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JPH075639B2 - アミド類およびテイコプラニン化合物 - Google Patents

アミド類およびテイコプラニン化合物

Info

Publication number
JPH075639B2
JPH075639B2 JP61214185A JP21418586A JPH075639B2 JP H075639 B2 JPH075639 B2 JP H075639B2 JP 61214185 A JP61214185 A JP 61214185A JP 21418586 A JP21418586 A JP 21418586A JP H075639 B2 JPH075639 B2 JP H075639B2
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JP
Japan
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alkyl
hydrogen
ring
formula
phenyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
JP61214185A
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JPS6261998A (ja
Inventor
アドリアーノ・マラバルバ
ジヨルジヨ・タルツイア
Original Assignee
グルポ・レペチツト・エス・ピ−・エイ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by グルポ・レペチツト・エス・ピ−・エイ filed Critical グルポ・レペチツト・エス・ピ−・エイ
Publication of JPS6261998A publication Critical patent/JPS6261998A/ja
Publication of JPH075639B2 publication Critical patent/JPH075639B2/ja
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、次の式I: 式中、 Ｒは水素またはアミン官能の保護基を表わし、 Ｙは基 を表わし、ここで R1は水素、（C1-C6）アルキル、ヒドロキシ（C2-C4）ア
ルキル、ハロゲノ（C2-C4）アルキル、（C1-C4）アルコ
キシ（C2-C4）アルキル、アミノ（C2-C4）アルキル、
（C1-C4）アルキルアミノ（C2-C4）アルキルまたはジ
（C1-C4）アルキルアミノ（C2-C4）アルキルを表わし、 R2は水素、（C1-C6）アルキル、ヒドロキシ（C2-C4）ア
ルキル、ハロゲノ（C2-C4）アルキル、（C1-C4）アルコ
キシ（C2-C4）アルキル；窒素含有５〜６員の複素環式
環［前記環は不飽和であるか、あるいは部分的に飽和さ
れているか、あるいは完全に飽和されており、そして
Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個の炭素原子はそ
れ以上の異種原子を含有することができ、ここで環炭素
の１〜３個は（C1-C4）アルキル置換基を有することが
でき、そして環窒素の１つは次の基から選択される置換
基R5を有することができ：（C1-C4）アルキル、（C4-
C7）シクロアルキル、フェニル（フェニルはハロゲンも
しくは（C1-C4）アルキルで置換されていてもよい）、
フェニル（C1-C4）アルキル、ピリジル、（C1-C4）アル
キルピリジニウミル；そして環が完全に飽和されている
とき、環員の２つは１〜３個の炭素原子のアルキレン鎖
で架橋されていてもよく、ここでメチレン基の１つは、 −NH−または ＝Ｎ［（C1-C4）アルキル］基 で置換されることができる］の基；または 基−alk−Ｗ［ここで「alk」は１〜８個の炭素原子の線
状アルキレン鎖を表わし、そして（C1-C4）アルキル、
ヒドロキシ（C1-C4）アルキル、ヒドロキシ、カルボキ
シ、アミノカルボニル、（C1-C4）アルキルアミノカル
ボニル、ジ（C1-C4）アルキルアミノカルボニル、（C1-
C4）アルコキシカルボニル、フェニル（C1-C4）アルコ
キシカルボニルから選択される置換基で置換されていて
もよく、そしてＷはカルボキシ、（C1-C4）アルコキシ
カルボニル、フェニル（C1-C4）アルコキシカルボニ
ル、アミノカルボニル、（C1-C4）アルキルアミノカル
ボニル、ジ（C1-C4）アルキルアミノカルボニル、ペン
トサミノカルボニル、ヘキソサミノカルボニル、ウレイ
ド、グアニジノ；窒素含有５員または６員の複素環式環
（前記環はＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個のそ
れ以上の異種原子を含有することができ、ここで環窒素
の１つは上に定義した置換基R5を有することができ
る）；または式 （式中、R3およびR4は各々独立に水素、（C1-C6）アル
キル、ヒドロキシ（C2-C4）アルキルおよびハロゲノ（C
2-C4）アルキルを表わすか、あるいはR4はフェニルメチ
ルオキシカルボニルを表わしかつR3は水素を表わす）の
基を表わす］；式 （式中、R6、R7およびR8は各々独立に（C1-C4）アルキ
ルを表わす）の基を表わすか、あるいは R1およびR2は隣接する窒素原子と一緒になって飽和した
５〜７員の複素環式環を表わし、前記複素環式環は環の
炭素原子上に１つまたは２つの（C1-C4）アルキル置換
基を有することができ、そして−Ｏ−、−Ｓ−および−
NR5−（ここでR5は上に定義した通りである）から選択
されるそれ以上の複素基を含有することができ、 Ａは水素またはＮ−［（C10-C11）脂肪族アシル］−β
−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルを
表わし、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシ−
２−アミノ−グルコピラノシルを表わし、 Ｍは水素またはα−Ｄ−マンノピラノシルを表わし、 ただしＡおよびＭが同時に水素であるときにのみＢは水
素を表わし、そしてＡが水素であるときにのみＭは水素
を表わし、そしてさらにただしＷが ウレイド、グアニジノまたは環窒素原子との結合を介し
て「alk」部分と直接結合した上に定義した窒素含有５
〜６員の複素環式環を表わすとき、線状アルキレンの
「alk」部分は少なくとも２個の炭素原子をもたなくて
はならない、 のテイコプラニン化合物のアミド類およびそれらの付加
塩類に関する。
テイコプラニンは、以前テイコマイシンと命名された抗
生物質の所有権をもたない国際名（INN）であり、これ
は炭素、窒素および無機塩類の同化可能な源を含有する
培地中で菌株アクチノプラネス・テイコマイセチクス
（Actinoplanes teichomycetes）nov.sp.ATCC 31121を
培養することによって得られる（米国特許第4,239,751
号参照）。上に引用した特許に記載された手順に従え
ば、テイコマイシンA1、A2およびA3を含有する抗生物質
複合体は、普通の手順に従い分離した発酵液体培養基か
ら適当な水不溶性有機溶媒で抽出し、そして抽出溶媒か
ら沈殿させることによって回収される。テイコマイシン
A2は、単離された抗生物質の複合体の主要因子であり、
次いでセファデックス（Sephadex ）のカラムクロマト
グラフィーにより他の因子から分離される。英国特許出
願公告第2121401号は、抗生物質テイコマイシンA2が実
際には５種類の密接に関連する同時に生産される主要成
分の混合物であることを開示している。
最近の構造の研究に従うと、テイコプラニンA2（以前テ
イコマイシンA2）の主要成分１、２、３、４および５は
上の式Ｉで表わすことが可能であり、ここでＲは水素で
あり、Ｙはヒドロキシであり、ＡはＮ−［（C10-C11）
脂肪族アシル］−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−
グルコピラノシルを表わし、ＢはＮ−アセチル−β−Ｄ
−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルを表わ
し、そしてＭはα−Ｄ−マンノ−ピラノシルを表わす。
さらに特定的には、Ｎ［（C10-C11）−脂肪族アシル］
置換基は、テイコプラニンA2成分１において、Ｚ−デセ
ノイルを表わし、テイコプラニンA2成分２において、８
−メチルノナノイルを表わし、テイコプラニンA2成分３
において、デカノイルを表わし、テイコプラニンA2成分
４において、８−メチルデカノイルを表わし、テイコプ
ラニンA2成分５において、９−メチルデカノイルを表わ
す。
すべての糖部分は、存在するとき、テイコプラニン核へ
Ｏ−グリコシドの結合を介して結合している。
さらに、テイコプラニン、その純粋な因子または前記因
子のいずれかの任意の比率の混合物を、１または２つの
糖部分の選択的加水分解により単一の抗生生成物に転化
することが可能であることが発見された。それらは抗生
物質L17054および抗生物質17046と命名され、そしてそ
れぞれ欧州特許出願公告第119575号および欧州特許出願
公告第119574号に記載されている。
抗生物質L17054の生産に好ましい加水分解条件は、次の
通りである:0.5Nの塩酸、70〜90℃の温度および一般に1
5〜90分である時間。
抗生物質L17054は上の式Ｉで表わされ、ここでＹはヒド
ロキシを表わし、ＲおよびＡは水素を表わし、ＢはＮ−
アセチル−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコ
ピラノシルを表わし、Ｍはα−Ｄ−マンノピラノシルを
表わし、ここで糖部分はペプチドの核へＯ−グリコシド
の結合を介して結合している。
抗生物質L17046の生産に好ましい加水分解条件は、次の
通りである:1〜3Nの塩酸、50〜90℃の温度および一般に
30〜60分である時間。
抗生物質L17046は上の式Ｉで表わされ、ここでＹはヒド
ロキシを表わし、Ｒ、ＡおよびＭは水素原子を表わし、
そしてＢはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシ−２−
アミノ−グルコピラノシルを表わし、Ｍはα−Ｄ−マン
ノピラノシルを表わし、ここで糖部分はペプチドの核へ
Ｏ−グリコシドの結合を介して結合している。
テイコプラニン化合物のすべての糖部分を完全に選択的
に開裂すると、アグリコン分子が得られ、これは抗生物
質L17392またはデグルコテイコプラニンと呼ばれ、これ
は上の式Ｉで表わされ、ここでＹはヒドロキシであり、
そしてＲ、Ａ、ＢおよびＭの各々は個々に水素原子を表
わす。この選択的加水分解はの方法は、欧州特許出願第
840114558.4号に記載されている。
同一の構造式を有する物質は、欧州特許出願公告第0090
578号に開示されており、そして抗生物質A41030因子Ｂ
と命名されている。
この物質は微生物学的方法によって得られ、この方法は
菌株ストレプトマイセス・ビルギニアエ（Streptoyces
virginiae）NRRL12525またはストレプトマイセス・ビ
ルギニアエ（Streptoyces virginiae）NRRL15156を適
当な培地中で発酵することを包含し、抗生物質A41030の
単離、精製およびその成分、少なくとも７つの因子の複
合体、抗生物質A41030因子Ｂへの分割が含まれる。
すべての上で命名された化合物、すなわち、テイコプラ
ニン、テイコプラニンＡ複合体、テイコプラニンA2成分
１、テイコプラニンA2成分２、テイコプラニンA2成分
３、テイコプラニンA2成分４、テイコプラニンA2成分
５、抗生物質L17054、抗生物質L17046、抗生物質L17392
およびそれらの任意の比率の混合物は、本発明のアミド
誘導体の製造に適当な出発物質である。
この明細書において、「テイコプラニン化合物。または
「テイコプラニン出発物質」は上の出発物質、すなわ
ち、米国特許第4,239,751号に従って得られたテイコプ
ラニン、そのさらに精製したもの、テイコプラニンA2複
合体、上の式Ｉ（式中、Ｒは水素であり、Ｙがヒドロキ
シであり、Ａは水素またはＮ−［（C10-C11）脂肪族ア
シル］−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピ
ラノシルを表わし、Ｂは水素またはＮ−アセチル−β−
Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルを表
わし、そしてＭは水素またはα−Ｄ−マンノ−ピラノシ
ルを表わし、ただしＡおよびＭが同時に水素であるとき
Ｂは水素を表わすことができ、そしてＡが水素であると
きにのみＭは水素を表わすことができる）の化合物、そ
の塩、またはそれらの任意の比率の混合物を示すために
使用する。
ここで使用するとき、用語「アルキル」は、単独である
いは他の置換基と組み合わせて、直鎖状または分枝鎖状
の炭化水素基を表わし；さらに特定的には、「（C1-
C6）アルキル」は直鎖状または分枝鎖状の１〜６個の炭
素原子の脂肪族炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、
プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロ
ピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、１−メチルブ
チル、２−メチルブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシ
ル、３−ヘキシル、3,3−ジメチル−１−ブチル、４−
メチル−１−ペンチルおよび３−メチル−１−ペンチル
を表わし；「（C1-C4）アルキル」は直鎖状または分枝
鎖状の１〜４個の炭素原子の脂肪族炭化水素鎖、例え
ば、上に例示したものを表わす。
用語「ハロゲノ」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を
表わす。
ペントサミノカルボニル置換基のペントサミノ部分は、
アノマーの形態またはアノマー混合物の形態の２−また
は３−アミノ（２−または３−デオキシ）ＤまたはＬま
たはD,Lペントース基、例えば、２−または３−アミノ
（２−または３−デオキシ）リボース、２−または３−
アミノ（２−または３−デオキシ）アラビノース、２−
または３−アミノ（２−または３−デオキシ）キシロー
スおよび２−または３−アミノ（２−または３−デオキ
シ）リキソースである。
ヘキソサミノカルボニル置換基のヘキソサミノ部分は、
アノマーの形態またはアノマー混合物の形態のＤまたは
Ｌまたは（D,L）２−または３−アミノ（２−または３
−デオキシ）ヘキソース基、例えば、２−または３−ア
ミノ（２−または３−デオキシ）アロース、２−または
３−アミノ（２−または３−デオキシ）グルコース、２
−または３−アミノ（２−または３−デオキシ）マンノ
ース、２−または３−アミノ（２−または３−デオキ
シ）ガラクトースおよび３−または４−アミノ（２−ま
たは３−デオキシ）フルットフラノースである。
この出願において定義する「１〜８個の炭素原子の線状
アルキレン鎖」は、１、２、３、４、５、６、７または
８個の炭素原子の直鎖状のアルキレン鎖である。１〜８
個の炭素原子の線状アルキレン鎖の代表例は、次の通り
である： −CH2−； −CH2−CH2−； −CH2−CH2−CH2−； −CH2−CH2−CH2−CH2−； −CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−； −CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−； −CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−； −CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−。
これらの線状アルキレン鎖は前述の置換基を有すること
ができる。
本発明に従う「Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個
のそれ以上の異種原子を含有できる窒素含有５〜６員の
複素環式環」という表現は、次のものを包含する：不飽
和、部分的に飽和されたおよび完全に飽和された環系、
例えば、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロ
リジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリ
ル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニ
ル、ピラゾリジニル、チアゾリゾリジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピロリル、ピロリニル、イミダ
ゾリル、イミダゾリジニル、チアジアゾイル、オキサジ
アゾイル、およびテトラゾイル。
上に定義した「窒素含有５〜６員の複素環式環」が完全
に飽和した環であるとき、この定義はまた１〜３個の炭
素原子のアルキレン鎖で架橋された２つの環員を有し、
ここでメチレン基の１つが、 −NH−または ＝Ｎ［（C1-C4）アルキル］基 で置換されることができる複素環式環を包含する。前記
架橋された環の例は、次の通りである:1−アザビシクロ
［2.2.2］オクタン、1,4−ジアザビシクロ［3.2.2］ノ
ナン、１−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン、１−アザ
ビシクロ［3.2.1］オクタン、８−アザビシクロ［3.2.
1］オクタン、３−アザビシクロ［3.2.1］オクタン、１
−アザビシクロ［3.3.1］ノナン、９−アザビシクロ
［3.3.1］ノナン、3,8−ジアザビシクロ［3.2.1］オク
タン、２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン、２−アザ
ビシクロ［2.2.2］オクタン、３−アザビシクロ［3.2.
2］ノナン。
したがって、本発明の代表的な化合物は、記号 が次の部分の１つから誘導された置換基を表わす、上の
一般式の化合物を包含する： １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン、 １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−２−アミン、 １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン、６
−メチル １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−アミン、Ｎ
−メチル １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−エタンアミ
ン、 １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−４−アミン、 １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−４−アミン、Ｎ
−メチル １−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−３−メタンアミ
ン、 １−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−３−アミン、 １−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−メタンアミ
ン、 ８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−アミン、８
−メチル ８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−アミン、８
−エチル ８−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−２−メタンアミ
ン ３−アザビシクロ［3.2.1］オクタン−３−エタンアミ
ン １−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−４−アミン、 １−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−３−メタンアミ
ン、 ９−アザビシクロ［3.3.1］ノナン−３−アミン、９−
メチル ２−アザビシクロ［2.2.1］ヘプタン−５−アミン、２
−メチル ２−アザビシクロ［2.2.2］オクタン−５−アミン、２
−メチル 「環炭素上に１または２つの（C1-C4）アルキル置換基
を有していてもよくかつ−Ｏ−、−Ｓ−および−NR5−
から選択されるそれ以上の異種原子を含有していてもよ
い飽和５〜７員複素環」という表現は、例えば、次の複
素環式基を包含する：モルホリニル、ピペリジニル、ピ
ペラジニル、チオモルホリニル、ピラゾリジニル、1,3
−オキサゾリジニル、1,3−チアゾリジニルおよびヘキ
サヒドロアゼピニル、これらは１または２個の（C1-
C4）アルキル基で炭素骨格上で置換されていてもよい。
本発明の化合物の好ましい群は、Ｒが水素原子を表わ
し、そして他の置換基が上に定義した通りである式Ｉの
化合物によって代表される。
本発明の化合物のさらに好ましい群は、ＲおよびR1が水
素原子を表わし、そして他の置換基が上に定義した通り
である式Ｉの化合物によって代表される。
本発明の化合物のさらに好ましい群は、式中、 Ｒが水素を表わし、 Ｙが基 を表わし、ここで R1は水素または（C1-C6）アルキルを表わし、 R2は水素、（C1-C6）アルキル、窒素含有５〜６員の複
素環式環［前記環は不飽和であるか、あるいは部分的に
飽和されているか、あるいは完全に飽和されており、そ
してＮ、ＳおよびＯから選択される１〜３個の炭素原子
はそれ以上の異種原子を含有することができ、ここで環
炭素の１〜３個は（C1-C4）アルキル置換基を有するこ
とができ、そして環窒素の１つは次の基から選択される
置換基R5を有することができ：（C1-C4）アルキル、（C
4-C7）シクロアルキル、フェニルおよびピリジル］； 完全に飽和された窒素含有５〜６員複素環式環［前記環
はそれ以上のＮ原子を含有することができ、ここで環炭
素の１〜３個は（C1-C4）アルキル置換基を有すること
ができ、そして環窒素の１つは（C1-C4）アルキルを表
わす置換基R5を有することができ、環員の２つは１〜３
個の炭素原子のアルキレン鎖で架橋されていてもよく、
ここでメチレン基の１つは、 −NH−または ＝Ｎ［（C1-C4）アルキル］基 で置換されることができる］の基； 基−alk−Ｗ［ここで「alk」は１〜８個の炭素原子の線
状アルキレン鎖を表わし、そして（C1-C4）アルキル、
カルボキシ、アミノカルボニル、（C1-C4）アルキルア
ミノカルボニル、ジ（C1-C4）アルキルアミノカルボニ
ル、（C1-C4）アルコキシカルボニル、フェニル（C1-
C4）アルコキシカルボニルから選択される置換基で置換
されていてもよく、そしてＷはカルボキシ、（C1-C4）
アルコキシカルボニル、フェニル（C1-C4）アルコキシ
カルボニル、アミノカルボニル、（C1-C4）アルキルア
ミノカルボニル、ジ（C1-C4）アルキルアミノカルボニ
ル、グルコサミノカルボニル、ウレイド、グアニジノ、
窒素含有５〜６員の複素環式環［前記環は不飽和である
か、あるいは部分的に飽和されているか、あるいは完全
に飽和されており、そしてＮ、ＳおよびＯから選択され
る１〜３個の炭素原子はそれ以上の異種原子を含有する
ことができ、ここで環炭素の１〜３個は（C1-C4）アル
キル置換基を有することができ、そして環窒素の１つは
次の基から選択される置換基R5を有することができ；
（C1-C4）アルキル、（C4-C7）シクロアルキル、フェニ
ルおよびピリジル］；完全に飽和された窒素含有５〜６
員複素環式環［前記環はそれ以上のＮ原子を含有するこ
とができ、ここで環炭素の１〜３個は（C1-C4）アルキ
ル置換基を有することができ、そして環窒素の１つは
（C1-C4）アルキルを表わす置換基R5を有することがで
き、環員の２つは１〜３個の炭素原子のアルキレン鎖で
架橋されていてもよく、ここでメチレン基の１つは、 −NH−または ＝Ｎ［（C1-C4）アルキル］基 で置換されることができる］の基；式 （式中、R3およびR4は各々は独立に水素、（C1-C6）ア
ルキル、ヒドロキシ（C2-C4）アルキルおよびハロゲノ
（C2-C4）アルキルを表わすか、あるいはR4はフェニル
メチルオキシカルボニルを表わしかつR3は水素を表わ
す）の基を表わす］；または式 （式中、R6、R7およびR8は各々独立に（C1-C4）アルキ
ルを表わす）の基を表わす）の基を表わすか、あるいは R1およびR2は隣接する窒素原子と一緒になって飽和した
５〜７員の複素環式環を表わし、前記複素環式環は環の
炭素原子上に１つまたは２つの（C1-C4）アルキル置換
基を有することができ、そして−Ｏ−、−Ｓ−および−
NR5−（ここでR5は上に定義した通りである）から選択
されるそれ以上の複素基を含有することができ、 Ａは水素またはＮ−［（C10-C11）脂肪族アシル］−β
−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルを
表わし、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシ−
２−アミノ−グルコピラノシルを表わし、 Ｍは水素またはα−Ｄ−マンノピラノシルを表わし、 ただしＡおよびＭが同時に水素であるときにのみ Ｂは水素を表わし、そしてＡが水素であるときにのみＭ
は水素を表わし、そしてさらにただしＷが ウレイド、グアニジノまたは環窒素原子との結合を介し
て「alk」部分と直接結合した上に定義した窒素含有５
〜６員の複素環式環を表わすとき、線状アルキレンの
「alk」部分は少なくとも２個の炭素原子をもたなくて
はならない、 式Ｉの化合物およびその付加塩類で代表される。
本発明のさらに好ましい化合物の群は、式中、Ｒおよび
R1が水素を表わし、そしてR2が基−alk−Ｗを表わし、
ここで「alk」が２〜８個の炭素原子の線状アルキレン
鎖を表わし、Ｗがピロリジノ、モルホリノ、チオモルホ
リノ、ピペリジノまたはピペラジノを表わし、前記基は
窒素原子上で（C1-C4）アルキル、（C4-C7）シクロアル
キル、ベンジル、ピリジル、または（C1-C4）アルキル
ピリジニウミル基で置換されていてもよく、あるいはＷ
は式 （式中、R3およびR4は各々独立に水素、（C1-C6）アル
キルであり、そしてＡ、ＢおよびＭは上に定義した通り
である、 式Ｉの化合物およびその付加塩類を包含する。
本発明の好ましい化合物の他の群は、式中、Ｒが水素を
表わし；R1が水素または（C1-C4）アルキルを表わし、R
2が完全に飽和された窒素含有５〜６員複素環式環［前
記環はそれ以上のＮ原子を含有することができ、ここで
環炭素の１〜３個は（C1-C4）アルキル置換基を有する
ことができ、そして環窒素の１つは（C1-C4）アルキル
を表わす置換基R5を有することができ、環員の２つは１
〜３個の炭素原子のアルキレン鎖で架橋されていてもよ
く、ここでメチレン基の１つは、 −NH−または ＝Ｎ［（C1-C4）アルキル］基 で置換されることができる］の基；または 基−alk−Ｗ［ここでalkは１〜３個の炭素原子の線状ア
ルキレン鎖を表わし、Ｗはすぐ上の節で定義した完全に
飽和された窒素含有５〜６員複素環式環である、 式Ｉの化合物およびその付加塩類である。
本発明の好ましい化合物の他の群は、式中、Ａ、Ｂおよ
びＭが上に定義した糖部分を表わすか、あるいは各々が
同時に水素原子を表わすものである。
他の最も好ましい化合物は、式中、Ａ、ＢおよびＭが上
に定義した糖部分を同時に表わすか、あるいは水素原子
を同時に表わし、Ｒが水素を表わし、そしてNR1R2が−H
N（alk）Ｗを表わし、ここで「alk」が２、３、４、
５、６、７または８メチレン単位の線状アルキレン鎖を
表わし、そしてＷが−NH2、−NHCH3、−NHC2H5、−N(CH
3)2、−N(C2H5)2、および−N(CH3)(C2H5)、または基−H
NCH(COOCH3)(CH2)4NH2、 を表わす式Ｉの化合物である。
本発明の化合物の代表的な例は、Ｒが水素であり、Ａ、
ＢおよびＭが上に定義した通りであり、そして が −NH2、−NHC4H9、−NH(CH2)4−OH、−NHCH2COOH、−NH
CH2COOCH2C6H5、−NHCH2COOC2H5、−NH−CH2CONH2、−N
H−CH2CON(C2H5)2、 （ここでｍが1,2,3または４を表わす）、 −NH−(CH2)n−NH2，−NH−(CH2)nNHCH3，−NH(CH2)n−
N(CH3)2， −NH−(CH2)nN(C2H5)2，−HN(CH2)nN(CH3)(C2H5) （ここでｎは2,3,4,5,6,7または８を表わす） −NH−(CH2)2N(C2H4OH)(C2H4Cl)； −NH(CH2)2N［(CH2)4OH］2，−NH(CH2)4N(C2H4Cl)2， −NH−(CH2)3N(C4H9)2， −N(CH3)2，−N(CH2CH2OH)2，−N(CH2CH2NH2)2，−N(CH
2CH2NHCH3)2， −N［CH2CH2N(CH3)2］2，−N(CH3)(CH2CH2NH2)， −N(CH3)［(CH2)NHCH3］，−N(CH3)［(CH2)2N(C
H3)2］， −N(C2H5)［(CH2)2−NHCH3［，−N［CH2CH2CH2N(C
2H5)2］2， を表わす式Ｉの化合物を包含する。
本発明の化合物は慣用手順に従い塩類を形成できる。
とくに、Ｒが水素を表わす式Ｉの化合物ならびに基−NR
1R2がさらにアミン官能基を含有する式Ｉの化合物は酸
付加塩類を形成する。
さらに、−NR1R2部分中に酸官能性を含有する本発明の
化合物は、まあ、塩基付加塩を形成することができる。
一般に、酸官能および塩基官能を含有する本発明の化合
物は、分子内塩を形成することができる。本発明の範囲
内において、「分子内塩」は「塩以外」形態の定義に包
含される。本発明の化合物の好ましい酸付加塩は製薬学
的に許容されうる酸および／または塩基付加塩である。
用語「製薬学的に許容されうる酸および／または塩基付
加塩」とは、生物学的、製造および配合の観点から製薬
の実際ならびに動物の生長の促進と適合しうる酸類び／
または塩基類との塩類を意図する。
式Ｉの代表的なかつ適当な酸付加塩類は、有機酸類およ
び無機酸類、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、コハク
酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチ
ン酸、コール酸、パモン酸（pamoic acid）、ムチン
酸、グルタル酸、ショウノウ酸、グルタル酸、グリコー
ル酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、
サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、桂皮酸などの酸と
の標準の反応によって形成される塩類を包含する。これ
らの塩基類の代表例は、次の通りである：アルカリ金属
またはアルカリ土類金属、例えば、ナトリウム、カリウ
ム、およびカリシウムの水酸化物；アンモニアおよび有
機脂肪族、脂環族または芳香族のアミン類、メチルアミ
ン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、およびピコリ
ン。本発明の化合物が（C1-C4）アルキルピリジニウミ
ルまたは−Ｎ R6R7R8部分を含有し、ここでR6、R7およ
びR8上と同一の意味を有するとき、それぞれのアニオン
は製薬学的に許容されうる酸から誘導されるアニオンで
ある。前記アニオンの代表例は、上に列挙した酸類から
誘導されるものである。
本発明の遊離アミノまたは塩以外の化合物対応する付加
塩に転化すること、およびその逆、すなわち、本発明の
化合物の酸付加塩を塩以外または遊離アミノの形態に転
化すること、通常の知識の範囲内であり、そして本発明
に包含される。例えば、式Ｉの化合物は塩以外の形態の
化合物を水性溶媒中に溶解し、そしてわずかにモル過剰
量の選択した塩基または酸を添加することによって、対
応する酸または塩基の付加塩に転化することができる。
次いで、生ずる溶液または懸濁液を凍結乾燥して所望の
塩を回収する。凍結乾燥する代わりに、ある場合におい
て、有機溶媒で抽出し、分離した有機相を小さい体積に
濃縮し、そして非溶媒の添加により沈殿させることによ
って最終の塩を回収することが可能である。
塩以外の形態の化合物が可溶性である有機溶媒中に最終
の塩が不溶性である場合、それは、化学量論量またはわ
ずかにモル過剰量の選択した酸または塩基を添加した
後、塩以外の形態の化合物の有機溶液から濾過により回
収される。
塩以外の形態は水性溶媒中に溶解した対応する酸または
塩基の塩から、次いでそれを中和して塩以外の形態の化
合物を遊離させることによって調整することができる。
次いで、これは、例えば、有機溶媒で抽出して回収する
か、あるいは選択した酸又は塩基を添加し、そして上の
ように仕上げることによって他の塩基または酸の付加塩
に転化する。
中和後、脱塩が必要なとき、普通の脱塩手順を用いるこ
とができる。例えば、カラムクロマトグラフィーまたは
調節した孔のポリデキストラン樹脂［例えば、セファデ
ックス（Sephadex）L H 20）またはシラン化シリカゲル
を有利に使用することあできる。水溶液で望ましくない
塩類を溶離した後、水と有機溶媒との混合物、例えば、
50:50〜約100％のアセトニトリル／水の直線の勾配また
は段階的勾配により所望生成物を溶離する。
この分野において知られているように、製薬学的に許容
されうる酸（塩基）または非製薬学的に許容されうる酸
（塩基）との塩の形成を便利な精製技術として使用でき
る。形成および単離の後、塩の形態の式Ｉの化合物を対
応する塩以外の形態または製薬学的に許容されうる塩に
転化することができる。
ある場合において、式Ｉの化合物の酸付加塩は水および
親水性の溶媒中により可溶性であり、そして増大した化
学的安定性を有する。
しかしながら、式Ｉの化合物およびそれらの塩類の性質
の類似性をかんがみて、式Ｉの化合物の生物学的活性を
取扱うとき、本出願において述べる事柄は、また、製薬
学的に許容されうる塩類に適用され、また逆も真実であ
る。
本発明の化合物は、主としてグラム陽性バクテリアに対
して活性であるが、またグラム陰性バクテリア対して活
性である半合成抗バクテリア剤として有用である。
Ｒが水素と異なるが、ある程度の抗微生物活性を有する
本発明の化合物は、Ｒが水素である式Ｉの化合物の中間
体として主として有用である。
本発明の化合物を製造する一般的手順は、上に定義した
適当なテイコプラニン出発物質を、式HNR1R2（式中R1お
よびR2は上と同一の意味を有する）の選択したアミン
と、不活性有機溶媒中で縮合剤の存在下に反応（アミド
化）させることによって代表される。
テイコプラニンまたはテイコプラニンA2複合体を出発物
質として使用するとき、本発明のアミド化反応に従い得
られる式Ｉの関連するアミドは、前述のテイコプラニン
A2の５つの主な成分に相当する５つのアミド誘導体の混
合物である。前記混合物はこの分野において知られてい
る５つの単一のアミド誘導体に分割することができる
（例えば、英国特許出願公告第2121401号参照）。簡潔
を目的として、アミド化反応から得られる混合物自体お
よび５つのアミド誘導体の各々の両者は、ここにおいて
特許請求する本発明の蛋白質を形成することを意図し、
ここでＡの意味はＮ−［（C10-C11）脂肪族アシル］−
β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシル
を表わす。逆に、各テイコプラニンA2成分の単一の純粋
なアミド誘導体は、複合体から出発する代わりに単一の
成分から出発して本発明の方法に従うことによって得ら
れる。
本発明の化合物を製造するためにアミド化を実施すると
き、時には、そしてことにテイコプラニン出発物質中の
Ａ、ＢおよびＭの少なくとも１つが水素を表わすとき、
テイコプラニン出発物質の第一アミノ官能基を保護し
て、望ましくない副反応を減少させることが便利であ
る。
また、アミンHNR1R2がアミド化の過程を不都合に妨害し
うるそれ以上の反応性官能基、例えば、アミノ基または
カルボキシ基を含有するとき、それらを既知の方法によ
り、例えば、次の参考書に記載される方法によって保護
する:T.W.グリーン（Green）、「有機合成における保護
基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、ジ
ョン・ウィリー・アンド・サンズ（John Wiley and Son
s）、ニューヨーク、1981、およびM.Mc.オミエ（Omi
e）、「有機合成における保護基（Protecting Groups i
n Organic Chemistry）」、プレナム・プレス（Plenum
Press）、ニューヨーク、1973。これらの保護基は反応
の条件下に安定でなくてはならず、主要なアミド化反応
を不都合に妨害してはならず、そして容易に切離し可能
でありかつ新しく形成したアミド結合を変更せずに反応
の終りにおいて反応媒質から容易に除去可能でなくては
ならない。
テイコプラニン出発物質および、適当ならば、アミンHN
R1R2のR1およびR2の両者の中のアミノ官能基を保護する
ために、本発明において有利に使用できるＮ−保護基の
代表的例は、次のカルボニル基により特徴づけられるカ
ルバメート形成試薬である:1,1−ジメチルプロピニルオ
キシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ビニル
オキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、シンナ
ミルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−3,4−ジメトキシ
−６−ニトロベンジルオキシカルボニル、2,4−ジクロ
ロベンジルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサゾリ
ルメチルオキシカルボニル、９−アントラニルメチルオ
キシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニル、
イソニコチニルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルオキシ
カルボニルなど。他の適当なＮ−保護試薬は、保護すべ
きテイコプラニン核のアミノ基とシッフ塩基を形成でき
るアルデヒド類およびケトン類、またはそれらの誘導体
である。シッフ塩基形成試薬の好ましい例はベンズアル
デヒド類であり、そして２−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド（サリシルアルデヒド）はとくに好ましい。
アミン反応成分HNR1R2がR1び／またはR2の置換基として
第一アミノ官能基を含有する場合における保護の便利な
手段は、ある場合において、アミンHNR1R2とベンズアル
デヒドとを低級アルコール、例えば、エタノールの存在
下に、好ましくは室温において反応させることによって
調製できるベンジリデン誘導体の形成である。選択した
テイコプラニン出発物質との反応が完結した後、ベンジ
リデン保護基は既知の方法において、例えば、希鉱酸、
好ましくは塩酸で、室温において処理することによって
除去することができる。
明らかなように、式Ｉの最終化合物が酸性媒質中で不安
定な基を含有するとき、例えば、Ａ、ＢまたはＭが酸性
媒質中で加水分解されうる、上に定義した糖部分を表わ
すとき、他の除去条件、例えば、触媒として炭素担持パ
ラジウムを使用する接触水素化を使用して適切な保護基
を除去しなくてはならない。
しかしながら、この場合において、接触水素化により変
性されうる基の存在の注意を払うべきである。Ａが上に
定義した基であり、そのアシル部分がＺ−デセノイルで
ある式Ｉの誘導体（すなわち、テイコプラニンA2成分１
誘導体またはそれを含有する混合物）の接触水素化の典
型的な結果は、それが対応するデカノイル誘導体（すな
わち、テイコプラニンA2成分３の誘導体）に少なくとも
転化されるということである。
当業者は、また、この基本的な開示に基づいて、保護す
ることが必要なアミンHNR1R2の官能基、それをいかに保
護しなければならないか、そして最終化合物を遊離する
ために必要な適切な脱保護反応を決定することができ
る。
例えば、反応性カルボン酸官能基のための適当な保護は
エステル官能基を形成することによる。
熟練した技術者は理解するように、特定の保護基の究極
の選択は、望む特定のアミド誘導体の特性に依存する。
事実、最終化合物のアミド官能基は１または２以上の保
護基の除去の条件下に安定であるべきである。
種々の保護基の条件は既知であるので、熟練した技術者
は適切な保護基を選択することができる。最終化合物
が、また、ベンジルエステル官能基またはＮ−ベンジル
官能基を有する場合、接触水素化により通常除去可能な
保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基は避ける
べきであるが、酸性条件下に除去可能な保護基、例え
ば、ｔ−ブトキシカルボニルを便利に使用できる。反対
に、−NR1R2部分中に前記Ｎ−ベンジルまたはベンジル
エステル官能基を含有する式Ｉの化合物を、前記Ｎ−ベ
ンジルまたはベンジルエステル官能基が水素原子で置換
された対応する化合物に転化しようとするときのよう
な、上に類似する場合において、接触水素化を便利に使
用することができる。
縮合反応のために有用な不活性有機溶媒は、反応過程を
不都合に妨害せずかつテイコプラニン出発物質を少なく
とも部分的に可溶化することのできる有機非プロトン性
溶媒である。
前記不活性有機溶媒の例は、有機アミド、アルキルエー
テル、グリコールおよびポリグリコールのエーテル、ホ
スホルアミド、スルホキシドおよび芳香族化合物であ
る。不活性有機溶媒の好ましい例は、次の通りである：
ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタン、ヘキサメチ
ルホスホルアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、
トルエンおよびそれらの混合物。
本発明の方法における縮合剤は、有機化合物中におい
て、とくにペプチド合成においてアミド結合を形成する
ために適当なものである。縮合剤の代表的なかつ好まし
い例は、（C1-C2）アルキル、フェニルまたは複素環族
のホスホルアジデート、例えば、ジフェニルホスホルア
ジデート（DPPA）、ジエチルホスホルアジデート、ジ
（４−ニトロフェニル）ホスホルアジデート、ジモルホ
リルホスホルアジデートおよびジフェニルホスホルアジ
デートである。好ましい縮合剤はジフェニルホスホルア
ジデート（DPPA）である。
本発明の方法において、アミン反応成分のHNR1R2は通常
モル過剰量で使用する。一般に、２〜６倍のモル過剰量
で使用するが、３〜４倍のモル過剰量が好ましい。
アミド化が進行するにつれて、アミンHNR1R2はテイコプ
ラニン出発物質のカルボキシ官能基と塩を形成すること
ができることが必要である。アミンHNR1R2が選択した反
応媒質中でこのような塩を形成するために十分に強くな
い場合、塩形成塩基を反応混合物にテイコプラニン出発
物質と少なくとも等モル量で添加することが必要であ
る。
前記塩形成塩基の例は、第三有機脂肪族および脂環族の
アミン類、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルピロリジンまたは複素環式塩基、例え
ば、ピコリンなどである。
縮合剤は、一般に、わずかにモル過剰量で、例えば、テ
イコプラニン出発化合物の1.2〜1.7倍、好ましくは1.5
倍の量で使用する。
さらに、アミン反応成分HNR1R2は、また、反応媒質中に
対応する酸付加塩、例えば、塩酸塩として導入すること
ができる。この場合において、HNR1R2アミンをその塩類
から遊離することのできる強塩基を少なくとも２倍モル
の比率で、好ましくは２〜４倍のモル過剰量で使用す
る。また、この場合において、適当な塩基は上に例示し
たような第三有機脂肪族または脂環族のアミンである。
事実、少なくともある場合において、アミンHNR1R2の塩
の使用し、次いで前述の塩基でその場で遊離すること
は、ことにその塩が対応する遊離アミンよりも安定であ
るとき、大きく好ましい。
反応温度は、特定の出発物質および反応条件に依存して
かなり変化するであろう。一般に、反応は０〜20℃の温
度で実施することが好ましい。
また、反応時間は他のパラメーターに依存してかなり変
化する。一般に、縮合反応は約24〜48時間以内に完結す
る。いずれの場合においても、反応の過程は、この分野
において知られている方法に従い、TLCにより、あるい
は好ましくはPHLCにより監視する。
これらのアッセイを基準にして、当業者は、反応の過程
を評価し、そして反応をいつ停止しそしてそれ自体既知
の技術に従い反応の塊を仕上げるかを決定することがで
き、前記技術はカラムクロマトグラフィーによるそれ以
上の分離および精製に関連して、例えば、溶媒を使用す
る抽出、非溶媒の添加による沈殿を包含する。
すでに述べたように、HNR1R2反応成分またはテイコプラ
ニン出発物質、あるいは両者の保護を必要とするとき、
次いで保護された最終化合物をそれ自体既知でありかつ
含まれる保護基に主として依存する手順に従い脱保護す
る。アミンHNR1R2およびテイコプラニン出発物質の両者
が保護されている場合、両者の官能基を遊離させるため
に１つのみの脱保護工程を必要とするように、同一の条
件下で除去できる同様なタイプの保護を用いることが好
ましい。
また、多くの場合において、本発明の化合物は１つより
多い方法で製造できること、および本発明の化合物はそ
れ自体既知の反応により他のものに転化できることは、
明らかである。例えば、HNR1R2アミンがジアミン化合
物、例えば、上に定義したHN(R1)−alk−NR3R4であると
き、式Ｉの所望のアミン化合物は、便利には必要に応じ
て保護された、前記アミンを選択した出発物質と縮合す
ることにより製造することができ、あるいはR2がalk−
ハロであり、ここでハロが好ましくは塩素または臭素の
原子である式Ｉのアミドを式HNR3R4のアミンと反応させ
ることによって製造できる。その上、−NR1R2部分上に
カルボキシ官能基を有する式Ｉのアミド化合物は、通常
の技術により、対応するアミドまたは置換アミド誘導体
に転化することができる。
その上、前記カルボキシ官能基は、また、通常の技術に
より、対応するエステルのアシルハライド官能基に転化
することができる。さらに詳しくは、エステル官能基
は、一般に、酸触媒の存在下に室温と反応混合物の沸点
との間で変化する温度において、カルボキシ含有生成物
とアルコールの調製物とを反応させることによって形成
される。酸は好ましくは鉱酸であり、そしてアルコール
はエステル誘導体中のカルボキシル官能基に結合すべき
部分を含有する。また、不活性溶媒を使用することがで
きる。明らかなように、−NR1R2置換基上に対応するカ
ルボキシルエステル官能基を有する式Ｉの化合物は、加
水分解により対応するカルボキシル化合物に転化するこ
とができる。
好ましい加水分解技術は、室温ないし反応混合物の沸点
の温度において、アルカリ金属炭酸塩、例えば、ナトリ
ウムまたはカリウムの炭酸塩の水溶液を含む。
−NR1R2部分上に−NH2官能基をを有する式Ｉの化合物
は、「還元的アルキル化」により対応するモノアルキル
アミノ誘導体に転化することができ、ここで「還元的ア
ルキル化」は前記化合物を選択したカルボニル誘導体
（これは還元のとき所望のアルキル置換を与えることが
できる）と反応させて、対応するシッフ塩基の中間体を
生成し、次いでこの中間体を適当な還元剤、例えば、ホ
ウ水素化ナトリウムまたはホウ水素化カリウムの存在下
に還元する。
遊離アミノ基が式Ｉの−NR1R2部分中に存在するとき、
それはこの分野において知られているように、例えば、
それを、あるいは可能ならばテイコプラニン部分の第一
アミノ基が保護されている対応する化合物を、アルキル
ハライド（例えば、ブロマイド、クロライドまたはアイ
オダイド）と反応させることによって、アルキル化する
ことができる。同様に、第二アミノ官能基は第三アミノ
官能基に転化することあでき、あるいは第三アミノ官能
基は第四級化することができる。
式Ｉのアミド化合物の糖部分を選択的に除去して、それ
を式Ｉの他のアミド化合物に転化することができる。
例えば、Ａ、ＢおよびＭが上に定義した糖部分を表わす
式Ｉのアミド化合物を、強い濃有機酸中の調節した加水
分解により、ＢおよびＭが上に定義した通りであり、そ
してＡが水素である対応する化合物に転化することがで
きる。この場合において、濃有機酸は好ましくは75％〜
95％の濃度の水性トリフルオロ酢酸であり、そして反応
温度は好ましくは10℃〜50℃である。好ましい加水分解
条件は室温における約90％のトリフルオロ酢酸により提
供される。反応時間は他の特定の反応のパラメーターに
依存して変化するが、いずれの場合においても、反応は
TLCまたは好ましくはHPLCの技術により監視することが
できる。類似の選択的加水分解は欧州特許出願第841145
59.2号に報告されている。
同様に、Ａ、ＢおよびＭが上に定義した糖部分を表わす
か、あるいはＡが水素でありかつＢおよびＭが上に定義
した糖部分を表わす式Ｉのアミド化合物は、室温におい
て液体であるエーテル類、ケトン類およびそれらの混合
物から選択される極性非プロトン性溶媒の存在下に強酸
で選択的に加水分解することによって、ＡおよびＭが水
素を表わしかつＢが上に定義した糖部分を表わす式Ｉの
対応するアミド化合物に転化することができる。好まし
い加水分解条件は、この場合において、室温においてジ
メトキシエタンのようなエーテルの存在下に濃鉱酸を使
用することによって提供される。また、この場合におい
て、反応の過程はTLCまたは好ましくはHPLCにより監視
することができる。類似の選択的加水分解は欧州特許出
願第85109495号に報告されている。
本発明の他の実施態様によれば、Ａ、ＢおよびＭが上に
定義した糖部分を表わす式Ｉのアミド化合物、Ａが水素
でありかつＢおよびＭが上に定義した糖部分を表わす式
Ｉのアミド化合物、あるいはＡおよびＭが水素でありか
つＢが上に定義した糖部分を表わす式Ｉのアミド化合物
は、反応温度において液体である脂肪族酸およびアルフ
ァ−ハロゲン化脂肪族酸、反応温度において水とわずか
に混合性の液体である脂肪族および環式脂肪族のアルカ
ノール、フェニル部分が（C1-C4）アルキル、（C1-C4）
アルコキシまたはハロ残基を有していてもよく、かつ反
応温度において水とわずかに混和性の液体であるフェニ
ル置換低級アルカノール、および反応温度において液体
であるベータ−ポリハロゲン化低級アルカノールから選
択されるプロトン性溶媒中で、前記溶媒と混和性であ
り、強い鉱酸、強い有機酸および強い水素型酸性カチオ
ン交換樹脂から選択される強酸の存在下に、そして20℃
〜100℃の温度において、選択的に加水分解することに
よって、Ａ、ＢおよびＭが水素原子を表わす対応する式
Ｉのアミド化合物に転化することができる。
この場合において、好ましい加水分解条件は、ハロアル
カノール、例えば、トリフルオロエタノール中で、65℃
〜85℃の温度において、鉱酸、例えば、塩酸を使用する
ことによって提供される。類似の選択的加水分解は欧州
特許出願第84114559.2号に記載されている。
下表（表Ｉ）において、本発明の化合物の代表的な例の
構造式を報告する。
下表（表II）は、本発明の化合物の代表例の製法、出発
物質および反応の収率を記載する。
HPLC分析 本発明の化合物の代表例のRtを下表に報告する。このア
ツセイは、20μｌのループインジエクター（loop injec
tor）レオダイン（Rheodyne）7125型およびパーキン−
エルマー（PERKIN-ELMER）LC 15 UV検出器を装備するバ
リアン（VARIAN）5000LC型ポンプを254nmで使用して実
施した。
カラム：リクロソルブ（LiChrosorb）RP−８（20-30μ
ｍ）を予備充填した予備カラム（pre-column）（1.9c
m）ハイバー・リクロ・カート（Hibar LiChro Cart）25
−４メルク（MERCK）および引き続くリクロソルブ（LiC
hrosorb）RP−８（10μｍ）を予備充填したカラムハイ
バー（Hibar）RT250−４メルク（MERCK）。
溶離剤:A、0.2％の水性HCOONH4およびＢ、CH3CN 注入:20μｌ−流速:2m/分。
１、２または3mg/mlの最終濃度を得るために十分な溶媒
混合物（CH3CN：H2O、6:4（v/v））で希釈した溶液（ま
たは懸濁液）の試料を、確立した時間において、注入す
ることによって反応を監視する。
方法A:次のプログラムに従う35分以内のＡ中のＢの５〜
75％の直線の段階的勾配： 時間（分） Ａ中のＢ％ 0 5 10 23 20 30 30 50 35 75 方法B:30分以内のＡ中のＢの５〜60％の直線の勾配： 方法C:30分以内のＡ中のＢの20〜60％の直線の勾配： 方法D:すべてのテイコプラニンアミド類をデグルコテイ
コプラニンと比較するために適当な条件。
HPLC自動装置：ヘウレット−パッカード（Hewlett-Pack
erd）1084型 カラム：ハイバー（Hibar）リクロソルブ（LiChrosor
b）RP−８（７μｍ） 流速:1.5ml/分。
溶離剤:A、0.02モルの水性NaH2PO4／CH3CN25/75（v/v） Ｂ、0.02モルの水性NaH2PO4／CH3CN95/5（v/v） 溶離： 次のプログラムに従う48分以内のＡ中のＢの８〜60％の
直線の段階的勾配： 時間（分） Ａ中のＢ％ 0 8 40 40 45 60 48 60 複合体の誘導体についてのＫ値は成分２に関係する。
下表（IV）は、本発明のいくつかの代表的化合物の酸−
塩基滴下のデータを報告する。アツセイはメチルセロソ
ルブ（Methyl cellosolve ）／H2O、4:1（v/v）中で実
施した。試料を、メチルセロソルブ ／H2O、4:1に溶解
し（約20ml中10μモル）、次いで0.01NのHCl（2ml）を
加え、そしてこの混合物を同一溶媒混合物中の0.01NのK
OHで滴定した。
表VIIは、ブルーカー（Bruker）AM-250分光計を使用しD
MSO-d6中で20℃、20mg/mlの試料濃度、250MHzにおいて
得られた1H NMRデータを記載する（内部標準:TMS.＝0.0
0ppm）。
等電点（pI） バイオオートグラフィー検出と連結した等電点電気泳動
法（IEF）技術を用い、次の材料を使用して本発明の代
表的化合物のpIを決定した：アルホリン（Ampholine）
担体両性電解質（40％w/v）はLKBプロドゥクテル（Prod
ukter）ABスウェーデン国ブロンマ、から購入した。ア
クリルアミド、N,N′−メチレンビスアクリルアミド（B
IS）、N,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン（T
EMED）および過硫酸アンモニウムを、バイオ・ラド・ラ
ボラトリース（Bio Rad Laboratories）、米国カリフォ
ルニア州リッチモンド、グリセロールおよび抗生物質の
寒天N.1［グローブ・アンド・ランダル（Grove and Ran
dall）培地N.1］をE.メルク・ダームスタット（Merck D
armastadt）FRGから入手した。ゲル・フィックス（Gell
fix）ポリエステルシートはセルバ・フェインバイオケ
ミカ・ヘイデルベルグ（Serva Feinbiochemica Heidelb
erg）から購入した。フェノリンド（Phenolindo）（2,6
−ジクロロフェノール）は、BDHケミカルズ・リミテッ
ド（Chemicals Ltds）、英国プーレ、から入手した。
等電点電気泳動法 LKBマルチフォアー（Multiphor）2117セルおよびバイオ
−ラド・パワー・サプライ（Bio-Rad Power Supply）14
20A型を使用して、ゲルスラブ上でIEFを実施した。24.5
×11.5cmおよび厚さ1mmのスラブをゲル・フィックス（G
ell Fix）シート上で調製した。
８％のＴの濃度および４％のＣの架橋を有するポリアク
リルアミドゲル（100mlの蒸留水中に28.8gのアクリルア
ミドおよび1.2gのビス−アクリルアミドを溶解すること
によって、30％のＴの原溶液を調製した）、グリセロー
ル、3.5％v/v、２％のアンフォリン（Ampholine）、触
媒として0.05％の過硫酸アンモニウムおよび促進剤とし
て0.05％のテメド（TEMED）。
35mlのゲル化溶液のための担体の両性電解質組成物は次
の通りであった： １）pH3.5−10:1.6mlのアンフォリン3.5−10、0.05mlの
アンフォリン４−６、0.05mlのアンフォリン７−９およ
び0.05mlのアンフォリン８−9.5。
２）pH2.5−6:0.4mlのアンフォリン2.5−４、1.1mlのア
ンフォリン４−６、0.2mlのアンフォリン３−10。
３）pH7−10:0.5mlのアンフォリン７−9.5、0.4mlのア
ンフォリン９−11。
電極溶液は、それぞれのpH範囲についてLKBにより推奨
されるように、次の通りであった：pHの範囲 アノード 3.0−10 １モルのH3PO4 2.5−6 １モルのH3PO4 7.0−10 0.1％のアンフォリン７−９pHの範囲 カソード 3.0−10 １モルのNaOH 2.5−6 0.5％のアンフォリン５−７ 7.0−10 １モルのNaOH 実験の条件 LKB2209冷却一定温度循環器の助けにより、ゲルを４℃
に冷却した。5Wで30分間予備電気泳動（preforcusing）
した後、試料（0.2〜2.5gの抗生物質を含有する20μ
ｌ）をカソード側のスロットに装入した。電気泳動を10
Wの一定電力を使用して実施し、そして1400Vの最終電位
で３−3.1/2時間後に完結した。
pIの決定 ゲルの一部分を1cmの切片に分割し、そして個々の片を
室温において1mlの10ミリモルのKClで溶離した後、pHを
読取ることによってpH値を決定した。
pH値をアノードからの距離に対してプロットすることに
よって得られた曲線を内挿することによって、各抗生物
質の等電点を決定した。２つの別々の範囲のpHにおいて
実施して得られた結果を、下表VIIIに記載する。
微生物学的展開 抗生物質をバイオオートグラフィーによって明らかにし
た。１％のバシルス・スブチリス（Bacillus subtili
s）ATCC6633胞子（600nmにおいて0.5OD）とともにイン
キュベーションした寒天培地N.1の3mmの層上に、ポリア
クリルアミドゲルを置いた。10分後に、ゲルを除去し、
そしてこの平板を37℃で一夜インキュベーションし、そ
して阻害ゾーンについて検査した。溶菌の区域とバクテ
リアの生長区域との間のコントラストを、フェノリンド
（2,6−ジクロロフェノール）1w/v（酸化−還元指示
薬）の使用により増大させた。
本発明の化合物の抗バクテリア活性は、生体外で標準寒
天希釈試験により明らかにすることができる。
アイソセンシテスト（Isosensitest）の液体培養基〔オ
キソイド（Oxoid）〕およびトツド−ヘウイツト（Todd-
Hewitt）の液体培養基〔デイフコ（Difco）〕を使用し
て、それぞれスタフイロコツキ（staphylococci）およ
びストレプトコツキ（streptococcci）を生長させた。
最終の接種物が約104コロー形成単位/m（CFU/ml）であ
るように、液体培養基を希釈する。最小阻止濃度（MI
C）は、37℃における18-24時間のインキュベーション後
に可視の生長を示さない最低濃度と考える。式Ｉの代表
的化合物の抗バクテリア試験の結果を、下表IXに要約す
る。
V.アリオリ（Arioli）ら、ジャーナル・オブ・アンチビ
オチクス（Journal of Antibiotics）29、511（1976）
に従い、Ｓ．パイオゲネス（pyogenes）L49で実験的感
染させたマウスにおける、本発明の代表的化合物の生体
内試験におけるED50値（mg/kg）を、下表Ｘに報告す
る。
本発明の化合物は、一郡５匹のラット（Sprague-Dawley
rat）とマウス（CD−1 mouse）に、それぞれ体重1kg当
たり最高1000mgまでの用量で各化合物を腹腔内投与し、
14日間観察したが死を始めとする何等の急性毒性も示さ
なかった。
上で報告した抗微生物活性をかんがみて、本発明の化合
物は、前記活性成分に感受性である病原性バクテリアに
より引き起こされ感染性疾患の予防および処置のため
に、人間および人間以外の動物の医学において抗バクテ
リア調製物の活性成分として効果的に使用することがで
きる。
このような処置において、これらの化合物はそのままで
あるいは任意の比率の混合物の形態で使用することがで
きる。本発明の化合物は経口的に、局所的にあるいは非
経口的に投与することができ、しかしながら、ここで非
経口的投与が好ましい。投与の経路に依存して、これら
の化合物は種々の投与形態で配合することができる。経
口的投与のための調製物は、カブセル剤、錠剤、液状溶
液または懸濁液の形態であることができる。この分野に
おいて知られているように、カプセル剤および錠剤は、
活性成分に加えて、普通の賦形剤、例えば、希釈剤、例
えば、ラクトース、リン酸カルシウム、ソルビトールな
ど、潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、ポリエチレグリコール、結合剤、例えば、ポリビニ
ルピロリドン、ゼラチン、ソルビトール、トラガカン
ト、アカシア、香味剤、および許容されうる崩壊剤およ
び湿潤剤を含有することができる。一般に水性または油
性の溶液または懸濁液の形態の液状調製物は、普通の添
加剤、例えば、懸濁剤を含有することができる。局所的
使用のため、本発明の化合物は、また、鼻および喉また
は気管支の組織の粘膜を通る吸収のために適当な形態で
調製することができ、そして液体の噴霧薬または吸入
薬、ロゼンジ、または喉の塗布薬の形態を便利に取るこ
とができる。
眼または耳の薬物治療のために、調製物は液体または半
液体の形態で提供することができる。局所的適用は、疎
水性または親水性の基剤中に軟膏、クリーム、ローショ
ン、塗布薬または粉剤として配合することができる。
直腸の投与のため、本発明の化合物は、普通の賦形剤、
例えば、カカオバター、ワックス、鯨ろうまたはポリエ
チレングリコールまたはそれらの誘導体と混合した坐薬
の形態で投与される。
注射のための組成物は、油性または水性の賦形剤中の懸
濁液、溶液または乳濁液のような形態を取ることがで
き、そして配合剤、例えば、懸濁剤、安定剤および／ま
たは分散剤を含有することができる。あるいは、活性成
分は、適用時に適当な賦形剤、例えば、無菌水で再構成
するための粉末の形態であることができる。
活性成分の投与量は、種々の因子、例えば、処置すべき
患者の大きさおよび状態、投与の経路および頻度、およ
び含まれる病原性因子に依存する。
本発明の化合物は、一般に、約0.5〜約30mg/kg体重の活
性成分の投与量で、好ましくは２〜４回／日の投与回数
に分割して、有効である。とくに望ましい組成物は、約
20〜約300mg/単位を含有する投与単位の形態で調製され
る。
製薬学的組成物の調製の代表例は、次の通りである： 2mlの注射用の無菌水中に溶解した100mgの化合物No.3を
使用して、非経口的溶液を調製する。3mlの注射用の無
菌水中に溶解した250mgの化合物No.19塩酸塩を使用し
て、非経口的溶液を調製する。
200mgの化合物No.19、3.6gのポリエチレングリコール40
00米国薬局方、および6.2gのポリエチレングリコール40
0米国薬局方、を使用して局所用軟膏を調製する。
この目的に対して、１種または２種以上の本発明の化合
物を適当な飼料中に加えて経口的に投与する。使用する
正確な濃度は、正常な量の飼料が消費されるとき、成長
促進有効量で活性剤を提供するために要求される濃度で
ある。動物飼料への本発明の化合物の添加は、有効量の
活性化合物を含有する適当な飼料プレミックスを調製
し、そしてこのプレミックスを完全な１日の定量中に混
入することによって達成される。
あるいは、活性成分を含有する中間の濃縮物または飼料
補給物を飼料中に配合することができる。
このような飼料プレミックスおよび完全１日の定量を調
製しかつ投与できる方法は、参考書［例えば、「アプラ
イド・アニマル・ニュートリション（Applied Animal N
utririon）」、W.H.フリードマン・アンド・カンパニー
（Freedman and Co.）、S.フランシスコ（Francisc
o）、USA、169または「ライブストック・フィーズ・ア
ンド・フィーディング（Livestock Feeds and Feedin
g）、オー・アンド・ビー・ブックス（O and B Book
s）、米国オレゴン州コルバリス、1977］に記載されて
おり、そしてここに引用によって加える。
実施例１ （手順A1：保護されていないテイコプラニン出発物質と
選択したアミンとの反応および最終化合物の酢酸塩の調
製） 化合物no.1〜６、26、34、35、82、87、88および95の調
製 20mlのジメチルホルムアミド（DMF）中の米国特許第4,2
39,751号に記載されるようにして調製した１ミリモルの
テイコプラニンA2複合体および２ミリモルの選択したア
ミンの攪拌した溶液に、5mlのDMF中の1.1ミリモルのジ
フェニルホスホリルアジド（DPPA）の溶液を０〜５℃に
冷却しながら10分以内に滴々添加する。この反応混合物
を５℃で約６時間そして室温において一夜攪拌し、その
後2.5mlのDMF中の0.5ミリモルのDPPAの溶液を０〜５℃
において滴々添加する。攪拌を室温においてさらに24時
間続け、次いで125mlのエチルエーテルを添加し、そし
て分離する固体を集め、100mlのエーテルで洗浄し、そ
して1NのHClでpH2.5に調節した100mlの混合物水：アセ
トニトリル、8:2（v/v）中に再溶解する。得られる溶液
を、混合物水：アセトニトリル、8:2（v/v）と前もって
平衡化した250gのシラン化シリカゲル［0.063-0.2mm;メ
ルク（Merck）］で調製したクロマトグラフのカラムに
適用する。このカラムを0.001NのHCl中の20％のCH3CN〜
0.01NのHCl中の20％のCH3CNの直線の勾配の溶離で20時
間以内に250ml/時間の速度で展開する。
25mlの分画を集めHPLCで監視する。表題の純粋な化合物
を含有する分画をプールし、そして得られる溶液を1Nの
NaOHでpH8.5とし、次いで等しい体積（v/v）の水を添加
する。次いで、この混合物をブタノール（v/v）で抽出
し、そして有機層を分離し、水で洗浄し、水の大部分が
排除されるまで40℃で真空濃縮する。曇ったブタノール
性溶液を濾過し、酢酸エチル（0.5v/v、すなわち、1/2
体積の溶媒/1体積の溶液）を添加し、そして形成する懸
濁液（または曇った溶液）を水（0.5v/v）で抽出する。
有機層を小さい体積に濃縮し、エチルエーテルを添加
し、そして分離する固体を集め、エーテルで洗浄し、次
いで50℃において一夜真空乾燥すると、表題化合物が対
応する遊離塩基として得られ、次いでこれをメタノール
中い溶解する（一般に50〜100ml中1g）。氷酢酸（0.5ml
/gの遊離塩基）を添加し、そして得られる溶液を室温に
おいて数分間攪拌する。エチルエーテル（300〜500ml）
を添加することにより、固体が分離し、これを集め、エ
ーテル（100ml）で洗浄し、そして室温で一夜乾燥する
と、表題化合物が対応する一酢酸塩として得られる。
実施例２ （手順A2：保護されていないテイコプラニン出発物質と
選択したアミンとの反応および最終化合物の塩酸塩の調
製） 化合物no.13、18、76、77、80、81、89および91の調製 テイコプラニンA2複合体と選択したアミンとの間の反応
を実施例１に記載するようにして実施した。いったん表
題の粗生成物をエチルエーテルで沈殿させそして固体と
して分離すると、それをメタノール中に懸濁させる（10
0mlの溶媒中約1gの物質）。水を添加し（v/v）そして得
られる溶液（または懸濁液）を1NのHClでpH2.5にする。
次いで、シラン化シリカゲル［0.063-0.2mm;5g/g粗生成
物、メルク（Merck）］およびｎ−ブタノール（200ml）
を添加する。得られる懸濁液を室温で数分間攪拌し、そ
の後溶媒を完全に蒸発させ、そして残渣を水：アセトニ
トリル、95:5（v/v）の混合物で平衡化した同一種類の
シラン化シリカゲル（100g）を含有するクロマトグラフ
のカラムの上部に配置する。このカラムを0.001NのHCl
中のCH3CNの５％〜40％（化合物13の場合において）ま
たは15％〜60％（化合物18の場合において）の直線の勾
配で、100ml/時間の速度で20時間で展開する。10mlの分
画を集め、そしてHPLCによりアッセイする（方法ｂ）。
表題化合物を含有する分画をプールし、そして45℃で真
空濃縮し、そして適当量のｎ−ブタノールの添加によ
り、最終の水不含ブタノール性の曇った溶液（約200m
l）が得られる。1NのHCl（0.2ml）を添加した後、この
溶液を室温（25℃以下）で真空下に小さい体積に濃縮す
る。エチルエーテルで沈殿させ、エーテルで洗浄し、そ
して40℃で一夜乾燥すると、表題化合物が得られる（対
応する二塩酸塩として）。
実施例３ （手順A3：塩基の存在下の保護されていないテイコプラ
ニン出発物質と選択したアミン酸付加塩との反応） 化合物no.16、38、75、85、92および105の調製 2mlのDMF中の0.6ml（2.8ミリモル）のDPPAの溶液を、10
0mlのDMF中の2.8g（２ミリモル）の抗生物質L17046およ
び0.6g（4.2ミリモル）のグリシンエチルエステル塩酸
塩の攪拌した溶液に０〜５℃において添加する。1.1ml
（８ミリモル）のチリエチルアミン（TEA）を添加した
後、この反応混合物を５℃で２時間および室温で一夜攪
拌する。この反応の仮定をHPLCにより監視する（方法
ｂ）。得られる溶液を500mlのエチルエーテル中に注
ぎ、そして形成する沈殿を集め、そして500mlの混合物
水：アセトニトリル、7:3（v/v）中に再溶解し、その間
pHを1NのHClで2.3に調節する。600mlのｎ−ブタノール
および200mlの水を添加した後、この混合物を1NのNaOH
で激しく攪拌しながらpH8.2に調節する。有機層を分離
し、400ml（２×200ml）の水で洗浄し、次いで50℃で真
空下に小さい体積（約50ml）に濃縮する。エチルエーテ
ル（200ml）の添加により、固体（遊離塩基として表題
化合物）が分離し、これを集め、そして200mlのメタノ
ール性0.02モルのHCl中に再溶解する。エチルエーテル
（500ml）の添加により、沈殿が分離し、これを集め、
エーテルで洗浄し、そして40℃で一夜真空乾燥すると、
1.62gの化合物16（対応する塩酸塩として）が得られ
る。
実施例４ （手順A4：保護されていないテイコプラニン出発物質と
HNR1R2アミンとの反応、前記アミンはそれ以上のアミン
基および／またはそれ以上のカルボキシル基を有し、そ
れらの基のすべては保護されている、および接触水素化
によるその脱保護） 化合物36、37、38、71および90の調製 実施例１の最初の部分の手順（手順A1）に本質的に従
う。
保護された追加のアミノまたはカルボキシの官能基を有
する縮合生成物がいったん得られたら、それを（下の実
施例６の第２部分、手順B1に記載されるようにして）炭
素担持パラジウムを使用することにより脱保護する。
実施例５ （手順A5：保護されていないテイコプラニン出発物質と
HNR1R2アミンとの反応、前記アミンはそれ以上のアミノ
基および／またはそれ以上のカルボキシル基を有し、そ
れらの基は保護されている、および酸性媒質中のその脱
保護） 化合物48および57の調製 実施例１の最初の部分の手順（手順A1）に本質的に従
う。
選択したアミンはこの場合それ以上のカルボキシル官能
基を有するアミン化合物であり、前記カルボキシル官能
基は無水酸性条件下、例えば、グルタミン酸ジブチルエ
ステルの条件下に除去可能な基により保護されている。
保護された追加のアミノまたはカルボキシの官能基を有
する縮合生成物がいったん得られたら、それを無水トリ
フルオロ酢酸から成る酸性媒質中で脱保護する（下の実
施例７の第２部分、手順B2、に記載されるようにし
て）。
実施例６ （手順B1:N−保護されたテイコプラニン出発物質と選択
したアミンとの反応および引き続く接触水素化による脱
保護） 化合物９、13、22、54、61および73の調製 ａ）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル保護された出発物質
（NCBzO-ST）の調製 10mlの乾燥アセトン中の0.45mlのベンジルクロロホルメ
ートの溶液を、０〜３℃に冷却しながら、150mlの混合
物アセトン：水、2:1（v/v）中の２ミリモルの選択した
テイコプラニン出発物質および0.5gのNaHCO3の攪拌した
溶液に滴々添加する。約30分後、500mlの水を添加し、
そして得られる溶液を500mlのエチルエーテルで抽出す
る。水性層を1NのHClでpH3.5に調節し、次いで500mlの
ｎ−ブタノールで抽出する。有機層を分離し、400mlの
水（２×200ml）で洗浄し、次いで45℃で真空下に小さ
い体積に濃縮する。エチルエーテルを添加すると、固体
が分離し、これを集め、エーテルで洗浄し、そして室温
で一夜真空乾燥すると、テイコプラニン出発物質のＮ−
CBzO誘導体が得られ、これは次の工程のために十分な純
度（HPLC力価＞90％、方法Ｃ）を有する（収率＞80
％）。
ｂ）テイコプラニンアミド化合物のＮ−CBzO誘導体の調
製 上で得られたＮ−ベンジルオキシカルボニル出発物質と
選択したアミンとの縮合を、DMF中で実施例１に記載す
るのと同一の反応条件下にDPPAの存在下に実施する（HP
LC、方法ｃ）。Ｎ−CBzO−テイコプラニンアミド化合物
が固体として得られ、これは反応混合物からエチルエー
テルの添加により沈殿する。
ｃ）表題のテイコプラニンアミド誘導体の調製上で得ら
れた粗製のＮ−CBzO−テイコプラニンアミド（1g）をメ
タノール:0.1Nの塩酸、7:3（v/v）の混合物（100ml）中
に溶解し、そして得られる溶液を室温および常圧下に
（0.5）の５％のPd/Cの存在下に水素化する。この反応
は１時間以内に完結する（HPLC、方法ｃ）。この反応混
合物を濾過し、そしてこの透明な濾液にシラン化シリカ
ゲル［0.063-0.2mm;メルク（Merck）］とｎ−ブタノー
ル（60ml）との混合物を添加する。次いで溶媒を45℃で
真空下に蒸発させ、そして残留物を混合物水：アセトニ
トリル、95:5（v/v）中で調製した同一のタイプのシラ
ン化シリカゲル（100g）を含有するクロマトグラフのカ
ラムへ適用する。
このカラムは、0.001NのHCl中の５％（化合物９）、10
％（化合物13）および20％（化合物22）のCH3CN〜H2Oの
中の、それぞれ、30％、40％および55％のCH3CNの直線
の勾配の溶離で展開する。各12mlの分画を集め、そして
HPLCでアッセイする。純粋な表題化合物を含有する分画
をプールし、そして得られる溶液に、ｎ−ブタノール
（v/v）および1NのHCl（2ml）を添加する。40℃におい
て真空下に小さい体積に濃縮した後、ブタノール性相か
らエチルエーテルの添加により表題化合物を沈殿させ、
洗浄し、そして40℃で一夜真空乾燥すると、表題化合物
（対応する二塩酸塩として）得られる。
実施例７ （手順B2:N−保護されたテイコプラニン出発物質と選択
したアミンとの反応および引き続く酸加水分解による脱
保護） 化合物11、14、18、19、20、21、23、24、25、31、52、
53、78、79、83および94の調製 ａ）Ｎ−tert−ブトキシカルボニル保護された出発物質
（Ｎ−ｔ−BOC−ST）の調製 100mlのDMF中の選択したテイコプラニン出発物質、2ml
（14.5ミリモル）のTEAおよび2g（約７ミリモル）のter
t−ブチル2,4,5−トリクロロフェニルカーボネートの混
合物を、室温において24時間攪拌する。エーテル（900m
l）を添加すると、固体が分離し、これを集め、水：メ
タノール、7:3の混合物（１リットル）中に再溶解す
る。得られる溶液を1NのHClでpH3.5にし、次いでエーテ
ル（500ml）で抽出する。水性層を再びｎ−ブタノール
（１リットル）で抽出する。ブタノール性層を水（２×
500ml）で洗浄し、35℃で真空下に小さい体積に濃縮す
る。エチルエーテルを添加すると、固体が分離し、これ
を集め、エーテルで洗浄し、そして40℃で一夜真空乾燥
すると、Ｎ−ｔ−BOC保護されたテイコプラニンが得ら
れ（収率は常に90％より高い）、これは次の工程のため
に十分な純度（HPLC力価＞90％、方法Ｃ）を有する。
ｂ）テイコプラニンアミド化合物のＮ−ｔ−BOC誘導体
の調製 上で得られたＮ−ｔ−BOC保護出発物質と選択したアミ
ンとの縮合を、DMF中で実施例１に記載するのと同一の
反応条件下にDPPAの存在下に実施する（HPLC、方法
ｃ）。Ｎ−CBzO−テイコプラニンアミドの場合と同様に
（実施例4b参照）、エチルエーテルを使用する沈殿後に
反応混合物から得られる粗製のＮ−ｔ−BOC−テイコプ
ラニンアミドは、脱保護工程において使用するために十
分に純粋である。
ｃ）表題のテイコプラニンアミド誘導体の調製 40mlの100％のトリフルオロ酢酸（TEA）中の１ミリモル
のＮ−ｔ−BOC−テイコプラニンアミドの溶液を５℃に
おいて10〜20分間攪拌し、その後溶媒を真空下に25℃に
おいて蒸発させる。油状残留物をエーテルで粉砕し、次
いで集めそして150mlのメタノール中に再溶解する。シ
ラン化シリカゲル［0.063-0.2mm;メルク（Merck）］と
添加し、そして溶媒を40℃で真空下に蒸発させる。残留
物を混合物水：アセトニトリル、95:5（v/v）中で調製
した同一のシラン化シリカゲル（150g）を含有するカラ
ムの上部へ適用する。カラムクロマトグラフィーは実施
例4cに記載する手順に実質的に従って実施する。さらに
詳しくは、このカラムは、化合物９の場合において、0.
001NのHCl中の５％CH3CN〜H2Oの中の30％のCH3CNの直線
の勾配の溶離で、化合物14の場合において、0.001NのHC
l中の10％CH3CN〜H2O中の40％のCH3CNの直線の勾配の溶
離で、そして化合物22の場合において、0.001NのHCl中
の20％CH3CN〜H2O中の55％のCH3CNの直線の勾配の溶離
で、展開する。流速は120ml/時間であり、そして時間は
15時間である。12mlの分画を集め、HPLCで監視し、そし
て実質的に実施例4cにすでに記載するようにして仕上げ
た。
純粋な表題化合物を含有する分画をプールし、そして得
られる溶液に、ｎ−ブタノール（v/v）および1NのHCl
（2ml）を添加する。40℃において真空下に小さい体積
に濃縮した後、ブタノール性相からエチルエーテルの添
加により表題化合物を沈殿させ、洗浄し、そして40℃で
一夜真空乾燥すると、表題化合物（一塩酸塩として回収
される化合物no.25を除外して、対応する二塩酸塩とし
て）得られる。
実施例８ テイコプラニン化合物のアミド類18-25フルオロアセテ
ート塩類の調製 テイコプラニン化合物アミド（アミド類18-25）を混合
物水：アセトニトリル、8:2（v/v）中に溶解する（300m
l中1g）。得られる溶液を0.1NのNaOHでpH8.5にし、そし
てｎ−ブタノールで抽出する（v/v）。有機層を分離
し、水（v/v）で洗浄し、そして小さい体積に濃縮す
る。エーテルを添加し、分離する固体を集め、エーテル
で洗浄し、そして35℃で一夜真空乾燥すると、対応する
遊離塩基が得られ、これをTFA中に再溶解し（10ml中1
g）、エチルエーテル（100-200ml）で沈殿させる。固体
を濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして室温で24
時間真空乾燥すると、表題化合物得られる（18-24、二
トリフルオロアセテートおよび25、トリフルオロアセテ
ート）。
実施例９ （手順C:テイコプラニンA2複合体またはテイコプラニン
A2単一成分１、２、３、４または５のアミド誘導体の抗
生物質L17054の対応するアミド誘導体への転化） 化合物７〜12、28、29および41〜49の調製 200mlの90％の水性TFA中のテイコプラニンA2複合体また
はその単一成分の選択したアミドの１ミリモルの溶液
を、室温で２時間攪拌する（HPLC、方法ａまたはｂ）。
800mlのエチルエーテルを添加すると、固体が分離し、
これを急速に集め、エーテルで洗浄し、そして40℃で一
夜真空乾燥すると、表題化合物が得られる（対応する二
トリフルオロアセテートとして）。
実施例10 （手順D1：テイコプラニンA2複合体、テイコプラニンA2
単一成分１、２、３、４または５、または抗生物質L170
54のアミド誘導体の抗生物質L17046の対応するアミド誘
導体への転化） 化合物13〜15および50の別の調製 テトラヒドロフラン（THF）またはジメトキシエタン（D
ME）：濃硫酸（H2SO4）、80:20（v/v）の混合物の50ml
中のＴ−A2−複合体またはその単一成分の適切なアミド
または抗生物質L17054のアミドの１ミリモルの溶液を、
室温において12〜48時間攪拌する（HPLC、方法ｂ）。25
0mlのエチルエーテルを添加すると、固体が分離し、こ
れを集め、そして300mlの混合物水：アセトニトリル、8
0:20（v/v）中に再溶解する。生ずる溶液を0.1NのNaOH
でpH8.4に調節し、そして300mlのｎ−ブタノールで抽出
する。有機層を分離し、300ml（２×150ml）の水で洗浄
し、そして3mlの1NのHClの添加後、40℃で小さい体積に
真空濃縮する。エーテルを添加すると、固体が分離し、
これを集め、エーテルで洗浄し、および室温で一夜真空
乾燥すると、表題化合物が得られる（二塩酸塩とし
て）。
実施例11 （手順D2：テイコプラニンA2複合体、その単一成分また
は抗生物質L17054のアミド誘導体の抗生物質L17046の対
応するアミド誘導体への転化） 化合物13〜15および21の別の調製 100mlのブタノール0.5モルの（乾燥）HCl中のテイコプ
ラニンA2複合体またはその単一成分の選択したアミドま
たは抗生物質L17054のアミドの１ミリモルの懸濁液を、
60℃において４〜６時間攪拌し（HPLC、方法ｂ）、次い
で200mlの水および100mlのｎ−ブタノールを激しい攪拌
の下に10℃において添加し、その間pHを固体のHaHCO3で
8.4に調節する。有機層を分離し、200ml（２×100ml）
の水で洗浄し、そして3mlの1NのHClをそれに添加する。
得られるブタノール溶液を小さい体積に真空濃縮する。
エーテルを添加すると、固体が分離し、これを集め、エ
ーテルで洗浄し、および室温で一夜真空乾燥すると、表
題化合物が得られる（二塩酸塩として）。
化合物21を便利に調製するため、上の手順を次のように
わずかに変更することが必要である： 加水分解を約65℃において、攪拌しながら、ブタノール
性0.45モルのHCl中で16時間実施する。上に報告した最
終のブタノール溶液の処理においてTFAの代わりにHClを
使用することによって、対応する二塩酸塩を単離する。
実施例12 （手順E1：テイコプラニンA2複合体、その単一成分、抗
生物質L17054および抗生物質L17046から選択されるテイ
コプラニン化合物のアミド誘導体の抗生物質L17046のデ
グルコテイコプラニンの対応するアミドへの転化） 化合物18〜20、22、23、97、99、100、101および103の
調製 ｎ−ブタノール中の２〜３モルの（乾燥）HClの100ml中
のテイコプラニンA2複合体、抗生物質L17054、または
（13および15）の抗生物質L17046の選択したアミドの１
ミリモルの懸濁液を、約75℃において６〜８時間攪拌す
る（HPLC、方法ｂ）。次いで、溶媒を45℃で真空蒸発さ
せ、残留物を500mlの混合物水：アセトニトリル、80:20
（v/v）中に溶解し、そして生じた溶液を1NのNaOHでpH
8.5に調節し、そして700mlの混合物ｎ−ブタノール：酢
酸エチル、7:3（v/v）で抽出する。有機層を懸濁させ、
500mlの水（２×250ml）で洗浄し、2mlのTFAをそれに添
加し、次いで得られる混合物を小さい体積に真空濃縮す
る。エチルエーテルを添加すると、固体が分離し、これ
を集め、エーテルで洗浄し、および60℃で一夜真空乾燥
すると、表題化合物が得られる（二塩酸塩として）。
必要に応じて、これらの化合物のそれ以上の精製は、実
施例6cに記載する手順に従うカラムクロマトグラフィー
により、実施することができる。
実施例13 （手順E2：テイコプラニンA2複合体、その単一成分、抗
生物質L17054および抗生物質L17046から選択されるテイ
コプラニン化合物のアミド誘導体の抗生物質L17046のデ
グルコテイコプラニンの対応するアミドへの転化） 化合物18〜20、22、23、30、84および102の調製 50mlの無水トリフルオロエタノール（TFE）中のテイコ
プラニンA2複合体、抗生物質L17054またはの抗生物質L1
7046の選択したアミドの１ミリモルの懸濁液を、乾燥HC
lを泡立てながら、約75℃において12〜16時間攪拌し、
次いで10℃に冷却し、そしてこの温度において一夜放置
する。20mlのエチルエーテルの添加後、粗製の表題化合
物が反応混合物から暗黄色粉末として回収される。実施
例6cにおいて報告したカラムクロマトグラフィーにより
精製すると、純粋な化合物が得られる。
実施例14 （手順F1：式Ｉの化合物のエステル交換およびエステル
官能基の加水分解） 化合物17の調製 ソーダ石灰の弁で保護された容器内で、60mlのメタノー
ル中の1.05g（約0.7ミリモル）の化合物16（塩酸塩）の
攪拌した溶液に室温においてメタノール性１モルのKOH
（85％の商用ペレット）の3mlの溶液を滴々添加する。
１時間後、メタノール中の１モルのKOHの0.75mlを追加
し、そして攪拌を30分間続ける（HPLC、方法ｂ）。次い
で、反応混合物を約５℃に冷却し、そして3.75mlの1Nの
HClを添加する。得られる溶液を200mlのH2Oおよび100ml
のCH3CNで希釈する。次いで、シラン化シリカゲル［0.0
63-0.2mm、5g;メルク（Merck）］およびｎ−ブタノール
（400ml）を添加し、そして溶媒を40℃で真空下に蒸発
させる。
H2O中で調製した同一のシラン化シリカゲルの200gを含
有するカラムの上部に、残留物を適用する。このカラム
をH2O中の１〜60％のCH3CNの直線の勾配で20時間以内に
250ml/時間の流速で展開し、次いでH2O中の60％のCH3CN
〜0.01NのHCl中の70％のCH3CNの直線の勾配で60時間以
内に150ml/時間の流速で展開する。25mlの分画を集め、
HPLCでアッセイし、そして化合物17を含有する分画（24
1-254）をプールする。200mlのｎ−ブタノールを得られ
た溶液に添加し、次いでこれを45℃で小さい体積に濃縮
すると、ブタノール性懸濁液が得られる。エチルエーテ
ルを添加すると、固体が分離し、これを集め、エーテル
で洗浄し、そして30℃で一夜真空乾燥すると、0.795g
（約78％）の純粋な化合物17が得られる。
本質的にこの手順に従うが、必要に応じてより多い量の
メタノール性KOHを使用しおよび／または反応時間を延
長すると、メトキシカルボニル官能基の代わりに遊離カ
ルボキシ官能基を有する対応する化合物が得られる。
実施例15 （手順B3：保護されていないかあるいはN15−保護され
たテイコプラニン出発物質とHNR1R2アミン、前記アミン
はそれ以上のアミノ基および／またはそれ以上のカルボ
キシ基を有し、それらの基のすべては保護されている、
との反応） 化合物68および72の調製 25mlのDMF中の3ml（約14ミリモル）のDPPAの溶液を、22
5mlのDMF中の12ミリモルのテイコプラニンA2複合体（化
合物68の調製の場合において）またはN15−CBzO−デグ
ルコテイコプラニン（化合物72の調製の場合におい
て）、13ミリモルのＮε−CBzO−リジンメチルエステル
塩酸塩および24ミリモルのトリエチルアミン（TEA）の
攪拌した溶液に、10分以内に、０〜５℃の温度を維持し
ながら滴々添加する。０〜５℃において４時間および20
℃において24時間攪拌した後、この反応混合物を1.5リ
ットルのエチルエーテル中に注入し、そして形成する沈
殿を濾過により集め、そして500mlの混合物メタノー
ル：水、4:1（v/v）中に再溶解する。生ずる溶液を10℃
に冷却し、そして800mlのｎ−ブタノールを攪拌しなが
らそれに添加する。pHを約8.3に（1NのNaOHで）調節し
た後、有機層を分離し、800ml（２×400ml）の水で洗浄
し、次いで40℃で小さい体積（100ml）減圧濃縮する。
エチルエーテルの添加により、固体を分離させ、これを
集めおよび40℃で一夜真空乾燥すると、表題化合物が得
られる。
本質的に同一手順を反復するが、テイコプラニンA2成分
１、２、３、４、または５から出発すると、単一の純粋
な成分の対応する誘導体が得られる。
実施例16 （手順F2：式Ｉの化合物のエステル官能基の加水分解） 化合物64、69、86および104の調製 500mlの混合物メタノール：水、1:1（v/v）の４ミリモ
ルの化合物63（化合物64を調製するため）、化合物68
（化合物69を調製するため）、化合物85（化合物86を調
製するため）および化合物105（化合物104を調製するた
め）の溶液に、500mlのH2O中の5gのK2CO3の溶液を室温
において攪拌しながら添加する。750mlのｎ−ブタノー
ルを添加した後、生ずる混合物を36時間激しく攪拌す
る。有機層を分離し、水性層を1NのHClでpH3.5にし、次
いでｎ−ブタノールで抽出する。ブタノール溶液を合わ
せ、600mlのH2O（２×300ml）で洗浄し、そして40℃で
小さい体積（50ml）に真空濃縮する。エチルエーテル
（350ml）の添加により、固体が分離し、これを集め、
そして室温において一夜真空乾燥すると、表題化合物が
得られる。
実施例17 （手順F3：基−NR1R2がカルボキシル官能基を含有す
る、式Ｉの化合物のエステル化） 無水エタノール中の2.5モルのHClの200ml中の4.1g（約
２ミリモル）の化合物27の攪拌した懸濁液を５時間還流
させる。次いで、この反応混合物を50℃で小さい体積
（約40ml）に真空濃縮する。エチルエーテル（約260m
l）の添加により、固体が分離し、これを濾過により集
め、そして50mlの混合物アセトニトリル：水、1:1（v/
v）中に再溶解する。150mlのH2Oを添加した後、得られ
る溶液をH2O中の400gのシラン化シリカゲル［メルク（M
erck）］のカラムに適用する。このカラムを0.001NのHC
l中の20％〜70％のCH3CNの直線の勾配200ml/時間の流速
で20時間で展開し、その間20mlの分画を集めかつHPLCに
よりそれらを監視する。純粋な表題化合物を含有する分
画をあわせ、そして得られる溶液を２％のNaHCO3でpH8.
0に調製する。ｎ−ブタノール（v/v）で抽出した後、1N
のHCl（ブタノール溶液の100mlにつき2.5mlの1NHCl）を
添加し、そして得られる有機溶液を小さい体積に濃縮
し、このようにして乾燥したブタノール性懸濁液が得ら
れ、エチルエーテル（v/v）の添加により、固体を分離
させ、これを濾過により集め、そして40℃で一夜真空乾
燥すると、0.97gの純粋な化合物51が二塩酸塩として得
られる。
実施例18 （手順G:逆相カラムクロマトグラフィーによるテイコプ
ラニンA2複合体のアミド類のそれらの成分への分割） 化合物2b、32b、32cおよび71の調製 250mlの混合物アセトニトリル：水、1:1（v/v）中の５
ミリモルのテイコプラニンA2複合体の出発アミド誘導体
の溶液を1NのHClでpH3.5に調節し、その後有機溶媒の大
部分を20℃で真空蒸発させて、わずかに曇った溶液が得
られ、これをH2O中の1kgのシラン化シリカゲル［メルク
（Merck）］のカラムに装填する。このカラムをH2O中の
20％のCH3CN〜0.001NのHCl中の60％のCH3CNの直線の勾
配200ml/時間の流速で20時間で展開し、その間20mlの分
画を集めかつHPLCによりそれらを監視する。テイコプラ
ニンA2成分２のアミドを含有する分画をプールする。便
利には、成分１〜３および４および５を含有する分画
を、また、それぞれプールする。各溶液を、適当量のｎ
−ブタノールの添加後、小さい体積に濃縮して乾燥した
ブタノール性懸濁液を形成し、これからエチルエーテル
で通常のように表題化合物を遊離塩基として沈殿させ
る。濃縮前に、小過剰量の1NのHClまたはトリフルオロ
酢酸を添加すると、それぞれ、対応する塩酸塩類または
トリフルオロアセテート類が得られる。
実施例19 （手順A6：保護されていないテイコプラニン出発物質と
Ｎω−ニトロ−アルギニン、メチルエステル塩酸塩のα
−アミノ基との反応、引き続く得られる化合物の保護の
ニトロ基の切離し） 化合物33の調製 反応の最初の部分を、16g（約８ミリモル）のテイコプ
ラニンA2および12ミリモルのＮω−ニトロ−アルギニ
ン、メチルエステル塩酸塩から出発して、実施例３に記
載する手順A3に従い実施して、14gの化合物105を得る。
200mlの90％の水性酢酸中の14g（約6.5ミリモル）のこ
の化合物の溶液を、室温において激しく攪拌しながら、
3.6g（約55g原子）の亜鉛粉末で処理する。得られる懸
濁液を室温で30分間攪拌し、次いで濾過する。濾液に酢
酸エチル（約800ml）を添加することにより、粉末（約1
3g）が分離し、これを濾過により集め、そして実施例１
に記載する手順に従い200gのシラン化シリカゲルの逆相
カラムクロマトグラフィーにより精製すると、10.2gの
表題化合物が遊離塩基として得られる（化合物105から
のこの反応の収率は約75％である）。
実施例20 （手順A7：N15−保護されたあるいは保護されないテイ
コプラニン出発物質とそれぞれＮω−ニトロ−アルギニ
ン、メチルエステルまたはベンジルエステルのα−アミ
ノ基との反応、引き続く、それぞれ、手順A5に従う酸性
媒質中、あるいは手順A4に従う接触水素化による、N15
−ｔ−BOCまたはN15−CBzOおよびベンジル保護基の脱保
護、および手順A6に従うニトロ基の最後の置換） 化合物32a、59、60および98の調製 第１工程は、テイコプラニンA2（複合体またはその単一
成分）、N15−ｔ−BOCデグルコテイコプラニンまたはN
15−CBzOデグルコテイコプラニンおよび適切なＮω−ニ
トロ−アルギニン誘導体から出発して、それぞれ保護さ
れた表題化合物を生成する。100％のトリフルオロ酢酸
で処理することにより、N15−ｔ−BOC保護基を除去し、
そして５〜10％Pd/Cの存在下の化合物マー水素化によ
り、また、N15−CBzO基およびベンジル基を置換する。
このようにして、化合物32a、59、60および98のＮω−
ニトロ誘導体が得られる。Ｎω−ニトロ基を、引き続い
て、実施例19に記載するように、手順A6に従い除去し
て、表題化合物を生成する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｋ 99:00

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式Ｉ 式中、 Ｒは水素またはアミン官能の保護基を表わし、Ｙは基 を表わし、ここで R1は水素、（C1-C6）アルキル、ヒドロキシ（C2-C4）ア
    ルキル、ハロゲノ（C2-C4）アルキル、（C1-C4）アルコ
    キシ（C2-C4）アルキル、アミノ（C2-C4）アルキル、
    （C1-C4）アルキルアミノ（C2-C4）アルキルまたはジ
    （C1-C4）アルキルアミノ（C2-C4）アルキルを表わし、 R2は水素、（C1-C6）アルキル、ヒドロキシ（C2-C4）ア
    ルキル、ハロゲノ（C2-C4）アルキル、（C1-C4）アルコ
    キシ（C2-C4）アルキル；窒素含有５〜６員の複素環式
    環［前記環は不飽和であるか、あるいは部分的に飽和さ
    れているか、あるいは完全に飽和されており、そして
    Ｎ、ＳおよびＯから選択されるそれ以上の異種原子を含
    有することができ、ここで環炭素の１〜３個は（C1-
    C4）アルキル置換基を有することができ、そして環窒素
    の１つは次の基から選択される置換基R5を有することが
    でき：（C1-C4）アルキル、（C4-C7）シクロアルキル、
    フエニル（フエニルはハロゲンもしくは（C1-C4）アル
    キルで置換されていてもよい）、フエニル（C1-C4）ア
    ルキル、ピリジル、（C1-C4）アルキルピリジニウミ
    ル；そして環が完全に飽和されているとき、環員の２つ
    は１〜３個の炭素原子のアルキレン鎖で架橋されていて
    もよく、ここでメチレン基の１つは、 −NH−または ＝Ｎ［（C1-C4）アルキル］基 で置換されることができる］基；または基−alk−Ｗ
    ［ここで「alk」は１〜８個の炭素原子の線状アルキレ
    ン鎖を表わし、そして（C1-C4）アルキル、ヒドロキシ
    （C1-C4）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ
    カルボニル、（C1-C4）アルキルアミノカルボニル、ジ
    （C1-C4）アルキルアミノカルボニル、（C1-C4）アルコ
    キシカルボニル、フエニル（C1-C4）アルコキシカルボ
    ニルから選択される置換基で置換されていてもよく、そ
    してＷはカルボキシ、（C1-C4）アルコキシカルボニ
    ル、フエニル（C1-C4）アルコキシカルボニル、アミノ
    カルボニル、（C1-C4）アルキルアミノカルボニル、ジ
    （C1-C4）アルキルアミノカルボニル、ペントサミノカ
    ルボニル、ヘキソサミノカルボニル、ウレイド、グアニ
    ジノ；窒素含有５員または６員の複素環式環；または式 （式中、R3およびR4は各々独立に水素、（C1-C6）アル
    キル、ヒドロキシ（C2-C4）アルキルおよびハロゲノ（C
    2-C4）アルキルを表わすか、あるいはR4はフエニルメチ
    ルオキシカルボニルを表わしかつR3は水素を表わす）の
    基を表わす］；式 （式中、R6、R7およびR8は各々独立に（C1-C4）アルキ
    ルを表わす）の基を表わすか；あるいは R1およびR2は隣接する窒素原子と一緒になつて飽和した
    ５〜７員の複素環式環を表わし、前記複素環式環は環の
    炭素原子上に１つまたは２つの（C1-C4）アルキル置換
    基を有することができ、そして−Ｏ−、−Ｓ−および−
    NR5−（ここでR5は上に定義して通りである）から選択
    されるそれ以上の複素基を含有することができ、Ａは水
    素またはＮ−［（C10-C11）脂肪族アシル］−β−Ｄ−
    ２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルを表わ
    し、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシ−
    ２−アミノ−グルコピラノシルを表わし、 Ｍは水素またはα−Ｄ−マンノピラノシルを表わし、 ただしＡおよびＭが同時に水素であるときにのみＢは水
    素を表わし、そしてＡが水素であるときにのみＭは水素
    を表わし、そしてさらにただしＷが ウレイド、グアニジノまたは環窒素原子との結合を介し
    て「alk」部分と直接結合した上に定義した窒素含有５
    〜６員の複素環式環を表わすとき、線状アルキレンの
    「alk」部分は少なくとも２個の炭素原子をもたなくて
    はならない、 のテイコプラニンのアミドおよびその付加塩類。
  2. 【請求項２】Ｒが水素である特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。
  3. 【請求項３】ＲおよびR1が水素原子である特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】式中、 Ｒが水素を表わし、 Ｙが基 を表わし、ここで R1は水素または（C1-C6）アルキルを表わし、 R2は水素、（C1-C6）アルキル、窒素含有５〜６員の複
    素環式環［前記環は不飽和であるか、あるいは部分的に
    飽和されているか、あるいは完全に飽和されており、そ
    してＮ、ＳおよびＯから選択されるそれ以上の異種原子
    を含有することができ、ここで環炭素の１〜３個は（C1
    -C4）アルキル置換基を有することができ、そして環窒
    素の１つは次の基から選択される置換基R5を有すること
    ができ：（C1-C4）アルキル、（C4-C7）シクロアルキ
    ル、フエニルおよびピリジル］；完全に飽和された窒素
    含有５〜６員複素環式環［前記環はそれ以上のＮ原子を
    含有することができ、ここで環炭素の１〜３個は（C1-C
    4）アルキル置換基を有することができ、そして環窒素
    の１つは（C1-C4）アルキルを表わす置換基R5を有する
    ことができ、環員の２つは１〜３個の炭素原子のアルキ
    レン鎖で架橋されていてもよく、ここでメチレン基の１
    つは、 −NH−または ＝Ｎ［（C1-C4）アルキル］基 で置換されることができる］基；または基−alk−Ｗ
    ［ここで「alk」は１〜８個の炭素原子の線状アルキレ
    ン鎖を表わし、そして（C1-C4）アルキル、カルボキ
    シ、アミノカルボニル、（C1-C4）アルキルアミノカル
    ボニル、ジ（C1-C4）アルキルアミノカルボニル、（C1-
    C4）アルコキシカルボニル、フエニル（C1-C4）アルコ
    キシカルボニルから選択される置換基で置換されていて
    もよく、そしてＷはカルボキシ、（C1-C4）アルコキシ
    カルボニル、フエニル（C1-C4）アルコキシカルボニ
    ル、アミノカルボニル、（C1-C4）アルキルアミノカル
    ボニル、ジ（C1-C4）アルキルアミノカルボニル、グル
    コサミノカルボニル、ウレイド、グアニジノ、窒素含有
    ５〜６員の複素環式環［前記環は不飽和であるか、ある
    いは部分的に飽和されているか、あるいは完全に飽和さ
    れており、そしてＮ、ＳおよびＯから選択されるそれ以
    上の異種原子を含有することができ、ここで環炭素の１
    〜３個は（C1-C4）アルキル置換基を有することがで
    き、そして環窒素の１つは次の基から選択される置換基
    R5を有することができ：（C1-C4）アルキル、（C4-C7）
    シクロアルキル、フエニルおよびピリジル］；完全に飽
    和された窒素含有５〜６員複素環式環［前記環はそれ以
    上のＮ原子を含有することができ、ここで環炭素の１〜
    ３個は（C1-C4）アルキル置換基を有することができ、
    そして環窒素の１つは（C1-C4）アルキルを表わす置換
    基R5を有することができ、環員の２つは１〜３個の炭素
    原子のアルキレン鎖で架橋されていてもよく、ここでメ
    チレン基の１つは、 −NH−または ＝Ｎ［（C1-C4）アルキル］基 で置換されることができる］の基；式 （式中、R3およびR4は各々独立に水素、（C1-C6）アル
    キル、ヒドロキシ（C2-C4）アルキルおよびハロゲノ（C
    2-C4）アルキルを表わすか、あるいはR4はフエニルメチ
    ルオキシカルボニルを表わしかつR3は水素を表わす）の
    基を表わす］；または式 （式中、R6、R7およびR8は各々独立に（C1-C4）アルキ
    ルを表わす）の基を表わす）の基を表わすか；あるいは R1およびR2は隣接する窒素原子と一緒になつて飽和した
    ５〜７員の複素環式環を表わし、前記複素環式環は環の
    炭素原子上に１つまたは２つの（C1-C4）アルキル置換
    基を有することができ、そして−Ｏ−、−Ｓ−および−
    NR5−（ここでR5は上に定義して通りである）から選択
    されるそれ以上の複素基を含有することができ、Ａは水
    素またはＮ−［（C10-C11）脂肪族アシル］−β−Ｄ−
    ２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルを表わ
    し、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシ−
    ２−アミノ−グルコピラノシルを表わし、 Ｍは水素またはα−Ｄ−マンノピラノシルを表わし、 ただしＡおよびＭが同時に水素であるときにのみＢは水
    素を表わし、そしてＡが水素であるときにのみＭは水素
    を表わし、そしてさらにただしＷが ウレイド、グアニジノまたは環窒素原子との結合を介し
    て「alk」部分と直接結合した上に定義した窒素含有５
    〜６員の複素環式環を表わすとき、線状アルキレンの
    「alk」部分は少なくとも２個の炭素原子をもたなくて
    はならない、 特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその付加塩
    類。
  5. 【請求項５】式中、 Ｒは水素またはアミン官能の保護基を表わし、 Ｙは基 を表わし、ここで R1は水素、（C1-C6）アルキル、ヒドロキシ（C2-C4）ア
    ルキル、ハロゲノ（C2-C4）アルキル、（C1-C4）アルコ
    キシ（C2-C4）アルキル、アミノ（C2-C4）アルキル、
    （C1-C4）アルキルアミノ（C2-C4）アルキルまたはジ
    （C1-C4）アルキルアミノ（C2-C4）アルキルを表わし、 R2は水素、（C1-C6）アルキル、ヒドロキシ（C2-C4）ア
    ルキル、ハロゲノ（C2-C4）アルキル、（C1-C4）アルコ
    キシ（C2-C4）アルキル；窒素含有５〜６員の複素環式
    環［前記環は不飽和であるか、あるいは部分的に飽和さ
    れているか、あるいは完全に飽和されており、そして
    Ｎ、ＳおよびＯから選択されるそれ以上の異種原子を含
    有することができ、ここで環炭素の１〜３個は（C1-
    C4）アルキル置換基を有することができ、そして環窒素
    の１つは次の基から選択される置換基R5を有することが
    でき：（C1-C4）アルキル、（C4-C7）シクロアルキル、
    フエニル（フエニルはハロゲンもしくは（C1-C4）アル
    キルで置換されていてもよい）、フエニル（C1-C4）ア
    ルキル、ピリジル、（C1-C4）アルキルピリジニウミ
    ル］； 基−alk−Ｗ［ここで「alk」は１〜６個の炭素原子の線
    状アルキレン鎖を表わし、そして（C1-C4）アルキル、
    ヒドロキシ（C1-C4）アルキル、ヒドロキシ、カルボキ
    シ、アミノカルボニル、（C1-C4）アルキルアミノカル
    ボニル、ジ（C1-C4）アルキルアミノカルボニル、（C1-
    C4）アルコキシカルボニル、フエニル（C1-C4）アルコ
    キシカルボニルから選択される置換基で置換されていて
    もよく、そしてＷはカルボキシ、（C1-C4）アルコキシ
    カルボニル、フエニル（C1-C4）アルコキシカルボニ
    ル、アミノカルボニル、（C1-C4）アルキルアミノカル
    ボニル、ジ（C1-C4）アルキルアミノカルボニル、ペン
    トサミノカルボニル、ヘキソサミノカルボニル、ウレイ
    ド、グアニジノ；上に定義した窒素含有５員または６員
    の複素環式環；または式 （式中、R3およびR4は各々独立に水素、（C1-C6）アル
    キル、ヒドロキシ（C2-C4）アルキルおよびハロゲノ（C
    2-C4）アルキルを表わすか、あるいはR4はフエニルメチ
    ルオキシカルボニルを表わしかつR3は水素を表わす）の
    基を表わす］；または式 （式中、R6、R7およびR8は各々独立に（C1-C4）アルキ
    ルを表わす）の基を表わすか；あるいは R1およびR2は隣接する窒素原子と一緒になつて飽和した
    ５〜７員の複素環式環を表わし、前記複素環式環は環の
    炭素原子上に１つまたは２つの（C1-C4）アルキル置換
    基を有することができ、そして−Ｏ−、−Ｓ−および−
    NR5−（ここでR5は上に定義して通りである）から選択
    されるそれ以上の複素基を含有することができ、Ａは水
    素またはＮ−［（C10-C11）脂肪族アシル］−β−Ｄ−
    ２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルを表わ
    し、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシ−
    ２−アミノ−グルコピラノシルを表わし、 Ｍは水素またはα−Ｄ−マンノピラノシルを表わし、 ただしＡおよびＭが同時に水素であるときにのみＢは水
    素を表わし、そしてＡが水素であるときにのみＭは水素
    を表わし、そしてさらにただしＷが ウレイド、グアニジノまたは環窒素原子との結合を介し
    て「alk」部分と直接結合した上に定義した窒素含有５
    〜６員の複素環式環を表わすとき、線状アルキレンの
    「alk」部分は少なくとも２個の炭素原子をもたなくて
    はならない、 特許請求の範囲第１項記載の化合物およびその付加塩
    類。
  6. 【請求項６】Ｒは水素を表わし；R1は水素または（C1-C
    4）アルキルを表わし、R2は完全に飽和された窒素含有
    ５〜６員複素環式環［前記環はそれ以上のＮ原子を含有
    することができ、ここで環炭素の１〜３個は（C1-C4）
    アルキル置換基を有することができ、そして環窒素の１
    つは（C1-C4）アルキルを表わす置換基R5を有すること
    ができ、環員の２つは１〜３個の炭素原子のアルキレン
    鎖で架橋されていてもよく、ここでメチレン基の１つ
    は、 −NH−または ＝Ｎ［（C1-C4）アルキル］基 で置換されることができる］の基；または基−alk−Ｗ
    ［ここでalkは１〜３個の炭素原子の線状アルキレン鎖
    を表わし、Ｗは完全に飽和された窒素含有５〜６員複素
    環式環［前記環はそれ以上のＮ原子を含有することがで
    き、ここで環炭素の１〜３個は（C1-C4）アルキル置換
    基を有することができ、そして環窒素の１つは（C1-
    C4）アルキルを表わす置換基R5を有することができ、環
    員の２つは１〜３個の炭素原子のアルキレン鎖で架橋さ
    れていてもよく、ここでメチレン基の１つは、 −NH−または ＝Ｎ［（C1-C4）アルキル］基 で置換されることができる］の基を表わす、 特許請求の範囲第１項記載の化合物および製薬学的に許
    容されうる付加塩類。
  7. 【請求項７】Ａ、ＢおよびＭは特許請求の範囲第１項に
    定義した糖部分を表わすか、あるいは各々は水素原子を
    表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  8. 【請求項８】Ａ、ＢおよびＭは特許請求の範囲第１項に
    定義した糖部分を同時に表わすか、あるいは各々は水素
    原子を同時に表わし、Ｒは水素を表わし、そしてNR1R2
    は−HN（alk）Ｗを表わし、ここで「alk」は２、３、
    ４、５、６、７または８メチレン単位の線状アルキレン
    鎖を表わし、そしてＷは−NH2、−NHCH3、−NHC2H5、−
    N(CH3)2、−N(C2H5)2、および−N(CH3)(C2H5)、また基
    −HNCH(COOCH3)(CH2)4NH2、 を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】Ａはβ−Ｄ−２−デオキシ−２−（８−メ
    チノナノイル）−アミノ−グルコピラノシルを表わし、
    Ｂはβ−Ｄ−２−デオキシ−２−アセチルアミノ−グル
    コピラノシルを表わし、そしてＭはα−Ｄ−マンノピラ
    ノシルを表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｒが水素であり、Ｙが−NH(CH2)3N(CH3)
    2であり、ＡがＮ−［（C10-C11）脂肪族アシル］−β−
    Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルであ
    り、ＢがＮ−アセチル−β−Ｄ−２−ブオキシ−２−ア
    ミノ−グルコピラノシルであり、Ｍがα−Ｄ−マンノピ
    ラノシルである特許請求の範囲第１項記載の化合物およ
    びその付加塩。
  11. 【請求項１１】工程 ａ）式Ｉ−１ （式中、Ｒは水素またはアミン官能の保護基であり、Y1
    はヒドロキシであり、Ａは水素またはＮ−［（C10-
    C11）脂肪族アシル］−β−Ｄ−２−デオキシ−２−ア
    ミノ−グルコピラノシルを表わし、Ｂは水素またはＮ−
    アセチル−β−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコ
    ピラノシルを表わし、Ｍは水素またはα−Ｄ−マンノピ
    ラノシルを表わし、ただしＡおよびＭが同時に水素であ
    るときにのみＢは水素を表わすことができ、そしてＡが
    水素であるときにのみＭは水素を表わすことができる） の化合物、その塩または任意の比率のそれらの混合物か
    ら選択されるテイコプラニン出発物質を、モル過剰量の
    式HNR1R2（式中、R1は水素、（C1-C6）アルキル、ヒド
    ロキシ（C2-C4）アルキル、ハロゲノ（C2-C4）アルキ
    ル、（C1-C4）アルコキシ（C2-C4）アルキル、アミノ
    （C2-C4）アルキル、（C1-C4）アルキルアミノ（C2-
    C4）アルキルまたはジ（C1-C4）アルキルアミノ（C2-
    C4）アルキルを表わし、 R2は水素、（C1-C6）アルキル、ヒドロキシ（C2-C4）ア
    ルキル、ハロゲノ（C2-C4）アルキル、（C1-C4）アルコ
    キシ（C2-C4）アルキル；窒素含有５〜６員の複素環式
    環［前記環は不飽和であるか、あるいは部分的に飽和さ
    れているか、あるいは完全に飽和されており、そして
    Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個の炭素原子はそ
    れ以上の異種原子を含有することができ、ここで環炭素
    の１〜３個は（C1-C4）アルキル置換基を有することが
    でき、そして環窒素の１つは次の基から選択される置換
    基R5を有することができ：（C1-C4）アルキル、（C4-
    C7）シクロアルキル、フエニル（フエニルはハロゲンも
    しくは（C1-C4）アルキルで置換されていてもよい）、
    フエニル（C1-C4）アルキル、ピリジル、（C1-C4）アル
    キルピリジニウミル；そして環が完全に飽和されている
    とき、環員の２つは１〜３個の炭素原子のアルキレン鎖
    で架橋されていてもよく、ここでメチレン基の１つは、 −NH−または ＝Ｎ［（C1-C4）アルキル］基 で置換されることができる］基；または基−alk−Ｗ
    ［ここで「alk」は１〜８個の炭素原子の線状アルキレ
    ン鎖を表わし、そして（C1-C4）アルキル、ヒドロキシ
    （C1-C4）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ
    カルボニル、（C1-C4）アルキルアミノカルボニル、ジ
    （C1-C4）アルキルアミノカルボニル、（C1-C4）アルコ
    キシカルボニル、フエニル（C1-C4）アルコキシカルボ
    ニルから選択される置換基で置換されていてもよく、そ
    してＷはカルボキシ、（C1-C4）アルコキシカルボニ
    ル、フエニル（C1-C4）アルコキシカルボニル、アミノ
    カルボニル、（C1-C4）アルキルアミノカルボニル、ジ
    （C1-C4）アルキルアミノカルボニル、ペントサミノカ
    ルボニル、ヘキソサミノカルボニル、ウレイド、グアニ
    ジノ；窒素含有５員または６員の複素環式環または式 （式中、R3およびR4は各々独立に水素、（C1-C6）アル
    キル、ヒドロキシ（C2-C4）アルキルおよびハロゲノ（C
    2-C4）アルキルを表わすか、あるいはR4はフエニルメチ
    ルオキシカルボニルを表わしかつR3は水素を表わす）の
    基を表わす］；式 （式中、R6、R7およびR8は各々独立に（C1-C4）アルキ
    ルを表わす）の基を表わすか；あるいは R1およびR2は隣接する窒素原子と一緒になつて飽和した
    ５〜７員の複素環式環を表わし、前記複素環式環は環の
    炭素原子上に１つまたは２つの（C1-C4）アルキル置換
    基を有することができ、そして−Ｏ−、−Ｓ−および−
    NR5−（ここでR5は上に定義した通りである）から選択
    されるそれ以上の複素基を含有することができる、そし
    てテイコプラニン出発物質のカルボキシル部分と反応さ
    せるべきアミン官能以外の反応性官能はそれ自体既知の
    保護基により保護されている）と、不活性有機夜ばい中
    でかつわずかにモル過剰量の縮合剤の存在下に反応さ
    せ、 ｂ）必要に応じて、Ａ、ＢおよびＭが上に定義した糖部
    分を表わす式Ｉ−１のアミド化合物を、ＢおよびＭが上
    に定義した通りであり、そしてＡが水素である対応する
    化合物に、強い濃水性有機酸中の制御された酸加水分解
    によつて転化し、 ｃ）必要に応じて、Ａ、ＢおよびＭが上に定義した糖部
    分を表わすか、あるいはＡが水素を表わしかつＢおよび
    Ｍが上に定義した糖部分を表わす式Ｉ−１のアミド化合
    物を、ＡおよびＭが水素を表わしかつＢが上に定義した
    糖部分を表わす対応する式Ｉ−１のアミド化合物に、強
    酸を使用する選択的加水分解によつて、室温で液体であ
    るエーテル類、ケトン類およびそれらの混合物から選択
    される極性非プロトン性溶媒の存在下に転化するか、あ
    るいはｄ）必要に応じて、Ａ、ＢおよびＭが上に定義し
    た糖部分を表わす式Ｉ−１のアミド化合物、Ａが水素を
    表わしかつＢおよびＭが上に定義した糖部分を表わす式
    Ｉ−１のアミド化合物、またはＡおよびＭが水素を表わ
    しかつＢが上に定義した糖部分を表わす式Ｉ−１のアミ
    ド化合物を、Ａ、ＢおよびＭが水素を表わすＩ−１の対
    応するアミド化合物に、反応温度において液体である脂
    肪酸およびα−ハロゲン化脂肪酸、反応温度において水
    とわずかに混和性の液体である脂肪族および環式脂肪族
    アルカノール、フエニル部分が（C1-C4）アルキル、（C
    1-C4）アルコキシまたはハロ残基を有していてもよくか
    つ反応温度において水とわずかに混和性の液体であるフ
    エニル置換低級アルカノール、および反応温度において
    液体であるβ−ポリハロゲン化低級アルカノールから選
    択される有機極性溶媒中で、前記溶媒と混和性であり、
    強い鉱酸、強い有機酸および酸型の強酸性カチオン交換
    樹脂から選択される強酸の存在下にかつ20℃〜100℃の
    温度において転化する、 ことを特徴とする式Ｉ 式中、 Ｒは上に定義した通りであり、 Ｙは基 を表わし、ここで R1は水素、（C1-C6）アルキル、ヒドロキシ（C2-C4）ア
    ルキル、ハロゲノ（C2-C4）アルキル、（C1-C4）アルコ
    キシ（C2-C4）アルキル、アミノ（C2-C4）アルキル、
    （C1-C4）アルキルアミノ（C2-C4）アルキルまたはジ
    （C1-C4）アルキルアミノ（C2-C4）アルキルを表わし、 R2は水素、（C1-C6）アルキル、ヒドロキシ（C2-C4）ア
    ルキル、ハロゲノ（C2-C4）アルキル、（C1-C4）アルコ
    キシ（C2-C4）アルキル；窒素含有５〜６員の複素環式
    環［前記環は不飽和であるか、あるいは部分的に飽和さ
    れているか、あるいは完全に飽和されており、そして
    Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個の炭素原子はそ
    れ以上の異種原子を含有することができ、ここで環炭素
    の１〜３個は（C1-C4）アルキル置換基を有することが
    でき、そして環窒素の１つは次の基から選択される置換
    基R5を有することができ：（C1-C4）アルキル、（C4-
    C7）シクロアルキル、フエニル（フエニルはハロゲンも
    しくは（C1-C4）アルキルで置換されていてもよい）、
    フエニル（C1-C4）アルキル、ピリジル、（C1-C4）アル
    キルピリジニウミル；そして環が完全に飽和されている
    とき、環員の２つは１〜３個の炭素原子のアルキレン鎖
    で架橋されていてもよく、ここでメチレン基の１つは、 −NH−または ＝Ｎ［（C1-C4）アルキル］基 で置換されることができる］の基；または基−alk−Ｗ
    ［ここで「alk」は１〜８個の炭素原子の線状アルキレ
    ン鎖を表わし、そして（C1-C4）アルキル、ヒドロキシ
    （C1-C4）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ
    カルボニル、（C1-C4）アルキルアミノカルボニル、ジ
    （C1-C4）アルキルアミノカルボニル、（C1-C4）アルコ
    キシカルボニル、フエニル（C1-C4）アルコキシカルボ
    ニルから選択される置換基で置換されていてもよく、そ
    してＷはカルボキシ、（C1-C4）アルコキシカルボニ
    ル、フエニル（C1-C4）アルコキシカルボニル、アミノ
    カルボニル、（C1-C4）アルキルアミノカルボニル、ジ
    （C1-C4）アルキルアミノカルボニル、ペントサミノカ
    ルボニル、ヘキソサミノカルボニル、ウレイド、グアニ
    ジノ；窒素含有５員または６員の複素環式環または式 （式中、R3およびR4は各々独立に水素、（C1-C6）アル
    キル、ヒドロキシ（C2-C4）アルキルおよびハロゲノ（C
    2-C4）アルキルを表わすか、あるいはR4はフエニルメチ
    ルオキシカルボニルを表わしかつR3は水素を表わす）の
    基を表わす］；式 （式中、R6、R7およびR8は各々独立に（C1-C4）アルキ
    ルを表わす）の基を表わすか；あるいは R1およびR2は隣接する窒素原子と一緒になつて飽和した
    ５〜７員の複素環式環を表わし、前記複素環式環は環の
    炭素原子上に１つまたは２つの（C1-C4）アルキル置換
    基を有することができ、そして−Ｏ−、−Ｓ−および−
    NR5−（ここでR5は上に定義して通りである）から選択
    されるそれ以上の複素基を含有することができ、Ａ、Ｂ
    及びＭは、上に定義した通りであり、ただしＡおよびＭ
    が同時に水素であるときにのみＢは水素を表わし、そし
    てＡが水素であるときにのみＭは水素を表わし、そして
    さらにただしＷが ウレイド、グアニジノまたは環窒素原子との結合を介し
    て「alk」部分と直接結合した上に定義した窒素含有５
    〜６員の複素環式環を表わすとき、線状アルキレンの
    「alk」部分は少なくとも２個の炭素原子をもたなくて
    はならない、 のテイコプラニンのアミドおよびその付加塩類を製造す
    る方法。
  12. 【請求項１２】出発物質はＲがアミン官能の保護基を表
    わしかつ最終化合物中のＡおよびＭのうちの少なくとも
    １つが水素である化合物である特許請求の範囲第11項記
    載の方法。
  13. 【請求項１３】テイコプラニン出発物質の保護基Ｒは、
    1,1−ジメチルプロピニルオキシカルボニル、ｔ−ブチ
    ルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリー
    ルオキシカルボニル、シンナミルオキシカルボニル、ベ
    ンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
    ルボニル、3,4−ジメトキシ−６−ニトロベンジルオキ
    シカルボニル、2,4−ジクロロベンジルオキシカルボニ
    ル、５−ベンズイソキサゾリルメチルオキシカルボニ
    ル、９−アントラニルメチルオキシカルボニル、ジフエ
    ニルメチルオキシカルボニル、イソニコチニルオキシカ
    ルボニル、Ｓ−ベンジルオキシカルボニルのオキシカル
    ボニル基の１つにより特徴づけられるカルバメート形成
    試薬から得られるＮ−保護基である特許請求の範囲第11
    項記載の方法。
  14. 【請求項１４】テイコプラニン出発物質の保護基Ｒはベ
    ンズアルデヒドまたはヒドロキシ置換基でフエニル環上
    が置換されたベンズアルデヒド誘導体によつて代表され
    るシツフ塩基形成試薬から得られるＮ−保護基である特
    許請求の範囲第11項記載の方法。
  15. 【請求項１５】アミンHNR1R2はアミド化反応の過程を不
    都合に妨害しうる反応性官能をさらに含み、そして前記
    官能はこの分野においてそれ自体知られている方法によ
    り保護されている特許請求の範囲第11、12、13または14
    項記載の方法。
  16. 【請求項１６】不活性有機溶媒は有機非プロトン性溶媒
    である特許請求の範囲第11項記載の方法。
  17. 【請求項１７】不活性有機溶媒はジメチルホルムアミ
    ド、ジメトキシエタン、ヘキサメチルホスホルアミド、
    ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエンおよびそれ
    らの混合物から選択される特許請求の範囲第11項記載の
    方法。
  18. 【請求項１８】縮合剤は（C1-C4）アルキル、フエニル
    または複素環式ホスホルアジデート、例えば、ジフエニ
    ルホスホルアジデート（DPPA）、ジエチルホスホルアジ
    デート、ジ（４−ニトロフエニル）ホスホルアジデー
    ト、ジモルホリルホスホルアジデートおよびジフエニル
    ホスホルクロリデートから選択される特許請求の範囲第
    11項記載の方法。
  19. 【請求項１９】縮合剤はジフエニルホスホルアジデート
    （DPPA）である特許請求の範囲第11項記載の方法。
  20. 【請求項２０】縮合剤はテイコプラニン出発物質の1.2
    〜1.7倍のモル比率である特許請求の範囲第11項記載の
    方法。
  21. 【請求項２１】アミンHNR1R2を対応する酸付加塩として
    添加し、そして反応をアミンHNR1R2をその塩から遊離す
    ることのできる塩基の２〜４倍モル過剰量の存在下に実
    施する特許請求の範囲第11項記載の方法。
  22. 【請求項２２】反応を０〜20℃の温度において実施する
    特許請求の範囲第11項記載の方法。
  23. 【請求項２３】濃有機酸は75〜95％の水性トリフルオロ
    酢酸であり、そして反応温度は10〜50℃である特許請求
    の範囲第11項記載の、任意の工程ｂ）の方法。
  24. 【請求項２４】強酸は濃鉱酸である特許請求の範囲第11
    項記載の、任意の工程ｃ）の方法。
  25. 【請求項２５】反応の溶媒はジメトキシエタンであり、
    そして反応温度はほぼ室温である特許請求の範囲第24項
    記載の方法。
  26. 【請求項２６】強酸は鉱酸であり、溶媒はハロアルカノ
    ールであり、そして加水分解を65〜85℃の温度で実施す
    る特許請求の範囲第11項記載の任意の工程ｄ）の方法。
  27. 【請求項２７】ハロアルカノールはトリフルオロエタノ
    ールである特許請求の範囲第11項記載の方法。
  28. 【請求項２８】次の式Ｉ−２ 式中、 Ｒは水素またはアミン官能の保護基を表わし、Y2は基 を表わし、ここで R1は水素、（C1-C6）アルキル、ヒドロキシ（C2-C4）ア
    ルキル、ハロゲノ（C2-C4）アルキル、（C1-C4）アルコ
    キシ（C2-C4）アルキル、アミノ（C2-C4）アルキル、
    （C1-C4）アルキルアミノ（C2-C4）アルキルまたはジ
    （C1-C4）アルキルアミノ（C2-C4）アルキルを表わし、 R2aは水素、（C1-C6）アルキル、ヒドロキシ（C2-C4）
    アルキル、ハロゲノ（C2-C4）アルキル、（C1-C4）アル
    コキシ（C2-C4）アルキル；窒素含有５〜６員の複素環
    式環［前記環は不飽和であるか、あるいは部分的に飽和
    されているか、あるいは完全に飽和されており、そして
    Ｎ、ＳおよびＯから選択されるそれ以上の異種原子を含
    有することができ、ここで環炭素の１〜３個は（C1-
    C4）アルキル置換基を有することができ、そして環窒素
    の１つは次の基から選択される置換基R5を有することが
    でき：（C1-C4）アルキル、（C4-C7）シクロアルキル、
    フエニル（フエニルはハロゲンもしくは（C1-C4）アル
    キルで置換されていてもよい）、フエニル（C1-C4）ア
    ルキル、ピリジル、（C1-C4）アルキルピリジニウミ
    ル］； 基−alk-1−Ｗ［ここで「alk-1」は１〜６個の炭素原子
    の線状アルキレン鎖を表わし、そして（C1-C4）アルキ
    ル、ヒドロキシ（C1-C4）アルキル、ヒドロキシ、カル
    ボキシ、アミノカルボニル、（C1-C4）アルキルアミノ
    カルボニル、ジ（C1-C4）アルキルアミノカルボニル、
    （C1-C4）アルコキシカルボニル、フエニル（C1-C4）ア
    ルコキシカルボニルから選択される置換基で置換されて
    いてもよく、そしてＷはカルボキシ、（C1-C4）アルコ
    キシカルボニル、フエニル（C1-C4）アルコキシカルボ
    ニル、アミノカルボニル、（C1-C4）アルキルアミノカ
    ルボニル、ジ（C1-C4）アルキルアミノカルボニル、ペ
    ントサミノカルボニル、ヘキソサミノカルボニル、ウレ
    イド、グアニジノ；上に定義した窒素含有５員または６
    員の複素環式環；または式 （式中、R3およびR4は各々独立に水素、（C1-C6）アル
    キル、ヒドロキシ（C2-C4）アルキルおよびハロゲノ（C
    2-C4）アルキルを表わすか、あるいはR4はフエニルメチ
    ルオキシカルボニルを表わしかつR3は水素を表わす）の
    基を表わす］；式 （式中、R6、R7およびR8は各々独立に（C1-C4）アルキ
    ルを表わす）の基を表わすか；あるいは R1およびR2aは隣接する窒素原子と一緒になつて飽和し
    た５〜７員の複素環式環を表わし、前記複素環式環は環
    の炭素原子上に１つまたは２つの（C1-C4）アルキル置
    換基を有することができ、そして−Ｏ−、−Ｓ−および
    −NR5−（ここでR5は上に定義して通りである）から選
    択されるそれ以上の複素基を含有することができ、Ａは
    水素またはＮ−［（C10-C11）脂肪族アシル］−β−Ｄ
    −２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルを表わ
    し、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシ−
    ２−アミノ−グルコピラノシルを表わし、 Ｍは水素またはα−Ｄ−マンノピラノシルを表わし、 ただしＡおよびＭが同時に水素であるときにのみＢは水
    素を表わし、そしてＡが水素であるときにのみＭは水素
    を表わし、そしてさらにただしＷが ウレイド、グアニジノまたは環窒素原子との結合を介し
    て「alk-1」部分と直接結合した上に定義した窒素含有
    ５〜６員の複素環式環を表わすとき、線状アルキレンの
    「alk-1」部分は少なくとも２個の炭素原子をもたなく
    てはならない、 化合物およびその付加塩類を製造する特許請求の範囲第
    11項記載の方法。
  29. 【請求項２９】次の式Ｉ−３ 式中、 Raは水素を表わし、 Y2は基 を表わし、ここで R1aは水素または（C1-C4）アルキルを表わし、 R2bは完全に飽和された窒素含有５〜６員複素環式環
    ［前記環はそれ以上のＮ原子を含有することができ、こ
    こで環炭素の１〜３個は（C1-C4）アルキル置換基を有
    することができ、そして環窒素の１つは（C1-C4）アル
    キルを表わす置換基R5aを有することができ、環員の２
    つは１〜３個の炭素原子のアルキレン鎖で架橋されてい
    てもよく、ここでメチレン基の１つは、 −NH−または ＝Ｎ［（C1-C4）アルキル］基 で置換されることができる］の基；または基−alk-2−
    Ｗ［ここでalk-2は１〜３個の炭素原子の線状アルキレ
    ン鎖を表わし、W1は完全に飽和された窒素含有５〜６員
    複素環式環［前記環はそれ以上のＮ原子を含有すること
    ができ、ここで環炭素の１〜３個は（C1-C4）アルキル
    置換基を有することができ、そして環窒素の１つは（C1
    -C4）アルキルを表わす置換基R5aを有することができ、
    環員の２つは１〜３個の炭素原子のアルキレン鎖で架橋
    されていてもよく、ここでメチレン基の１つは、 −NH−または ＝Ｎ［（C1-C4）アルキル］基 で置換されることができる］の基を表わし、 Ａは水素またはＮ−［（C10-C11）脂肪族アシル］−β
    −Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルを
    表わし、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシ−
    ２−アミノ−グルコピラノシルを表わし、 Ｍは水素またはα−Ｄ−マンノピラノシルを表わし、 ただしＡおよびＭが同時に水素であるときにのみＢは水
    素を表わし、そしてＡが水素であるときにのみＭは水素
    を表わす、 のテイコプラニンのアミドおよびその付加塩類を製造す
    る特許請求の範囲第11項記載の方法。
  30. 【請求項３０】式Ｉ 式中、 Ｒは水素またはアミン官能の保護基を表わし、Ｙは基 を表わし、ここで R1は水素、（C1-C6）アルキル、ヒドロキシ（C2-C4）ア
    ルキル、ハロゲノ（C2−４）アルキル、（C1-C4）アル
    キコキシ（C2-C4）アルキル、アミノ（C2-C4）アルキ
    ル、（C1-C4）アルキルアミノ（C2-C4）アルキルまたは
    ジ（C1-C4）アルキルアミノ（C2-C4）アルキルを表わ
    し、 R2は水素、（C1-C6）アルキル、ヒドロキシ（C2-C4）ア
    ルキル、ハロゲノ（C2-C4）アルキル、（C1-C4）アルコ
    キシ（C2-C4）アルキル；窒素含有５〜６員の複素環式
    環［前記環は不飽和であるか、あるいは部分的に飽和さ
    れているか、あるいは完全に飽和されており、そして
    Ｎ、ＳおよびＯから選択される１〜３個の炭素原子はそ
    れ以上の異種原子を含有することができ、ここで環炭素
    の１〜３個は（C1-C4）アルキル置換基を有することが
    でき、そして環窒素の１つは次の基から選択される置換
    基R5を有することができ：（C1-C4）アルキル、（C4-
    C7）シクロアルキル、フエニル（フエニルはハロゲンも
    しくは（C1-C4）アルキルで置換されていてもよい）、
    フエニル（C1-C4）アルキル、ピリジル、（C1-C4）アル
    キルピリジニウミル；そして環が完全に飽和されている
    とき、環員の２つは１〜３個の炭素原子のアルキレン鎖
    で架橋されていてもよく、ここでメチレン基の１つは、 −NH−または ＝Ｎ［（C1-C4）アルキル］基 で置換されることができる］基；または基−alk−Ｗ
    ［ここで「alk」は１〜８個の炭素原子の線状アルキレ
    ン鎖を表わし、そして（C1-C4）アルキル、ヒドロキシ
    （C1-C4）アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ
    カルボニル、（C1-C4）アルキルアミノカルボニル、ジ
    （C1-C4）アルキルアミノカルボニル、（C1-C4）アルコ
    キシカルボニル、フエニル（C1-C4）アルコキシカルボ
    ニルから選択される置換基で置換されていてもよく、そ
    してＷはカルボキシ、（C1-C4）アルコキシカルボニ
    ル、フエニル（C1-C4）アルコキシカルボニル、アミノ
    カルボニル、（C1-C4）アルキルアミノカルボニル、ジ
    （C1-C4）アルキルアミノカルボニル、ペントサミノカ
    ルボニル、ヘキソサミノカルボニル、ウレイド、グアニ
    ジンノ；窒素含有５員または６員の複素環式環；または
    式 （式中、R3およびR4は各々独立に水素、（C1-C6）アル
    キル、ヒドロキシ（C2-C4）アルキルおよびハロゲノ（C
    2-C4）アルキルを表わすか、あるいはR4はフエニルメチ
    ルオキシカルボニルを表わしかつR3は水素を表わす）の
    基を表わす］；式 （式中、R6、R7およびR8は各々独立に（C1-C4）アルキ
    ルを表わす）の基を表わすか；あるいは R1およびR2は隣接する窒素原子と一緒になつて飽和した
    ５〜７員の複素環式環を表わし、前記複素環式環は環の
    炭素原子上に１つまたは２つの（C1-C4）アルキル置換
    基を有することができ、そして−Ｏ−、−Ｓ−および−
    NR5−（ここでR5は上に定義して通りである）から選択
    されるそれ以上の複素基を含有することができ、Ａは水
    素またはＮ−［（C10-C11）脂肪族アシル］−β−Ｄ−
    ２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルを表わ
    し、 Ｂは水素またはＮ−アセチル−β−Ｄ−２−デオキシ−
    ２−アミノ−グルコピラノシルを表わし、 Ｍは水素またはα−Ｄ−マンノピラノシルを表わし、 ただしＡおよびＭが同時に水素であるときにのみＢは水
    素を表わし、そしてＡが水素であるときにのみＭは水素
    を表わし、そしてさらにただしＷが ウレイド、グアニジノまたは環窒素原子との結合を介し
    て「alk」部分と直接結合した上に定義した窒素含有５
    〜６員の複素環式環を表わすとき、線状アルキレンの
    「alk」部分は少なくとも２個の炭素原子をもたなくて
    はならない、 のテイコプラニンのアミドおよびその付加塩類と製薬学
    的に許容されうる担体とを含んでなることを特徴とする
    抗バクテリア剤。
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