマーは−−○−−で
表わされている。
【０２０８】これらの実験の条件下に、第三アミン基は
pＨ６.６５においてイオン化しないので、電荷の相互作
用が起こることは予測されない。第１０図に示すよう
に、ポリマー（Ｇ＝４.５）の存在下のサリチル酸の損
失は、透析の最初の１０時間の間、サリチル酸の対照の
研究のそれと事実上同一である。
【０２０９】この実施例において提供されたデータか
ら、次の観察がなされる： （１） 完全ジェネレイションのＰＡＭＡＭスターバー
ストポリマーは、サリチル酸の坦体として機能する。
【０２１０】（２） 完全ジェネレイションのＰＡＭＡ
Ｍスターバーストポリマーは、サリチル酸について持続
した解放官能性を有する。
【０２１１】（３） 完全ジェネレイションのＰＡＭＡ
Ｍスターバーストポリマーのサリチル酸担持性質は、p
Ｈによってコントロール可能である。
【０２１２】実施例５ ナトリウムプロピオネート末端第６ジェネレイションの
スターバーストポリアミドアミンによる鉄の多重キレー
ト化の立証 ナトリウムプロピオネート末端第６ジェネレイションポ
リアミドアミン（アンモニアから開始した)(９７.１m
g、２.４５モル）を、１.５mlの脱イオン水中に溶解し
た。０.５mlの０.５ＮのＨＣlを添加して、 pＨを６.３
に減少した。塩化第二鉄を（０.５mlの０.１.２モルの
溶液、０.０５１ミリモル）を添加すると、淡褐色のゼ
ラチン状沈殿を生成した。６０℃に０.５時間加熱する
と、ゼラチン状沈殿は可溶性となり、均質なオレンジ色
の溶液が形成した。この溶液をバイオゲル（Ｂiogel）
Ｐ２アクルアミドゲル（１０g、２回）でろ過し、オレ
ンジ色帯を単離した（ハロゲン化物を含有しない）。溶
媒を真空除去すると、生成物はオレンジ色フィルム（３
０mg）として得られた。分析はスターバーストデンドリ
マーの１モルにつきほぼ２０モルの第二鉄イオンのキエ
ート化と一致した。
【０２１３】
【表４】
【０２１４】これらの結果は、スターバーストデンドリ
マーの１モル当り２０±２モルの第二鉄イオンのキレー
ト化を確証する。
【０２１５】実施例６ スターバーストポリマー当り１ロジウム原子より多くを
含有する生成物の調製 ２.５ジェネレイションのＰＡＭＡＭ（エステル末端、
ＮＨ3から開始した）（０.１８g、０.０８７ミリモル）
およびＲhＣl3・３Ｈ2Ｏ（０.０９g、０.３ミリモル）
をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５ml）中で混合
し、そして７０℃に４時間加熱した。深紅色に変わり、
そしてロジウムの大部分は吸収された。未反応のロジウ
ムをろ過によって除去し、そして溶媒を回転蒸発器で除
去した。形成した油はクロロホルムに可溶性であった。
これをウェルで洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ4）した後、溶媒
を除去すると、赤色油（０.１８g）が得られた。ＮＭＲ
スペクトルをＣＤＣ１3中で記録し、キレート化スター
バーストと非キレート化スターバーストとの間にほんの
わずかの差が認められた。このＣＤＣ１3の一部をエタ
ノールで希釈し、次いでＮaＢＨ4を添加すると、ロジウ
ムの沈殿が生じた。ＲhＣl3・３Ｈ2Ｏはクロロホルム中
およびクロロホルムのスターバースト溶液中に不溶性で
あり、こうしてキレート化が確認される。
【０２１６】実施例７ スターバーストポリマーに対してキレート化したＰdを
含有する生成物の調製 ３.５ジェネレイションのＰＡＭＡＭ（エステル末端、
ＮＨ3から開始した）（１.１g、０.２４ミリモル）を、
撹拌しながらアセトニトリル（５０ml）中に溶解した。
塩化パラジウム（０.２４g、１.４ミリモル）を添加
し、そしてこの溶液を７０〜７５℃（水浴）に一夜加熱
した。ＰdＣl2はスターバースト中に吸収された。溶媒
を除去した後、ＣＤＣ１3中のＮＭＲは、キレート化が
起こったことを確証した。ＣＤＣ１3溶液をエタノール
で希釈し、そしてＮaＢＨ4を添加すると、パラジウムが
沈殿した。キレート化生成物（１.２３g）は褐色油とし
て単離された。
【０２１７】実施例８ 酢酸イットリウムからのトランスキレート化（trans c
hel ation）によるメチレンカルボキシレート末端第２
ジェネレイションのスターバーストポリエチレンイミン
による、イットリウムの多重キレート化の立証 スターバーストポリエチレンイミンメチレンカルボキシ
レート末端物質（０.４６g、５２.５％活性、残部臭化
ナトリウム、０.１８ミリモルの活性スターバーストデ
ンドリマー）、実施例ＦＦから、を４.５mlの酸化ジュ
ウテリウム中に溶解した。生じたpＨは１１.５〜１２で
あった。酢酸イットリウムの溶液は、塩化イットリウム
（０.１５g、０.５ミリモル）および酢酸ナトリウム
（０.４１g、０.５ミリモル）を１.５mlの酸化ジュウテ
リウム中に溶解することによって調製した（デンドリマ
ーの１モルにつき２.９モルのイットリウム）。酢酸イ
ットリウムの０.５mlのアリコートをデンドリマー溶液
に添加し、そして13３Ｃ ＮＭＲスペクトルを７５.５
ＭＨzにおいて記録した。
【０２１８】酢酸イットリウムの13３Ｃ ＮＭＲスペク
トルは、２つの共鳴、カルボキシル炭素について１８
４.７ppmおよびメチル炭素について２３.７ ppmを示
し、これに比較して酢酸ナトリウムついて１８２.１お
よび２４.１ppmおよび酢酸について１７７.７および２
０.７ppmを示す［サトラー（Ｓadtler）13３Ｃ ＮＭＲ
標準スペクトラ］。これらのバンドの位置を監視する
と、スターバーストデンドリマーとのキレート化の程度
が示される。キレート化を指示するスターバーストデン
ドリマーについての最も有益なシグナルはα−ＣＨ
2（キレート化に酸化するメチレンカルボキシレート基
の）であり、これはキレート化しないデンドリマーにお
いて５８.４ppmに現われ、そしてキレート化したデンド
リマーにおいて６３.８に現われる。イットリウムとキ
レート化すると、時間α−ＣＨ2のスピン格子緩和時間
は、期待するように、０.２４±０.０１秒から０.１４
±０.０１秒に短縮し、キレート化を指示する。
【０２１９】０.５mlの酢酸イットリウム溶液をスター
バーストデンドリマーに添加した後、すべてのイットリ
ウムはデンドリマーによってキレート化されるように思
われ、酢酸ナトリウムのそれである酢酸イットリウムの
シグナルによって確証される。同一の観測は、酢酸イッ
トリウム溶液の第２の０.５mlのアリコートの添加によ
って認められた。酢酸イットリウムの第３のアリコート
を添加すると、イットリウムのすべてはスターバースト
のキレートとして吸収されることが観測されず、アセテ
ートカルボキシル共鳴が１８３.８ppmにシフトすること
が観測され、イットリウムの一部が酢酸塩とアソシエー
ションすることが示された。デンドリマー上のキレート
化−ＣＨ2基の積分した面積は増加し、添加したイット
リウムの第３モル当量の一部が事実デンドリマーとキレ
ート化したことが示された。この結果が示すように、デ
ンドリマーはデンドリマー分子の１つにつき２〜３個の
イットリウムイオンとキレート化することができる。
【０２２０】実施例９ 酢酸イットリウムからのトランスキレート化（trans c
hel ation）によるメチレンカルボキシレート末端第２
ジェネレイションのスターバーストポリアミドアミンに
よる、イットリウムの多重キレート化の立証 実施例８において使用したのと同一の実験方法を、この
研究に使用した。スターバーストポリアミドアミンメチ
レンカルボキシレート末端物質（０.４０g、６２.５％
活性、残部臭化ナトリウム、０.１２ミリモル）を、４
〜５mlの酸化ジュウテリウム中に溶解した。生ずるpＨ
１１.５−１２であり、これを実験前に６ＮのＨＣlで
９.４に低下させた。酢酸イットリウムの溶液は、塩化
イットリウム（０.１１２５g、０.３７ミリモル）およ
び酢酸ナトリウム（０.０９１５g、１.１ミリモル）を
１.５mlの酸化ジュウテリウム中に溶解することによっ
て調製し、こうして各０.５mlの溶液は１モル当量の金
属を含有した。
【０２２１】最初の２モル当量の添加した酢酸イットリ
ウムを、スターバーストポリアミドアミンで完全にキレ
ート化した。第３モル当量のイットリウムを添加したと
き、生成物が沈殿し、そしてそれままではＮＭＲのデー
タを得ることができなかった。スターバーストデンドリ
マーによるキレート化について最良の有益な情報を与え
るシグナルは、キレート化する窒素に隣接する２つの炭
素のものであった。キレート化しないデンドリマーにお
けるこれらの炭素の化学的シフトは、α−ＣＨ2につい
て５９.１ppm、および主鎖の最初のメチレン炭素につい
て５３.７ppmにおいて起こった。キレート化すると、こ
れらの２つの共鳴は、それぞれ、６０.８および５５.１
ppmにダウンフィールドにシフトすることが観測され
た。トランスキレート化は、デンドリマー分子につき２
つの金属イオンが容易にキレート化されうることを示す
が、第３モル当量のある未知の分画がキレート化する
と、生成物は溶液から沈殿する。
【０２２２】実施例１０ メチレンカルボキシレート末端第２ジェネレイションの
スターバーストポリエチレンイミンによる90Ｙの多重キ
レート化の立証 塩化イットリウムの標準の溶液（３×１０-2モル、坦体
を添加しない90Ｙを加えた）およびメチレンカルボキシ
レート末端第２ジェネレイションのスターバーストポリ
エチレンイミンの標準の溶液（６×１０-2モル）を調製
した。これらをＨＥＰＥＳ緩衝液中で種々の金属：スタ
ーバースト比で一緒に反応させた。錯体の収率は、イオ
ン交換クロマトグラフィーにより、セファデックス（Ｓ
ephadex）Ｇ５０イオン交換ビーズを使用し、１０％の
ＮaＣl：ＮＨ4ＯＨ、４：１、pＨ１０、で溶離すること
によって決定した。錯化しない金属はこのカラム上に除
去され、錯化した金属は溶離する。収率は、ウェルカウ
ンター（well counter）使用して、溶離された放射能
をカラム上のそれと比較することによって得た。
【０２２３】
【表５】 表 V ２.５ジェネレイションのＰＥＩアセテートと90Ｙとのキレート化 体積Y+3 体積PEI 体積HEPES M:L理論 %錯体 M:L酢酸塩 5 30 370 0.1 110 0.1 10 30 360 0.2 101 0.2 20 30 350 0.4 95 0.4 30 35 340 0.5 97 0.5 30 30 340 0.5 102 0.5 60 30 310 1.0 99 1.0 120 30 250 2.0 100 2.0 180 30 180 3.0 94 2.8 250 30 120 4.1 80 3.3 300 20 80 7.5 44 3.3 300 20 70 5.0 40 2.0 300 20 70 5.0 41 2.0 表Ｖにおける体積はマイクロリットルの単位である。
【０２２４】実験の精度の範囲内で、これらの結果が示
すように、２.５ジェネレイションのスターバーストＰ
ＥＩアセテートはポリマー当り２〜３金属をキレート化
して可溶性の錯体を形成する。
【０２２５】実施例１１ ４−イソチオシアナトフェニルメチレンカルボキシレー
ト末端第３ジェネレイションのスターバーストポリエチ
レンイミンとＩgＧモノクローナル抗体とのコンジュゲ
ーション イソチオシアネート、１０mg（５０μl）、実施例ＤＤ
から、を、放射性塩化インジウム−１１１を加えてあ
る、３ミリモル）の塩化インジウムの５００μl中に溶
解し、そしてpＨを６６０μlの１ＮのＮaＯＨで９に調
節した。次いで、全抗体ＩgＧ ＣＣ−４６のアリコー
トをキレート化したスターバーストのアリコートと混合
した。次いで、この混合物を１８時間振盪したまま放置
した。次いで、この混合物をＨＰＬＣ[カラム、デュポ
ン、ゾルバクス・バイオスフェアー（Ｚorbax Ｂiosph
ere）ＧＦ−２５０；溶離剤、０.０２５モルの酢酸ナト
リウム、pＨ６］および２５４nmにおいてＵＶ検出器お
よび放射能検出器によって分析した。結果を表ＶＩに示
す。
【０２２６】
【表６】 表ＶＩ スターバースト−ＩgＧコンジュゲート １ ２ ３ ４ ＩgＧ溶液 ２０ ２０ ２０ ２０ （μl） キレート化スター バースト溶液 ５ ２０ ５０ １００ （μl） ＩgＧ上の放射能 ６ ５ ５ ３ ％ コンジュゲーシ ２ ７ １７ ２２ ンしたＩgＧ％ 実施例１２ ４−イソチオシアナトフェニルメチレンカルボキシレー
ト末端第３ジェネレイションのスターバーストポリエチ
レンイミンとＩgＧモノクローナル抗体とのコンジュゲ
ーション 実施例ＤＤからのイソチオシアネート、４mg（２０μモ
ル）を２００μlの３ミリモルの塩化インジウム（６０
μモル）と混合した。次いで、この溶液の２０μlのア
リコートに放射性塩化インジウム−１１１を加え、そし
てpＨを３０μlのＮaＯＨおよび１０μlの０.１ ＨＣl
の添加によって９に調節した。このインジウムキレート
を、１５０μlのＣＣ−４９全抗体ＩgＧ、１０mg／ml
と、５０ミリモルのＨＥＰＥＳ緩衝液中でpＨ９.５にお
いて混合した。室温において１８時間後、抗体を調製用
ＨＰＬＣ［カラム、デュポン、ゾルバクス・バイオスフ
ェアー（Ｚorbax Ｂiosphere）ＧＦ−２５０；溶離
剤、０.０２５モルの酢酸ナトリウム、pＨ６］；および
２５４nmにおけるＵＶ検出器および放射能検出器によっ
て回収した。回収した抗体をアミコン膜上で濃縮し、そ
してＰＢＳ緩衝液中にpＨ７.４において交換した。回収
された抗体はほぼ０.５μci／１００μgの比活性を有し
た。
【０２２７】実施例１３111 Ｉn標識スターバースト抗体コンジュゲートの生体内
局在化 実施例１２において調製した標識スターバースト抗体コ
ンジュゲートの有用性は、無胸腺症のマウスにおけるヒ
ト腫瘍異種移植片による、この物質の吸収を測定するこ
とによって立証された。メスの無胸腺症のマウスに、ヒ
ト結腸癌細胞系、ＬＳ−１７４Ｔ（ほぼ４×１０6細胞
／動物）を皮下的に接種した。接種後ほぼ２週に、各動
物の尾の静脈を経て注射した。マウスは１７および４８
時間後に殺し（各時点において５匹の動物）、腫瘍およ
び選択した組織を切除し、秤量し、そして放射能をガン
マ線カウンターで測定した。１７時間後、組織１gにつ
き注射した投与量の１３.５％が腫瘍に局在化してい
た。４８時間後、組織１gにつき注射した投与量の２１.
６％が腫瘍に局在化していた。
【図面の簡単な説明】
【図１】スターバーストデンドリマーの種々のジェネレ
イションを示す。
【図２】Ａは、非対称の（等しくない）枝の接合を有す
るデンドリマーを示し、Ｂは、対称の（等しい）枝の接
合を有するデンドリマーを示す。
【図３】抗体の寸法に関するデンドリマーの大きさを示
す。
【図４】種々のジェネレイションの中に組込まれたアス
ピリンについての炭素−１３のスピン格子緩和時間（Ｔ
１）を示す。（実施例１）
【図５】実施例２の力学的分析の結果を示す。
【図６】実施例２からのpＨ９．５におけるプソイドエ
フェドリンの透析速度へのジェネレイション６．５のデ
ンドリマーの影響を示す。
【図７】実施例３のプソイドエフェドリンの透過性への
デンドリマーの加水分解の影響を示す。
【図８】pＨ５．０および６．６５におけるスターバー
ストポリマー（Ｇ＝４．０）の存在下にレセプター区画
の中へ解放されたサリチル酸のパーセントとサリチル酸
の対照との比較、実施例４、を示す。
【図９】pＨ８．０におけるレセプター区画におけるス
ターバーストポリマー（Ｇ＝４．０）を有する共与体区
画から失われたサリチル酸のパーセントととサリチル酸
の対照との比較、実施例４、を示す。
【図１０】スターバーストポリマー（Ｇ＝４．５）の存
在下に共与体区画から失われたサリチル酸のパーセント
ととサリチル酸の対照との比較、実施例４、を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドナルド・エイ・カプラン アメリカ合衆国ミシガン州48640ミドラン ド・イーストパークドライブ919 (72)発明者 ウイリアム・ジエイ・クルパー アメリカ合衆国ミシガン州48657サンフオ ード・バーデンロード230 (72)発明者 ロバータ・シー・チエン アメリカ合衆国ミシガン州48640ミドラン ド・オールドパイントレイル3873 (72)発明者 イアン・エイ・トムリンソン アメリカ合衆国ミシガン州48640ミドラン ド・バーチフイールドドライブ3316 (72)発明者 マイケル・ジエイ・フアジオ アメリカ合衆国ミシガン州48640ミドラン ド・フオレストビユードライブ4617 (72)発明者 デビツド・エム・ヘツドストランド アメリカ合衆国ミシガン州48640ミドラン ド・ウエストチツペワリバーロード506

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 【化１】（Ｐ）x＊（Ｍ）y （Ｉ） 式中、各Ｐはデンドリマーを表わし、xは１またはそれ
    より大きい整数を表わし、各Ｍは担持された製薬学的物
    質の単位を表わし、前記担持された製薬学的物質は同一
    の担持された製薬学的物質または異なる担持された製薬
    学的物質であることができ、yは１またはそれより大き
    い整数を表わし、そして＊は前記担持された製薬学的物
    質が前記デンドリマーとアソシエーションしていること
    を示す、を調製する方法であって、ＰをＭと、通常適当
    な溶媒中で、担持された物質（Ｍ）とスターバーストデ
    ンドリマー（Ｐ）とのアソシエーションを促進する温度
    において、反応させることからなる前記方法。
  2. 【請求項２】 前記温度は室温ないし還流温度である請
    求の範囲第１項記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記適当な溶媒は、水、メタノール、エ
    タノール、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、
    ジメチルスルホキシドまたはジメチルホルムアミドであ
    る請求の範囲第１項記載の方法。
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