KR940006546B1

KR940006546B1 - 테이코플라닌 화합물의 아미드

Info

Publication number: KR940006546B1
Application number: KR1019860007669A
Authority: KR
Inventors: 말라바르바 아드리아노; 라르지아 기오르기오
Original assignee: 그루포 테페티트 에스. 피. 에이.; 레나토 스가르비
Priority date: 1985-09-12
Filing date: 1986-09-12
Publication date: 1994-07-22
Anticipated expiration: 2006-09-12
Also published as: EP0218099A2; JPS6261998A; IL80006A0; ES2001784A6; NO863660D0; NZ217555A; HUT41821A; CA1337840C; EP0218099B1; FI863687A0; GB8522574D0; FI863687L; GR862342B; AU6259286A; IE862426L; KR870003130A; JPH075639B2; DE3682860D1; FI85148C; NO172692C

Abstract

내용 없음.

Description

테이코플라닌 화합물의 아미드

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)로 표시되는 테이코플라닌 화합물의 아미드 및 그의 부가염에 관한 것이다.

상기 식중, R은 수소, 또는 아민 관능기의 보호기이고, Y는

기[여기에서, R¹은 수소, (C₁-C₆)알킬, 히드록시(C₂-C₄) 알킬, 할로게노(C₂-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시(C₂-C₄)알킬, 아미노(C₂-C₄)알킬, (C₁-C₄)알킬 아미노(C₂-C₄)알킬 및 디(C₁-C₄)알킬아미노(C₂-C₄)알킬기이고, R²는 수소, (C₁-C₆)알킬, 히드록시(C₂-C₄)알킬, 할로게노(C₂-C₄) 알킬, (C₁-C₄)알콕시(C₂-C₄)알킬, 질소 함유 5-6원 헤테로시클릭 고리[이 고리는 불포화, 일부 또는 전체가 포화될 수 있고, N, S 및 O중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있으며, 여기에서 1 내지 3개의 고리 탄소 원자들은 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있고, 고리 질소 중 1개는 (C₁-C₄)알킬, (C₄-C₇)시클로알킬, 페닐(이 페닐기는 할로겐 또는 (C₁-C₄)알킬기에 의해 임의로 치환됨), 페닐(C₁-C₄)알킬, 피리딜, (C₁-C₄)알킬피리디늄일 중에서 선택되는 치환체 R⁵를 임의로 함유할 수 있으며, 고리가 완전히 포화된 경우에는 고리원 중 2개는 탄소 원자가 1 내지 3개인 알킬렌 사슬(여기에서, 메틸렌기 중 어느 하나는 -NH- 또는

[(C₁-C₄)알킬]기에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 임의로 다리 걸칠 수 있음] 및- alk-W기 [여기에서,"alk"는 (C₁-C₄)알킬, 히드록시(C₁-C₄)알킬, 히드록시, 카르복시, 아미노카르보닐, (C₁-C₄)알킬아미노카르보닐, 디(C₁-C₄)알킬아미노카르보닐, (C₁-C₄)알콕시카르보닐, 페닐(C₁-C₄)알콕시카르보닐기 중에서 선택되는 치환체에 의해 임의로 치환된 탄소 원자가 1 내지 8개인 선형 알킬렌 사슬을 나타내고, W는 카르복시, (C₁-C₄) 알콕시카르보닐, 페닐(C₁-C₄)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C₁-C₄)알킬아미노카르보닐, 디(C₁-C₄)알킬아미노카르보닐, 펜토스아미노카로보닐, 헥소스아미노카르보닐, 우레이도, 구아니디 노, 질소 함유 5-6원 헤테로시클릭 고리(이 고리는 상기 정의한 바와 같음), 일반식

의 기(여기에서, R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, (C₁-C₆)알킬, 히드록시(C₂-C₄)알킬 및 할로게노(C₂-C₄)알킬기이거나, 또는 R⁴는 페닐메틸옥시카르보닐기이고, R³은 수소임) 및 일반식

의 기(여기에서, R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 (C₁-C₄)알킬기임)]이거나 또는 R¹및 R²는 인접한 질소 원자와 함께 포화 5-7원 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 이 고리는 고리 탄소 원자 상에 1 내지 2개의 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있고, -O-, -S- 및 -NH⁵- (여기에서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 헤테로기를 추가로 함유할 수 있음]이고, A는 수소 또는 N-[(C₁₀-C₁₁)지방족 아실-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실이고, B는 수소 또는 N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실기이고, M은 수소 또는 α-D-만노피라노실기이되, 단 A와 M이 동시에 수소인 경우에만 B는 수소이고, A가 수소인 경우에만 M은 수소이고, W가

기,

기, 우레이도, 구아니디노 또는 질소 함유 5-6원 헤테로시클릭 고리(이 고리는 고리 질소 원자와 함께 단일 결합을 통하여 "alk"부분에 직접 연결된 것으로서, 상기 정의한 바와 같음)인 경우에는, 선형 알킬렌의 "alk"부분은 적어도 2개의 탄소 원자로 되어야 한다.

테이크플라닌은 탄소, 질소 및 무기 염류로 동화할 수 있는 공급원을 함유하는 배지 중에서 균주 악티노플라네스 테이코마이세티쿠스[Actinoplanes teichomyceticus, nov, sp.ATCC 31121(이 균주는 1983년 5월 19일자로 한국과학기술원에 기탁번호 제830519-07911호로 기탁되고, 1983년 6월 7일자 특허출원 제2517호와 관련해서 1983년 6월 21일자로 대한민국 특허청에 미생물 수탁번호 통지서를 제출한 바 있음)]를 배양하여 얻은, 예전에 테이코마이신이라 불리웠던 항생물질의 국제 비독점적 명칭(INN)이다(미합중국 특허 제4,239,751호 참조). 상기한 특허에 기재되어 있는 방법에 의하면, 테이코마이신 A₁, A₂및 A₃를 함유하는 항생복합체는 통상의 방법으로, 적합한 수불용성 유기 용매를 사용해서 추출시키고, 이 추출 용매로 부터 석출시킴으로써 분리된 발효액으로부터 회수한다. 이어서, 단리된 항생 복합체 중 주요 인자인 R 테이코마이신 A₂를 Sephadex^R컬럼 크로마토그래피에 의해 다른 인자들로 부터 분리한다. 영국 특허 공고 제2,121,401호에는 항생물질 테이코마이신 A₂는 실제로 함께 생성된 5개의 서로 밀접하게 관련된 주요 성분들의 혼합물인 것으로 기재되어 있다.

최근 구조적 연구에 의하면, 테이코플라닌 A₂(종래의 테이코마이신 A₂)의 주요 성분들 1,2,3,4 및 5는 상기 일반식(I)[여기에서, R은 수소이고, Y는 히드록시기이고, A는 N-[(C₁₀-C₁₁) 지방족 아실]-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코리라노실이고, B는 N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코리라노실이고, M은 α-D-만노피라노실임]으로 표시될 수 있다.

더욱 구체적으로, 테이코플라닌 A₂의 성분 1에서 [(C₁₀-C₁₁)-지방족 아실]치환체는 Z-데세노일이고, 테이코플라닌 A₂의 성분 2에서는 8-메틸노나노일이고, 테이코플라닌 A₂의 성분 3에서는 데카노일이고, 테이코플라닌 A₂의 성분 4에서는 8-메틸데카노일기, 테이코플라닌 A₂의 성분 5에서는 9-메틸데카노일이다.

당 부분이 존재하는 경우에는 이들 모두는 O-글리코시드 결합을 통하여 데이코플라닌 핵에 결합된다.

또한, 테이코플라닌, 그의 순수한 인자 또는 임의 비율로 혼합된 상기 인자들의 혼합물을 1 또는 2개의 당 부분을 선택적으로 가수분해하여 단일 항생 생성물로 변형시킬 수 있다. 이들은 항생물질 L 17054 및 항생물질 L 17046이라 칭하며, 이들은 각각 유럽특허 공고 제119,575호 및 유럽 특허 공고 제119,574호에 기재되어 있다. 항생물질 L 17054의 제조에 적합한 가수분해 조건은 70°내지 90℃의 온도에서 0.5N 염산을 사용하여 일반적으로 15 내지 90분 동안 행하는 것이다. 항생물질 L 17054는 Y가 히드록시기이고, R 및 A가 수소이고, B가 N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실이고, M이 α-D-만노피라노실(여기에서, 당 부분은 O-글리코시드 결합에 의해 펩티드 핵에 결합되어 있음)인 상기 일반식(I)로 표시된다.

항생물질 L 17046의 제조에 적합한 가수분해 조건은 1-3N 염산과, 50°내지 90℃의 온도에서, 일반적으로 30 내지 60분의 반응시키는 것이다. 항생물질 L 17046은 Y가 히드록시기이고, R, A 및 M이 수소 원자이고, B가 N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실(여기에서, 당부분은 O-글리코시드 결합에 의해 펩티드 핵에 결합되어 있음)인 상기 일반식(I)로 표시된다.

테이코플라닌 화합물의 당 부분을 모두 완전히 선택적으로 절단시키면 항생물질 L 17392라 불리우는 아글리콘 분자 또는 데글루코테이코플라닌이 얻어지며, 이것은 Y가 히드록시기이고, R, A, B 및 M이 각각 수소 원자인 상기 일반식(I)로 표시된다. 이와 같은 선택적인 가수분해 방법은 유럽 특허 출원 제84114558.4호에 기재되어 있다.

이와 동일한 구조식을 갖는 물질이 유럽 특허 공고 제0090578호에 기재되어 있으며, 이의 명칭은 항생물질 A 41030인자 B이다. 이 물질은 균주 스트렙토마이세스 비르기니아(Streptomyces virginiae) NRRL 12525 또는 스트렙토마이세스 비르기니아 NRRL 15156을 적합한 매질 중에서 발효시키는 단계, 단리시키는 단계, 정제시키는 단계 및 함유된 항생물질 A 41030의 성분들, 적어도 7개 인자의 항생 복합체, 항생물질 A 41030 인자 B로 분리시키는 단계를 포함하는 미생물학적 방법(microbiological process)에 의해 얻는다.

상기 명명한 화합물들, 즉 테이코플라닌, 테이코플라닌 A₂복합체, 테이코플라닌 A₂성분 1, 테이코플라닌 A₂성분 2, 테이코플라닌 A₂성분 3, 테이코플라닌 A₂성분 4, 테이코플라닌 A₂성분 5, 항생물질 L 17054, 항생물질 L 17046, 항생물질 L 17392 및 임의의 비율로 혼합된 이들의 혼합물들은 모두 본 발명에 의한 아미드 유도체의 제조에 적합한 출발 물질이다.

본 명세서에서 "테이코플라닌 화합물" 또는 "테이코플라닌 출발물질"은 상기 출발 물질 중의 어느 하나, 즉 미합중국 특허 제4,239,751호에 의해 얻은 테이코플라닌, 그의 추가 정제 물질, 테이코플라닌 A₂복합체, 상기 일반식(I)의 화합물 중 R이 수소이고, Y가 히드록시기이고, A가 수소 또는 N-[(C₁₀-C₁₁)지방족 아실] -β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실이고, B가 수소 또는 N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실이고, M이 수소 또는 α-D-만노피라노실이되, 단 A와 M이 동시에 수소인 경우에는 B가 수소이고, A가 수소인 경우에만 M이 수소인 화합물, 그의 염 또는 임의 비율의 그의혼합물을 의미한다.

본 명세서에서 단독으로 또는 기타 치환체와 결합해서 사용된 "알킬"이란 용어는 직쇄 및 측쇄 탄화수소기를 의미하며, 더욱 구체적으로 "(C₁-C₆)알킬"은 탄소 원자가 1 내지 6개인 직쇄 또는 측쇄의 지방족 탄화수소, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 3,3-디메틸-1-부틸, 4-메틸-1-펜틸 및 3-메틸-1-펜틸을 나타내며, 마찬가지로, "(C₁-C₄)알킬"은 상기 예시한 기중 탄소 원자가 1 내지 4개인 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소, 예를들면 탄소 원자가 1 내지 4개인 알킬기를 나타낸다. "할로게노"란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드 중에서 선택된 할로겐 원자를 나타낸다. 펜토스아미노카르보닐 치환체의 펜토스아미노 부분은 아노머 형 또는 아노머 혼합물 형의 2- 또는 3-아미노(2-또는 3-데옥시) D 또는 L 또는 D, L 펜토스기, 예를들면 2- 또는 3-아미노(2-또는 3-데옥시)-리보스, 2-또는 3-아미노(2-또는 3-데옥시)아라비노스, 2- 또는 3-아미노(2- 또는 3-데옥시)크실로스 및 2- 또는 3-아미노(2 또는 3-데옥시)리속스이다. 헥소스아미노카르보닐 치환체의 헥소스아미노 부분은 아노머 형 또는 아노머 혼합물 형의 D 또는 L 또는(D,L) 2- 또는 3-아미노(2- 또는 3-데옥시) 헥소스기, 예를들면 2- 또는 3-아미노(2- 또는 3-데옥시) 알로스, 2- 또는 3-아미노(2- 또는 3-데옥시)알트로스, 2- 또는 3-아미노(2-또는 3-데옥시)글루코스, 2- 또는 3-아미노(2- 또는 3-데옥시)만노스, 2- 또는 3-아미노(2- 또는 3-데옥시)글루코스, 2- 또는 3-아미노(2- 또는 3-데옥시)갈락토스 및 3- 또는 4-아미노(2- 또는 3-데옥시)프룩토푸라노스이다.

본 출원에서 정의한 "탄소 원자가 1 내지 8개인 선형 알킬렌사슬"은 탄소 원자가 1,2,3,4,5,6,7 또는 8개인 직쇄 알킬렌 사슬이다. 탄소원자가 1 내지 8개인 선형 알킬렌 사슬의 대표적인 예는 다음과 같다.

이들 선형 알킬렌 사슬은 상기 정의한 바와 같은 치환체를 임의로 함유할 수 있다. 본 발명에 의한 "N, S 및 O중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있는 질소 함유 5-6원 헤테로시클릭 고리"로는 불포화, 일부 및 전체가 포화된 고리계, 예를들면, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴 및 테트라졸릴 등이 있다. 상기 "질소 함유 5-6원 헤테로시클릭 고리"에서 1 내지 3개의 고리 탄소들은 상기 정의한 바와 같은 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있다. 고리 탄소가 포화되는 경우에는, 이것은 2개의 (C₁-C₄)알킬기에 의해 동시에 치환될 수 있다. 상기 정의한 "질소 함유 5-6원 헤테로시클릭 고리"가 전체로 포화된 고리인 경우에, 이 정의에는 또한 탄소 원자가 1 내지 3개인 알킬렌 사슬(여기에서, 메틸렌기는 -NH- 또는

[(C₁-C₄)알킬]기에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 다리 걸친 2개의 고리 원을 갖는 헤테로시클릭 고리도 포함된다. 상기 다리 걸친 고리의 예는 다음, 즉 1-아자비시클로[2,2,2]옥탄, 1,4-디아자비시클로[3,2,2]-노난, 1-아자비시클로[2,2,1]헵탄, 1-아자비시클로[3,2,1]옥탄, 8-아자비시클로[3,2,1]옥탄, 3-아자비시클로[3,2,1]옥탄, 1-아자비시클로[3,3,1]노난, 9-아자비시클로[3,3,1]노난, 3,8-디아자비시클로[3,2,1]옥탄, 2-아자비시클로[2,2,1]헵탄, 2-아자비시클로[2,2,2]옥탄, 3-아자비시클로[3,2,2]노난 등이 있다.

따라서, 본 발명의 대표적인 화합물은,

의 기가 1-아자비시클로[2,2,2]옥탄-3-아민, 1-아자비시클로[2,2,2]옥탄-2-아민, 1-아자비시콜로[2,2,2]옥탄-3-아민, 6-메틸, 1-아자비시클로[2,2,2]옥탄-3-아민, N-메틸, 1-아자비시클로[2,2,2]옥탄-3-에탄아민, 1-아자비시클로[2,2,2]옥탄-4-아민, 1-아자비시클로[2,2,2]옥탄-4-아민, N-메틸, 1- 아자비시클로[2,2,2]옥탄-2-메탄아민, 1-아자비시클로[2,2,1]헵탄-3-아민, 1-아자비시클로[3,2,1]옥탄-3-메탄아민, 8-아자비시클로[3,2,1]옥탄-3-아민, 8-메틸-아자비시클로[3,2,1]옥탄-3-아민, 8-에틸, 8-아자비시클로[3,2,1]옥탄-2-메탄아민, 3-아자비시클로[3,2,1]옥탄-3-에탄아민, 1-아자비시클로[3,3,1]노난-4-아민, 1-아자비시클로[3,3,1]노난-3-메탄아민, 9-아자비시클로[3,3,1]노난-3-아민, 9-메틸, 2-아자비시클로[2,2,1]헵탄-5-아민, 2-메틸, 2-아자비시클로[2,2,2]옥탄-5-아민, 2-메틸 등의 부분 중 1종으로 부터 유도된 치환체인 상기 일반식의 화합물이다.

"고리 탄소 원자 상에 1 내지 2개의 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있고, -O-, -S- 및 -NR⁵-중에서 선택되는 헤테로기를 추가로 임의로 함유할 수 있는 포화 5-7원 헤테로시클릭고리"는 예를들면 다음과 같은 헤테로시클릭기, 즉 탄소 골격 상에 1 또는 2개의 (C₁-C₄)알킬기가 임의로 치환될 수 있는, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 티오모르폴리닐, 피라졸리디닐, 1,3-옥사졸리디닐, 1,3-티아졸리디닐 및 헥사히드로아제피닐 등을 의미한다.

본 발명에 의한 화합물 중 적합한 화합물은 R이 수소 원자이고, 다른 치환체들이 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물들이다. 본 발명에 의한 화합물 중 또 다른 적합한 화합물은 R 및 R¹이 수소 원자이고, 다른 치환체들이 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물들이다.

본 발명에 의한 화합물 중 추가로 적합한 화합물은 R이 수소이고, Y가

의 기[여기에서, R¹은 수소 및 (C₁-C₆)알킬기이고, R²는 (C₁-C₆)알킬기, 질소 함유 5-6원 헤테로시클릭 고리[이 고리는 불포화, 일부 또는 전체가 포화될 수 있고, N, S 및 O중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 추가로 함유할 수 있고, 여기에서 1 내지 3개의 고리 탄소 원자들은 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있고, 고리 질소 중 1개는 (C₁-C₄)알킬, (C₄-C₇)시클로알킬, 페닐 및 피리딜 중에서 선택되는 치환체 R⁵를 임의로 함유할 수 있음], 전체가 포화된 질소 함유 5-6원 헤테로시클릭 고리[이 고리는 N원자를 추가로 함유할 수 있고, 여기에서 1 내지 3개의 고리 탄소 원자들은 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있으며, 고리 질소 중 1개는 치환체 R⁵(여기에서, R⁵는 (C₁-C₄)알킬기임)를 임의로 함유할 수 있고, 고리 원 중 2개는 탄소 원자가 1 내지 3개인 알킬렌 사슬(여기에서, 메틸렌기 중 1개는 -NH- 또는

[(C₁-C₄)알킬]가에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 다리 걸침] 및 -alk-W기 [여기에서, "alk"는 탄소원자가 1 내지 8개인 선형 알킬렌 사슬로서, 이 사슬은 (C₁-C₄)알킬, 카르복시, 아미노카르보닐, (C₁-C₄)알킬아미노카르보닐, 디(C₁-C₄)알킬아미노카르보닐, (C₁-C₄)알콕시카르보닐, 페닐(C₁-C₄)알콕시카르보닐 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환될 수 있고, W는 카르복시, (C₁-C₄)알콕시카르보닐, 페닐(C₁-C₄)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C₁-C₄)알킬아미노카르보닐, 디(C₁-C₄)알킬아미노카르보닐, 글루코스아미노카르보닐, 우레이도, 구아니디노, 질소 함유 5-6원 헤테로시클릭 고리(이 고리는 불포화, 일부 또는 전체가 포화된 것으로서, N, S 및 O중에서 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 추가로 함유할수 있으며, 여기에서, 1 내지 3개의 고리 탄소 원자들은 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있고, 고리 질소 중 1개는 (C₁-C₄)알킬, (C₄-C₇)시클로알킬, 페닐 및 피리딜 중에서 선택되는 치환체 R⁵를 임의로 함유할 수 있음), 전체로 포화된 질소 함유 5-6원 헤테로시클릭 고리[이 고리는 N원자를 추가로 함유할 있고, 1 내지 3개의 고리 탄소 원자들은 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있으며, 고리 질소중 1개는 치환체 R⁵(여기서, R⁵는 (C₁-C₄)알킬임)을 임의로 함유할 수 있고, 고리 원 중 2개는 탄소 원자가 1 내지 3개인 알킬렌 사슬(여기에서, 메틸렌기 중 1개는 -NH- 또는

[(C₁-C₄)알킬]기에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 다리 걸침], 일반식

의 기[여기에서, R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, (C₁-C₆)알킬, 히드록시(C₂-C₄)알킬 및 할로게노(C₂-C₄)알킬기이거나, 또는 R⁴는 페닐메틸옥시카르보닐기이고, R³은 수소임], 일반식

의 기[여기에서, R⁶, R⁷및 R⁸는 각각 독립적으로 (C₁-C₄)알킬기임)임]이거나, 또는 R¹및 R²는 인접한 질소 원자와 함께 포화 5-7원 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 이 고리는 고리 탄소 상에 1 내지 2개의 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있고, -O-, -S- 및 -NR⁵-(여기에서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음) 중에서 선택되는 헤테로기를 추가로 함유할 수 있고, A가 수소 또는 N-[(C₁₀-C₁₁)지방족, 아실]-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실기이고, B가 수소 또는 N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-아미노글루코피라노실기이고, M이 수소 또는 α-D-만노피라노실기이되, 단 A 및 M이 동시에 수소인 경우에만 B는 수소이고, A가 수소인 경우에만 M은 수소이며, W가

의 기,

R⁷의 기, 우레이도, 구아니디노 또는 질소 함유 5-6원 헤테로시클릭 고리(이 고리는 고리 질소 원자와 함께 단일 결합을 통하여 "알크"부분과 직접 연결된 것으로서, 상기 정의한 바와 같음)인 경우에, 선형 알킬렌의 "alk"부분이 적어도 2개의 탄소 원자로 되는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 부가염이다.

본 발명에 의한 화합물 중 더욱 적합한 화합물은 R 및 R¹이 수소이고, R²가 -alk-W-기[여기에서,"alk"는 탄소 원자가 2 내지 8개인 선형 알킬렌 사슬이고, W는 피롤리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디노 또는 피페라지노(이들 기는 N' 질소 원자 상에 (C₁-C₆)알킬, (C₄-C₇)시클로알킬, 벤질, 피라디닐 또는 (C₁-C₄)알킬피리디늄일기에 의해 임의로 치환됨)]이거나, 또는 일반식

의 기 [여기에서, R³및 R⁴는 각각 독립적으로 (C₁-C₆)알킬기임]이고, A, B 및 M이 상기 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물 및 그의 산부가염이다.

본 발명의 화합물 중 또한 적합한 화합물은 R, R¹, A, B 및 M이 수소 원자이고, R²가 -alk-

의 기[여기에서, "alk"는 탄소 원자가 2 내지 6개인 선형 알킬렌 사슬이고, R³및 R⁴는 (C₁-C₆)알킬기임]인 일반식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 부가염이다.

본 발명의 화합물 중 또 다른 적합한 화합물은 R이 수소이고, R¹이 수소, 또는 (C₁-C₄)알킬기이고, R²가 전체로 포화된 질소 함유 5-6원 헤테로시클릭 고리[이 고리는 N원자를 추가로 함유할 수 있고, 1 내지 3개의 고리 탄소 원자들은 (C₁-C₄)알킬 치환체로를 임의로 함유할 수 있으며, 고리 질소 중 1개는 치환체 R⁵(여기에서, R⁵는 (C₁-C₄)알킬기임)를 임의로 함유할 수 있고, 고리 원 중 2개는 탄소 원자가 1 내지 3개인 알킬렌 사슬(여기에서, 메틸렌기 중 1개는 -NH- 또는

(C₁-C₄)알킬]기에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 다리걸침] 또는 -alk-W기[여기에서, alk는 탄소 원자가 1 내지 3개인 선형 알킬렌 사슬이고, W는 전체가 포화된 질소 함유 5-6원 헤테로시클릭 고리(이 고리는 위 화합물에서 상기 정의한 바와 같음)임]인 일반식(I)의 화합물이다.

본 발명의 화합물 중 또 다른 적합한 화합물은 A, B 및 M이 상기 정의한 바와 같은 당 부분이거나, 또는 각각이 동시에 수소 원자인 화합물이다.

상기 일반식 (I)의 화합물 중 가장 적합한 화합물들은 A, B 및 M이 동시에 상기 정의된 바와 같은 당부분이거나, 또는 동시에 수소 원자이고, R이 수소이고, NR¹R²가 -HN(알킬)W기로서, 여기에서 "alk"는 2,3,4,5,6,7 또는 8메틸렌 단위의 선형 알킬렌 사슬이고, W는 -NH₂-, -NHCH₃, -NHC₂H₅, -N(CH₃)₂, -N(C₂H₅)₂, -N(CH₃)(C₂H₅)-HNCH(COOCH₃) (CH₂)₄NH₂,

또는

기인 화합물들 이다.

본 발명에 의한 화합물의 대표적인 예로서는 상기 일반식(I)의 화합물 중 R이 수소이고, A, B 및 M이 상기 정의한 바와 같고,

가 -NH₂, -NHC₄H5,₈NH(CH₂)₄-OH, -NHCH₂COOH, NHCH₂COOCH₂C₆H₅, -NHCH₂COOC₂H₅, -NH-CH₂CONH₂, -NH-CH₂-CON(C₂H₅)₂, -NH-

(여기에서, m은 1, 2, 3 또는 4의 정수임), -NH-(CH₂)n-NH₂, -NH-(CH₂)nNHCH₃, -NH(CH₃)₂, -NH(CH₂)nN(C₂H₅)₂, -HN(CH₂)nN(CH₃) (C₂H₅) (여기에서, n은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8의 정수임), -NH-(CH₂)₂N (C₂H₄OH) (C₂H₄Cl), -NH(CH₂)₂N(CH₂)₄OH]₂, -NH(CH₂)₄N (C₂H₄Cl)₂, -NH-(CH₂)₃N (C₄H₉)₂, -NH-(CH₂)₃N⁺(CH₃)₃,

-N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₂OH)₂, -N(CH₂CH₂NH₂)₂, -N(CH₂CH₂NHCH₃)₂, -N[(CH₂CH₂N(CH₃)₂]₂, -N(CH₃)(CH₂CH₂NH₂), -N(CH₃)[(CH₂)NHCH₃], -N(CH₃)[(CH₂)₂N(CH₃)₂] -N(C₂H₅)[(CH₂)₂NHCH₃], -N[(CH₂CH₂N(C₂H₅)₂]₂,

인 화합물 등이 포함된다.

본 발명에 의한 화합물들은 통상의 방법에 의해 염을 형성할 수 있다. 특히, 상기 일반식(I)의 화합물중 R이 수소인 화합물 및 -NR¹R²기가 아민 관능기를 추가로 함유하는 화합물이 산 부가염을 형성한다. 또한, -NR¹R²부분에 산 관능기를 함유하는 본 발명의 화합물들도 역시 염기 부가염을 형성할 수 있다. 일반적으로, 산 및 염기 관능기를 함유하는 본 발명의 화합물들은 분내염(internal salts)을 형성할 수 있다. 본 발명의 범위에서, "분자내염"은 "비염(non-salt)"형으로 정의되는 것에 포함된다. 본 발명에 의한 화합물의 부가염으로서 적합한 것은 제약상 허용되는 산 및(또는) 염기 부가염이다. "제약상 허용되는 산 및(또는) 염기 부가염"은 생물학적, 제조학적 및 제제학적 관점에서 제약 관례 및 동물 성장 촉진 용도에 적합한 산 및(또는) 염기와의 염류를 나타낸다. 상기 일반식(I)의 화합물의 대표적인 적합한 산 부가염으로서는, 예를들면 다음과 같은 유기산과 무기산, 즉 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 숙신산, 시트르산, 아스코르브산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 팔미트산, 콜산, 파모산, 무스산, 클루탐산, 캄포르산, 글루타르산, 글리콜산, 프탈산, 타르타르산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산, 신남산과의 표준 반응에 의해 형성된 염들을 들 수 있다. 이들 염기의 대표적인 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼룸 및 수산화칼슘), 암모니아 및 유기 지방족, 지환족 또는 방향족 아민(예, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린)이다.

본 발명에 의한 화합물이 (C₁-C₄)알킬피리디늄일 또는 -NR⁶R⁷R⁸부분 (여기에서, R⁶, R⁷및 R⁸는 상기 정의한 바와 같음)을 함유하는 경우에, 각 음이온은 제약상 허용되는 산으로부터 유도된 음이온이다. 상기 음이온의 대표적인 예는 상기한 산들로 부터 유도된 것들이다. 본 발명에 의한 유리 아미노 또는 비염 화합물을 대응하는 부가염으로 변형시키거나, 또는 이와 반대로 본 발명에 의한 화합물의 부가염을 비염 또는 유리 아미노 형태로 변형시키는 것은 통상의 기술로서 본 발명에 포함된다. 예를 들면, 일반식(I)의 화합물은 비염 형태를 수용성 용매 중에서 용해시키고, 여기에 선택된 산 또는 염기를 약간의 몰 과량으로 첨가하여 대응하는 산 또는 염기 부가염으로 변형시킬 수 있다. 이어서 생성된 용액 또는 현탁액을 동결 건조시켜서 목적 염을 회수한다. 동결시키는 것 대신에, 경우에 따라서는 유기 용매를 사용해서 추출시키고, 분리된 소용적의 유기상을 농축시킨 후, 비용매를 첨가하여 석출시켜서 최종 염을 회수할 수 있다. 최종 염이유기 용매 중에서 불용성(이 경우, 비염 형태는 가용성임)인 경우에, 여기에 선택된 산 또는 염기를 화학양론적 양으로 또는 약간의 몰 과량으로 첨가한 후 비염 형태의 유기 용액으로 부터 여과하여 회수한다. 비염 형태는 대응하는 산 또는 염기염을 수용성 용매 중에 용해시키고, 이어서 중화시켜서 비염 형태를 유리시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이것을, 예를 들면, 유기 용매를 사용해서 추출시켜서 회수하거나, 또는 선택된 산 또는 염기를 첨가한 후 상기와 같이 처리해서 또 다른 염기 또는 산 부가염으로 변형시킨다.

중화시킨 다음에 탈염처리가 필요한 경우에는, 통상의 탈염처리를 이용할 수 있다. 예를 들면, 조절된 기공의 폴리덱스트란 수지(예, Sephadex LH 20) 또는 실란화 실리카겔의 컬럼 크로마토그래피를 사용하는 것이 편리할 수 있다. 수용액을 사용해서 목적하지 않는 염을 용출시킨 후, 목적 생성물은 물과 극성 또는 비극성 유기 용매와의 혼합물(예, 아세토니트릴/물 50 : 50 내지 약 100% 아세토니트릴)의 선형 농도 구매 또는 단계 구배에 의해서 용출시킨다.

당 업계에 잘 알려진 바와 같이, 제약상 허용되는 산(염기), 또는 제약상 허용되지 않는 산(염기)과의 염 형성은 편리한 정제 기술로서 행할 수 있다. 형성 및 단리시킨 후, 일반식(I)의 화합물의 염 형태는 대응하는 비염 또는 제약상 허용되는 염으로 변형시킬 수 있다.

경우에 따라서는, 일반식(I)의 화합물의 산 부가염이 물 및 친수성 용매 중에서 보다 더 가용성이고, 증가된 화학적 안정성을 갖는다.

그러나, 일반식(I)의 화합물과 그의 염의 특성물의 유사성의 면에서, 일반식(I)의 화합물들의 생물학적 활성에 관해 본 출원에 기재된 것은 이 화합물들의 제약상 허용되는 염에도 적용되며, 이와 반대의 경우도 마찬가지이다.

본 발명의 화합물은 주로 그람 양성균에 대하여 활성이며, 또한 그람 음성군에 대해서도 활성인 반합성 항균제로서 유용하다. R이 수소 이외의 다른 기이고, 특정 항균 작용을 갖는 본 발명의 화합물은 주로 R이 수소인 일반식(I) 화합물의 중간체로서 유용하다.

본 발명의 의한 화합물은 일반적을 상기에서 정의한 바와 같은 적합한 테이코플라닌 출발 물질과 일반식 HNR¹R²(여기에서, R¹및 R²는 상기 정의한 바와 같음)의 선택된 아민을 축합제 존재하에 불활성 유기 용매 중에서 반응시켜 제조한다. 출발 물질로서 테이코플라닌 또는 테이코플라닌 A₂복합체를 사용하는 경우에, 본 발명의 아미드화 반응에 의해 얻은 일반식(I)의 관련된 아미드는 상기 정의한 바와 같은 테이코플라닌 A₂의 5개의 주요 성분에 대응하는 5개의 아미드 유도체의 혼합물이다. 이 혼합물은 당 업계에 유사하게 공지된 기술에 의해 5개의 단일 아미드 유도체로 분리시킬 수 있다(영국 특허 공고 제2121401호 참조). 명확하게 하기 위해서, 아미드화 반응으로부터 얻은 화합물 그 자체와 5개의 아미드 유도체의 각각은 N-[(C₁₀-C₁₁)지방족 아실]-β-D-데옥시-2-아미노-글루코피라노실로 나타내는 A의 의미로서 본 발명의 일부를 이룬다. 역으로, 각 테이코플라닌 A₂성분의 순수한 단일 아미드 유도체는 복합체로부터 출발하는 것 대신에 그의 단일 성분으로 부터 출발해서 본 발명의 방법에 의해 얻는다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 아미드화를 행함에 있어서, 종종, 특히 테이코플라닌 출발 물질에서, A, B 및 M중 적어도 1개가 수소인 경우에, 가능한 목적하지 않는 부반응을 감소시키기 위해서 테이코플라닌 출발 물질의 일급 아미노 관능기를 보호시키는 것이 편리하다. 또한, 아민 NHR¹R²가 아미드화 반응을 불리하게 방해힐 수 있는 아미노 또는 카르복시기와 같은 반응성 관능기를 추가로 함유하는 경우에는, 이 기들은 티. 더불유.그린(T.W.Greene)의 "Protective Groups in Organic Synthesis", 뉴욕 소재의 존윌리 앤드 손스(John Wiley and Sons) 출판사, 1981년 및 엠.맥.오미(M.Mc. Omie)의 "Protecting Groups in Organic Chemistry" 뉴욕 소재의 플레늄(Plenum)출판사, 1973년에 기재되어 있는 방법과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 보호시킨다. 이 보호기들은 반응 조건 하에서 안정해야 하고, 주요 아미드 반응을 방해하지 않아야 하며, 반응 말기에는 새로 생성된 아미드 결합을 변경시키지 않고 반응 매질로부터 용이하게 분리되어 제거될 수 있어야 한다.

본 발명의 방법에 있어서, 테이코플라닌 출발 물질 및 필요에 따라서 아민 HNR¹R²의 R¹및 R²부분 모두에서 아미노 관능기를 보호하기 위해서 유리하게 사용될 수 있는 N-보호기의 대표적인 예는 다음과 같은 옥시카르보닐기, 즉 1,1-디메틸프로피닐옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 신나밀옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질옥시카르보닐, 2,4-디클로로벤질옥시 카르보닐, 5-벤즈이속사졸릴메틸옥사카르보닐, 9-안트라닐메틸옥시 카르보닐, 디페닐메틸옥시카르보닐, 이소니코티닐옥시카르보닐, S-벤질옥시카르보닐 등에 의해 특정지워지는 카르바메이트 형성제이다. 기타 적합한 N-보호제는 보호시키고자 하는 테이코플라닌 핵의 아미노기와 쉬프(Schiff) 염기를 형성할 수 있는 알데히드 또는 케톤, 또는 그의 유도체들이다. 이와 같은 쉬프 염기 형성제로서 적합한 예는 벤즈알데히드이고, 특히 적합한 예는 2-히드록시벤즈알데히드(실리실알데히드)이다.

아민 반응 물질 HNR¹R²가 R¹및(또는) R²의 치환체로서 일급 아미노 관능기를 함유하는 경우에 있어서 편리한 보호 방법은 경우에 따라서, 벤질리덴 유도체를 형성시키는 것이며, 이 벤질리덴 유도체는 아민HNR¹R²를 에탄올과 같은 저급 알칸올 중에서, 적합하기로는 실온에서 벤즈알데히드와 반응시켜서 제조할 수 있다. 선택된 테이코플라닌 출발 물질과의 반응이 종료된 후, 벤질리덴 보호기는 당 업계에 공지된 방법, 예를들면 실온에서 묽은 무기산, 적합하기로는 염산으로 처리하여 제거할 수 있다.

명백히, 일반식(I)의 최종 화합물이 산성 조건 하에서 불안정한 기를 함유하는 경우에, 예를들면 A, B또는 M이 산성 매질 중에서 가수분해될 수 있는 상기 정의한 바와 같은 당 부분인 경우에는, 적당한 보호기를 제거하기 위하여 예를들면 촉매로서 목탄 기재의 팔라듐을 사용하는 접촉 수소첨가 반응과 같은 기타 제거 조건들을 사용해야 한다. 그러나, 이 경우에는 접촉 수소첨가반응에 의해 변경될 수 있는 기가 존재함을 유의해야 한다. A가 상기 정의한 바와 같은 기이고, 그의 아실 부분이 Z-데세노일인 일반식(I)의 유도체(즉, 테이코플라닌 A₂성분 1유도체 또는 이 유도체를 함유하는 혼합물)의 접촉 수소첨가 반응으로 인한 전형적인 결과는 이 화합물이 대응하는 데카노일 유도체(즉, 테이코플라닌 A₂성분 3의 유도체)로 적어도 부분적으로 변형되는 것이다. 당 업계의 숙련자들은 또한 본 명세서를 기초로 하여, 아민 HNR¹R²의 작용기 중 어느 관능기를 보호시킬 필요가 있는지, 어떻게 보호시켜야 하는지, 최종 화합물을 유리시키기 위해 필요한 적당한 보호기 제거 반응이 무엇인지 결정할 수 있다. 예를 들면, 반응성 카르복실산 관능기의 적합한 보호반응은 에스테르 관능기를 형성하는 것이다.

숙련자들에 의해 알 수 있는 바와 같이, 특정 보호기의 최종 선택은 목적한 특정 아미드 유도체의 특성에 의존한다. 실제로, 이와 같은 최종 화합물의 아미드 관능기는 보호기(들)의 제거 존건에서 안정해야 한다. 상이한 보호기의 제거 조건들은 공지되어 있으므로, 숙면자들은 적당한 보호기를 선택할 수 있다. 예를 들면, 최종 화합물이 또한 벤질 에스테르 관능기 또는 N-벤질 관능기를 함유하는 경우에는, 벤질옥시카르보닐기와 같이, 접촉 수소첨가반응에 의해 통상으로 제거될 수 있는 보호기는 피해야 하는 반면에, t-부톡시카르보닐과 같이 산성 조건 하에서 제거될 수 있는 보호기들은 편리하게 사용될 수 있다. 이에 반하여, -NR¹R²부분중에 상기 N-벤질 또는 벤질 에스테르 관능기를 함유하는 일반식(I)의 화합물을 상기 N-벤질 또는 벤질 에스테르 관능기가 수소 원자로 치환된 대응하는 화합물로 전환시키는 경우에는 접촉 수소 첨가 반응을 상기와 유사한 경우로 편리하게 사용할 수 있다.

축합 반응에 유용한 불활성 유기 용매는 반응 경로를 방해하지 않고, 테이코플라닌 출발 물질을 적어도 부분적으로 용해시킬 수 있는 유기 비양성자성 용매들이다. 상기 불활성 유기 용매의 예로서는, 유기 아미드, 알킬 에테르, 글리콜과 폴리올의 에테르, 포스포르아미드, 술폭시드 및 방향족 화합물류를 들 수 있다. 적합한 불활성 유기용매의 예는 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 헥사메틸포스포로아미드, 디메틸술폭시드, 벤젠, 톨루엔 및 그의 혼합물이다.

본 발명의 방법에서 축합제는 유기 화합물, 특히 펩티드 합성에서 아미드 결합을 형성하는데 적합한 것이다. 적합한 축합제의 대표적인 예로서는 (C₁-C₄)알킬, 페닐 또는 헤테로시클릭 포스포르 아지데이트, 예를 들면 디페닐 포스포르아지데이트(DPPA), 디에틸포스포르아지데이트, 디 (4-니트로페닐) 포스포르아지데이트, 디모르폴릴포스포르아지데이트 및 디페닐포스포르클로리데이트 등을 들 수 있다. 특히 적합한 축합제는 디페닐 포스포르아지데이트(DPPA)이다.

본 발명의 방법에서, 아민 반응물질 HNR¹R²는 통상적으로 몰과량으로 사용한다. 일반적으로는, 2 내지 6배 몰 과량, 적합하기로는 3 내지 4배 몰 과량으로 사용한다. 아미드 반응을 행하기 위해서는, 아민 HNR¹R²가 테이코플라닌 출발 물질의 카르복시 관능기와 염을 형성할 수 있어야 한다. 아민 HNR¹R²가 선택된 반응 매질 중에서 이와 같은 염을 형성하기에 충분히 강하지 않은 경우에는, 반응 혼합물에 염 형성 염기를 적어도 테이코플라닌 출발 물질과 등분자량으로 첨가할 필요가 있다. 상기 염 형성 염기의 예로서는 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸 피롤리딘과 같은 삼급 유기 지방족 또는 지환족 아민, 또는 피클린과 같은 헤테로시클릭 염기 등을 들 수 있다. 축합제는 일반적으로 테이코플라닌 출발 화합물의 1.2 내지 1.7배, 적합하기로는 1.5배와 같이 약간의 몰 과량으로 사용한다. 그외에, 아민 반응 물질 HNR¹R²를 대응하는 산 부가염, 예를 들면 염산염으로서 반응 매질 중에 도입시키는 것이 편리할 수도 있다. 이 경우에 있어서, 그의 염으로부터 HNR¹R²아민을 유리시킬 수 있는 강염기를 적어도 2배 이상의 몰비, 적합하기로는 2 내지 4배의 몰 과량으로 사용한다. 또한, 이 경우에 있어서, 적합한 염기는 상기 예시한 것과 유사한 삼급 유기 지방족 또는 지환족 아민이다. 실제로, 적어도 몇몇 경우에는, 상기한 염기를 유리하는 아민 HNR¹R²의 염을 사용하는 것이 염이 대응하는 유리 아민보다 안정한 경웅에 특히 적합하다.

반응 온도는 특정 출발 물질 및 반응 조건에 의존해서 상당히 변한다. 일반적으로는, 0°-20℃의 온도에서 반응을 행하는 것이 적합하다. 반응 시간은 또한 기타 반응 변수에 의존해서 상당히 변한다. 일반적으로, 축합 반응은 약 24-48시간 내에 완결된다. 어느 경우에도, 반응 경로를 당 업계에 공지된 방법에 따라서 TLC, 적합하기로는 HPLC에 의해 모니터한다. 이들 분석 결과에 기초해서, 당 업계의 숙련자들은 반응 과정을 평가할 수 있고, 반응의 종결 시기 및 에를 들면 컬럼 크로마토그래피에 의한 추가 분리 및 정제공정과 더불어 용매를 사용한 추출 및 비용매의 첨가에 의한 석출 등을 포함하는 공지된 기술에 따라서 반응 물질을 마무리할 시기를 결정할 수 있다. 상기한 바와 같이, HNR¹R²반응 물질 또는 테이코플라닌 출발 물질 또는 이들 모두를 보호시킬 필요가 있는 경우에는, 보호된 최종 화합물의 보호기는 공지되고, 관련 보호기에 주로 의존하는 방법에 따라 탈보호시킨다. 아민 HNR¹R²와 테이코플라닌 출발물질이 모두 보호된 경우에는, 동일한 조건 하에서 제거될 수 있는 유사한 형태의 보호 반응을 사용하여 단지 1단계의 탈보호반응으로써 관능기 모두를 유리시키도록 하는 것이 편리하다.

또한, 대부분의 경우에, 본 발명의 화합물은 1가지 이상의 방법으로 제조될 수 있고, 공지된 반응에 의해 다른 화합물로 변형시킬 수 있다. 예를 들면, HNR¹R²아민이 상기 정의한 HN(R¹)-alk-NR³R⁴와 같은 디아민 화합물인 경우에, 일반식(I)의 목적 아민 화합물은 상기 아민을 축합시켜서, 필요하다면 편리하도록 보호시킨, 상기 아민을 선택된 출발 물질과 축합시켜서 제조하거나, 또는 치환체 R²가 alk-할로(여기에서, 할로는 적합하기로는 염소 또는 브롬임)인 일반식(I)의 아미드를 일반식 HNR³R⁴의 아민과 반응시켜서 제조할 수 있다. 또한, -NR¹R²부분에 카르복시 관능기를 갖는 일반식(I)의 아미드 화합물은 통상의 기술에 의해 대응하는 아미드 또는 치환아미드 유도체로 변형시킬 수 있다. 또한 상기 카르복시 관능기는 통상의 기술에 의해 할로겐화 아실 관능기의 대응하는 에스테르로 변형시킬 수도 있다. 특히, 에스테르 관능기는 일반적으로 산 촉매 존재 하에 실온 내지 반응 혼합물의 비점 사이의 온도에서 카르복시기 함유 생성물을 알코올의 제조물과 반응시켜서 생성한다. 산은 무기산이 적합하고, 알코올은 에스테르 유도체 중에서 카르복실 관능기에 연결되는 부분을 함유한다.

또한 불활성 용매를 사용할 수도 있다. 명백히, -NR¹R²치환체에 카르복실 에스테르 관능기를 갖는 일반식(I)의 화합물은 가수분해에 의해 대응하는 카르복실 화합물로 변형시킬 수 있다. 적합한 가수분해 기술로서는 실온 내지 반응 혼합물의 비점 사이의 온도에서 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염의 수용액을 사용하는 것이 포함된다. -NR¹R²부분에 -NH₂관능기를 갖는 일반식(I)의 화합물은 이 화합물을 선택된 카르보닐 유도체(이 유도체는 환원시킨 후 목적하는 알킬 치환체를 생성할 수 있음)와 반응시켜서 대응하는 쉬프 염기 중간체를 얻고, 이어서 이것을 수소화 붕소 나트륨 또는 수소화 붕소 칼륨과 같은 적합한 환원제 존재 하에 환원시키는 것을 포함하는 "환원성 알킬화"에 의해 대응하는 모노알킬 아미노 유도체로 변형시킬 수 있다.

유리 아미노기가 상기 일반식(I)의 -NR¹R²부분에 존재하는 경우에는, 이것을 당 업계에 공지된 방법, 에를 들면 이 화합물 또는 가능하기로는 테이코플라닌 부분의 일급 아미노기가 보호된 대응하는 화합물을 알킬 할로겐화물(브롬화물, 염화물 또는 요오드화물)과 반응시켜서 알킬화시킬 수 있다. 마찬가지로, 이급 아미노 관능기를 삼급 아미노 관능기로 변형시키거나, 또는 삼급 아미노 관능기를 사급 아미노 관능기로 변형시킬 수 있다.

그외에, 일반식(I)의 아미드 화합물의 당 부분을 선택적으로 제거하여 일반식(I)의 다른 아미드 화합물로 변형시킬 수 있다. 예를 들면 A, B 및 M이 상기 정의한 바와 같은 당 부분인 일반식(I)의 아미드 화합물은 진한 강 유기산 수용액 중에서 조절된 산 가수분해에 의해 B 및 M이 상기 정의한 바와 같고, A가 수소인 대응하는 화합물로 변형시킬 수 있다. 이 경우에 있어서 전환 유기산은 75 내지 95% 농도의 트리플루오로아세트산 수용액이 적합하고, 반응 온도는 10°내지 50℃가 적합하다. 적합한 가수분해 조건은 실온에서 약 90% 트리플루오로아세트산을 사용하는 것이다. 반응 시간은 다른 특정 반응 변수에 의존해서 변화되나, 어느 경우에서든지 반응을 TLC, 적합하기로는 HPLC 기술에 의해 모니터할 수 있다. 이와 유사한 선택적 가수분해는 유럽 특허 출원 제84114559.2호에 기재되어 있다. 비슷한 방법으로 A, B 및 M이 상기 정의한 바와 같은 당 부분이거나, 또는 A가 수소이고 B 및 M이 상기 정의한 바와 같은 당 부분인 일반식(I)의 아미드 화합물은 에테르, 케톤 및 그의 혼합물 중에서 선택되는 극성 비양성자성 용매(이들은 실온에서 액체임) 존재 하에 강산을 사용한 선택적 가수분해에 의해, A 및 M이 수소이고, B가 상기 정의한 바와 같은 당 부분인 일반식(I)의 대응하는 아미드 화합물로 변형시킬 수 있다. 이 경우에 적합한 가수분해 조건은 디메톡시 에탄과 같은 에테르 존재하에 실온에서 진한 무기산을 사용하는 것이다. 또한, 이 경우에, 반응 경로를 TLC, 적합하기로는 HPLC에 의해 모니터할 수 있다. 이와 유사한 선택적 가수분해는 유럽 특허 출원 제85109495호에 기재되어 있다.

본 발명에 의한 다른 실시예에 의하면, A, B 및 M이 상기 정의한 바와 같은 당 부분인 일반식(1)의 아미드 화합물, A가 수소이고, B 및 M이 상기 정의한 바와 같은 당 부분인 일반식(I)의 아미드 화합물, 또는 A 및 M이 수소이고, B가 상기 정의한 바와 같은 당 부분인 일반식(I)의 아미드 화합물은 지방족산 및 알파-할로겐화 지방족산(이들은 반응 온도에서 액체임) 및 지방족 알칸올 및 시클로지방족 알칸올(이딜은 반응온도에서 물과 약간 혼합되는 액체임), 페닐치환 저급 알칸올[여기에서, 페닐 부분은(C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시 또는 할로 잔기를 임의로 함유함](이들은 반응 온도에서 물과 약간 혼합되는 액체임) 및 베타-폴리할로겐화 저급 알칸올(반응 온도에서 액체임)중에서 선택되는 유기 양성자성 용매 중에서, 강 무기산, 강 유기산 및 수소 형태의 강산 양이온 교환 수지 중에서 선택되는, 용매와 상용성인 강산존재 하에 20°내지 100℃의 온도에서 선택적으로 가수분해하여 A, B 및 M이 수소 원자인 일반식(I)의 대응하는 아미드 화합물로 변형시킬 수 있다. 이 경우에, 적합한 가수분해 조건은 트리플루오로 에탄올과 같은 할로알칸올 중에서, 염산과 같은 무기산을 사용하여 65°내지 85℃의 온도에서 행하는 것이다. 유사한 기질에서 유사한 선택적 가수분해 조건은 유럽 특허 출원 제84114558.4호에 기재되어 있다.

이하, 본 발명에 의한 화합물 중 대표적인 화합물의 구조식을 표1에 기재하였다.

[표 1]

주 :

-GNHCOR_(1-5)=N-[(C₁₀-C₁₁)지방족아실]-β-D-2-데옥시-2-아미노글루코피리노실

-GNHCOR_(2,3)=N-(8-메틸노나노일)-β-D-2-데옥시-2-아미노글루코피라조실 및 N-데카노일-β-D-2-데옥시-2-아미노글루코피라노실

-GNHCOR_(4,5)=N-(8-메틸데카노일)β-D-2-데옥시-2-아미노글루코피라노실 및 N-(9-메킬데카노일)-β-D-2-데옥시-2-아미노글루코피리노실

-GNHCOCH₃=N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-아미노글루코피라노실

-M=α-D-만노피라노실

-GNHCOR₂=N-(8-메틸노나노일) -β-D-데옥시-2-아미노글루코피라노실

하기 표 II에는 본 발명에 의한 화합물 중 대표적인 화합물의 제조방법, 출발물질 및 반응수율을 기재하였다.

[표 2]

HPLC 분석

하기 표 III에 본 발명에 의한 화합물 중 대표적인 화합물들의 R_t를 기재했다. 분석은 20μ용 고리형 주입기를 장치한 VARIAN 모델 5000 LC 펌프, Rheodyne 모델 7175 및 254mm에서의 PERKIN-ELMERLC 15 UV 검출기를 사용해서 행하였다.

컬럼 : LiChrosorb RP-8(20-30μm)로 미리 충전시킨 예비컬럼(1.9cm) Hibar LiChro Cart 25-4 MERCK, 이어서 LiChrosorb RP-8(10μm)로 미리 충전시킬 컬럼 Hibar RT 250-4 MERCK을 사용했다.

용출제 : A, 0.2% HCOONH₄수용액 및 B, CH₃CN

주입 : 20μ

유속 : 2ml/분

반응은 정해진 시간에, 최종 농도가 1,2 또는 3mg/ml가 되기에 충분한 용매 혼합물(CH₃CN : H₂O, 6 : 4(v/v))로 희석시킨 용액(또는 현탁액) 시료를 주입시켜서 모니터했다.

방법 A : 다음과 같은 프로그램에 의하여, 35분 내에 A중의 B가 5 내지 75%로 되도록 선형 단계적 농도 구배로 실시했다.

방법 B : 30분 내에 A중의 B가 5 내지 60%로 되도록 선형 농도구배로 실시했다.

방법 C : 30분 내에 A중의 B가 20 내지 60%로 되도록 선형 농도구배로 실시했다.

방법 D : 테이코플라닌 아미드 모두를 데글루코테이코플라닌과 비교하기 위해 적합한 크로마토그래피 조건들.

HPLC 자동 장치 : Hewlett-Packard 모델 1084

컬럼 : Hibar(머크 제품) LiChrosorb RP-8(7μm)

유속: 1.5ml/분

용출제 : A, 0.02M NaH₂PO₄수용액/CH₃CN 25/75(v/v)

B, 0.02M NaH₂PO₄수용액 /CH₃CN 95/5(v/v)

용출 : 다음과 같은 프로그램에 의하여, 48분 내에 A중의 B가 8 내지 60%가 되도록 선형 단계적 농도구배로 실시했다.

[표 3]

a) 테이코플라닌 A₂의 아미드(여기에서, 일반식(I)의 A가 N-[(C₁₀-C₁₁) 지방족 아실]-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실이고, B가 N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-아미노글루코피라노실이고, M이 α-D-만노피라노실임)의 HPLC 분석(방법 A)

* 테이코플라닌 A₂복합체의 성분들

b) 항생물질 L 17054 아미드(여기에서, 일반식(I)의 A가 수소이고, B가 N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-아미노글루코피라노실이고, M이 α-D-만노피라노실임)의 HPLC 분석 (방법 B)

c) 항새물질 L 17046 아미드(여기에서, 일반식(I)의 A 및 M이 수소이고, B가 N-아세틸-β-D-2-데옥시-아미노글루코피라노실임)의 HPLC 분석(방법 B)

d) 데글루코레이코플라닌 아미드(여기에서, 일반식(I)의 A, B 및 M이 수소 원자임)의 HPLC 분석(방법C)

e) 상기 방법 D에 의한 HPLC 분석(K'=데글루코테이코플라닌의 t_R/t_R)

복합체 유도체의 K¹값은 성분 2로 칭한다.

하기 표 IV에 본 발명에 의한 대표적인 화합물 중 일부 화합물의 산-염기 적정 데이타를 기재하였다. 분석은 Methylcellosolve^R/H₂O(4 : 1v/v) 중에서 행하였다. 여기에 시료를 Methylcellosolve/H₂O, 4 : 1(약20ml중의 10μ몰)중에 용해시키고, 이어서 0.01N HCl 2ml를 첨가한 후, 이 혼합물을 동일한 용매 혼합물 중에서 0.01N KOH로 적정하였다.

[표 4]

산 염기 적정

표 4에 대한 주 :

1) 복합체의 단일 성분들의 분자량은 다음과 같다.

테이코플라닌 A₂성분 1 : C₈₈H₉₅Cl₂N₉O₃₃에 대해서 1877.7

테이코플라닌 A₂성분 2 : C₈₈H₉₇Cl₂N₉O₃₃에 대해서 1879.7

테이코플라닌 A₂성분 3 : C₈₈H₉₇Cl₂N₉O₃₃에 대해서 1879.7

테이코플라닌 A₂성분 4 : C₈₉H₉₉Cl₂N₉O₃₃에 대해서 1893.7

테이코플라닌 A₂성분 5 : C₈₉H₉₉Cl₂N₉O₃₃에 대해서 1893.7

2) 실측치보다 이론치의 차이는 주로 용매의 존재(실측치가 이론치보다 높음) 또는 염화시키기 위해서 사용된 과량의 산의 영향(실측치가 이론치 보다 낮음)에 기인한 것임.

3) 괄호안의 값은 염화시키는 산의 카르복실 관능기의 적정에 기인한 것임.

[표 5]

IR데이타(cm^-1:뉴졸)

주 : υCOO- 및 δCF₃데이타는 염화시키는 산호 관한 것임

o.b.=겹친 띠

[표 6]

UV데이타(λmax, nm)

하기 표 Ⅶ에 20℃의 DMSO-d₆중에서, 시료 농도 20mg/ml(내부표준 : TMS=0.00 ppm)에서 Bruker AM-250 분광계를 사용하여, 250MHz로 얻은¹HNMR 데이타를 기재하였다.

[표 7]

DMSO-d₆중에서의¹H-NMR 스펙트럼 (δ, ppm)

[등전점(pI)]

바이오오토그라피 검출법과 결합시킨 등전집속(IEF) 기술을 다음과 같은 물질을 사용하여 본 발명의 대표적인 화합물의 pI를 측정하는데 사용했다. 암플린 담체 양성 전해질(40% w/v)[스웨덴, 브롬마 소재의 엘케이비 프로덕터 에이비(LKB Produkter AB) 제품], 아크릴아미드, N, N'-메틸렌비스아크릴아미드(BIS), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(TEMED) 및 과황산암모늄[미합중국, 캘리포니아주 리치몬드 소재의 바이오 레드 래보러토리스(Bio Rad Laboratories) 제품], 글리세롤 및 항생물질 한천 제1호(Grove 및 Randall, 매질 제1호)[이. 머크 담스타트 에프알지. (E. Merck Darmstadt FRG.) 제품]. 겔고정 폴리에스테르 시트[서바 페인비오케미카 하이델베르크(Serva Feinbiochemica Heidelberg 제품]. 페놀린드(2,6-디클로로페놀)[영국 폴 소재의 비디에이취 케미칼스 엘티디. (BDH Chemicals Ltd. 제품].

[등전집속법]

IEF는 LKB Multiphor 2117셀과 Bio-Rad Power Supply 모델 1420A를 사용하여 겔 슬라브(Slab) 상에서 행하였다. 24.5×11.5cm와 1mm 두께의 슬라브를 겔 고정 시트 상에서 제조하였다. 8% T의 농도와 4% C의 가교율(30% T저장 용액은 아크릴아미드 28.8g과 비스-아크릴아미드 1.2g을 증류수 100ml중에 용해시켜서 제조하였음)을 갖고 글리세롤 3.5% v/v, 2% 암폴린과, 촉매로서 0.05% 과황산암모늄 촉진제로서 0.05% TEMED를 갖는 폴리아크릴아미드 겔. 겔 용액 35ml의 담체 암폴리트(ampholite) 조성은 다음과 같다.

1) pH 3.5-10 : 암폴린 3.5-10 1.6ml, 암폴린 4-6 0.05ml, 암폴린 7-9 0.05ml, 암폴린 8-9.5 0.05ml.

2) pH 2.5-6 : 암폴린 2.5-4 0.4ml, 암폴린 4-6 1.1ml, 암폴린 3-10 0.2ml.

3) pH 7-10 : 암폴린 7-9 0.5ml, 암폴린 8-9.5 0.8ml, 암폴린 9-11 0.4ml.

각 pH 범위에 대해서 LKB가 권장한 전극 용액는 다음과 같다.

pH범위 양극 음극

3.0-10 1M H₃PO₄1M NaOH

2.5-6 1M H₃PO₄0.5% 암풀린 5-7

7.0-10 0,1% 암폴린 7-9 1M NaOH

[실험 조건]

겔을 LKB 2209 냉각시킨 항온 회전기(circulator)를 사용해서 4℃까지 냉각시켰다. 이것을 5W에서 30분동안 미리 접속시킨 후, 시료(항생물질 0.2 내지 2.5μg을 함유하는 20μl)을 음극쪽 슬롯 내에 부하시켰다. 전기접속은 10W의 일정한 전력을 사용해서 행하고, 3-3.5시간 후 최종 전위가 1400V가 되었다.

[pI 측정]

pH값을 겔중 일부를 1cm 편으로 나누고, pH치를 판독하기 전에 각 편을 실온에서 10mM KCl 1ml로 용출시켜서 측정하였다. 각 항생물질의 등전점은 pH값 대 양극으로 부터의 거리를 기점하여 얻은 곡선 상에서 보간법에 의해 측정하였다. 2개의 pH 분리 범위에서 행하여 얻은 결과를 하기 표 Ⅷ에 나타내었다.

[미생물학적 전개]

항생물질은 생물학적 바이오오토그라피이에 의해 나타났다. 폴리아크릴아미드 겔을 바실루스 서보틸리스(Bacillus subtilis)(ATCC 6633) 포자(600nm에서 0.5OD) 1%로 접종시킨 3mm 두께의 한천 매질 제1호의 상에 놓았다. 10분 후에 겔을 제거한 후, 플레이트를 37℃에서 철야 인큐베이션시키고, 억제 영역을 조사하였다. 용균된 영역과 박테리아 성장 사이의 차이는 페놀린도(2,6-디클로로폐놀) 1% w/v (산화-환원지시약)를 사용하여 증가시켰다.

[표 8]

LEF 기술에 의해 측정한등전점 (pI)

본 발명에 의한 화합물의 항균 작용은 표준 한천 희석 시험에 의해 시험관 내에서 증명될 수 있다. 포도상구균속과 연쇄상구균속을 각각 성장시키기 위해 이소센서테스트(Isosensitest) 브로쓰[옥소이드(Oxoid)]와 토드-헤위트(Todd-Hewitt) 브로쓰(broth) (디프코(Difco)를 사용하였다. 브로쓰 배양액을 희석해서, 최종 접종물이 약 10⁴콜로니 형성 단위/ml(CFU/ml)로 했다. 최소 억제 농도(MIC)는 37℃에서 18-24시간 인큐베이션시킨 후, 다시 성장을 나타내지 않는 최저 농도이다. 상기 일반식(I)중 대표적인 화합물의 항균 시험 결과를 하기 표 Ⅸ에 요약하였다.

[표 9]

브이, 아리올리(V. Arioli) 등의 Journal of Antibiotics 제29권, 제511페이지(1976년)에 기재되어 있는 방법에 따라 실험적으로 화농연쇄상구균을 감염시킨 세앙쥐내의 생체내 실험에서 본 발명에 의한 대표적인 화합물의 ED₅₀값(mg/kg)을 하기표 X에 기재하였다.

[표 10]

상기한 항균 작용에 비추어 볼 때, 본 발명에 의한 화합물은 유호 성분들에 민감한 병원균에 의한 감염성 질환의 예방 및 치료를 위한 인체 및 동물 약품용 항균제의 유효 성분으로서 효과적으로 사용될 수 있다.

이와 같은 치료에 있어서, 본 발명의 화합물은 화합물 그 자체로 또는 임의 비율의 혼합물 형태로 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 경구, 국소 또는 비경구로 투여할 수 있으며, 이 중에서 비경구 투여가 적합하다. 투여 경로에 의존해서, 이들 화합물은 여러가지 제형으로 제형화할 수 있다. 경구 투여용 제형은 캡슐제, 정제, 액제 또는 현탁액제일 수 있다. 당 업계에 공지된 바와 같이, 캡슐제 및 정제에는 유효 성분 이외에, 희석제(예, 락토오스, 인산칼슘, 소르비톨 등), 활택제(예, 스테아르산 마그네슘, 활석, 폴리에틸렌글리콜), 결합제(예, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 아카시아), 풍미제 및 허용되는 붕해제와 습윤제와 같은 통상의 부형제를 함유시킬 수 있다. 일반적으로, 수용성 또는 유성 용액제 또는 현탁액제 형태의 액상 제형에는 현탁제와 같은 통상의 첨가제를 함유시켜도 좋다. 또한, 국소 투여용으로는 본 발명의 화합물을 비강 및 인후 또는 기관지 조직의 점막을 통하여 흡수시키기에 적합한 형태로 제형화할 수 있으며, 액상 분무제 또는 흡입제, 설하정 또는 인후 도포제의 형태로 투여하는 것이 편리하다.

눈 또는 귀의 의약품으로는 액상 또는 반 액상형으로 제형할 수 있다. 국소 투여용 제제물은 소수성 또는 친수성 기제로 연고제, 크림제, 로숀제, 도포제 또는 분말제로 제형화할 수 있다.

직장 내 투여용으로는 본 발명의 화합물은 예를 들면 코코아 버터, 왁스, 경랍 또는 폴리에틸렌글리콜 및 그의 유도체와 같은 통상의 부형제와 혼합시킨 좌약 형태로 투여한다.

주사용 조성물은 유성 또는 수용성 부형제 중의 현탁액제, 용액제 또는 에멀젼제와 같은 제형이어도 좋고, 여기에 현탁제, 안정하제 및(또는) 분산제와 같은 제제 보조제를 함유시켜도 좋다. 다른 방법으로서, 유효 성분은 주사 직전에 멸균수와 같은 적합한 부형제를 첨가하여 재구성할 수 있는 분말제 형태일 수 있다.

유효 성분의 투여량은 치료 객체의 체중 및 상태, 투여 경로, 횟수 및 발병 원인제와 같은 여러가지 요인에 의존한다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 유효 성분 약 0.5-약 30mg/체중(kg), 적합하기로는 1일 당 2 내지 4회 투여하는 것이 효과적이다. 특히 적합한 조성물은 단위체 당 약 20 내지 약 300mg을 함유하는 복용 단위형태로 제조한 것들이다.

제약 조성물의 제제의 대표적인 예는 다음과 같다. 비경구 투여용 액제는 주사용 멸균수 2ml 중에 용해시킨 제3번 화합물 100mg을 사용하여 제제한다. 비경구 투여용 액제는 주사용 멸균수 3ml 중에 용해시킨 제19번 화합물 염산염 250mg을 사용하여 제제한다. 국소 투여용 연고제는 제19번 화합물 200mg, 폴리에틸렌글리콜 4000 미합중국 약전(U.S.P.) 3.6g, 폴리에틸렌글리콜 400 미합중국 약전 6.2g을 사용하여 제제한다.

본 발명에 의한 화합물은 치료제로서의 작용 이외에, 동물 성장 촉진제로서 사용될 수 있다. 이 목적을 위해, 본 발명의 화합물중 1개 이상을 적당한 사료 중에 혼합하여 경구 투여한다. 정확한 사용 농도는 정상 급식량이 소비될 경우에 유효 성분이 성장 촉진 유효량으로 제공되기에 요구되는 농도이다. 본 발명에 의한 유효 화합물을 동물 사료에 첨가하는 것은 유효 화합물을 유효량으로 함유하는 적당한 급식 프리믹스(premix)를 조제하고, 이 프리믹스를 완전한 정량으로 혼합하여 행하는 것이 적합하다.

다른 방법으로서, 유효 성분을 함유하는 중간 농축물 또는 사료 보충물을 사료에 혼합시킬 수 있다.

이와 같은 사료 프리믹스 및 완전한 정식을 조제하고 투여하는 방법은 참고 문헌[예를 들면, "Applied Animal Nutrition", 더블유. 에이취. 프리드만 앤드 코.(W. H. Freedman and Co.), 미합중국 센프란시스코, 1969년 또는 "Livestock Feeds and Feeding", 오 앤드 비 북스(O. and B Books), 미합중국 오레곤주 코발리스, 1977년]에 기재되어 있다.

[실시예 1]

(방법 A₁: 보호되지 않은 테이코플라닌 출발 물질과 선택된 아민과의 반응 및 최종 화합물의 아세트산염의 제조)

[화합물 제1 내지 6,26,34,35,82,87,88 및 95의 제조]

디메틸포름아미드(DMF) 20ml 중에 용해시킨 테이코플라닌 A₂복합체(미합중국 특허 제4239751호에 기재된 방법으로 제조함) 1밀리몰과 선택된 아민 2밀리몰의 교반 용액에, DMF 5ml 중에 용해시킨 디페닐포스포릴아지드(DPPA) 1.1밀리몰의 용액을 0°-5℃까지 냉각시키면서 10분 동안에 걸쳐서 적가시켰다. 반응 혼합물을 5℃에서 약 6시간 동안, 그리고 실온에서 철야 교반시킨 후, 여기에 DMF 25ml 중에 용해시킨 DPPA 0.5밀리몰의 용액을 0°-5℃에서 적가시켰다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 더 계속해서 교반시키고, 이어서 여기에 에틸에테르 125ml를 첨가한 후, 분리된 고상물을 모으고, 에테르 100ml로 세척한 다음, 1N HCl를 사용해서 pH 2.5로 조절한 물 : 아세토니트릴, 8 : 1(v/v) 혼합물 100ml 중에 다시 용해시켰다. 생성된 용액을 물 아세토니트릴 8 : 2(v/v) 혼합물로 미리 평형시킨 실란화 실리카겔(0.063-0.2mm, 머크제품) 250g을 사용해서 제조한 크로마토그래피 컬럼에 넣었다. 이 컬럼을 0.001N HCl 중의 20% CH₃CN에서 0.01N HCl 중의 80% CH₃CN까지의 선형 농도 구배 용출액을 사용해서 250ml/시간의 속도로 20시간 동안 전개시켰다.

25ml씩의 분획물을 모은 후, HPLC에 의해 모니터하였다. 순수한 표제 화합물을 함유하는 분획물을 모은 후, 생성 용액을 1N NaOH를 사용해서 pH 8.5로 조절하고, 이어서 여기에 등 용적(v/v)의 물을 첨가하였다. 이어서, 이 혼합물을 부탄올(v/v)을 사용해서 추출시키고, 유기층을 분리시킨 후, 물로 세척하고, 대부분의 물이 제거될 때까지 40℃, 진공하에 농축시켰다. 탁한 부탄올성 용액을 여과하고, 여기에 에틸아세테이트(0.5v/v, 즉 용액 용적 당 용매 1/2 용적)를 첨가한 후, 형성된 현탁액(또는 탁한 용액)을 물(0.5v/v)를 사용해서 추출시켰다. 유기층을 소량의 용적까지 농축시키고, 여기에 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 분리된 고상물을 모으고, 에테르로 세척한 후, 이어서, 50℃에서 진공하에 철야 건조시켜서 대응하는 유리 염기로서 표제 화합물을 얻고, 이어서 이것을 메탄올(일반적으로 50-100ml 중에 1g) 중에 용해시켰다. 여기에 빙초산(유리 염기 g당 0.5ml)을 첨가한 후, 생성 용액을 실온에서 수분 동안 교반시켰다. 여기에 에틸 에테르 300-500ml를 첨가하여 고상물을 분리시키고, 이 고상물을 모은 후, 에테르 100ml로 세척하고, 실온에서 첨야 건조시켜서 대응하는 일아세트산 염으로서 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 2]

(방법 A₂: 보호되지 않은 테이코플라닌 출발 물질과 선택된 아민과의 반응 및 최종 화합물의 염산염의 제조)

[화합물 제13,18,76,77,80,81,89 및 91의 제조]

테이코플라닌 A₂복합체와 선택된 아민과의 반응은 상기 실시예 1에 기재된 방법으로 행하였다. 일단 표제의 조 생성물을 에틸 아세테이트를 사용해서 석출시키고, 고상물로서 분리시킨 후, 이것을 메탄올(용액 100ml 중의 물질 1g) 중에 현탁시켰다. 여기에 물을 첨가하고(v/v), 생성된 용액(또는 현탁액)을 1N HCl을 사용해서 pH 2.5로 조절하였다. 이어서, 여기에 실란화 실리카겔(0.063-0.2mm, 조 생성물 g당 5g)과 n-부탄올 200ml를 첨가하었다. 이 현탁액을 실온에서 수분 동안 교반시킨 후, 용매를 완전히 증발시키고, 잔류물을 물 : 아세토니트릴, 95 : 5(v/v) 혼합물로 평형시킨 상기와 동일한 종류의 실란화 실리카겔 100g을 첨가한 크로마토그래피 컬럼 정부에 놓았다. 이 컬럼을 0.001N HCl 중의 CH₃CN 5 내지 40%(화합물 13의 경우) 또는 15 내지 60%(화합물 18의 경우)의 선형 농도 구배 용출액을 사용해서 100ml/h의 속도로 20시간 동안 전개시켰다. 10ml씩의 분획물은 모은 후, HPLC에 의해 분석하였다(방법 b). 표제 화합물을 함유하는 분획물을 모은 후, 45℃, 진공하에서 농축시키고, n-부탄올 적당량을 첨가하여, 최종적으로 물을 함유하지 않는 탁한 부탄올성 용액 약 200ml를 얻었다. 여기에 1N HCl 0.2ml를 첨가한 후, 이 용액을 실온(25℃ 이하)에서 진공하에 적은 용적까지 농축시켰다. 이것을 에틸 아세테이트를 사용해서 석출시키고, 에테르로 세척한 후, 40℃, 진공하에 철야 건조시켜서 대응하는 이염산염으로 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 3]

(방법 A₃: 염기 존재하에 보호되지 않는 테이코플라닌 출발 물질과 선택된 아민의 산 부가염과의 반응화합물 제16,38,75,85,92 및 105의 제조

DMF 2ml 중에 용해시킨 DPPA 0.6ml(2.8밀리몰)의 용액을 0°-5℃에서 DMF 100ml 중에 용해시킨 항생물질 L 17046 2.8g(2밀리몰)과 글리신 에틸 에스테르 염산염 0.6g(4.2밀리몰)의 교반 용액에 첨가하였다. 여기에 트리에틸아민(TEA) 1.1m(8밀리몰)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 5℃에서 2시간 교반시킨 후, 실온에서 철야 교반시켰다. 반응 경로를 PHLC에 의해 모니터하였다(방법 b). 생성 용액을 에틸 에테르 500ml 중에 부은 후, 형성된 첨진물을 모아서, 1N HCl을 사용해서 pH를 2.3으로 조절하면서 물 : 아세토니토릴, 7 : 3(v/v) 혼합물을 500ml중에 다시 용해시켰다. 여기에 n-부탄올 600ml와 물 200ml를 첨가한 후, 이 혼합물을 격렬히 교반시키면서 1N NaOH를 사용해서 pH 8.2로 조절하였다. 유기층을 분리시키고, 물 400ml(2회×200ml)로 세척한 후, 이어서 50℃, 진공하에 적은 용적까지(약 50ml) 농축시켰다. 여기에 에틸 에테르 200ml를 첨가하여 고상물(유리 염기로서의 표제 화합물)을 분리시키고, 이것을 모아서 메탄올성 0.02M HCl 200ml 중에 다시 용해시켰다. 여기에 에틸 에테르 500ml를 첨가하여 침전물을 분리시키고, 이것을 모아서 에테르로 세척한 후, 40℃, 진공 중에서 철야 건조시킨 결과, 대응하는 염산염으로서 화합물 16의 1.62g을 얻었다.

[실시예 4]

(방법 A₄: 보호되지 않는 테이코플라닌 출발 물질과, 보호된 아미노기 및(또는) 카르복실기를 추가로 갖는 HNR¹R²아민과의 반응 및 그 후 접촉 수소 첨가 반응에 의한 보호기 제거 반응)

[화합물 36,37,39,71 및 90의 제조]

본질적으로 상기 실시예 1의 제1부 방법(방법 A₁)과 동일하게 행하였다. 일단 보호된 아미노 또는 카르복시 관능기를 함유하는 축합 생성물을 얻으면, 이것을 목탄 기재 팔라듐을 사용해서 하기 실시예 6의 제2부, 방법 B₁에 기재되어 있는 방법으로 접촉 수소 첨가 반응에 보호기를 제거하였다.

[실시예 5]

(방법 A₅: 보호되지 않는 테이코플라닌 출발 물질과, 보호된 아미노기 및(또는) 카르복실기를 추가로 갖는 HNR¹R²아민과의 반응 및 그 후 산성 매질 중에서의 보호기 제거 반응)

[화합물 48 및 57의 제조]

본질적으로 상기 실시예 1의 제1부 방법(방법 A₁)과 동일하게 행하였다. 이 경우에 선택된 아민은 글루탐산 디부틸 에스테르와 같은 무수 산 조건 하에서 제거될 수 있는 기에 의해 보호된 카르복실 관능기를 추가로 함유하는 아민 화합물이다. 보호된 카르복시 관능기를 함유하는 축합 생성물을 일단 얻은 후, 이 화합물의 보호기를 무수 트리플루오로아세트산으로 되는 산 매질 중에서 하기 실시예 7의 제2부, 방법 B₂에 기재된 방법으로 제거하였다.

[실시예 6]

(방법 B₁: N-보호 테이코플라닌 출발 물질과 선택된 아민과의 반응 및 그 후 접촉 수소 첨가 반응에 의한 보호기 제거 반응)

[화합물 9,13,22,54,61 및 73의 제조]

a) N-벤질옥시카르보닐기로 보호된 출발 물질(NCBzO-ST) 제조 방법

건조 아세톤 10ml 중에 용해시킨 벤질 클로로포로메이트 0.45ml의 용액을, 0°-3℃로 냉각시키면서, 아세톤 ; 물, 2 : 1(v/v) 혼합물 150ml 중에 용해시킨 선택된 테이코플라닌 출발 물질 2밀리물과 NaHCO₃0.5g의 교반 용액에 적가시켰다. 약 30분 후, 여기에 물 500ml를 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 에테르 500ml를 사용해서 추출시켰다. 수용액층을 1N HCl를 사용해서 약 pH 3.5로 조절하고, 이어서 n-부탄올 50ml를 사용해서 추출시켰다. 유기층을 분리하고, 물 400ml(2회×200ml)로 세척한 후, 이어서 45℃, 진공하에서 적은 용적까지 농축시켰다. 여기에 에틸 에테르를 첨가한 후 고상물을 분리시키고, 이것을 모아서 에테르로 세척하고, 실온에서 진공 중에 철야 건조시킨 결과, 다음 단계에서 사용하기에 충분한 순도(HPLC 적정 농도 90% 이상, 방법 C)를 갖는 테이코플라닌 출발 물질의 N-CBzO 유도체를 얻었다(수율 80% 이상).

b) 테이코플라닌 아미드 화합물의 N-CBzO 유도체의 제조

위에서 얻은 N-벤조일옥시카르보닐 출발 물질을 선택된 아민을 사용해서 축합시키는 반응은 DPPA 존재하에 DMF(HPLC, 방법 C) 중에서 상기 실시예 1과 동일한 반응 조건 하에서 행하였다. 그 결과 N-CBzO-테이코플라닌 아미드 화합물을 고상물로서 얻었으며, 이 고상물은 에틸 에테르를 첨가하여 반응 혼합물로부터 석출시켰다.

c) 표제 테이코플라닌 아미드 유도체의 제조

위에서 얻은 조 N-CBzO-테이코플라닌 아미드 1g을 메탄올 : 0.1N 염산, 7 : 3(v/v) 혼합물 100ml 중에 용해시킨 후, 생성된 용액을 5% Pd/C 0.5g 존재하에 실온 및 상압에서 수소첨가시켰다. 일반적으로, 이 반응은 1시간 내에 완결되었다(HPLC, 방법 C). 이 반응 혼합물을 여과시키고, 맑은 여액에 실란화 실리카겔(0.063-0.2mm, 머크 제품) 4g과 n-부탄올 60ml의 혼합물을 첨가하엿다. 이어서 용매를 45℃, 진공하에 증발시킨 후, 잔류물을 물 : 아세토니토릴, 95 : 5(v/v) 혼합물 중에서 제조한, 위와 동일한 유형의 실란화 실리카겔 100g을 함유하는 크로마토그래피 컬럼에 넣었다. 이 컬럼을 0.01N HCl 중에서 CH₃CN 5%(화합물 9), 10%(화합물 13) 및 20%(화합물 22)부터 H₂O 중에서 CH₃CN 각각 30%, 40% 및 55%까지의 선형 농도 구배 용출액을 사용해서 120ml/시간의 속도로 15시간 동안 전개시켰다. 각 12ml씩의 분획물을 모은 후, HPLC에 의해 분석하였다. 순수한 표제 화합물을 함유하는 분획물을 모은 후, 생성된 용액에 n-부탄올(v/v)과 1N HCl 2ml를 첨가하였다. 이것을 40℃, 진공하에 적은 용적까지 농축시킨 후, 부탄올성 상으로부터 에틸 에테르를 사용해서 석출 및 세척시키고, 40℃, 진공 중에서 철야 건조시킨 결과, 대응하는 이염산염으로서 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 7]

(방법 B₂: N-보호된 테이코플라닌 출발 물질과 선택된 아민과의 반응 및 그 후 산 가수분해에 의반 보호기 제거 반응)

[화합물 11,14,18,19,20,21,23,24,25,31,52,53,78,79,83 및 94의 제조]

a) N-tert-부톡시카르보닐기로 보호된 테이코플라닌 출발 물질(N-t-BOC-ST)의 제조

DMF 100ml 중의 선택된 테이코플라닌 출발 물질 4밀리몰, TEA 2ml(14.5밀리몰)과 tert-부틸 2,4,5-트리클로로페닐카르보네이트 2g(약 7밀리물)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 여기에 에텔 900ml를 첨가하여 고상물을 분리시키고, 이것을 모아서 물 : 메탄올 7 : 3 혼합물 1리터 중에 다시 용해시켰다. 생성된 용액을 1N HCl를 사용해서 pH 3.5로 조절하고, 이어서 에테르 500ml를 사용해서 추출시켰다. 수용액 층을 n-부탄올 1리터를 사용해서 다시 추출시켰다. 부탄올 층을 물(500ml×2회)로 세척하고, 35℃, 진공하에 적은 용적까지 농축시켰다. 여기에 에틸 아세테이트를 첨가하여 고상물을 석출시키고, 이것을 모은 후, 에테르로 세척하고 40℃, 진공 중에 철야 건조시킨 결과, 다음 단계에 사용하기에 충분히 순수한(HPLC 적정 농도 90% 이상, 방법 C) N-t-BOC 보호 테이코플라닌 출발 물질을 얻었다(수율 항상 90% 이상임).

b) 테이코플라닌 아미드 화합물의 N-t-BOC 유도체의 제조

위에서 얻은 N-t-BOC 보호 테이코플라닌 출발 물질을 선택된 아민을 사용해서 축합시키는 반응은 DPPA 존재하에 DMF(HPLC, 방법 C) 중에서, 상기 실시예 1에서 기재한 것과 동일한 조건 하에서 행하였다. N-CBzO-테이코플라닌 아미드의 경우와 마찬가지로(실시예 4b 참조), 에틸 에테르를 사용해서 석출시킨 후 반응 혼합물로부터 얻은 조 N-t-BOC-테이코플라닌 아미드는 보호기 제거 단계에 사용하기에 충분히 순수하였다.

c) 표제 테이코플라닌 아미드 유도체의 제조

100% 트리플루오로아세트산(TFA) 40ml 중에 용해시킨 N-t-BOC-테이코플라닌 아미드 1밀리몰의 용액율 5℃에서 10-20분 동안 교반시킨 후, 용매를 25℃에서 진공하에 증발시켰다. 오일상 잔류물을 에테르로 처리하고, 이어서 모은 후, 메탄올 150ml 중에 다시 용해시켰다. 여기에 실란화 실리카겔(0.063-0.2mm 머크 제품) 5g을 첨가하고, 용매를 40℃, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 물 : 아세토니트릴 95 : 5(v/v) 혼합물 중에서 제조한 위와 동일한 실란화 실리카겔 150g을 첨가한 컬럼 정부에 넣었다. 컬럼 크로마토그래피는 실질적으로 상기 실시예 4C에서 기재된 방법에 의해서 행하였다. 더욱 구체적으로, 컬럼은 화합물 9의 경우에 0.001N HCl 중의 5% CH₃CN부터 H₂O 중의 30% CH₃CN까지의 선형 농도 구배 용출액을 사용하고, 화합물 14의 경우, 0.001N HCl 중의 10% CH₃CN부터 H₂O 중의 40% CH₃CN까지의 선형 농도 구배 용출액을 사용하고, 화합물 22의 경우 0.001N HCl 중의 20% CH₃CN부터 물 중의 55% CH₃CN까지의 선형 농도 구배를 사용하여 전개시켰다. 유속은 120ml/h이고, 소요 시간은 15시간이었다. 12ml씩의 분획물을 모아서, HPLC에 의해 모니터한 후, 실질적으로 상기 실시예 4C와 동일한 방법으로 처리하였다.

순수한 표제 화합물을 함유하는 분획물을 모으고 생성된 용액에 n-부탄올(v/v)과 1N HCl 2ml를 첨가하였다. 이것을 40℃, 진공하에 적은 용적까지 농축시킨 후, 표제 화합물을 부탄올성 상으로부터 에틸 에테르를 사용해서 석출 및 세척시키고, 40℃, 진공 중에 철야 건조시켜서 얻었다(대응하는 이염산염을 얻었으며, 일염산염으로서 회수된 화합물 25는 제외함).

[실시예 8]

테이코플라닌 화합물 아미드 18-25의 트리플루오로아세트산 염의 제조

테이코플라닌 화합물 아이드(아미드 18-25)를 물 : 아세토니트릴, 8 : 2(v/v) 혼합물 중에(300ml 중에 1g) 용해시켰다. 생성된 용액을 0.1N NaOH를 사용해서 pH 8.5로 조절하고, n-부탄올을 사용해서 추출시키고(v/v), 유기층을 분리하고, 물(v/v)로 세척한 후, 적은 용적까지 농축시켰다. 여기에 에테르를 첨가하여 고상물을 분리시키고, 이것을 모은 후, 에테르로 세척하고, 35℃에서 진공중에서 철야 건조시킨 결과, 대응하는 유리 염기를 얻고, 이것을 TFA(10ml중에 10g)중에 다시 용해시킨 후, 에틸 에테르(100-200ml)를 사용해서 석출시켰다. 고상물을 여과에 의해 모은 후, 에테르로 세척하고, 실온에서 진공 중에 24시간 동안 건조시킨 결과, 표제 화합물(18-24, 디-트리플루오로아세트산염 및 25 트리플루오로아세트산염)을 얻었다.

[실시예 9]

(방법 C : 테이코플라닌 A₂복합체 또는 테이코플라닌 A₂단일 성분 1,2,3,4 또는 5의 아미도 유도체를 대응하는 항생물질 L 17054의 아미드 유도체로의 변형)

[화합물 7 내지 12,28,29 및 41 내지 49의 제조]

90% TEA 수용액 200ml중에 용해시킨 테이코플라닌 A₂복합체 또는 그의 단일 성분의 선택된 아미드 1밀리올의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다(HPLC, 방법 a 또는 b), 여기에 에틸 에테르 800ml를 첨가한 후, 고상물을 분리시키고, 이것을 신속하게 모아서, 에테르로 세척하고, 40℃, 진공 중에서 철야 건조시킨 결과, 대응하는 디트리플루오로아세트산염으로서 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 10]

(방법 D₁: 테이코플라닌 A₂복합체, 그의 단일 성분 또는 항생물질 L 17054의 아미드 유도체의 대응하는 항생물질 L 17046의 아미드 유도체로의 변형)

[화합물 13 내지 15 및 50의 다른 제조]

테트라히드로푸탄(THF) 또는 디메톡시에탄(DME) : 진한 황산(H₂SO₄), 80 : 20(v/v) 혼합물 50ml중에 용해시킨 T-A₂-복합제 또는 그의 단일 성분의 적당한 아미드 또는 항생물질 L 17054의 아미드 1밀리물의 용액을 실온에서 12-48시간 동안 교반시켰다(HPLC, 방법 b). 여기에 에틸 에테르 250ml를 첨가한 후, 모아진 고상물을 분리시키고, 이 분리 고상물을 물 아세토니트릴, 80 : 20(v/v) 혼합물 300ml 중에 다시 용해시켰다. 생성된 용액을 0.1N NaOH을 사용해서 약 pH 8.4로 조절한 후, n-부탄올 300ml를 사용해서 추출시켰다. 유기층을 분리하고, 물 300ml(150ml×2회)로 세척한 후, 여기에 1N HCl 3ml를 첨가하고, 40℃, 진공중에서 적은 용적까지 농축시켰다. 여기에 에테르를 첨가한 후, 모아진 고상물을 분리시키고, 분리된 고상물을 에테르로 세척하고, 실온에서 진공 중에서 철야 건조시킨 결과 이염산염으로서 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 11]

(방법 D₂: 테이코플라닌 A₂복합체, 그의 단일 성분 또는 항생물질 L 17054의 아미드 유도체의 대응하는 항생물질 L 17046의 아미드 유도체로의 변형)

[화합물 13-15 및 21의 또다른 방법에 의한 제조]

부탄올 0.4M(건조)중의 HCl 100ml 중의 선택된 테이코플라닌 A₂복합체 또는 그의 단일 성분의 아미드 또는 항생물질 L 17054의 아미드 1밀리올의 현탁액을 60℃에서 40-60시간 동안 교반시키고(HPLC, 방법 b), 이어서 고상 NaHCO₃를 사용해서 pH를 약 8.4로 조절하면서, 여기에 물 200ml와 n-부탄올 100ml를 10℃에서 격렬하게 교반시키면서 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 물 200ml(100ml×2회)로 세척한 후, 여기에 1N HCl 3ml를 첨가하였다. 생성된 부탄올 용액을 적은 용적까지 농축시켰다. 여기에 에틸 에테르를 첨가한 후, 고상물을 분리시키고, 이것을 모아서, 에테르로 세척하고 실온에서 진공 중에서 철야 건조시킨 결과, 대응하는 이염산염으로서 표제 화합물을 얻었다.

상기 화합물 21을 편리하게 제조하기 위하여, 상기 과정을 약간 수정하여 다음과 같이 행하였다. 가수분해는 약 65℃에서 부탄올 0.45M HCl 중에서 교반시키면서 16시간 동안 행하였다. 대응하는 디트리플루오로아세트산염은 상기한 최종 부탄올성 용액을 처리함에 있어서, HCl을 TFA로 대체하여 단리시켰다.

[실시예 12]

8방법 E₁: 테이코플라닌 A₂복합체, 그의 단일 성분, 항생물질 L 17054 및 항생물질 L 17046 중에서 선택된 테이코플라닌 화합물의 아미드 유도체의 대응하는 데글루코테이코플라닌의 아미드로의 변형 화합물

[18-20,22,23,97,99,100,101 및 103의 제조]

n-부탄올 2-3M(건조) HCl 100ml 중의 선택된 테이코플라닌 A₂복합체, 항생물질 L 17054 또는 항생물질 L 17046(13 및 15)의 아미드 1밀리몰의 현탁액을 약 75℃에서 6-8시간 동안 교반시켰다(HPLC, 방법 b). 이어서, 용매를 45℃, 진공 하에서 증발시키고, 잔류물을 물 메탄올, 80 : 20(v/v) 혼합물 500ml중에 용해시킨 후, 생성된 용액을 1N NaOH를 사용해서 pH 8.5로 조절하고, n-부탄올 : 에틸 아세테이트, 7 : 3(v/v) 혼합물 700ml를 사용해서 추출시켰다. 유기층을 현탁시키고, 물 500ml(250ml×2)로 세척한후, 여기에 TFA 2ml를 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 진공 하에서 적은 용적까지 농축시켰다. 여기에 에틸 에테르를 첨가한 후, 고상물을 분리시키고, 이것을 모아서, 에테르로 세척하고, 60℃, 진공중에서 철야 건조시킨 결과, 디트리플루오로아세트산염으로 표제 화합물을 얻었다.

필요에 따라서, 화합물을 예를들면, 상기 실시예 6c에 기재된 방법에 따라 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시킬 수 있다.

[실시예 13]

(방법 E₂: 테이코플라닌 A₂복합체, 그의 단일 성분, 항생물질 L 17054 및 항생물질 L 17046 중에서 선택된 테이코플라닌 화합물의 아미드 유도체의 대응하는 데글루코테이코플라닌의 아미드로의 변형) 화합물 18-20,22,23,30,84 및 102의 제조

무수 트리플루오로에탄올(TFE) 50ml 중의 선택된 테이코플라닌 A₂복합체, 항생물질 L 17054 또는 항생물질 L 17046의 아미드 1밀리몰의 현탁액을 75℃에서, 건조 HCl을 비등시키면서 12-16시간 동안 교반시키고, 이어서 10℃까지 냉각시킨 후, 이 온도에서 철야 방치하였다. 여기에 에틸 에테르 20ml를 첨가한 후, 표제 조 화합물을 반응 혼합물로부터 진한 황색 분말로서 회수하였다. 이것을 상기 실시예 6c에 기재된 방법에 따라 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜서 수수한 화합물을 얻었다.

[실시예 14]

(방법 F₁: 일반식(I) 화합물의 트란스 에스테르화 및 에스테르 관능기 가수분해)

[화합물 17의 제조]

소다-석회 밸브로 보호시킨 용기 중에서, 메탄올성 1M KOH(85% 상업용 펠릿) 3ml의 용액을 실오에서 메탄올 60ml 중에 용해시킨 화합물 16(염산염) 1.05g(약 0.7밀리몰)의 교반 용액에 적가시켰다. 1시간후, 여기에 메탄올 중의 1M KOH 0.75ml를 추가로 첨가하고, 30분 동안 계속해서 교반시켰다(HPLC, 방법 b). 이어서 반응 혼합물을 약 5℃까지 냉각시키고, 여기에 1N HCl 3.758ml를 첨가하였다. 생성된 용액을 H₂O 200ml 및 CH₂CN 100ml로 희석시켰다. 이어서, 여기에 실란화 실리카겔(0.063-0 2mm, 머크제품) 5g 및 n-부탄올 400ml를 첨가하고, 용매를 40℃, 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 H₂O중에서 제조한, 위와 동일한 실란화 실리카겔 200g을 함유하는 컬럼 상부에 놓았다. 컬럼을 H₂O중의 CH₃CN 1%부터 60%까지의 선형 농도 구배로 250ml/h의 유속으로 20시간 동안 전개시키고, 이어서 H₂O 중의 60% CH₃CN부터 0.01N HCl 중의 70% CH₃CN까지의 선형 농도 구배로 150ml/h의 속도에서 60시간 동안 전개시켰다. 각각 25ml씩의 분획물을 모아서, HPLC에 의해 분석하고, 분획물(241-254)을 함유하는 화합물 17을 모았다. n-부탄올 200ml를 생성된 용액에 첨가하고, 이어서 45℃에서 진공하에서 적은 용적까지 농축시켜서 부탄올성 현탁액을 얻었다. 여기에 에틸 에테르를 첨가한 후, 분리된 고상물을 모으고, 에테르로 세척한 후, 30℃, 진공 중에서 철야 건조시킨 결과, 순수한 화합물 17의 0.795g(약 78%)을 얻었다.

근본적으로는 위와 동일한 처리를 행하되, 필요에 따라서 다량의 메탄올성 KOH를 사용하고, 또는 반응시간을 연장시켜서, 메톡시카르보닐 관능기 대신에 유리 카르복시 관능기를 갖는 대응하는 화합물을 얻을 수 있다.

[실시예 15]

(방법 B₃: 비보호 또는 N¹⁵-보호 테이코플라닌 출발 물질과 보호 아미노기 및(또는) 카르복시기를 추가로 함유하는 NHR¹R²아민과의 반응)

[화합물 68 및 72의 제조]

DMF 25ml 중에 용해시킨 DPPA 3ml(약 14밀리몰)의 용액을, DMF 225ml 중에 용해시킨 테이코플라닌 A₂복합체(화합물 68 제조의 경우) 또는 N¹⁵-CBzO-데글루코플라닌(화합물 72 제조의 경우) 23밀리몰, N-CBzO-리신 메틸 에스테르 염산염 13밀리물과 트리에틸아민(TEA) 24밀리몰의 교반 용액에 0°-5℃의 온도를 유지하면서 10분 동안에 걸쳐서 적가하였다. 반응 혼합물을 0°-5℃에서 4시간, 20℃에서 24시간 동안 교반시킨 후, 에틸 에테르 15리터 중에 붓고, 생성된 침전물을 여과에 의해 모은 다음, 메탄올 : 물, 4 : 1(v/v) 혼합물 500ml 중에 다시 용해시켰다. 생성된 용액을 10℃까지 냉각시키고, 여기에 n-부탄올 800ml를 교반하에 첨가하였다. 이것을 1N NaOH를 사용해서 pH를 약 8.3으로 조절한 후, 유기층을 분리시키고, 물 800ml(400ml×2회)로 세척한 다음, 이어서 40℃, 감압하에서 적은 용적(약 100ml)까지 농축시켰다. 여기에 에틸 에테르 400ml를 첨가하여 고상물을 분리시키고, 이것을 모아서, 40℃, 진공 중에서 철야 건조시킨 결과, 표제 화합물을 얻었다.

근본적으로는 위와 동일한 처리를 반복하되, 테이코플라닌 A₂성분 1,2,3,4 또는 5를 출발 물질로 하여 대응하는 순수한 단일 성분의 유도체를 얻었다.

[실시예 16]

(방법 F₂: 일반식(I) 화합물의 에스테르 관능기 가수분해)

[화합물 64,69,86 및 104의 제조]

H₂O 500ml 중에 용해시킨 K₂CO₃5g의 용액을 실온에서 교반시키면서, 메탄올 : 물, 1 : 1(v : v) 혼합물 500ml 중에 용해시킨 화합물 63(화합물 64 제조의 경우), 화합물 68(화합물 69 제조의 경우), 화합물 85(화합물 86 제조의 경우) 및 화합물 105(화합물 104 제조의 경우)의 4밀리몰 용액에 첨가하였다. 여기에 n-부탄올 750ml를 첨가한 후, 생성된 혼합물을 36시간 동안 격렬히 교반시켰다. 유기층을 분리시키고, 수용액산을 1N HCl을 사용해서 pH 3.5로 조절한 후, n-부탄올 500ml를 사용해서 추출시켰다 : 부탄올 용액을 모으고, H₂O 600ml(300ml×2회)로 세척한 후, 40℃, 진공하에서 적은 용적(50ml)를 첨가하여 고상물을 분리시키고, 이것을 모은 후, 실온에서 진공 중에서 철야 건조시킨 결과, 표제 화합물을 얻었다.

[실시예 17]

(방법 F₃: -NR¹R²기에 카르복실 관능기가 함유된 일반식(I)화합물의 에스테르화)

[화합물 51의 제조]

무수 에탄올 중의 2.5M HCl 200ml 중의 화합물 27 4.1g(약 2밀리몰)의 교반 현탁액을 5시간 동안 환류시켰다. 이어서 반응 혼합물을 50℃, 진공하에서 적은 용적(약 40ml)까지 농축시켰다. 여기에 에틸 에테르 약 260ml를 첨가하여 고상물을 분리시키고, 이것을 여과시켜서 모은 후, 아세토니트릴 : 물, 1 : 1(v : v) 혼합물 50ml 중에 다시 용해시켰다. 여기에 H₂O 1150ml를 첨가한 후, 생성된 용액을 H₂O 중의 실란화 실리카겔(머크 제품) 400g의 컬럼을 넣었다. 이 컬럼을 0.001N HCl 중의 CH₃CN 20%부터 70%까지의 선형 농도 구배로 20ml/시간의 속도에서 20시간 동안 전개시키는 한편, 분획물 20ml를 모아서, HPLC에 의해 분석하였다. 순수한 표제 화합물을 함유하는 분획물을 모으고, 생성된 용액을 2% HaHCO₃를 사용해서 pH 8.0으로 조절하였다. 이것을 n-부탄올(v : v)을 사용해서 추출시킨 후, 여기에 1N HCl(부탄올 용액 100mL당 1N HCl 2.5ml)을 첨가하고, 생성된 유기 용액을 적은 용적까지 농축시켜서, 얻은 건조 부탄올 현탁액에 에틸 에테르(v : v)를 첨가하여 고상물을 얻고, 이것을 여과시켜서 모은 후, 40℃, 진공 중에서 철야 건조시킨 결과, 이염산염으로서 순수한 화합물 51 0.97g을 얻었다.

[실시예 18]

(방법 G : 테이코플라닌 A₂복합체의 아미드의 역상 컬럼 크로마토그래피에 의한 그의 성분들로의 분리)

[화합물 2b,32b,32c 및 71의 제조]

아세토니트릴 : 물, 1 : 1(v : v) 혼합물 250ml 중에 용해시킨 출발 물질, 테이코플라닌 A₂복합체의 아미드 유도체 5밀리몰의 용액을 1N HCl를 사용해서 pH 3.5로 조절한 후, 대부분의 유기 용매를 20℃, 진공하에서 증발시켜서 약간 탁한 용액을 얻고, 이 용액을 H₂O 중의 실란화 실리카겔(머크 제품) 1kg의 컬럼에 넣었다. 이 컬럼을 H₂O 중의 CH₃CN 20%부터 0.001N HCl 중의 CH₃CN 60%까지의 선형 농도 구배로, 200ml/시간의 유속으로 20시간 동안 전개시키는 한편, 분획물 200ml씩을 모아서, HPLC에 의해 모니터하였다. 테이코플라닌 A₂성분 1-3 및 4 및 5의 아미드를 함유하는 분획물을 각각 모았다. 이어서 각 용액에 적당량의 n-부탄올을 첨가한 후, 적은 용적까지 농축시켜서 건조 부탄올 현탁액을 얻고, 이것으로 부터 에틸 에테르를 사용해서 통상의 방법으로 표제 화합물을 유리 염기로서 석출시켰다. 농축시키기 전에 1N HCl 또는 트리플루오로아세트산을 좀더 과량으로 첨가하여 대응하는 염산염 또는 트리플루오로아세트산염을 각각 얻었다.

[실시예 19]

(방법 A₆: 보호되지 않은 테이코플라닌 출발 물질과 N-니트로-아로기닌, 메틸 에스테르 염산염의 α-아미노기와의 반응 및 그후 생성된 화합물의 보호 니트로기의 분열

[화합물 33의 제조]

제1부 반응을 테이코플라닌 A₂16g(약 8밀리몰)과 N-니트로-아르기닌, 메틸 에스테르를 염산염 12밀리몰을 출발 물질로 하여 상기 실시예 3에 기재된 방법 A₃에 의해 행한 결과, 화합물 105 14g을 얻었다.

이 화합물 14g(약 6.5밀리몰)을 90% 아세트산 수용액 200ml 중에 용해시킨 용액을 실온에서 격렬히 교반시키면서 아연 분말 3.6g(약 55g 원자)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 여과시켰다. 여액에 에틸아세테이트 약 800ml를 첨가하여, 분말 13g을 분리시키고, 이것을 여과에 의해 모은 후, 상기 실시예 1에 기재된 방법에 따라 실리카겔 700g으로 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 결과, 유리 염기로서 표제 화합물 10.2g을 얻었다(화합물 105로부터 이 반응의 수율은 약75% 임).

[실시예 20]

(방법 A₇: N¹⁵-보호 또는 비보호 테이코플라닌 출발 물질과, N-니트로-아르기닌, 메틸 에스테르 또는 벤질 에스테르의 각 α-아미노기와의 반응 및 그후 산 매질 중에서 방법 A₅에 의한 N¹⁵-t-BOC 또는 N¹⁵-CBzO 및 벤질 보호기의 보호기 제거 또는 방법 A₄에 의한 접촉 수소 첨가 및 방법 A₆에 의한 니트로기의 최종 치환)

[화합물 32a,59,60 및 98의 제조]

제1단계로 테이코플라닌 A₂(복합체 또는 그의 단일 성분), N¹⁵-t-BOC 데글루코테이코플라닌 또는 N¹⁵-CBzO 데글루코테이코플라닌과 적당한 N-니트로아르기닌 유도체를 출발 물질로 하여 보호된 표제 화합물 각각을 얻었다. 이것을 100% 트리플루오로아세트산으로 처리하여 N¹⁵-t-BOC 보호기를 제거하고, 또한 5-10% Pd/C를 사용해서 접촉 수소 첨가하여 N¹⁵-CBzO 및 벤질기를 치환하였다. 이와 같이 하여 화합물 32a,59,60 및 98의 N-니트로 유도체를 얻었다. 이어서 상기 실시예 19에 기재된 방법 A₆에 의해 N-니트로기를 제거한 결과, 표제 화합물을 얻었다.

Claims

테이코마이신A₂또는 테이코마이신 A₃(미합중국 특허 제4,239,751호에 기재된 방법에 의해 얻은 테이코플라닌), 그의 추가 정제 생성물, 테이코플라닌 A₂복합체, 하기 일반식(1),

[상기 식 중, R는 수소 또는 아민 관능기의 보호기이고, Y는 히드록시기이며, A는 수소 또는 N-[C₁₀-C₁₁)지방족 아실]-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실기이고, B는 수소 또는 N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-아미노글루코피라노실기이고, M은 수소 또는 α-D-만노피라노실기인데, 다만 A와 M이 동시에 수소인 경우에만 B는 수소이고, A가 수소인 경우에만 M은 수소일 수 있음]의 화합물, 그의 염 또는 임의의 비율로 혼합된 이들의 혼합물로부터 선택된 테이코플라닌 출발 물질을 약간 몰 과량의 축합제 존재하에 불활성 유기 용매 중에서 몰 과량의 일반식 HNR¹R²(여기에서, R¹및 R²는 후술하는 정의한 바와 같고, 테이코플라닌 출발 물질의 카르복실 부분과 반응하는 아민 관능기 이의의 반응성 관능기는 공지된 기보호 방법에 의해 보호시킴)의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)

[상기 식 중, R은 수소, 또는 아민 관능기의 보호기이고, Y는
기[여기에서, R은 수소, (C₁-C₆)알킬, 히드록시(C₂-C₄)알킬, 할로게노(C₂-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시(C₂-C₄)알킬, 아미노(C₂-C₄)알킬, (C₁-C₄)알킬아미노 (C₂-C₄)알킬 및 디(C₁-C₄)알킬아미노 (C₂-C₄)알킬기이고, R²는 수소, (C₁-C₆)알킬,히드록시(C₂-C₄)알킬, 할로게노(C₂-C₄) 알킬, (C₁-C₄)알콕시 (C₂-C₄)알킬, 질소 함유 5∼6원 헤테로시클릭 고리[이 고리는 불포화, 일부 또는 전체가 포화될 수 있고, N, S 및 O중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있으며, 여기에서 1 내지 3개의 고리 탄소 원자들은 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있고, 고리 질소 중 1개는 (C₁-C₄)알킬, (C₄-C₇)시클로알킬, 페닐(이 페닐기는 할로겐 또는 (C₁-C₄9알킬기에 의해 임의로 치환됨), 페닐(C₁-C₄)알킬, 피리딜, (C₁-C₄)알킬피리디늄일 중에서 선택되는 치환체 R⁵를 임의로 함유할 수 있으며, 고리가 완전히 포화된 경우에는 고리원 중 2개는 탄소 원자가 1 내지 3개인 알킬렌 사슬(여기에서, 메틸렌기 중 어느 하나는 -NH- 또는 -N[(C₁-C₄)알킬]기에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 임의로 다리 걸칠 수 있음] 및 -alk-W기 [여기에서, "alk"는 (C₁-C₄)알킬, 히드록시(C₁-C₄)알킬, 히드록시, 카르복시, 아미노카르보닐, (C₁-C₄) 알킬아미노카르보닐, 디(C₁-C₄)알킬아미노카르보닐, (C₁-C₄)알콕시카르보닐, 페닐(C₁-C₄)알콕시카르보닐기 중에서 선택되는치환제에 의해 임의로 치환된 탄소 원자가 1 내지 8개인 선형 알킬렌 사슬을 나타내고, W는 카르복시, (C₁-C₄)알콕시카르보닐, 페닐 (C₁-C₄)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C₁-C₄)알킬아미노카르보닐, 디(C₁-C₄) 알킬아미노카르보닐, 펜토스아미노카르보닐, 헥소스아미노카르보닐, 우레이도, 구아니디노, 질소 함유 5∼6원 헤테로시클릭 고리(이 고리는 상기 정의한 바와같음), 일반식
의 기(여기에서, R³및 R⁴각각 독립 적으로 수소, (C₁-C₆)알킬, 히드록시(C₂-C₄)알킬 및 할로게노(C₂-C₄)알킬기이거나, 또는 R⁴는 페닐메틸옥시카르보닐 기이고, R³은 수소임) 및 일반식
의 기(여기에서, R⁶,R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 (C₁-C₄)알킬기임]이거나, 또는 R¹및 R²는 인접한 질소 원자와 함께 포화 5∼7원 헤테로시클릭 고리를 나타내는데, 이 고리는 고리 탄소 원자에 1 내지 2개의 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할수 있고, -O-, -S- 및 -NR⁵-(여기에서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음)중에서 선택된 헤테로기를 추가로 함유할 수 있음]이고, A는 수소 또는 N-[(C₁₀-C₁₁)지방족 아실]-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실이고, B는 수소 또는 N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실기이고, M은 수소 또는 α-D-만노피라노실기인데, 다만 A와 M이 동시에 수소인 경우에만 B는 수소이고, A가 수소인 경우에만 M은 수소이고, W가
기,
기, 우레이도, 구아니디노 또는 질소 함유 5-6원헤테로시클릭 고리(이 고리는 고리 질소 원자와 함께 단일 결합을 통하여"alk"부분에 직접 연결된 것으로서, 상기 정의한 바와 같음)인 경우에는, 선형 알킬렌의"alk"부분은 적어도 2개의 탄소 원자로 되어야 함.]으로 표시되는 테이코플라닌 화합물의 아미드 및 그의 부가염의 제조방법.
제1항에 있어서, 출발 물질은 R가 아민 관능기의 보호기이고, 최종 화합물의 A와 M중 적어도 한개가 수소인 것인 방법.
제1항에 있어서, 테이코플라닌 출반 물질의 보호기 R은 다음의 옥시카르보닐기, 즉 1,1-디메틸프로피닐옥시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 아릴로일카르보닐, 신나밀옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질옥시카르보닐, 2,4-디클로로벤질옥시카르보닐, 5-벤즈이속사졸릴메틸옥시카르보닐, 9-안트라닐메틸옥시카르보닐, 디페닐메틸옥시카르보닐, 이소니코티닐옥시카르보닐 및 S-벤질옥시카르보닐 증 어느 하나로 특징지워지는 카르바메이트 형성제로부터 생성된 N-보호기인 것인 방법.
제1항에 있어서, 테이코플라닌 출발 물질의 보호기 R은 벤즈알데히드 또는 페닐 고리에서 히드록시 치환체로 치환된 벤즈알데히드 유도체로 표시되는 시프염기 형성제로부터 생성된 N-보호기인 것인 방법.
제1항, 제2항, 제3항 및 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 아민 HNR¹R²는 아미드화 반응 경로를 방해할 수 있는 반응성 관능기를 더 포함하고, 이 반응성 관능기는 공지의 방법으로 보호되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 불활성 용기 용매는 유기 비양자성 용매인 것인 방법.
제1항에 있어서, 불활성 유기 용매가 디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 헥사메틸포스포르아미드, 디메틸술폭시드, 벤젠, 톨루엔 및 그이 혼합물 중에서 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 축합제는 포스포르아지데이트(DPPA), 디에틸 포스포르아지데이트, 디(4-니트로페닐)포스포르아지데이트, 디모르폴릴포스포르아지데이트 및 디페닐포스포르클로리네이트 중에서 선택되는 (C₁-C₄)알킬, 페닐 또는 헤테로시클릭 포스포르아지데이트인 것인 방법.
제1항에 있어서, 축합제는 디페닐포스포르아지데이트(DPPA)인 방법.
제1항에 있어서, 축합제는 테이코플라닌 출발 물질의 1.2 내지 1.7배의 물 비로 존재하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 아민 HNR¹R²는 대응하는 산 부가염으로 첨가되고, 반응은 상기 아민 HNR¹R²를 그의 염으로부터 유리시킬 수 있는 2 내지 4배 몰 과량의 염기 존재하에 수행되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 반응은 0°내지 20℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 할로 알칸올은 트리플루오로에탄올인 것인 방법.
제1항에 있어서, R은 수소이고, Y는 -NH(CH2)₃N(CH₃)₂이며, A는 N-[(C₁₀-C₁₁)지방족 아실]-β-D-2-데옥시-2-아미노글루코피라노실이고, B는 N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-아미노글루코피라노실이며, M은 α-D-만노피라노실인 것인 방법.
제1항에 있어서, R은 수소인 것인 방법.
제1항에 있어서, R 및 R'가 수소인 것인 방법.
제1항에 있어서, R은 수소이고, Y는
기,[여기에서, R¹은 수소 및 (C₁-C₆)알킬기이고, R²는 (C₁-C₆)알킬기, 질소 함유 5∼6원 헤테로시클릭 고리[이 고리는 불포화, 일부 또는 전체가 포화될수 있고, N, S 및 O중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있으며, 여기에서 1 내지 3개의 고리 탄소 원자들은 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있고, 고리 질소 중 1개는 (C₁-C₄)알킬, (C₄-C₇)시클로알킬, 페닐 및 피리딜 중에서 선택되는 치환체 R⁵를 임의로 함유할 수 있음], 전체적으로 포화된 질소 함유 5∼6원 헤테로시클릭 고리[이 고리는 N 원자를 추가로 함유할 수 있고, 여기에서, 1 내지 3개의 고리 탄소 원자들은 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있으며, 고리 질소 중 1개는 치환체 R⁵(여기에서, R⁵는 (C₁-C₄)알킬기임)를 임의로 함유할 수 있고, 고리 원 중 2개는 탄소 원자가 1 내지 3개인 알킬렌 사슬(여기에서, 메틸렌기 중 1개는 -NH- 또는
[(C₁-C₄)알킬]기에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 다리 걸침] 및alk-W기 [여기에서,"alk"는 탄소 원자가 1 내지 8개인 선형 알킬렌 사슬로서, 이 사슬은 (C₁-C₄)알킬, 카르복시, 아미노카르보닐, (C₁-C₄)알킬아미노카르보닐, 디(C₁-C₄) 알킬아미노카르보닐, (C₁-C₄)알콕시카르보닐, 페닐(C₁-C₄)알콕시카르보닐 중에서 선택되는 치환체로 임의로 치환될 수 있고, W는 카르복시, (C₁-C₄)알콕시카르보닐, 페닐(C₁-C₄)알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C₁-C₄)알킬아미노카르보닐, 디 (C₁-C₄)알킬아미노카르보닐, 글루코스아미노카르보닐, 우레이도, 구아니디노, 질소 함유 5∼6원 헤테로시클릭 고리(이 고리는 불포화, 일부 또는 전체가 포화된 것으로서, N, S 및 O 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있으며, 여기에서, 1내지 3개의 고리 탄소 원자들은(C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있고, 고리 질소 중 1개는 (C₁-C₄)알킬, (C₄-C₇)시클로알킬, 페닐 및 피리딜 중에서 선택되는 치환체 R⁵를 임의로 함유할 수 있음), 전체가 포화된 질소 함유 5∼6원 헤테로시클릭 고리[이 고리는 N 원자를 추가로 함유할 수 있고, 1 내지 3개의 고리 탄소 원자들은 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있으며, 고리 질소 중 1개는 치환체 R⁵(여기에서, R⁵는(C₁-C₄알킬임)를 함유할 수 있고, 고리 원 중 2개는 탄소 원자가 1 내지 3개인 알킬렌사슬 내지 3개인 알킬렌 사슬(여기에서, 메틸렌기 중 1개는 -NH- 또는
[(C₁-C₄)알킬]기에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 다리 걸침], 일반식 일반식
의 기[여기에서, R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, (C₁-C₆)알킬, 히드록시 (C₂-C₄)알킬 및 할로게노(C₂-C₄)알킬기이거나, 또는 R⁴는 페닐메틸옥시카르보닐기이고, R³은 수소임] 및 일반식
의 기(여기에서, R⁶,R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 (C₁-C₄)알킬기임)임]이거나, 또는 R¹및 R²는 인접한 질소 원자와 함께 포화 5∼7원 헤테로시클릭 고리를 나타내며, 이 고리는 고리 탄소 원자에 1 내지 2개의 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있고, -O-, -S- 및 -NR⁵-(여기에서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음)중에서 선택된 헤테로기를 추가로 함유할수 있음]이고, A는 수소 또는 N-[(C₁₀-C₁₁)지방족 아실]-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실이고, B가 수소 또는 N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실 기이며, M은 수소 또는 α-D-만노피라노실기인데, 다만 A와 M이 동시에 수소인 경우에만 B는 수소이고, A가 수소인 경우에만 M은 수소이며, W가
기,
기, 우레이도, 구아니디노 또는 질소 함유 5∼6원 헤테로시클릭 고리(이 고리는 고리 질소 원자와 함께 단일 결합을 통하여 "alk"부분에 직접 연결된 것으로서, 상기 정의한 바와 같음)인 경우에는, 선형 알킬렌의 "alk"부분이 적어도 2개의 탄소 원자로 되는 것인 방법.
제1항에 있어서, R은 수소 또는 아민 관능기의 보호기이고, Y는
기[여기에서, R¹은 수소, (C₁-C₆)알킬, 히드록시(C₂-C₄)알킬, 할로게노 (C₂-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시 (C₂-C₄)알킬, 아미노(C₂-C₄)알킬, (C₁-C₄)알킬아미노 (C₂-C₄)알킬 및 디(C₁-C₄)알킬아미노 (C₂-C₄)알킬기이고, R²는 수소, (C₁-C₆)알킬, 히드록시(C₂-C₄)알킬, 할로게노(C₂-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시 (C₂-C₄)알킬, 질소 함유 5∼6원 헤테로시클릭 고리[이 고리는 불포화, 일부 또는 전체가 포화될 수 있고, N, S 및 O 중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 추가로 함유할 수 있으며, 여기에서, 고리 질소 중 1개는 (C₁-C₄)알킬, (C₄-C₇)시클로알킬, 페닐(이 페닐기는 할로겐 또는 (C₁-C₄)알킬기에 의해 임의로 치환됨), 페닐(C₁-C₄)알킬, 피리딜(C₁-C₄)알킬 피리디늄일 중에서 선택되는 치환체 R⁵를 임의로 함유할 수 있음] 및 -alk-W기[여기에서, "alk"는 (C₁-C₄)알킬, 히드록시(C₁-C₄)알킬, 히드록시, 카르복시, 아미노카르보닐, (C₁-C₄)알킬아미노카르보닐, 디(C₁-C₄) 알킬아미노카르보닐, (C₁-C₄)알콕시카르보닐, 페닐 (C₁-C₄) 알콕시카르보닐기 중에서 선택되는 치환체에 의해 임의로 치환된 탄소 원자가 1 내지 6개인 선형 알킬렌 사슬을 나타내고, W는 카르복시, (C₁-C₄)알콕시카르보닐, 페닐(C₁-C₄) 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, (C₁-C₄)알킬아미노카르보닐, 디(C₁-C₄)알킬아미노카르보닐, 펜토스아미노카르보닐, 헥소스아미노카르보닐, 우레이도, 구아니디노, 질소 함유 5∼6원 헤테로시클릭 고리(이 고리는 상기 정의한 바와 같음), 일반식
의 기(여기에서, R³및 R⁴는 각각 독립적으로 수소, (C₁-C₆)알킬, 히드록시(C₂-C₄)알킬 및 할로게노 (C₂-C₄)알킬기이거나, 또는 R⁴는 페닐메틸옥시카르보닐 기이고, R³은 수소임) 및 일반식
의 기(여기에서 R⁶,R⁷및 R⁸은 각각 독립적으로 (C₁-C₄)알킬기임)임]이거나, 또는 R¹및 R²는 인접한 질소 원자와 함께 포화 5∼7원 헤테로시클릭 고리를 나타내는데, 이 고리는 고리 탄소 원자에 1 내지 2개의 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있고, -O-, -S- 및 -NR⁵-(여기에서, R⁵는 상기 정의한 바와 같음)중에서 선택된 헤테로기를 추가로 함유할 수 있음]이고, A는 수소 또는 N-[(C₁₀-C₁₁)지방족 아실]-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실이고, B가 수소 또는 N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-아미노-글루코피라노실기이고, M이 수소 또는 α-D-만노피라노실기인데, 다만 A와 M이 동시에 수소인 경우에만 B는 수소이고, A가 수소인 경우에만 M은 수소이고, W가
기,
기, 우레이도, 구아니디노 또는 질소 함유 5∼6원헤테로시클릭 고리(이 고리는 고리 질소 원자와 함께 단일 결합을 통하여 "alk"부분에 직접 연결된 것으로서, 상기 정의한 바와 같음)인 경우에는, 선형 알킬렌의 "alk"부분은 적어도 2개의 탄소 원자로 되는 것인 방법.
제1항에 있어서, R은 수소이고, R¹은 수소 또는 (C₁-C₄)알킬이며, R²는 전체로 포화된 질소 함유 5∼6원 헤테로시클릭 고리[이 고리는 N 원자를 추가로 함유할 수 있고, 1 내지 3개의 고리 탄소 원자들은(C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있으며, 고리 질소 중 1개는 치환체 R⁵(여기서, R⁵는 (C₁-C₄)알킬기임)를 임의로 함유할 수 있고, 고리 원 중 2개는 탄소 원자가 1 내지 3개인 알칼렌 사슬(여기에서, 메틸렌기 중 1개는 -NH-,
[C₁-C₄)알킬]기에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 다리 걸침] 또는 -alk-W기 [여기에서, alk는 탄소 원자가 1 내지 3개인 선형 알킬렌 사슬이고, W는 전체로 포화된 질소 함유 5∼6원 헤테로시클릭 고리로서, 이 고리는 N 원자를 추가로 함유할 수 있고, 1 내지 3개의 고리탄소 원자들은 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있으며, 고리 질소 중 1개는 치환체 R⁵(여기에서, R⁵는 (C₁-C₄)알킬기임)를 임의로 함유할 수 있고, 고리 원 중 2개는 탄소 원자가 1 내지 3개인 알킬렌 사슬(여기에서, 메틸렌기 중 1개는 -NH- 또는
(C₁-C₄)알킬]기에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 다리 걸침]인 것인 방법.
제1항에 있어서, A, B 및 M은 제1항에서 정의한 바와 같은 당 부분이거나 또는 각각 수소 원자인 것인 방법.
제1항에 있어서, A, B 및 M이 동시에 제1항에서 정의한 바와 같은 당 부분이거나, 또는 동시에 수소 원자이고, R은 수소이고, NR¹R²가 -NH(alk)W기로서, 여기에서 "alk"는 2,3,4,5,6,7 또는 8 메틸렌 단위의 선형 알킬렌기이고, W가 -NH₂-NHCH₃, -NHC₂H₅, -N(CH₃)₂, -N(C₂H₅)₂, -N(CH₃) (C₂H₅), -HNCH(COOCH₃) (CH₂)₄NH₂,
또는
기인 것인 방법.
제1항에 있어서, A는 β-D-2-데옥시-2-(8-메틸노나노일)-아미노-글루코피라노실이고, B는 β-D-2-데옥시-2-아세틸아미노-글루코피라노실이며, M은 α-D-만노피라노실인 화합물의 제조 방법.
A, B 및 M이 제1항에서 정의한 바와 같은 당 부분인 일반식(I)의 아미드 화합물을 진한 강유기산수용액 중에서 조절된 산가수분해에 의해 변형시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 화합물의 제조방법.

상기 식에서, R,Y,R¹및 R²는 제1항에서 정의한 바와 같고, B는 N-아세틸β-D-2-데옥시-2-아미노글루코피라노실기이며, M은 α-D-만노피라노실이고, A는 수소이다.
A, B 및 M, 이 제1항에서 정의한 바와 같은 당 부분이거나, 또는 A가 수소이고, B 및 M이 제1항에서 정의한 바와 같은 당 부분인 일반식(I)의 아미드 화합물을 에테르, 케톤 및 실온에서 액체인 이들의 혼합물 중에서 선택되는 극성 비양성자성 용매 존재하에 강산을 사용한 선택적 가수분해 방법에 의하여 변형시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 아미드 화합물의 제조 방법.

상기 식에서, R,Y,R¹및 R²는 제1항에서 정의한 바와 같고, A 및 M은 수소이고, B는 N-아세틸-β-D-2-데옥시-2-아미노글루코피라노실기이다.
A, B 및 M이 제1항에서 정의한 바와 같은 당 부분인 일반식(I)의 아미드 화합물, 또는 A가 수소이고, B 및 M이 제1항에서 정의한 바와 같은 당 부분인 일반식(I)의 아미드 화합물, 또는 A 및 M이 수소이고, B가 제1항에서 정의한 바와 같은 당 부분인 일반식(I)의 아미드 화합물을 지방족산 및 알파-할로겐화 지방족산(반응 온도에서 액체임), 지방족 및 시클로 지방족 알칸올(반응 온도에서 물과 약간 혼화될 수 있는 액체임), 페닐 치환 저급 알칸올[여기에서, 페닐 부분은(C₁-C₄)알킬, (C₁-C₄)알콕시 또는 할로잔기를 임의로 함유할 수 있고, 이것은 반응 온도에서 물과 약간 혼화될 수 있는 액체임] 및 베타-폴리할로겐화 저급 알칸올(반응 온도에서 액체임)중에서 선택되는 유기 양성자성 용매 중에서 강무기산, 강유기산 및 수소 형태의 강산 양이온 교환 수지 중에서 선택되는 것으로서 상기 용매와 상용성인 강산 존재하에 20℃ 내지 100℃의 온도에서 선택적인 가수분해에 의해 변형시키는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 아미드 화합물의 제조 방법.

상기 식에서, R,Y, R¹및 R²가 제1항에서 정의한 바와 같고, A, B 및 M은 수소이다.
제23항에 있여서, 진한 유기산은 75 내지 95% 트리플루오로아세트산 수용액이고, 반응 온도는 10℃ 내지 50℃인 것인 방법.
제23항에 있어서, 할로알칸올은 트리플루오로에탄올인 것인 방법.
제23항에 있어서, R은 수소인 것인 방법.
제23항에 있여서, R 및 R'는 수소인 것인 방법.
제23항에 있여서, R은 수소이고, R¹은 수소 또는 (C₁-C₄)알킬기이고, R²는 전체로 포화된 질소 함유 5∼6원 헤테로시클릭 고리[이 고리는 N 원자를 추가로 함유할 수 있고,1 내지 3개의 고리 탄소 원자들은 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있으며, 고리 질소 중 1개는 치환체 R⁵(여기에서, R⁵는 (C₁-C₄)알킬기임)를 임의로 함유할 있고, 고리 원 중 2개는 탄소 원자가 1 내지 3개인 알킬렌 사슬(여기에서, 메틸렌기 중 1개는 -NH-,
[(C₁-C₄)알킬]기에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 다리 걸침] 또는 -alk-W기 [여기에서, alk는 탄소 원자가 1 내지 3개인 선형 알킬렌 사슬이고, W는 전체로 포화된 질소 함유 5∼6원 헤테로시클릭 고리로서, 이 고리는 N 원자를 추가로 함유할 수 있고, 1 내지 3개의 고리탄소 원자들은 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있으며, 고리 질소 중 1개는 치환체 R⁵(여기에서, R⁵는 (C₁-C₄)알킬기임)를 임의로 함유할 수 있고 고리 원 중 2개는 탄소 원자가 1 내지 3개인 알킬렌 사슬(여기에서, 메틸렌기 중 1개는 -NH- 또는
[(C₁-C₄)알킬]기에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 다리 걸침]인 것인 방법.
제24항에 있어서, 강산은 진한 무기산인 것인 방법.
제24항에 있어서, 할로알칸올은 트리플루오로에탄올인 것인 방법.
제24항에 있어서, R은 수소인 것인 방법.
제24항에 있어서, R 및 R'는 수소인 것인 방법.
제24항에 있어서, R은 수소이고, R¹은 수소 또는 (C₁-C₄)알킬기이고, R²는 전체로 포화된 질소 함유 5∼6원 헤테로시클릭 고리[이 고리는 N 원자를 추가로 함유할 수 있고,1 내지 3개의 고리 탄소 원자들은 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있으며, 고리 질소 중 1개는 치환체 R⁵(여기에서, R⁵는 (C₁-C₄)알킬기임)를 임의로 함유할 수 있고, 고리 원 중 2개는 탄소 원자가 1 내지 3개인 알킬렌 사슬(여기에서, 메틸렌기 중 1개는 -NH-, -N[(C₁-C₄)알킬]기에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 다리 걸침]또는 -alk-W기 [여기에서, alk는 탄소 원자가 1 내지 3개인 선형 알킬렌 사슬이고, W는 전체로 포화된 질소 함유 5∼6원 헤테로시클릭 고리로서, 이 고리는 N 원자를 추가로 함유할 수 있고, 1 내지 3개의 고리탄소 원자들은 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있으며, 고리 질소 중 1개는 치환체 R⁵(여기에서, R⁵는 (C₁-C₄)알킬기임)를 임의로 함유할 수 있고 고리 원 중 2개는 탄소 원자가 1 내지 3개인 일킬렌 사슬(여기에서, 메틸렌기 중 1개는 -NH- 또는 -N

[(C₁-C₄)알킬]기에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 다리 걸침]인 것인 반법.
제31항에 있여서, 반응 용매는 디메톡시에탄이고, 반응 온도는 약 실온인 것인 방법.
제25항에 있어서, 강산이 무기산이고, 용매가 할로알칸올이며, 가수분해를 65°내지 85℃의 온도에서 행하는 방법.
제25항에 있어서, 할로알칸올은 트리플루오로에탄올인 것인 방법.
제25항에 있어서, R은 수소인 것인 방법.
제25항에 있어서, R 및 R'는 수소인 것인 방법.
제25항에 있어서, R은 수소이고, R¹은 수소 또는 (C₁-C₄)알킬기이고, R²는 전체로 포화된 질소 함유 5∼6원 헤테로시클릭 고리[이 고리는 N 원자를 추가로 함유할 수 있고,1 내지 3개의 고리 탄소 원자들은 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있으며, 고리 질소 중 1개는 치환체 R⁵(여기에서, R⁵는 (C₁-C₄)알킬기임)를 임의로 함유할 수 있고, 고리 원 중 2개는 탄소 원자가 1 내지 3개인 알킬렌 사슬(여기에서, 메틸렌기 중 1개는 -NH-,
[(C₁-C₄)알킬]기에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 다리 걸침] 또는 -alk-W기 [여기에서, alk는 탄소 원자가 1 내지 3개인 선형 알킬렌 사슬이고, W는 전체로 포화된 질소 함유 5∼6원 헤테로시클릭 고리로서, 이 고리는 N 원자를 추가로 함유할 수 있고, 1 내지 3개의 고리탄소 원자들은 (C₁-C₄)알킬 치환체를 임의로 함유할 수 있으며, 고리 질소 중 1개는 치환체 R⁵(여기에서, R⁵는 (C₁-C₄)알킬기임)를 임의로 함유할 수 있고 고리 원 중 2개는 탄소 원자가 1 내지 3개인 알킬렌 사슬(여기에서, 메틸렌기 중 1개는 -NH- 또는
[(C₁-C₄)알킬]기에 의해 임의로 치환될 수 있음)에 의해 다리 걸침]인 것인 방법.