JPH0296596A - テイコプラニン化合物のｎ↑１↑５，ｎ↑１↑５―ジアルキル誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下式： 式中で Ｒ１及びＲ２は、独立して（Ｃ＋〜Ｃ，）アルキル、（
Ｃｔ〜Ｃ７）シクロアルキル、シアノ−（Ｃ。

〜Ｃ５）アルキル；フェニル−（０１〜Ｃ、）フルキル
を表わし、ここでフェニル基は、場合によっては、オル
ト、メタ及び／又はパラ位において（Ｃ＋−Ｃ４）アル
キル、ニトロ、ハロゲン、（０１〜Ｃ，）アルコキシ及
びフェニルによって置換されていてもよい； Ａは水素又は−Ｎ［（Ｃ９〜Ｃｌ２）脂肪族アシル１ベ
ーターＤ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシ
ルを表わし： Ｂは水素又はＮ−アセチル−ベーターＤ−２−デオキン
ー２−アミノグルコピラノシルを表わし： Ｍは水素又はアルファーＤ−マンノピラノンルを表わし
： 但しＢはＡとＭが同時に水素である場合にのみ水素を表
わす、 を有するティコプラニン化合物のＮ　１５−ジアルキル
誘導体及びその付加塩を製造するための方法にして： 出発物質として選択した式■ ■ 式中でＲ３はＨであり且つＲ４はＨ又は（Ｃ＋〜ＣＩ□
）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル、７アノー
（Ｃ＋〜ＣＳ）アルキル；フェニル−（Ｃ。

〜Ｃｔ）アルキルを表わし、ここでフェニル基は場合に
よってはオルト、メタ及び／又はバラ位において（Ｃｔ
−Ｃｔ）アルキル、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ８〜Ｃ１）
アルコキシ及ヒフェニルから選択した１〜３の基によっ
て置換されていてもよい、 の化合物を、有機極性溶剤中で、４容量の水で希釈した
、取得した混合物の試料が２．５〜４のｐＨを示すよう
な強度及び量の有機酸の存在において、カルボニル化合
物と、次いで水素化はう素アルカリ金属と反応させるこ
とによる還元的アルキル化によって、製造するだめの該
方法に関するものである。

本発明を要約すれば、過剰のカルボニル化合物と適当な
酸の存在における水素化はう素アルカリ金属の添加を特
徴とする、ティコプラニン化合物のＲ１６，Ｎｌ６−ジ
アルキル誘導体を選択的に製造するための改良方法であ
る。

ティコプラニンは、同化できる炭素、窒素及び無機塩源
を含有する培地中で菌株アクチノプラネス　ティコマイ
セチフス（Ａ　ｃｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ　ｔｅｉｃｈｏ
ｍｙｃｅｔｉｃｕｓ　）新種ＡＴＣＣ３１１２１を培養
することによって取得することができる、かつてはティ
コマイシンと呼ばれた、抗生物質の国際的非所有権名称
（ＩＮＮ）である（米国特許第号４，２３９゜７５１号
参照）。

上記の特許中に記載した手順によれば、ティコマイシン
Ａ１、Ａ２及びＡ、を含有する抗生物質複合体を、分離
した醗酵液から、適当な水に不溶性の有機溶媒による抽
出及び−船釣な手順による抽出溶媒からの沈殿によって
、回収する。

単離した抗生物質複合体の主要因子であるティコマイシ
ンＡ２を、次いで、セファデックス■上のカラムクロマ
トグラフィーによって他の因子から分離する。

英国特許第２１２１４０１号は、抗生物質ティコマイシ
ンＡ２が実際には５種の密接に関連する共産する主成分
の混合物であることを開示している。

ティコプラニンＡ２（以前のティコマイシンＡ２）主成
分１，２．３．４及び５は、Ｒ１及びＲ２が水素であり
、Ａが−Ｎ　［（ＣＩＯ−Ｃ１１）脂肪族アシル１ベー
ターＤ−２−デオキシ−２−アミノ〜グルコピラノ／ル
を表わし、ＢがＮ−アセチル−ベーターＤ−２−デオキ
シー２−アミノ−グルコピラノシルを表わし、Ｍがアル
ファーＤ−マンノピラノシルを表わしている場合の、先
の式（Ｉ）によって表わすことができる。

さらに詳細には、ティコプラニンＡ２成分ｌ中では［（
Ｃ１ｏ−Ｃ１ｌ）−脂肪族アシル１置換基は、Ｚ−４−
デセノイルを表わし、ティコプラニンＡ２成分２中では
８−メチル−ノナノイルを表わし、ティコプラニンＡ２
成分３中ではデカノイルを表わし、ティコプラニンＡ２
成分４中では８−メチルデカノイルを表わし、ティコプ
ラニンＡ２成分５中では９−メチルデカノイルを表わす
。

ヨーロッパ特許出願公開番号第３０６６４５号は、ベー
ターＤ−２−デオキシー２−アミノ−グルコピラノシル
部分の脂肪族アシル基が６−メチルオクタノイル（化合
物Ａ又はＲ３４）又はｎ−ノナノイル基（化合物Ｂ又は
Ｒ５３）である場合のティコプラニン化合物の製造を記
している。

ｍ１７回クロマトグラフィーに関する国際シンポジウム
、ウィーン、１９８８年９月２５〜３０日、１こお（す
るザノールら１こよって与えられｌ二パテイコプラニン
の小量成分のＨＰＬＣによる単離と構造決定″と題する
報文中では、他の二つのティコプラニン化合物（Ｒ５Ｉ
及びＲ３２）が記されている。

該化合物はベーターＤ−２−デオキシー２−アミノ−グ
ルコピラノシル部分の脂肪族アシル部分が、それぞれ、
メチル−ウンデカノイルとドデカノイルであることを特
徴としている。

糖部分が存在している場合には、それらは、すべてＯ−
グルコシド結合によってティコプラニン核に結合してい
る。

加うるに、ティコプラニン、その純粋因子又は該因子類
のいずれかの何らかの割合における混合物を、一つ又は
二つの糖部分の選択的加水分解によって、単位抗生生成
物に転換することが可能であることが認められている。

それらは抗生物質Ｌ１７０５４及び抗生物質し１７０４
６と命名され、それぞれ、ヨーロッパ特許明細書公開番
号第１１９５７５号及びヨーロッパ特許明細書公開番号
第１１９５７４号中に記されている。

抗生物質Ｌ１７０５４の生産のための好適加水分解条件
は、一般に、７０〜９０℃の温度の０゜５Ｎ塩酸を用い
て１５〜９０分というものである。

抗生物質Ｌ１７０５４は、Ｒ１とＡが水素を表わし、Ｂ
がＮ−アセチル−ベーターＤ−２−デオキシー２−アミ
ノーグルコビラノンルを表わし、ＭはアルファーＤ−マ
ンノピラノシルを表わし、ここで糖部分がＯ−グリコシ
ド結合によってペプチド核に結合している場合の、前記
式１によって表わされる。

抗生物質Ｌ１７０４６の製造のための好適加水分解条件
は、１〜３Ｎ塩酸を用いて、５０〜９０°Ｃの温度にお
いて一般には３０〜６０分の反応時間というものである
。

抗生物質Ｌ１７０４６は、Ｒ１、Ａ及びＭが水素原子を
表わし、且つＢがＮ−アセチル−ベータＤ−２−デオキ
シー２−アミノグルコピラノシルであり、ここで、糖部
分がＯ−グリコシド結合によってペプチド核に結合して
いる場合の、前記式■によって表わされる。

ヨーロッパ特許明細書公開番号第３０１２４７号は、デ
マンノシルテイコプラニン誘導体、すなわち、ＡとＢが
水素とは異なるものであり且つＭが水素である場合の式
Ｉの化合物を記している。

ティコプラニン化合物の全糖部分の完全な選択的開裂は
、抗生物質Ｌ１７３９２又はデグルコテイコプラニンと
呼ばれ且つＲＩＲ２、Ａ、Ｂ及びＭがそれぞれ個々に水
素原子を表わしている場合の前記式Ｉによって表わされ
る、アグリコン分子を与える。この選択的加水分解プロ
セスは、コロツバ特許明細書公開番号第１４６０５３号
中に記されている。

同一の構造式を有する物質はヨーロッパ特許明細書公開
番号第００９０５７８号中に開示され、抗生物質Ａ４１
０３０因子Ｂと命名されている。

この物質は、適当な培地中の菌株ストレプトマイセス　
ビルジニアエ（Ｓ　ｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ　ｖｉｒｇ
ｉｎａｅ）ＮＲＲＬ　　１２５２５又はストレプトマイ
セスビルジニアエＮＲＲＬ　ｌ　５１５６の醗酵、単離
、精製及び抗生物質Ａ４１０３０、少なくとも７因子の
抗生物質複合体、抗生物質因子Ｂを包含する、その成分
への分離から成る、微生物学的方法によって取得するこ
とができる。

上記の全化合物、すなわち、ティコプラニン、ティコプ
ラニンＡ２複合体、ティコプラニンＡ２成分１１ティコ
プラニンＡ２成分２、ティコプラニンＡ２成分３、ティ
コプラニンＡ２成分４、ティコプラニンＡ２成分５、抗
生物質Ｌ１７０５４、抗生物質Ｌ１７０４６、抗生物質
Ｌ１７３９２、化合物Ａ又はＲ３３及び化合物Ｂ又はＳ
Ｒ４、ＲＳｌ、Ｒ５２、ヨーロッパ特許明細書出願番号
第３０１２４７号のデマンノシルテイコプラニン誘導体
及び何らかの割合におけるそれらのいずれかのａ合物が
、本発明のアルキル誘導体の製造のための適当な出発物
質である。

本明細書中で、“′ティコプラニン化合物″又は′°テ
ィコプラニン出発物質°′は、上記の出発物質のいずれ
かの一つ、すなわち、米国特許第４．２３９．７５１号
に従って取得したようなティコプラニン、その精製物、
ティコプラニンＡ２複合体、Ｒ１が水素であり、Ａが水
素又は−Ｎ［（Ｃ，〜Ｃｌ２）脂肪族アシル］−ベータ
ーＤ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシルで
あり、Ｂが水素又はＮ−アセチル−ベーターＤ−２−デ
オキンー２−アミノ−グルコピラノシルを表わし、Ｍが
水素又はアルファＤ−マンノピラノシルを表わし、但し
ＢはＡとＭが同時に水素である場合にのみ水素を表わす
ことができる場合の、前記式Ｉの化合物、その塩又は任
意の割合のそれらの混合物を指示するために用いる。

本明細書中で用いる場合に、“アルキル′°の用語は、
単独で又は他の置換基との組合わせとして、直鎖及び枝
分れ炭化水素基の両者を包含し；−層特定的には、”（
Ｃ１〜Ｃ，）アルキル″は、たとえばメチル、エチル、
フロビル、■−メチルエチル、ブチル、ｌ−メチルプロ
ピル、ｌ、ｌ−ジメチルエチル、ペンチル、■−メチル
ブチル、２−メチルブチル、１−ヘキシル、２−ヘキシ
ル、３−ヘキシル、３．３−ジメチル−１−ブチル、４
−メチル−１−ペンチル及び３−メチル−１−ペンチル
のような１〜６炭素原子の直鎖又は枝分れ脂肪族炭化水
素鎖を表わし一同様に“（ｃ　ｌ＝　Ｃ４）アルキル″
は上記のものと同様な１〜４炭素原子の直鎖又は枝分れ
炭化水素鎖を表わす。

゛ハロゲン原子の用語は、塩素、臭素及びよう素から選
択したハロゲン原子を表わす。

本発明の化合物は酸および塩基官能基を含有し且つ“内
部塩″に加えて、通常の手順に従って酸及び塩基付加塩
を形成することができる。

本明細書及び特許請求の範囲に対して、“内部塩″は、
゛４非塩”又は“非付加塩″形態の定義に含まれる。

好適な付加塩は製薬学的に許容できる酸及び／又は塩基
付加塩である。

“製薬学的に許容できる酸及び／又は塩基付加塩″とい
う用語は、生物学上、製造上及び処方上の観点から、製
薬上の実施及び動物成長促進における使用に適合する酸
及び／又は塩基による塩類を意味する。

式Ｉの化合物の代表的且つ適切な酸付加塩は、たとえば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、りん酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、トリクロロ酢酸、こはく酸、くえん酸、アスコル
ビン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、バルミチン酸、
コール酸、パモン酸、粘液酸、グルタミン酸、しょうの
う酸、グルタル酸、グリコール酸、アスコルビン酸、フ
タル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン
酸、ピクリン酸、安息香酸、けい皮酸などの酸類のよう
な有機酸及び無機酸の両者との標準的な反応によって生
成する塩類及びリシン、アルギニン、アスパルギン、グ
ルタミン、ヒスチジン、セリン、メチオニン、ロイシン
などようなアミノ酸との塩類を包含する。

これらの塩基の典型的な例は、たとえば、水酸化ナトリ
ウム、カリウム及びカルシウムのようなアルカリ金属又
はアルカリ土類金属水酸化物；及び、たとえばメチルア
ミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン及びピコリン
のような有機脂肪族、脂環式又は芳香族アミンである。

本発明の方法によって製造した化合物の好適グループは
、式Ｉ中でＲ１及びＲ２が独立して（０１〜Ｃｌ２）ア
ルキル、（Ｃ４〜Ｃ１）シクロアルキル、シアノ−（Ｃ
＋〜Ｃ２）アルキル、フェニル（Ｃ＋〜ＣＳ）アルキル
、ここで、フェニル部分は場合によってはメチル、ニト
ロ、フロモ、クロロ、ヨード又はメトキシから選択した
ｌ又は２の置換基によって置換しである、を表わしてい
る場合の式Ｉの化合物によって表わされる。

本発明の方法によって製造される化合物の別の好適なグ
ループは、式Ｉ中でＲ１及びＲ２が独立して、あるいは
Ｒ１及びＲ２が共に（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルを表わし且
つＡｌＢ及びＭが前記のとおりである場合の弐■の化合
物によって表わされる。

本発明の方法によって製造、することができる、その他
の好適なグループの化合物は式Ｉ中でＲ１及びＲ２が独
立して（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルを表わし且つＡ、Ｂ、及
びＭが水素原子を表わしている場合の式■の化合物であ
る。

本発明の方法によって製造される好適化合物は式■中で
Ａ、Ｂ及びＭが前記の糖部分を表わすか又はＡｌＢ及び
Ｍが水素原子を表わしている場合の式Ｉの化合物である
。この方法によって製造される他の好適化合物は式Ｉ中
で、Ａ、Ｂ及びＭが前記の糖部分を表わし且つＮ［（Ｃ
ｓ−Ｃｌ２）脂肪族アシル］−置換基が８−メチルノナ
ノイルを表わしている場合の式■の化合物である。

本発明の方法によって製造することができるその他の好
適な化合物は以下のものである：Ｒ１及びＲ２がメチル
である式Ｉの化合物。

Ｒ１及びＲ８がエチルである式■の化合物。

Ｒ１（又はＲ２）がメチルであり且つＲ”（又はＲりが
エチルである式Ｉの化合物。

本発明の遊離アミノ又は非塩化合物の相当する付加塩へ
の転換、及びその逆、すなわち、本発明の化合物の付加
塩の非塩または遊離アミノ形態への転換は、通常の技術
的習熟の範囲内であって、本発明中に包含される。

たとえば、式Ｉの化合物は非塩形態を水性の溶剤中に溶
解し且つモル的に僅かに過剰の選択した酸又は塩基を添
加することによって相当する酸又は塩基付加塩に変換す
ることができる。

かくして得た溶液又は懸濁液を次いで凍結乾燥して所望
の塩を回収する。場合によっては凍結乾燥の代りに、有
機溶媒による抽出、分離した有機層の小容量への濃縮、
及び非溶媒による沈殿によって、最終の塩を回収するこ
とができる。

最終の塩が非塩形態を溶解する有機溶剤中に不溶である
場合には、非塩形態の有機溶剤溶液から、理論量又はモ
ル的に僅かに過剰の選択した酸又は塩基の添加後に、濾
過によってそれを回収することができる。

非塩形態は、相当する酸又は塩基塩を水性の溶剤中に溶
解し、次いでそれを中和して非塩形態を遊離させること
により、調製することができる。

次いで、それをたとえば有機溶剤による抽出によって回
収し、又は選択した酸又は塩基を添加し且つ先と同様に
処理することによって、他の塩基又は酸付加塩に転換す
ることができる。

中和後に脱塩を必要とするときは、通常の脱塩操作を使
用すればよい。

たとえば、調節した細孔のポリデキストラン樹脂（たと
えばセファデックスＬ　Ｈ２０）又はシラン化ンリカゲ
ルによるカラムクロマトグラフィーを便宜に使用するこ
とができる。

望ましくない塩を水溶液で溶離したのち、水及び極性又
は非極性有機溶剤の混合物の線形グラジェント又は段階
的グラジェント、たとえば５０：５０アセトニトリル／
水から約１００％のアセトニトリルまで、を用いて所望
の生成物を溶出する。

この分野で公知のように、製薬学的に許容できる酸（塩
基）又は製薬学的に許容されない酸（塩基）のいずれか
による塩の形成を、便宜的な精製手段として用いること
ができる。

塩の形成及び単離後に、式Ｉの化合物の塩形層を相当す
る非塩又は製薬学的に許容できる塩Ｉこ変換することか
できる。

場合によっては、式Ｉの化合物の酸付加塩は、水及び親
水性溶剤中の溶解性が比較的高く且つ増大した化学的安
定性を有している。

しかしながら、式Ｉの化合物及びその塩の性質の類似性
にかんがみて、式■の化合物の生物学的活性に関しての
言及は、その製薬学的に許容できる塩に対しても当ては
まり、またその逆も同様である。

本発明の方法によって製造した化合物は、主としてダラ
ム陽性菌に対して活性な半合成抗菌剤として、又は成長
促進剤として、有用である。

本発明の目的は、ティコプラニン化合物の対称又は非対
称Ｎ口、Ｎ　′′−ジアルキル誘導体を良好な収率で選
択的に取得するための方法である。

事実として公知であるように、置台水素化物又は適当な
還元剤により、過剰のカルボニル化合物の存在において
、シック塩基を選択的に還元する場合に、最終品金物は
通常は七ノーアルキル誘導体どジ−アルキル誘導体の両
者を含有する。該混合物中で、ジ−アルキル誘導体を良
好な収率で取得することかできるが、それを七ノーアル
キル成分から分離することは、きわめて厄介である。

われわれは、高い転化速度、きわめて高い収率及び副反
応の不在と共に、高い選択率を有するという利点を有す
る、ティコプラニン化合物からのジ−アルキル誘導体の
製造方法を見出した。その上、本発明の方法は、恐らく
は、たとえば脱塩のような通常の精製工程後に所望の化
合物を与えることができ、かくして、たとえば分取ＨＰ
ＬＣのような、複雑で費用のかかる精製処理を必要とし
ない、簡単且つ迅速な″ワンポンド′反応プロセスを可
能とする。

該方法は、有機極性プロトン溶剤中における、ティコプ
ラニン化合物、すなわち、式■中でＲ１がＩ］であり且
つＲ′が■（又は（Ｃ＋〜Ｃｌ２）アルキル、（Ｃｔ〜
Ｃ７）シクロアルキル、シアノ−（ＣＩ−ＣＩ）アルキ
ル；フェニル−（Ｃ３〜Ｃ４）アルキル、ここでフェニ
ル基は場合によってはオルト、メタ及び／又はバラ位に
おいて（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキル、ニトロ、ブロモ、クロ
ロ、ヨード、（０１〜Ｃ２）アルコキン及びフェニルか
ら選択した１〜３の基によって置換しである、である場
合の式■の化合物の懸濁液に対して、４容量の水で希釈
した、取得した混合物の試料が２．５〜４のｐＨを示す
ような強度及び量の有機酸の存在において、前記置換基
Ｒ１及びＲ２と同一の炭素骨格を有するカルボニル化合
物のモル的に過剰な量を添加し、該モル的に過剰な量は
ティコプラニン出発物質に対して少なくとも３０倍の量
であり、核酸は、さらな、反応条件下に、ティコプラニ
ン部分のＮＩＳアミノ基との反応においてカルボニル化
合物反応成分の競争相手となる還元生成物を生じること
ができないことを特徴とし、次いで、生成した混合物を
０〜６０°Ｃの温度において水素化はう素アルカリ金属
と反応させることから成っている。

有機極性プロトン溶剤としては、１〜４炭素原子を有す
るアルキルアルコールが好適である。

場合によっては、特定の場合に、反応の過程でティコプ
ラニン出発物質を完全に溶解するために少量の極性非プ
ロトン共溶剤、たとえば、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ｌ、３−ジメチル−３，４゜５．６−テ］・ラヒド
ロ−２（ｌ　Ｈ）−ピラミドン（ＤＭＰＵ）、ジメチル
スルホキシド、を添加することができる。

還元剤としては水素化はう素アルカリ金属を使用し、そ
の中でも水素化はう素ナトリウムが好適なものであるが
、水素化シアノはう素カリウム及びナトリウムをも具合
よく使用することができる。

温度は３０〜４０°Ｃに保つことが好ましい。

ティコプラニンに対しての反応物のモル的に過剰な量１
ま、アルデヒド又はケトン番二ついて、３０〜３００倍
の範囲が好ましい。

本発明におい使用する有機酸は、還元剤を添加する前に
、反応混合物の試料を４容量の水に添加するときに２．
５〜４のｐＨを示すような強度を有することによって特
徴的である。その上、核酸は反応過程で望ましくない妨
害を行なわないものでなければならない。このことは、
使用する還元剤（ＮａＢＨ，など）によって還元されて
はならないことが好ましく、あるいは、反応が生じると
しても、その反応の生成物が出発物質として選んだカル
ボニル化合物の競争相手とはならないということを意味
する。

本明細書及び特許請求の範囲中で用いる場合の“競争相
手″という用語は、′°シッフ塩基″と同様な結合をも
つアミノ基に結合することができ且つ続いてアルキル部
分へと還元させることができる基を意味するが、しかし
核層は出発物質として使用するカルボニル化合物とは異
なっている。かくして、本発明の好適実施形態において
、カルボニル化合物としてアルデヒドを用いるときは、
使用が好ましい適当な酸は該アルデヒドに相当するカル
ボン酸、たとえばホルムアルデヒドはぎ酸、アセトアル
デヒドにおいては酢酸などである。出発物質としてケト
化合物を用いる場合には、好適な酸は、！二とえばパラ
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸などのような（
Ｃ，〜Ｃａ）アルキルスルホン酸及ヒ（ｃ　ａ〜Ｃ，。

）アリールスルホン酸の中から選ぶことができる。使用
する酸の景は、たとえば、使用するティコプラニン出発
物質及びカルボニル化合物のような種々の要因に依存す
るが、通常はティコプラニンに対して５〜２０倍のモル
的に過剰な酸を用いるときに望ましいｐＨが得られる。

本発明の方法に対する出発物質として使用することがで
きる七ノーアルキル誘導体は、種々のアルキル化方法に
従って製造することができる。

たとえば、それらはティコプラニン化合物を、本出願人
によるヨーロッパ特許明細書公開番号第２　７　６　７
　４　Ｃｌに従って、塩基の存在においてハロゲン化ア
ルキルと反応させることによって製造することができる
。

該モノアルキル誘導体は、本出願人により１９８８年７
月１８日に出願した、英国特許願第８８１７０５２、７
号の優先横を主張する共願するヨーロッパ特許明細書中
に記すような還元的アルキル化によって製造することも
できる。

該七ノーアルキル出発物質の製造のための好適方法は、
アルキル部分が最終生成物中のＲ１又はＲ２の所望の意
義に相当する“アルキル基であり且つハロゲンが好まし
くは塩素、臭素又はよう素、もつとも好ましくは臭素又
は塩素である場合の、ハロゲン化あるきるＲ”Ｘ又はＲ
”Ｘによるアルキル化として表わされる。

この反応は、たとえば、トリエチルアミン、トリメチル
アミン、トリーブチルアミン、重炭酸ナトリウム又はカ
リウムなどのような、中等の強度の有機又は無機塩基の
存在において室温において生じる。

反応媒体は、たとえば、有機アミド、アルキルエーテル
、グリコール及びポリオールのエーテル、ホスホルアミ
ド、スルホキシド及び芳香族化合物、たとえば、ジメチ
ルホルムアミド、ジメトキシエタン、ヘキサメチルホス
ホルアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエ
ン及びそれらの混合物のような、少なくとも部分的に出
発物質を可溶化することができる有機溶剤をも包含する
ことが好ましい。

この溶剤は低い含水量（一般に約５％以下）を有してい
なければならない。

ハロゲン化アルキル及び出発ティコプラニン誘導体は、
良好な収率で七ノーアルキル誘導体を取得するためには
、はぼ等モルの割合で、又はハロゲン化アルキルを僅か
にモル的に過剰に使用することが好ましい。

前記にように、反応はほぼ室温において生じるので一般
に外部的な加熱は必要ではないが、反応を４０〜７０°
Ｃの温度で行なうこともできる。

出発反応成分として使用するカルボニル化合物は、置換
基Ｒ１及び／又はＲ２と同一の炭素骨格を有し且つＮ”
−ティコプラニン部分に結合させることを所望する炭素
原子上にオキソ基を有しているものである。

熟練した技術者は所望のティコプラニンのＮ”Ｎ”ジア
ルキル誘導体を取得するために用いるべき有用なカルボ
ニル化合物を容易に見出すことができる。たとえば所望
のＮ　”、Ｎ　”ジアルキル置換基Ｒ１及びＲ２が同一
であり且つ二つのＣＨＣＨ２ＣＨ３基を表わすときは、
出発物ＣＨ。

質として使用する相当するオキソアルキル化合物は、メ
チルエチルケトン、ＣＨｓ　　ＣＣ２Ｈ５、諺 である。

ティコプラニンのＮ１′原子に結合するアルキル基が異
なっている場合には、前記の方法の中の一つに従ったＮ
　Ｉ　Ｓモノアルキル誘導体を製造し、次いで該誘導体
を出発物質として使用することが必要である。

かくして、たとえば、　ＣＨＣＨ２ＣＨｓ及びＣＨ。

ＣＨＣＨ３が、それぞれ、Ｒ１とＲ２に対する所ＣＨ。

望の置換基であるときは、ティコプラニン化合物を塩基
の存在においてＣＨ，−ＣＨ−ＣＨ，と反応ｒ させ、次いで、それによって取得したＮ”七ノアルキル
生成物とＣＨｉ　　ＣＣＨｚ　ＣＨｓとを、本■ 発明に従って、適当な酸と還元剤の存在において反応さ
せる。

式ＩのＮ　”、Ｎ　”−ジアルキル化合物の糖部分を選
択的に除去することによって、同一の一般式を有する異
なる化合物に変換することができる。

たとえば、式■中でＡ％Ｂ及びＭが前記のような糖部分
を表わしている場合のＮ　Ｉｓ、　Ｎ　１５−ジアルキ
ル化合物は、強い濃厚な水性の有機酸中における制御し
た酸加水分解によって、ＢとＭが前記と同様であり且つ
Ａが水素である相当する化合物に変換することができる
。

この場合の濃有機酸は７５〜９５％の濃度における水性
のトリフルオロ酢酸であることが好ましく、温度は１０
〜５０°Ｃであることが好ましい。

好適な加水分解条件は室温において約９０％のトリフル
オロ酢酸によって表わされる。

反応時間は他の特定の反応条件に依存するか、いずれに
しても、反応はＴＬＣ又は好ましくはＨＰＬＣ方法によ
って監視することができる。

類似の選択的加水分解は、ヨーロッパ特許明細書公開番
号第１４６８２２号中に記されている。

同様に、式■中でＡ％Ｂ及びＭが前記のような糖部分を
表わすか又はＡが水素を表わし且つＢとＭが前記のよう
な糖部分を表わしている場合の式ＩのＮ　”、Ｎ　１′
−ジアルキル化合物は、室温において液体である、エー
テル、ケトン及びそれらの混合物から選んだ極性非プロ
トン溶剤の存在における強酸による選択的加水分解によ
って、ＡとＭが水素を表わし且つＢが前記のような糖部
分を表わしている相当する式■の化合物に変換させるこ
とができる。

この場合の加水分解条件は、室温において、たとえばジ
メトキシエタンのようなエーテルの存在における濃鉱酸
の使用によって表わされる。

反応過程はＴＬＣ又は好ましくはＨＰＬＣによって監視
することができる。類似の選択的加水分解はヨーロッパ
特許明細書公開番号第１７５１００号中に記されている
。

本発明の別の実施形態によれば、式■中でＡｌＢ及びＭ
が前記のような糖部分を表わしている式ＩのＮ　Ｉ　Ｓ
　、　ｒ（Ｉ　６−ジアルキル化合物、式Ｉ中でＡが水
素を表わし且つＢとＭが前記の糖部分を表わしている式
ＩのＮ　ｌ　％　、　Ｎ　ｌ　６−ジアルキル化合物、
又は式Ｉ中でＡとＭが水素を表わし且つＢが前記のよう
な糖部分を表わしている式■のＮ　′６．Ｎ　”−ジア
ルキル化合物は、反応温度において液体である脂肪族酸
及びアルファーハロゲン化脂肪族酸；反応温度において
水と僅かに混合する脂肪族及び脂環式アルカノール；反
応温度において水と僅かに混合する液体である、フェニ
ル部分が場合によっては（ＣＩ−Ｃ４）アルキル、（Ｃ
Ｉ−Ｃｔ）アルコキシ又はハロ残基を有していてもよい
、フェニル置換低級アルカノール；及び反応温度で液体
であるベーターポリ−ハロゲン化低級アルカノールから
選択した有機プロトン溶剤中で：強鉱酸、強有機酸及び
水素型にある強酸性カチオン交換樹脂から選択した、溶
剤と相溶する、強酸の存在において、２０〜１００°Ｃ
の温度で行なう選択的加水分解によって、Ａ、Ｂ及びＭ
が水素原子を表わしている式■の相当するアルキル化合
物へと変換化することができる。

この場合には、好適加水分解条件は、６５〜８５℃の温
度の、トリフルオロエタノールのようなハロアルカノー
ル中の、たとえば塩酸のような、鉱酸の使用によって表
わされる。

類似の物質に対する同様な選択的加水分解条件はヨーロ
ッパ特許明細書公開番号第１４６０５３号に記されてい
る。

驚くべきことに、２，５〜４（前記にようにして測定す
るときに）のｐＨを有する有機酸の存在におけるアルキ
ル化還元の遂行は、最終生成物の収率を適切に増大させ
ることが可能である。

たとえば、式■中でＡが−Ｎ［（Ｃ１〜Ｃ１，）脂肪族
アシル］−ベーターＤ−２−デオキシ−２−アミノ−グ
ルコピラノシルであり、ＢがＮ−アセチル−ベーターＤ
−２−デオキシー２−アミノ−グルコピラノシルであり
、ＭがアルファーＤ−マンノピラノシルであり、Ｒ１が
！］であり且つＲ２がＣ２Ｈ７である式Ｉのティコプラ
ニン化合物から出発することによって、カルボニル化合
物としてしホルムアルデヒドを、水素化はう素アルカリ
金属としてＮ　ａ　Ｂ　Ｈ４を用いることにより、取得
するＮＩ　５　、　Ｎ　ｌ　５メチル工チル誘導体の収
率は約６０％となる（ヨーロッパ特許明細書公開番号第
２７６７４０号、４３頁、実施例１１参照）。

ＮａＢＨ，を添加する前に適当な量のぎ酸の存在におい
て行なう以外は同様な反応を繰返すことによって、後記
の実施例２におけるように、Ｎ口Ｎ”メチルエチル誘導
体の収率は約９３％となる。

下表（第１表）中に本発明の代表的な化合物の構造式を
示す： ＨＰＬＣ分析 下表（ｖｇ２表）は本発明の方法に、しって製造するこ
とができる化合物の代表的な例の１Ｒを示す。

分析はＵＶ検出器（２５４ｎｍ）を備えたＨＰＬＣヒュ
ーレットーバツカード１０８４ｍ１を用いて行なった。

カラム： リクロソーフ゛ＲＰ−８メルり（シラン化シリカゲル５
ミクロメートル）を充填しＩ；ステンレス鋼ブリ力うム
リクロカート及びそれに続くリクロソーブＲＰ−８（７
ミクロメードル）によるハイバーリクロカート力ラム（
２，５ｃｍ）プリパケット。

流速：１．５ｍ（２／分 注入Ｍ：３０ミクロリットル 溶離剤 溶液Ａ　：　ＣＨ，ＣＮ／ＮａＨ，Ｐ○、（０，０２Ｍ
）、５　／　９５　（ｖ／ｖ） 溶液Ｂ　：　ＣＨ，ＣＮ／ＮａＨｚＰＯ，（０，０２Ｍ
）、７５　／　２５　（ｖ／ｖ） グラジェントプロフィル： 分：　　　　０　４０　４５　４８　５５　５６Ａ中の
％Ｂ８４０６０６５８ 第２表 （ＨＰ　Ｌ　Ｃ分析） 化合物番号　　　　　ｔ　ｌｌｔ　ｔ／　ｔ　＊　Ｌ１
７３９２１　　　　　　　　　　２ｇ、１３−２９．０
３車−２９，７６１，８８３２ｔ５４−３３．１２木　
　　　　　　　　２．１５４１８゜１１　　　　　　　
１．２０ デグルコテイコ プラニン（標準）　　　　１５．３０　　　　　　　　
　１．００本比の計算のｔ；めに用いたピーク。

下表（第３表）は本発明の方法によって製造することが
できる代表的な化合物の酸−塩基滴定の結果を示す。こ
の分析はメチルセロソルブ［Ｆ］／！１２０．４　／　
１　（Ｖ／Ｖ）中で行なう。試料（１０ミクロモル）を
約２０ｍ１２中に溶解し、次いでＯ，ＯＩＮのＨＣｌ２
（２ｍＱ）を加えたのち、その混合物を同一溶剤混合物
中のＯ，ＯＩＮ　　ＮａＯＨで滴定する。

第３表 隨膓】ｉ鼾１ 化合物　　　　塩形前　　　　　りＫＩ　　Ｉ）Ｋ２１
　　　　　　ＨＣＱ　　　　　　４．８　　６．９ヌジ
ヨール中でパーキン−エルマー５８０分光計により記録
した、本発明の方法によって製造することができる数種
の化合物のもつとも顕著な赤外バンド（ｃｍ−’　）を
下表に示す。

ユニカム５Ｐ５００分光光度計を用いで記録した、本発
明の方法によって製造することができる数種の代表的な
化合物の紫外−可視スペクトルデータを下表に示す（ラ
ムダ極大、ｎｍ）：第５表（統） 溶剤 化合物 化合物 番号 番号 メタノール ０．１Ｎ　ＨＣＱ りん酸塩緩衝液 りん酸塩緩衝液 ０．１Ｎ　ＫＯＨ ｐＨ７，４ ｐＨ９，０ 第６表は２０　ｍｇ／　ｍＱの試料濃度で２０°Ｃにお
いてＤＭＳＯ−Ｄ、中でブルーカーＡＭ２５０分光計に
より２５０ＭＨｚで得たＨ’−ＮＭＲデータを示す（内
部基準：ＴＭＳ、　δ＝Ｏ，ＯＯｐｐｍ）。

本発明の方法によって製造した化合物の抗菌作用は標準
的な寒天希釈試験によって試験管内（ｉｎｖｉｔｒｏ）
で実証することができる。

ぶどう状球菌と連鎖球菌の増殖のために、それぞれ、イ
ソセンシテスト流体培養基（オキソイド）とトッド−ヒ
ユーイツト流体培養基（デイフコ）を用いる。培養物を
希釈することによって最終接種材料を約１０’集落形成
単位／ｍＱ　（ＣＦ　Ｕ／ｍＱ）とする。最低抑制濃度
（ＭＩＣ）は、３７°Ｃにおいて１８〜２４時間の培養
後に認めうる増殖を示さない最低濃度とみなす。式■の
代表的な化合物の試験管内抗菌性試験の結果を第７表に
示す。

■、アリオリら、ジャーナルオブアンチビオチツクス１
９，５１１　（１９７６）に記載の方法によってＳ、ピ
オゲネスＬ４９で実験的に感染させたマウス中の生体内
試験（ｉｌ　　ｖｉｖｏ）における本発明の方法によっ
て製造した各化合物のＥＤ、。値（ｍｇ／ｋｇ）Ｉ；ｔ
、皮下投与テ０．１７〜５．０ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇの範
囲、主として０．１７−１．２５ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ、
及び経ロチ１７０〜３００ｍｇ／ｋ　ｇ又はそれ以上で
ある。

前記の抗菌作用にかんがみて、本発明によって製造した
化合物は、人間医学及び獣医学において用いる抗菌製剤
の活性成分として、該活性成分に対して感応する病原菌
によって生じる感染症の予防と治療に対して効果的に使
用することができる。

このような処置において、これらの化合物は、そのまま
で、又は任意の割合の混合物の形態で、あるいは製薬学
的に許容できる公知の基剤又は賦形剤と混合した製薬組
成物として使用することができる。

本発明の方法によって製造した化合物は経口的、局所的
又は非経口的に投与することができるが、非経口的な投
与が好ましい。

投与の方法に依存して、これらの化合物は種々の投与形
態に処方することができる。

経口投与のための製剤はカプセル、錠剤、液剤又は懸濁
剤の形態とすることができるが、それらは公知の方法に
よって調製することができる。

本発明の方法に従って製造した化合物は一般に、好まし
くは１日当り２〜４回の投与に分割した、体重１ｋｇ当
り約０．５〜約３０ｍｇの活性成分から成る投与量にお
いて有効である。特に望ましい組成物は単位当り約２０
乃至約３００ｍｇを含有する投与単位の形態として調製
したものである。

本発明の方法によって製造した化合物は、医薬としての
それらの活性のほか、好ましくは通常の基剤又は飼料と
混合して、動物の生長促進剤として使用することができ
る。

以下の実施例は本発明をさらに例証するが、それを制限
するものとみなしてはならない。

実施例１ 化合物１の製造 １ＯＯｒｒｌＱのメタノール中の２ｇ（約１ミリモル）
のティコプラニンＡ２複合体の撹拌した懸濁液に、４　
ｍＱＣ約５３ミリモル）の４０％（重量による）の冷却
した水性ホルムアルデヒドと０−４　ｍｆｆ（約７ミリ
モル）の無水ぎ酸を加える。生成する透明な溶液を３０
°Ｃに加温して０．５４ｇ（約１５ミリモル）の水素化
はう素ナトリウムを、３５〜４０°Ｃの反応温度を保ち
ながら、分割して加える。３０分後に、１．２５ｍα（
約２０ミリモル）の氷酢酸を室温において加え、４０°
Ｃにおいて減圧下に溶剤を蒸発させる。残留物を１００
ｎ＋Ｑの水中に再溶解し、水中のｌｏｏｇのシラン化シ
リカゲル（０，０６〜０．２ｍｍ；メルク社）のカラム
の上端に加える。そのカラムを、３０ｆ）ｍｆ２の水、
次いで３００ｍｆｆのアセトニトリル；水２　：　８（
Ｖ／Ｖ）混合物、３００ｍ（２のアセトニトリル：水１
　：　ｌ（Ｖ／Ｖ）混合物、及び最後に氷酢酸１　：　
ｌ（Ｖ／Ｖ）でｐＨ３，０に調節したｌＱのアセトニト
リル：水混合物で展開し、その間２００ｍＱずつの画分
を集め、それをＨＰＬＣによって監視する。

純粋な表題の化合物を含有するそれらの画分を一緒にし
、生成する混合物の４０°Ｃにおける減圧・化の濃縮後
に、約３０ｍ１２の乾燥ブタノール懸濁液を取得するの
に十分なブタノールを加える。７０ｍＱのエチルエーテ
ルを添加し、分離する固体を濾過によって集め、３０ｍ
１２のエチルエーテルで洗浄し、室温において減圧下に
終夜乾燥して、酢酸塩として、１．９ｇの表題の化合物
を取得する。

実施例２ 化合物２の製造 式■中でＲ１がＨであり且つＲ２がＣｚ　Ｈｓである５
ｇの式Ｉを有する化合物の２００ｍＱのメタノール中に
おける撹拌した溶液に対して、室温において５　ｍｆ２
（約６６ミリモル）の４０％（重量による）水性ホルム
アルデヒドと０　、５　ｍＱ（約０．８ミリモル）の無
水ぎ酸を加え、その後に、反応混合物を３２〜３７°Ｃ
に保ちながら、５．４ｇ（約１４６ミリモル）の水素化
はう素ナトリウムを分割して加える。

２０分後に、１０ｍ（２（約１６０ミリモル）の氷酢酸
を加え、生じた溶液を３５°Ｃにおいて減圧下に蒸発乾
固する。残留物を実施例１に記すような逆相カラムクロ
マトグラフィーによって精製して、酢酸塩として、４．
７４ｇ（９３％）の標題の化合物を取得する。

式中でＲ１がＨであり且つＲ２がＣＨ，である場合の式
■の化合物とアセトアルデヒドを出発物質として使用す
る以外は上記の手順に従って、化合物２をも良好な収率
（９１％）で製造することができる。

実施例３ 化合物３の製造 １００ｍ１２のメタノール中の２ｇＣ約１ミリモル）の
ティコプラニンＡ２複合体の撹拌懸濁液に対して４　ｍ
（１（約０．１１モル）のアセトアルデヒドと０゜６　
ｍ（ｉ（約１０ミリモル）の氷酢酸を加え、その後に反
応混合物を３０°Ｃに加温し、温度を３５〜４０°Ｃに
保ちながら０．７４ｇ（約２０ミリモル）の水素化はう
素ナトリウムを分割して加える。６０分後に、１．９ｍ
１２（約３０ミリモル）の氷酢酸を室温で加え、生じる
溶液を前記のようにして処理して、酢酸塩として、標題
の化合物１．８８ｇ（８１％）を取得する。

実施例４ 化合物４及び５の製造 １５０ｍ（２のメタノール中の２．５ｇ（約２ミリモル
）のデグルコテイコプラニンの撹拌懸濁液に対して、０
．２５ミリモルの適当なアルデヒド（ホルムアルデヒド
又はアセトアルデヒド）及び２０ミリモルの相当するカ
ルボン酸を室温で加える。次いで、１．３ｇ（約３５ミ
リモル）の水素化はう素ナトリウムを３０〜３５°Ｃで
滴下する。３０分後に、反応混合物を濃塩酸でｐＨ３に
調節し、３００ｍ１２の水：ｎ−ブタノールｌ　：　１
（Ｖ／Ｖ）混合物を激しい撹拌下に加える。有機層を分
離し、１００ｍ＋２の水で洗い、次いで４０℃において
減圧下に５０ｍＱＩ：ｉａ縮する。２５０ｍＱのエチル
エーテルを加えると固体が分離し、それを濾過によって
集め、ＩＮ塩酸でｐＨ３に調節した２００ｍ１２の水ニ
アセトニトリル８：２（ｖ／ｖ）混合物中に再溶解する
。

生じる溶液を水中の２００ｇのシラン化シリカ−ゲル（
０，０６〜０．２ｍｍ；メルク社）のカラムの上端に負
荷する。

カラムを２５０ｍ（＋の水、次いで２５０ｍ（２の水ニ
アセトニトリル８：２（ｖ／ｖ）混合物、５００ｍ（２
の水ニアセトニトリルｌ　：　Ｉ（Ｖ／Ｖ）、最後に７
５０ｍ（２のアセトニトリル：０．０５Ｎ塩酸１：ｌ（
ｖ／Ｖ）混合物で展開し、その間、１ｏｏｎ＋１２ずつ
の画分を集める。純粋な標題の化合物を含有する両分を
一緒にしたのち、十分なブタノールを添加することによ
り、生成する混合物の真空下の４５°Ｃにおける濃縮後
に、約４０ｍＱの乾燥ブタンール溶液（又は懸濁液）を
取得する。エチルエーテル（１６０ｍＱ）を加え、沈殿
する固体を濾過によって集／）、ｌｏｏｍＱのエチルエ
ーテルで洗い、室温で真空中において終夜乾燥して二塩
酸塩として標題の化合物を取得する。

実施例５ 化合物６の製造 式Ｉ中においてＡ、Ｂ、Ｍ及びＲ１が水素原子であり且
つＲ２がメチルである、２０ｇ（約１６ミリモル）の式
Ｉの化合物の６００ｍ１２のメタノール中における撹拌
溶液に対して、６　ｍ（２（約１７０ミリモル）のアセ
トアルデヒドと１−５　ｍ（２（約１７ミリモル）の氷
酢酸を加える。６０分後に２０ｇ（約３２０ミリモル）
の水素化シアノはう素ナトリウムを３０°Ｃで加える。

次いで反応混合物を氷酢酸によってｐＨ５とし、溶剤を
減圧下に４５°Ｃで蒸発させ、残留物を実施例４中で既
述したようにしてクロマトグラフィーにかけて、二塩酸
塩として、標題の化合物１９ｇ（８９％）を得る。

式■中でＲ１がＨであり、Ｒ２がＣ２Ｈ，である式Ｉの
化合物から出発することにより、下記の手順に従って、
化合物６を製造することもできる。

ｆｌｆ、水２．２．２−トリフルオロエタノール中の０
゜５Ｍ　　ＨＣＱ溶液溶液３０中Ｑ中ｇ（約ｌミリモル
）の化合物ｌの撹拌懸濁液を８０°Ｃで１２時間加熱し
、その間連続的に無水ＨＣＱを吹込む。室温への冷却後
に、反応混合物を濾過し、集めた固体を２０Ｑｍｆｆの
Ｈ２０／ＣＨ３ＣＮ、８５／１５中に溶解する。生じた
溶液を２００ｇのシラン化シリカ−ゲル（０，０６〜０
．２ｍｍ；メルク社）のカラム上に負荷し、次いでそれ
を１０％から５０％までの０゜００１Ｎ　　ＨＣＱ中の
ＣＨ，ＣＮの線形グラジェントによって２００ｍ１２／
ｈの流速で１０時間にわたって展開し、その間に１０ｍ
Ｑずつの両分を集める。

純粋（ＨＰＬＣ）な標題化合物を含有する両分を一緒に
して、減圧下に４０°Ｃで溶剤を蒸発させて、塩酸塩と
して。Ｉｇ（収率約９８％）の化合物６を得る。

実施例６ ティコプラニン出発物質としてティコプラニンＡ２因子
２（２ｇ）を用いるほかは本質的に実施例１に記した手
順に従かうことによって、酢酸塩として、化合物７を得
る。

実施例７ ティコプラニン出発物質としてティコプラニンＡ２因子
２（２ｇ）を用いるほかは本質的に実施例２に記した手
順に従かうことによって、酢酸塩として、化合物８を得
る。

実施例８ ティコプラニン出発物質としてティコプラニンＡ２因子
２（２ｇ）を用いるほかは本質的に実施例３に記した手
順に従かうことによって、酢酸塩として、化合物９を得
る。

本発明の主な特徴および態様を記すと次のとおりである
。

１、下式： 式中で Ｒ１及びＲ１は、独立して（Ｃ＋〜Ｃｔ）アルキル、（
０４〜Ｃ７）シクロアルキル、シアン（Ｃ１〜ａＸ）ア
ルキル；フエ、ニル−（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルを表わし
、ここでフェニル基は、場合によっては、オルト、メタ
及び／又はパラ位において（ＣＩ−Ｃ＋）アルキル、ニ
トロ、ハロゲン、（０１〜Ｃ１）アルコキシ及ヒフェニ
ルによって置換されていてもよい； Ａは水素又は−Ｎ［（Ｃｌ−Ｃｌ２）脂肪族アシル］ベ
ーターＤ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコピラノシ
ルを表わし； Ｂは水素又はＮ−アセチル−ベーターＤ−２デオキシー
２−アミノグルコピラノシルを表わし； Ｍは水素又はアルファーＤ−マンノピラノンルを表わし
； 但しＢはＡとＭが同時に水素である場合にのみ水素を表
わす、 を有するティコプラニン化合物のＮ　Ｉ　Ｓ　、　Ｎ　
ｌ　’−ジアルキル誘導体及びその付加塩を製造するた
めの還元的アルキル化方法にして： ａ）　有機極性プロトン溶剤中の、ティコプラニン化合
物、すなわち、式■ ■ 式中でＲ３はＨであり且つＲ４はＨ又は（Ｃ＋〜Ｃ１□
）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ７）シクロアルキル、シアノ−
（０１〜Ｃ３）アルキル；フェニル−（Ｃ＋〜Ｃ１）ア
ルキルを表わし、ここでフェニル基は、場合によっては
、オルト、メタ及び／又はパラ位において（Ｃ□〜Ｃａ
）アルキル、ニトロ、ハロゲン、（Ｃｔ〜Ｃ１）アルコ
キシ及びフェニルから選択した１〜３の基によって置換
されていてもよい、 の化合物の懸濁液に対して、４容量の水で希釈しｔ；、
取得した混合物の試料が２．５〜４のｐＨを示すような
強度及び量の有機酸の存在において、モル的に過剰な量
のカルボニル化合物を添加し、該ノＪルポニル化合物は
面記置換基Ｒ１及びＲ２と同一の炭素骨格を有し且つそ
のオキソ基はティコプラニン部分のＮｌ５−アミノ基に
結合すべき炭素原子上にあり、該モル的に過剰な量はテ
ィコプラニン出発物質に対して少なくとも３０倍の量で
あり、核酸は反応条件下にティコプラニン部分のＮｌ５
−アミノ基との反応においてカルボニル化合物の競争相
手となる還元生成物を生じることはできないことを特徴
とし、次いで ｂ）　かくして生じた混合物を０〜６０°Ｃの温度にお
いて水素化はう素アルカリ金属と反応させる、 ことを特徴とする、該製造方法。

２、カルボニル化合物はアルデヒドであり且つ有機酸は
相当するカルボン酸である、上記ｌに記載の方法。

３、カルボニル化合物はケトンであり且つ有機酸は（Ｃ
＋〜Ｃａ）アルキルスルホン酸及び（ＣＳ〜Ｃ＋ｏ）ア
リールスルホン酸から選択する、上記ｌに記載の方法。

４、有機酸はメタンスルホン酸及びパラトルエンスルホ
ン酸から選択する、上記３に記載の方法。

５、極性プロトン溶剤は１〜４炭素原子を有するアルカ
ノールである、上記１，２．３又は４に記載の方法。

６、アルカノールはメタノールである、上記５に記載の
方法。

７、温度は３０〜４０°Ｃの範囲である、上記１１２．
３．４又は５に記載の方法。

８、カルボニル化合物のモル的に過剰な量はティコプラ
ニン出発物質に対して３０〜３００倍である、上記１．
２．３．４又は５に記載の方法。

９、さらに、有機酸はティコプラニン出発物質に対して
モル的に５〜２０倍の過剰量にあることを特徴とする、
上記１１２．３．４又は５に記載の方法。

１０、水素化はう素アルカリ金属は水素化はう素ナトリ
ウム、水素化シアノはう素カリウム又は水素化シアノは
う素ナトリウムから選択する、上お１１ ２． ３． ４． ５又は９に記載の方法。

手 続 祈ｆｆ 正 Ｌ４（自発） 平成１年９月１４日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下式： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中で Ｒ＾１及びＲ＾２は、独立して（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アル
   キル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿７）シクロアルキル、シアノ−（
   Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル；フェニル−（Ｃ＿１〜Ｃ＿
   ４）アルキルを表わし、ここでフェニル基は、場合によ
   つては、オルト、メタ及び／又はパラ位において（Ｃ＿
   １〜Ｃ＿４）アルキル、ニトロ、ハロゲン、（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿４）アルコキシ及びフェニルによつて置換されてい
   てもよい； Ａは水素又は−Ｎ［（Ｃ＿９〜Ｃ＿１＿２）脂肪族アシ
   ル］−ベータ−Ｄ−２−デオキシ−２−アミノ−グルコ
   ピラノシルを表わし； Ｂは水素又はＮ−アセチル−ベータ−Ｄ−２−デオキシ
   −２−アミノグルコピラノシルを表わし； Ｍは水素又はアルファ−Ｄ−マンノピラノシルを表わし
   ； 但しＢはＡとＭが同時に水素である場合にのみ水素を表
   わす、 を有するテイコプラニン化合物のＮ＾１＾５，Ｎ＾１＾
   ５−ジアルキル誘導体及びその付加塩を製造するための
   還元的アルキル化方法にして： ａ）有機極性プロトン溶剤中の、テイコプラニン化合物
   、すなわち、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中でＲ＾３はＨであり且つＲ＾４はＨ又は（Ｃ＿１〜
   Ｃ＿１＿２）アルキル、（Ｃ＿４〜Ｃ＿７）シクロアル
   キル、シアノ−（Ｃ＿１〜Ｃ＿３）アルキル；フエニル
   −（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキルを表わし、ここでフェニ
   ル基は、場合によつては、オルト、メタ及び／又はパラ
   位において（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルキル、ニトロ、ハロ
   ゲン、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）アルコキシ及びフェニルから
   選択した１〜３の基によつて置換されていてもよい、 の化合物の懸濁液に対して、４容量の水で希釈した、取
   得した混合物の試料が２．５〜４のｐＨを示すような強
   度及び量の有機酸の存在において、該カルボニル化合物
   は前記置換基Ｒ＾１及びＲ＾２と同一の炭素骨格を有し
   且つそのオキソ基はテイコプラニン部分のＮ＾１＾５−
   アミノ基に結合すべき炭素原子上にあり、該モル的に過
   剰な量はテイコプラニン出発物質に対して少なくとも３
   ０倍の量であり、該酸は反応条件下にテイコプラニン部
   分のＮ＾１＾５−アミノ基との反応においてカルボニル
   化合物の競争相手となる還元生成物を生じることはでき
   ないことを特徴とし、次いで ｂ）かくして生じた混合物を０〜６０℃の温度において
   水素化ほう素アルカリ金属と反応させる、 ことを特徴とする、製造方法。