JPH07502983A

JPH07502983A - 金属アルコキシドとβ−ラクタムを使用する置換イソセリンエステルの製造

Info

Publication number: JPH07502983A
Application number: JP5506299A
Authority: JP
Inventors: エイ．ホールトン，ロバート
Original assignee: Florida State University
Current assignee: Florida State University
Priority date: 1991-09-23
Filing date: 1992-09-22
Publication date: 1995-03-30
Anticipated expiration: 2018-11-25
Also published as: FI113046B; DE69233292T2; EP0605637A4; NO941022L; NO941022D0; CZ66094A3; EP0884314B1; SG97130A1; EP1193252A2; ES2132129T3; CA2254273C; DE69228756D1; AU647971B2; EP1193252A3; CA2098478A1; CZ290590B6; HU226369B1; JP2004043439A; SG52496A1; HU9400830D0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】金属アルコキシドとβ−ラクタムを使用する置換イソセリンエステルの製造ＩＬＬ此ｌ悲脱」本願は、１９９１年９月２３日出願の米国特許出願第０７／７６’３．８０５号の一部継続出願である１９９２年４月３日出願の米国特許出願第０７／８６２．９５５号の一部継続出願である１９９２年４月６日出願の米国特許出願第０７／８６３．８４９号の一部継続出願である。

ｌ豆Ω１遣Ｎ−アシルフェニルイソセリンの三つのエステルであるタキソール、タキソティアー及びセファロマンニンが抗腫瘍剤として有意義な性質を有することがわかった。

本願は、一般的にはＮ−アシル、Ｎ−スルホニル及びＮ−ホスホリル置換イソセリンの製造方法を記載し、詳しくはタキソール、タキソティアー及びその他の生物活性誘導体のようなタキサン誘導体を金属アルコキシドとβ−ラクタムをの使用して製造するための半合成方法に関する。

テルペンに属するタキサン群（タキソールもその一員であるが）は、生物学及び化学の両分野において相当な興味を引きつけてきた。タキソールは、広範囲にわたる抗白血病及び腫瘍抑止活性を有する有望な癌化学療法剤である。タキソールは下記の構造（ここで、Ｐｈはフェニルであり、Ａｃはアセチルである）を有する。この有望な活性のために、タキソールはフランス及び米国において現在臨床試験を受けている。

これらの臨床試験のためのタキソールの供給は、現在タキサス・ブレビホリア（ｔａｘｕｓ　ｂｒｅｖｉｆｏｌｌｉａ　ＷｅａｔｅｒｎＹｅｔ　、いちい科）の樹皮により提供されている。しかし、タキソールは、成育が遅いこれらの常緑樹の樹皮中に少量でしか見出されず、従ってこの限られたタキソールの供給が需要を満たさないであろうということが大きな関心事となっている。従って、化学者は、近年、そのエネルギーをタキソールの製造のための実行可能な合成法を見出そうとすることに要している。しかし、結果は全く満足できるものではなかった。

提案された一つの合成法は商業的に入手できる化学薬品から四環式クキサン核を合成することに向けられている。タキソールと同類のタクスシンの合成がホルトン代地によりＪＡＣ５上、　６５５８（＋９８８）に報告された。この方法においてなされた進歩にかかわらず、タキソールの最終的な全合成はそれでも多分に多工程であり、長たらしく、経費のかかる方法である。

また、タキソールを製造するための半合成法がグリーン代地Ｇ、ｍ　Ｊ：　’］　Ｊ　Ａ　ＣＳ　１１０．５９１７（１９８８）　ニ報告された。

これは、次式（ＴＩ）の構造を有するタキソールの類似体である１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの使用を包含する。１０−デアセチルバラ力チンＩＩＩは、タキサス・バカツタ（Ｔａｘｕｓ　ｂａｃｃａｔａ　、いちい科）の針葉から得ることができるのでタキソールよりも容易に入手することができる。グリーン代地の方法によれば、１０−デアセチルバッカチンＩＩＩは、Ｃ−１０アセチル基を結合させ、かつ、Ｃ −１３アルコールをβ−アミドカルボン酸単位によりエステル化することによってＣ−１３β−アミドエステル側鎖を結合させることによりタキソールに変換される。この方法は比較的少ない工程を必要とするが、β−アミドカルボン酸単位の合成が低収率で進行する多工程の方法であり、またカップリング反応は長たらしく、かつ、低収率で進行する。しかし、このカップリング反応は、タキソール又はタキソールの生物活性誘導体のあらゆる意図された合成において要求される重要な工程である。何故ならば、Ｃ−１３におけるβ−アミドエステル側鎖の存在が抗腫瘍活性に対して要求されることがワ二代地によりＪＡＣＳ　９３．２３２５（１９７１）において示されているからである。

最近、コリン代地の米国特許第４．８１４．４７０号に、次式（ここで、Ｒｏは水素又はアセチルを表わし、Ｒ”及びＲ″°の一方はヒドロキシを表わし且つ他方はｔ−ブトキシカルボニルアミノを表わす）のタキソール誘導体並びにそれらの立体異性体及びその混合物がタキソール（Ｉ）よりも相当に大きい活性を有することが報告された。

コリン代地の米国特許第４．８１４．４７０号によれば、一般式（ＩＩＩ）の物質は、一般式（ＴＶ）（ここで、Ｒｏはアセチル又は２，２．２−トリクロルエトキシカルボニル基を表わす）の化合物にＮ−クロルカルバミン酸ｔ−ブチルのナトリウム塩を作用させ、次いで２，２．２−トリクロルエトキシカルボニル基を水素により置換することによって得られる。しかし、この方法は、分離しなければならない異性体の混合物を含有し、その結果一般式（ＩＶ）の物質の製造に使用されるバッカチンＩＩＩ又は１ｏ−デアセチルバラ力チンＩＩＩの全てが一般式（ＩＩＩ）の物質に変換されるわけではないことがデニス代地の米国特許第４．９２４゜０１１号に報告されている。

また、コリン代地の方法に改良を加えようと、デニス代地は、一般式（Ｖ）（ここで、Ｒｏは水素又はアセチルを表わす）のバッカチンＩＩＩ又は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの誘導体を製造するための種々の方法を開示している、この方法では、一般式（Ｖｌ）（ここで、Ｒ１はヒドロキシ保護基である）の酸を一般式（Ｖｌｌ）ＯＣ円西（ここで、Ｒ２はアセチルヒドロキシ保護基であり、Ｒｓはヒドロキシ保護基である）のタキサン誘導体と縮合させ、次いで保護基Ｒ＋、Ｒｓ及び要すればＲ２を水素で置換している。しかし、この方法は、比較的厳しい条件を使用し、低い転化率で進行し、最適とはいえないような収率を与える。

タキソール及びその他の可能性ある抗腫瘍剤の合成において残っている大きな困難は、β−アミドエステル側鎖を提供する化学単位をＣ−１３酸素に簡易に結合させるための容易に利用できる方法がないことである。高い収率でこの結合を行うためのこのような方法の開発はタキソール並びにいろいろと変えられた核置換基のセット又は変性されたＣ−１３側鎖を有する関連抗腫瘍剤の合成を容易にさせるであろう。この要求は、β−アミドエステル側鎖を提供する化学単位をＣ− １３酸素に結合させるのに有効な新規な方法の発見によって満たされるに至った。

また、タキソールの合成において出くわす他の大きな困難は、Ｃ−１３のβ−アミドエステル側鎖を結合させるための既知の方法が一般的にいって十分にジアステレオ選択性でないことである。従って、結合中に所望のジアステレオマーを得るためには側鎖先駆体を光学活性形態で製造しなければならない、しかし、本発明の方法は、非常にジアステレオ選択性であり、従って側鎖先駆体のラセミ混合物の使用を可能にし、先駆体をそのそれぞれのエナンチオマー形態に分離するための経費がかかり且つ時間がかかる方法の必要性をなくするものである。

さらに、反応は従来の方法よりも早い速度で進行し、従ってこのような従来の方法に要求されたよりも少ない側鎖先駆体の使用を可能にする。

肛胛辺１１しかして、本発明の主題は、イソセリンのＮ−アシル、Ｎ−スルホニル及びＮ− ホスホリルエステルの製造法を提供すること、タキサン誘導体の合成のための側鎖先駆体を提供すること、所望のタキサン誘導体に容易に変換される中間体を提供するために比較的高い収率で側鎖先駆体を結合させるための方法を提供すること、非常にジステレオ選択性のであるそのような方法を提供することである。

本発明に従えば、次式％式％Ｒｔは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ８及びＲ４は独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はアシルであり、ただしＲ３及びＲ４は共にアシルではなく、Ｒ６は−ＣＯＲ＋ｏ、−ＧＯＯＲ１ｏ−ＧＯＳＲ＋ｏ−−ＣＯＮＲ，Ｒ，０ｌ− ＳＯ，Ｒ，、又バー　Ｆ　ＯＲ＋＊Ｒ＋ｓテあり、Ｒ６は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ保護基又はタキサン誘導体の水溶解度を増大させる官能基であり、Ｒ７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はスルフヒドリル保護基であり、Ｒ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ，はアミノ保護基であり、Ｒｒａはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ１＋はアルキル、アルケニル、アルキール、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ，。又は−Ｎ　Ｒａ　Ｒ＋４であり、Ｒ１２及びＲｒａは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ，。又は−ＮＲｓＲ１４であり、Ｒｒａは水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｅｌ、Ｅｘ及びＲ３は独立して水素、炭化水素又は環状基であり、ただしＥｌ、Ｅｘ及びＥ、のうちの少なくとも一つは水素以外のものである）を有するイソセリンエステルを製造するにあたり、次式（ここで、Ｒｒ　、Ｒ２、Ｒｓ　、Ｒ４及びＲ４は前記の意味を有する）を有するβ−ラクタムと次式％式％（ここで、Ｍは金属であり、Ｅ、　、Ｒ２及びＲ３は前記の意味を有する）を有する金属アルコキシドを反応させることからなるイソセリンエステルの製造法が提供される。好ましくは、Ｅｌ、Ｒ２及びＲ３のうちの二つはそれらが結合している炭素原子と一緒になって単環式又は多環式骨格を形成する。

本発明の他の観点に従えば、金属アルコキシド及びβ−ラクタムは、次の構造式（１）Ｒ３〜ＲＩ４は上で定義した通りであり、Ｒｒａ及びＲＩ６は独立して水素、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ又はアリロイルオキシであるか或いはＲ１１ｌ及びＲ１１１は一緒になってオキソを形成し、Ｒ１７及びＲ１６は独立して水素、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ又はアリロイルオキシであるか或いはＲ＋１及びＲ１８は一緒になってオキソを形成し、Ｒｒａ及びＲ２゜は独立して水素、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ又はアリロイルオキシであり、Ｒ２１及びＲ２２は独立して水素、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ又はアリロイルオキシであるか或いはＲ２１及びＲ２２は一緒になってオキソを形成し、Ｒ２４は水素、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ又はアリロイルオキシであり、或いはＲ２３及びＲ２４は一緒になってオキソ又はメチレンを形成するか、或いはＲｘ３及びＲａ４はそれらが結合している炭素原子と一緒になってオキシラン環を形成するか、或いはＲｌＳ及びＲｉｓはそれらが結合している炭素原子と一緒になってオキセタン環を形成し、Ｒｌｓは水素、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ又はアリロイルオキシであり、Ｒ２６は水素、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ又はアリロイルオキシであり、或いはＲ２８及びＲｌＳは一緒になってオキソを形成し、Ｒｓフは水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルケノイルオキシ、アルキノイルオキシ又はアリロイルオキシである）を有するタキソール、タキソティアー及びその他の生物活性タキサン誘導体の製造法を提供するように選択される。

従って、概略すれば、タキサン誘導体は、β−ラクタム（２）を二環式、三環式又は四環式タキサン核を有する金属アルコキシドと反応させてβ−アミドエステル中間体を形成させ、次いでこの中間体をタキサン誘導体に変換させることによって製造される。ここで、β−ラクタム（２）は次式（ここで、ＲＩ−Ｒｓは上で定義した通りである）を有する。金属アルコキシドは、好ましくは、次の一般（ここで、Ｍは金属であり、ＲＩＢ””Ｒ２？は上で定義した通りである）に相当する三環式タキサン核を有する。最も好ましくは、金属アルコキシドは、Ｒ２２とＲａｓが一緒になってオキサタン環を形成する金属アルコキシド（３）に相当する四環式タキサン核を有する。

本発明のその他の目的及び特色は、一部は明らかになろうし、また一部は以下に指摘する。

１痰ｌ且１本発明は、一般的には、置換イソセリンエステル、詳しくは、タキソール、タキソティアー及び生物活性であるその他のタキサン誘導体を、下記の構造（ここで、Ｒ，、Ｒｚ、Ｒ５、Ｒ４及びＲ５は上で定義した通りである）のβ−ラクタム（２）を使用して製造する方法に関する本発明に従えば、β−ラクタム（２）のＲ５は、好ましくは一部ＯＲ＋。（ここで、ＲＩ。はアリール、ヘテロアリール、ｐ−置換フェニル又は低級アルコキシであり、最も好ましくはフェニル、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ（ｔＢｕｏ、即ち（ＣＨｓ　）　ｓ　Ｃｏ　）又は（ここで、ＸはＣ１，Ｂｒ、Ｆ、ＣＨｓ　Ｏ−又はＮ　Ｏ２− である）である）である。また、Ｒ２及びＲ４は、好ましくは、水素又は低級アルキルである。Ｒ５は、好ましくは、アリール、最も好ましくはナフチル、フェニル、（ここで、Ｘは上で定義した通りであり、Ｍｅはメチルであり、ｐｈはフェニルである）であるｅＲｔは、好ましくは、−０Ｒｓ　、−ＳＲ？又は−ＮＲａ　Ｒ＠　（ここで、Ｒｓ、Ｒｔ及びＲａはそれぞれヒドロキシ、スルフヒドリル及びアミン保護基であり、Ｒ８は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールである）のうちから選択される、最も好ましくは、Ｒ１は一０Ｒ６（ここで、Ｒ６はトリエチルシリル（ＴＥＳ）、１−エトキシエチル（ＥＥ）又は２，２．２−トリクロルエトキシメチルである）である。

β−ラクタムのアルキル基（単独の又は前記の種々の置換基と結合しているアルキル）基は、好ましくは、主鎖中に１〜６個の炭素原子を含有し、全体で１５個までの炭素原子を含有する低級アルキル基である。それらは、直鎖状又は分岐鎖状であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシルなどを包含する。

β−ラクタムのアルケニル基（単独の又は前記の種々の置換基と結合しているアルケニル基）は、好ましくは、主鎖中に２〜６個の炭素原子を含有し、全体で１５個までの炭素原子を含有する低級アルケニル基である。それらは、直鎖状又は分岐鎖状であってよく、エチニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘプテニル、ヘキセニルなどを包含する。

β−ラクタムのアルキニル基（単独の又は前記の種々の置換基と結合しているアルキニル基）は、好ましくは、主鎖中に２〜６個の炭素原子を含有し、全体で１５個までの炭素原子を含有する低級アルキニル基である。それらは、直鎖状又は分岐鎖状であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘプテニル、ヘキシニルなどを包含する。

β−ラクタムのアリール部分（単独の又は前記の種々の置換基と結合しているアリール部分）は、６〜１５個の炭素原子を含有し、フェニル、α−ナフチル、β ナフチルなどを包含する。置換基としては、アルカノキシ、保護されたヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、アミドなどが含まれる。フェニルが最も好ましいアリールである６前記したように、β−ラクタム（２）のＲ３は、−０Ｒ６（ここで、Ｒ６はアルキル、アシル、エトキシエチル（ＥＥ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、２，２．２−トリクロルエトキシメチル、或いはその他のヒドロキシル保護基、例えばアセタール及びエーテル（即ち、メトキシメチル（ＭＯＭ）　、ベンジルオキシメチル）、エステル（例えば酢酸エステル）、炭酸エステル（例えば炭酸メチル）、アルキル及びアリールシリル（例えばトリエチルシリル、トリメチルシリル、ジメチル−ｔ−ブチルシリル、ジメチルアリールシリル、ジメチルへテロアリールシリル及びトリイソプロとルシリル）などである、ヒドロキシル基のための各種の保護基及びその合成が「有機合成における保護基Ｊ　（Ｔ、Ｗ、グリーン氏、ジョンウィリーアンドソンズ社、１９８１）に見出される０選択されるヒドロキシル保護基は、タキソール中間体のエステル結合又はその他の置換基を乱さないように十分に温和な条件下で、例えば４８％ＨＦ、アセトニトリル、ピリジン又は０．５％ＨＣ１／水／エタノール及び（又は）亜鉛、酢酸中で容易に除去されねばならない、しかし、Ｒ６は、好ましくは、トリエチルシリル、１−エトキシエチル又は２，２．２−トリクロルエトキシメチルであり、最も好ましくはトリエチルシリルである前記したように、Ｒ７はスルフヒドリル保護基であってよく、Ｒ９はアミン保護基であってよい。スルフヒドリル保護基としては、ヘミチオアセタール、例えば１−エトキシエチル及びメトキシメチル、チオエステル又はチオカルバメートが含まれる。アミン保護基としてはカルバメート、例えば２，２．２−１−リクロルエチルヵルバメート又はｔ−ブチルカルバメートが含まれる。各種のスルフヒドリル及びアミン保護基が上記のグリーン氏の文献に見出される。

β−ラクタム（２）は数個の不斉炭素を有するので、不斉炭素原子を含有する本発明の化合物がジアステレオマー、ラセミ又は光学活性体の形態で存在できることは当業者には容易に理解できよう、従って、これらの形態の全てが本発明の範囲に入るものである。よって、本発明はエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体混合物及びこれらのその他の混合物を包含する。

β−ラクタム（２）は下記の化学式Ａ及びＢに例示されるように、容易に入手できる物質から製造することが化学式Ｂ上記の化学式において、反応剤及び条件は次の通りである。

（ａ）トリエチルアミン、ＣＨ２Ｃｌ、、２５℃、１８時間（ｂ）４当量の硝酸第二セリウムアンモニウム、ＣＨｓＣＮ、−１０℃、１ｏ分間（Ｃ）ＫＯＨ，ＴＦＨ，Ｒ２０，０℃、３０分間（ｄ）エチルビニルエーテル、ＴＨＦ、トルエンスルポン酸（触媒）、Ｏ’Ｃ１１，５時間（ｅ）ｎ−ブチルリチウム、エーテル、−７８℃、１０分間、塩化ベンゾイル、 −７８℃、１時間（ｆ）　リチウムジイソプロピルアミド、ＴＨＦ、−７８℃〜 −５０℃ （ｇ）リチウムヘキサメチルジシラジド、ＴＨＦ、−７８℃〜Ｏ℃ （ｈ）ＴＨＦ、−７８℃〜２５℃、１２時間原料は容易に入手できるものである。化学式Ａにおいて、塩化α−アセトキシアセチルはグリコール酸から製造され、そして第三アミンの存在下にこれはアルデヒドとｐ−メトキシアニリンとから製造されたイミンと縮合環化して１−ｐ−メトキシフェニル−３−アシルオキシ −４−アリールアゼチジン−２−オンを与える。ｐ−メトキシフェニル基は硝酸第二セリウムアンモニウムによる酸化によって容易に除去することができ、アシルオキシ基は斯界において経験される条件と類似の標準的な条件で加水分解されて３−ヒドロキシ−４−アリールアゼチジン−２−オンを与えることができる０、３−ヒドロキシル基は１−エトキシエチル基により保護されるが、種々の標準的な保護基、例えばトリエチルシリル基又はその他のトリアルキル（又はアリール）シリル基により保護することができる。化学式Ｂにおいて、α−トリエチルシリルオキシ酢酸エチルはグリコール酸から容易に製造される。

ラセミ形態のβ−ラクタムは、保護する前に相当する２−メトキシ−２−（トリフルオルメチル）フェニル酢酸エステルの再結晶によって純粋なエナンチオマーに分割することができる。しかし、β−アミドエステル側鎖が結合する前記の反応は非常にジアステレオ選択性であるという利点を有し、従って側鎖先駆体のラセミ混合物の使用を可能にさせる。

化学式Ａの３−　（１−エトキシエトキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン及び反応式Ｂの３−（１−トリエチルシリルオキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オンは、−７８℃又はそれ以下において塩基、好ましくはｎ−ブチルリチウム及び塩化アシル、クロルぎ酸アルキル、塩化スルホニル、塩化ホスフィニル又は塩化ホスホリルで処理することによってβ−ラクタム（２）に変換することができる。

本発明の方法は、次式（ここで、Ｅ＋　、Ｒ２及びそれらが結合している炭素原子は単環又は多環であってよい炭素環式及び（又は）複素環式骨格を画定し、Ｅ、は水素又は炭化水素、好ましくは低級アルキルである）によって表わされる単環又は多環式金属アルコキシドのエステル化に対して特に有用である。最も好ましくは、炭素環式及び（又は）複素環式骨格は約６〜２０個の原子を含有し、複素原子は酸素である。環式骨格は置換された炭化水素及び（又は）複素環であってよく、複素置換基は例えばエステル、エーテル、アミン、アルコール、保護されたアルコール、カルボニル基、ハロゲン、酸素、置換された酸素又は置換された窒素を包含する。

金属アルコキシドが二環式、三環式又は四環式タキサン核を有するときは、本発明の方法はタキサン誘導体であってその多くが有意義な生物活性を有することがわがっているようなものを製造するのに有利に使用することができる１本明細書において、二環式タキサン核を有する金属アルコキシドとは、次式（ここで、Ｍ及びＲＩＭ〜Ｒ２７は上で定義した通りである金属アルコキシド（３）の環へ及びＢに相当する炭素環式骨格を有する。三環式タキサン核を有する金属アルコキシドは、金属アルコキシド（３）の環Ａ、Ｂ及びＣに相当する炭素環式骨格を有する。四環式タキサン核を有する金属アルコキシドは、金属アルコキシド（３）の炭素環式環Ａ、Ｂ及びＣ並びにＲ２□、Ｒｚ３及びそれらの結合している炭素原子により画定されるオキセタン環を有する。

好ましくは、本発明の方法に使用される金属アルコキシドは、金属アルコキシド（３）である、最も好ましくは、ＲＩＢは　ＯＴ２又は−０ＣＯＣＨ３であり、ＲＩＢは水素であり、ＲＩ？及びＲＩＢは一緒になってオキソを形成し、Ｒ１９は一０ＴＩであり、Ｒ２゜及びＲｌｌは水素であり、Ｒ２□及びＲｚｓはそれが結合している炭素原子と一緒になってオキセタン環を形成し、Ｒ２４はＣＨｓＣＯＯ−であり、Ｒｉｓはｐｈｃｏｏ−であり、Ｒｚｓは水素であり、Ｒａｔはヒドロキシであり、ＴＩ及びＴ３は独立して水素又はヒドロキシ保護基である。

金属アルコキシド（３）の金属置換基Ｍは、ＩＡ族、ＩＩＡ族、ＩＩＩ　Ａ族、ランタニド若しくはアクチニド族の元素、又は遷移族の金属、ＩＩＩ　Ａ族、ＩＶＡ族、ＶＡ族又はＶＩＡ族の金属である。好ましくは、ＭはＩＡ族、ＩＩＡ族又は遷移族の金属であり、最も好ましくはリチウム、マグネシウム、ナトリウム、カリウム又はチタンである金属アルコキシドのアルキル基（単独の又は前記の種々の置換基と結合しているアルキル）基は、好ましくは、主鎖中に１〜６個の炭素原子を含有し、全体で１０個までの炭素原子を含有する低級アルキル基である。それらは、直鎖状又は分岐鎖状であってよく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、を−ブチル、アミル、ヘキシルなどを包含する。

金属アルコキシドのアルケニル基（単独の又は前記の種々の置換基と結合しているアルケニル基）は、好まし〈は、主鎖中に２〜６個の炭素原子を含有し、全体で１０個までの炭素原子を含有する低級アルケニル基である、それらは、直鎖状又は分岐鎖状であってよく、エチニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ヘプテニル、ヘキセニルなどを包含する。

金属アルコキシドのアルキニル基（単独の又は前記の種々の置換基と結合しているアルキニル基）は、好ましくは、主鎖中に２〜６個の炭素原子を含有し、全体で１０個までの炭素原子を含有する低級アルキニル基である、それらは、直鎖状又は分岐鎖状であってよく、エチニル、プロピニル、ブチニル、イソブチニル、ヘプテニル、ヘキシニルなどを包含する。

アルカノイルオキシの例としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、イソ酪酸などのエステル残基である、さらに好ましいアルカノイルオキシはアセチルオキシである。

金属アルコキシドのアリール部分（単独の又は前記の種々の置換基と結合しているアリール部分）は、６〜ｌＯ個の炭素原子を含有し、フェニル、α−ナフチル、βナフチルなどを包含する。置換基としては、アルカノキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アリール、アルケニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、アミン、アミドなどが含まれる。フェニルが最も好ましいアリールである。

金属アルコキシド（３）は、タキサン核の２〜４個の環及びＣ−１３ヒドロキシル基を有するアルコールを有機金属化合物と適当な溶媒中で反応させることによって製造される。好ましくは、アルコールは、次の構造式（ここで、Ｔ、はヒドロキシ保護基であり、２は−ＯＴ、（ここで、Ｔ２はアシル、好ましくはアセチルである）又はその他のヒドロキシ保護基である）を有するバッカチンＩＩＩ又は１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの誘導体である。最も好ましくは、アルコールは、保護されたバッカチンＩＩＩ　、特に７−０−１−リエチルシリルバッカチンＩＩＩ　（これはグリーン民地によりＪＡＣＳ　、　ＬＬｌｌ、　５９１？（１９８８）に記載された方法又はその他の方法により得ることができる）又は７．１０−ビスー〇−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩである。

グリーン民地の文献に報告されているように、１０−デアセチルバラ力チンＩＩＩは下記の反応式に従って７−〇−トリエチルシリルー１０−デアセチルバッ力チンＩＩＩに変換される。注意深く最適化された条件であると報告された条件下では、１０−デアセチルバラ力チンＩＩＩを２０当量の（Ｃ＊　Ｈｓ　）ｓ　５ｉＣ１とアルゴン雰囲気下に２３℃で５０ｍ１のとリジン（１０−デアセチルバッカチンＩＩＩの１ミリモル当たり）の存在下に２０時間反応させて反応生成物として７−ドリエチルシリルー１０−デアセチルバラ力チンＩＩＩ　（６ａ）を精製後に８４〜８６％の収率で与える０次いでこの反応生成物をアルゴン雰囲気下に５当量のＣＨ３ＣＯＣｌ及び２５ｍ１のピリジン（１ミリモルの（６ａ）当たり）で０℃で４８時間アセチル化させて７−０−トリエチルシリルバッカチンＩＩＩ　（６ｂ　）を８６％の収率で与える。グリーン民地のＪＡＣ３，世、５９１７−５９１８（１９８８）を参照されたい。

別法として、７−ドリエチルシリルーｌＯ−デアセチルバッ力チンＩＩＩ　（６ａ　）はＣ−１０酸素を酸不安定性のヒドロキシル保護基により保護することができる。例えば、ＴＨＦ中で（６ａ）をｎ−ブチルリチウムにより処理し、次いで０℃で塩化トリエチルシリル（１，１モル当量）で処理すると７．１０−ビスー〇−トリエチルシリルバッ力チンＩＩＩ　（６ｃ　）が９５％の収率で得られろ。また、（６ａ）は過剰のエチルビニルエーテル及び触媒量のメタンスルホン酸により処理することによって７−０−トリエチルシリル−１０−（１−エトキシエチル）バッカチンＩＩＩ　（６ｄ　）に９０％の収率で変換することができる。これらの製造は下記の反応式によって例７−ｏ−１−リエチルシリルバツ力チンＩＩＩ　（６ｂ）、７．１０−ビスー〇−トリエチルシリルノ＼・ツカチンＩＩＩ（６ｃ）又は７−０−ｈジエチルシリル−１Ｏ−（１−エトキシエチル）バツカチンＩＩＩ　（６ｄ　’）は、次のイヒ学に示すように、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中でｎ−ブチルリチウムのような有機金属化合１勿と反応させて１３−○−リチウムー７−０−１−リエチルシリルバツ力チンＩＩＩ　（７ｂ）、１３−０−１ノチウムー７．１０−ビスー〇−＋−リエチルシリルノ＼・ツカチンｌｌＩ　（７ｃ）又は１３−０−リチウム−７−０−トリエチルシリル−１０−（１−エトキシエチル）バッカチンＩＩＩ（７ｄ）を形成させる。

また、下記の反応式に例示するように、１３−０−リチウム−７−０−トリエチルシリルバラ力チンＩＩＩ誘導体（７ｂ、７Ｃ又は７ｄ）のような本発明の好適な金属アルコキシドは本発明のβ−ラクタムと反応して、Ｃ−７ヒドロキシル基がトリエチルシリル又は１−エトキシエチル基で保護された中間体（８ｂ、８ｃ又は８ｄ）を与える。

中間体化合物（８ｂ）は、Ｒ１が一０Ｒ６であり、Ｒ２及びＲ５が水素であり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ５がベンゾイルであり、Ｒ６がトリエチルシリルのようなヒドロキシル保護基であるときは、タキソールに容易に変換される。中間体化合物（８ｃ）は、Ｒ＋が一０Ｒ６であり、Ｒ２及びＲ３が水素であり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒ５がｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ６がトリエチルシリルのようなヒドロキシル保護基であるときは、タキソテイアーに容易に変換される。中間体イし合物（８ｄ）は、Ｒ１が一０Ｒａであり、Ｒ２及びＲ５が水素であり、Ｒ４がフェニルであり、Ｒｓがベンゾイルであり、Ｒ６がトリエチルシリルのようなヒドロキシル保護基であるときは、１０−デアセチルタキソール（こ容易に変換される。中間体化合物（ｓｂ、８Ｃ又は８ｄ）は、エステル結合又はタキサン誘導体置換基を乱さないような温和な条件下でトリエチルシリル及び１ −エトキシエチル基を加水分解することによって下記の化合物に変換することができる。

０．１’ｓ　ＨＣＩ　、ＥｔＯＨ８ｄ＞　１０−デアセチルタキソールその他のタキサン誘導体は、β−ラクタム（２）の置換基Ｒ１〜Ｒｓ又は金属アルコキシド（３）の置換基ＲＩ　Ｓ、　Ｒ２７を適当に選択することによって容易に製造することができる。このようなその他の化合物の製造は後記の実施例において例示する。

アルコールの金属アルコキシドへの変換及びタキソールの最終の合成は共に同じ反応容器において行なうことができる。好ましくは、反応容器において金属アルコキシドを形成させた後にβ−ラクタムを反応容器に添加する。

有機金属化合物であるｎ−ブチルリチウムは、アルコールを相当する金属アルコキシドに変換するのに好んで使用されるが、その他の金属置換体、例えばリチウムジイソプロピルアミド、その他のリチウム又はマグネシウムアミド、臭化エチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、その他の有機リチウム化合物、その他の有機マグネシウム化合物、有機ナトリウム、有機チタン、有機ジルコニウム、有機亜鉛、有機カドミウム又は有機カリウム又はこれらの相当するアミドも使用することができる。有機金属化合物は容易に入手することができるし、又は有機ハロゲン化物を金属により還元することを包含する通常の方法によって製造することができる。この場合にはハロゲン化低級アルキルが好ましい０例えば、臭化ブチルは、下記の式で示されるように、ジエチルエーテル中でリチウム金属と反応させてｎ−ブチルリチウム溶液を与えることができる。

別法として、リチウムアルコキシドは、ハロゲン化金属との交換を受けるように誘発させてアルミニウム、硼素、セリウム、カルシウム、ジルコニウム又は亜鉛のアルコキシドを形成させることができる。

ＴＨＦが反応混合物の好ましい溶媒であるが、ジメトキシエタンのようなその他のエーテル溶媒又は芳香族溶媒も好ましい０反応剤があまりにも溶解性でないいくつかのハロゲン化溶媒及びいくつかの直鎖状炭化水素を含むある種の溶媒は適さない、その他の溶媒も他の理由から適当でない１例えば、エステルは、ｎ−ブチルリチウムのようなある種の有機金属化合物と共に使用するにはその非相溶性のために適切ではない。

なお、上で開示した反応式はある種のタキソール誘導体の合成について説明したものであるが、それはβ−ラクタムか又は四環式金属アルコキシドのいずれかを変更することによって使用することができる。従って、１３−○−リチウムー７ −０−トリエチルシリルバッ力チンＩＩＩ以外の金属アルコキシドを本発明の方法に従ってタキソール中間体を形成させるのに使用することができる。このβ− ラクタム及び四環式金属アルコキシドは、天然又は非天然の原料から誘導させて、本発明において意図されるその他の合成タキソール、タキソール誘導体、１０ −デアセチルタキソール並びにこれらのエナンチオマー及びジアステレオマーを製造することができる。

また、本発明の方法は、非常にジアステレオ選択性であるという重要な利点を有する。従って、側鎖先駆体のラセミ体混合物を使用することができる。このため、ラセミ形のβ−ラクタムをその純粋なエナンチオマーに分割する必要がないので、相当な経費の節約を図ることができる。さらに、従来法と比較して少ない、例えば６０〜７０％も少ない側鎖先駆体が要求されるだけであるからさらに経費の節約が図られる。

式（Ｉ）の化合物の水溶解度は、Ｒ＋が−ＯＲ，であり、Ｒ１＠が−０ＴＩであり、Ｒ６及び（又は）ＴＩが溶解度を増大させるような官能基、例えば−〇〇ＧＣＯＩ（ここで、Ｇはエチレン、プロピレン、ＣＨＣＨｌｌ、２−シクロヘキサン又は１．２−フェニレンＲ’　＝ＯＨ２塩基、ＮＲ”　Ｒ３，ＯＲ３，ＳＲ’　、ＯＣＨ，Ｃ０ＮＲ’　Ｒ’　、０ＨＲ２＝水素、メチルＲ３＝　（ＣＨ，）　ｌ、ＮＲ’　Ｒ’、（ＣＨ２）　。Ｎ”Ｒ’　Ｒ’　Ｒ８Ｘ１− ｎ；１〜３Ｒ’＝水素、１〜４個の炭素原子を含有する低級アルキル基Ｒ６＝水素、１〜４個の炭素原子を含有する低級アルキル基、ベンジル、ヒドロキシエチル、ＣＨｉ　Ｃｏｔ　Ｈ、ジメチルアミノエチルＲ’、Ｒ’＝１又は２個の炭素原子を含有する低級アルキル、ベンジル或いはＲ６及びＲ７はＮＲ’　Ｒ’の窒素原子と一緒になって下記の環を形成するＲ”＝１又は２個の炭素原子を含有する低級アルキル塩基＝ＮＨ，、（ＨＯＣ２Ｈ４）ｓ　Ｎ、Ｎ　（ＣＨｓ　）ｓ、ＣＨｓ　Ｎ　（Ｃ２Ｈ４０Ｈ）ｚ　、ＮＲ２（ＣＨｉ　）ａ　ＮＲ２，Ｎ−メチルグルカミン、ＮａＯＨ，ＫＯＨ）であるならばさらに向上させることができる。

Ｒ６又はＴ、が−ＣＯＧＣＯＲ’である化合物の製造は、ハングウィッツ氏の米国特許第４．９４２．１８４号に記載されている。

下記の実施例は本発明を例示するものである。

ラセミ形β〜ラクタムからの２゛−エトキシエチル−７−トリニチルシリルタキソール、続いてタキソールの製造７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（２０ｍ　ｇ　。

０．０２８ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一７８℃の溶液に０．１７ｍ１の０．１６４Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−７８℃で３０分間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−（１−エトキシエトキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（４７，５ｍｇ、０．１４ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃にゆっくりと加温しく１．５時間）、次いで０℃で１時間攪拌し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。

混合物をＮ　ａ　ＨＣＯｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有ｍ／ｌｉＦを蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２３ｍｇ　（８０％）の（２’Ｒ。

ルタキソール及び３．５ｍｇ　（１３％）の２°、３°−エビ（２°Ｓ、３°Ｒ）−２°−エトキシエチル−７＝トリエチルシリルタキソールを得た。

５ｍｇの（２°Ｒ，３°５）−２°−エトキシエチル−７−トリニチルシリルタキソール試料を２ｍｌのエタノールニ溶解し、０．５ｍ　１（７）０．５％ＨＣ１水溶液を添加した。混合物を０℃で３０時間攪拌し、５０ｍ１の酢酸エチルで希釈した６溶液を２０ｍ１の重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４．５ｍｇ　（理論値の９０％）のタキソールを得た。これは全ての点から真正の試料と同一であった。

また、５ｍｇの２’　、３’−二と（２°Ｓ、３°Ｒ）−２°−二トキシエチル −７−ドリエチルシリルタキソール試料を２ｍｌのエタノールに溶解し、０．５ｍｌの０．５％ＨＣＩ水溶液を添加した。混合物を０℃で３０時間攪拌し、５０ｍ１の酢酸エチルで希釈した。溶液を２０ｍ１の重炭酸ナトリウム飽和水溶液で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して４．５ｍｇ　（理論値の９０％）の２°、３°−エビタキソールを得た。これは全ての点から真正の試料と同一であった。

匠ｌラセミ形β−ラクタムからの２°、７−（ビス）トリエチルシリルタキソール、続いてタキソールの製造７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（１００ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．０８７ｍ１の０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬ　ｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃ で１時間後に、ｃｉｓ−］−］ベンゾイルー３−トリエチルシリルオキシ４−フェニルアゼチジン−２−オン（２７４ｍｇ、０．７１５ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、次いで０℃で１時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮ　ａ　ＨＣＯｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して１３１ｍｇ（８５％）の（２°Ｒ，３ ’　５）−２’　、７−　（ビス）トリエチルシリルタキソール及び１５ｍｇ　（１０％）の２°、３°−エと（２°Ｓ、３°Ｒ）−２°、７−（ビス）トリエチルシリルタキソールを得た。

１２１．３ｍｇ　（０，１１２ミリモル）の（２°Ｒ１３°５）−２’　、７− 　（ビス）トリエチルシリルタキソールを６ｍｌのアセトニトリル及び０．３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に０．９ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で８時間攪拌し、次いで２５℃で６時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると１１３ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー及び再結晶により精製して９４ｍｇ　（９８％）のタキソールを得た。これは全ての点から真正の試料と同一であった。

５ｍｇの（２°Ｒ，３’　５）−２°、７−（ビス）トリエチルシリルタキソールを０．５ｍｌのアセトニトリル及び０．０３ｍ１のピリジンに溶解してなる０ ℃の溶液に０．０９ｍ１の４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で８時間攪拌し、次いで２５℃で６時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると５ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー及び再結晶により精製して４．６ｍｇ　（理論値の９５％）の２°、３°−エビタキソールを得た。

［光学活性形β−ラクタムからの２°、７−（ビス）トリエチルシリルタキソール、続いてタキソールの製造７−ドリエチルシリルパツカチンＩＩＩ　（１００ｍｇ。

０．１４３ミリモル）を１　ｍ　ｌのＴ）ＩＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．０８７ｍ１の０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５ ℃で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（８２ｍｇ、０．２１５ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、次いで０℃で２時間保持し、１　ｍ　ｌの１０％Ａｃ　ＯＨ−Ｔ　ＨＦ溶液を添加した。混合物をＮ　ａ　ＨＣＯｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して１４５ｍｇ　（９４％）の（２°Ｒ，３’　５）−２°、７−（ビス）トリエチルシリルタキソールを得た。

１２１．３ｍｇ　（０，１１２ミリモル）の（２°Ｒ１３°　５）−２’　、７ −　（ビス）トリエチルシリルタキソールを６ｍｌのアセトニトリル及び０．３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に０．９ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で８時間攪拌し、次いで２５℃で６時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると１１３ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー及び再結晶により精製して９４ｍｇ　（９８％）のタキソールを得た。これは全ての点から真正の試料と同一であった。

匠Ａタキソティアーの製造７．１０−ビスートリエチルシリルバッカチンＩＩＩ　（２００ｍｇ、０．２４８ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１７４ｍ１の０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）　−３−１−リエチルシリルオキシー４−フェニルアゼチジン−２−オン（４６７ｍｇ、１．２４ミリモル）を２ｍｌのＴ　ＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％Ａ　ｃ　ＯＨ−Ｔ　ＨＦ溶液を添加した。混合物をＮ　ａ　ＨＣ０３飽和水溶液と６０７４０酢酸工チル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して２８０ｍｇの粗製の２’　、７．１０− トリスートリエチルシリルタキソテイアーを得た。

２８０ｍｇの上記の反応から得られた粗生成物を１２ｍ１のアセトニトリル及び０．６ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に１．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで２５℃で１３時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると２１５ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１９０ｍｇ（９５％）のタキソテイアーを得た。

これをメタノール／水から再結晶した。全ての分析及びスペクトルデータは、米国特許第４．８１４．４７０号においてタキソテイアーについて報告されたものと同じであった。

五二３°−デスフェニル−３’　−（２−ナフチル）タキソールの製造（ここで、Ｎ２□は７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（２００ｍｇ。

０．２８６ミリモル）を２　ｍ　ｌのＴ　ＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１７４ｍ１の０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬ　ｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ −４−（２−ナフチル）アゼチジン−２−オン（６２０ｍｇ、１．４３ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液な０℃ に加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２°Ｒ，３°５）−２°、７−（ビス）トリエチルシリル−３゛−デスフェニル−３’　−（２−ナフチル）タキソール及び少量の（２°Ｓ、３°Ｒ）異性体を含有する３２０ｍｇの混合物を得た。

３２０ｍｇ　（０，２８３ミリモル）の上記反応から得た混合物を１８ｍ１のアセトニトリル及び０．９３ｍ１のピリジンに溶解してなる０℃の溶液に２．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで２５℃ で１３時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。

酢酸エチル溶液を蒸発させると２５５ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１６６ｍｇ　（６４％）の３°−デスフェニル−３”　−（２−ナフチル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。

ｍ、ｐ　１６４−１６５°Ｃ；　［ａ］　２ｓＮ、　−５２，６・（ｃ　Ｏ，００５，ＣＨＣｌ３）。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ）　５　８．１４　（ｄ、Ｊ　−７，３Ｈｚ、２Ｈ，”！ソーシート、オルト）、　７．９６　（ｍ、　ＬＭ、芳香族＞１７．９０　（ｍ、　ｕｔ、芳香族）。

７、Ｅ１５　（ｍ、　２Ｈ，芳香族）、　７．７６　（ｍ、　２Ｈ，芳香族）！７．６０　（ｍ。

３Ｈ２芳香族　）、　７．５２　（ｍ、　４Ｈ，芳香族　）、７．４１　（ｍ、　２Ｈ。

芳香族）、　７．０１　（ｄ、　Ｊ　−８，８Ｈｚ、　ＩＨ，ＮＨ）、　６．２７（ｓ、　ＩＨ，ＨＩＯ）。

６．２６　（ｄｄ、　Ｊ　−９，２，９，２Ｈｚ、　ＬＨ，８１３）、　５．９７　（ｄｄ、　Ｊ　−８，８，２，５Ｈｚ、　ｌＨ，Ｎ３°）、　５．６８　（ｄ、　Ｊ　−７，１Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ２ｆ３）、　４．９３　（ｍ、　ｌ）Ｉ。

Ｎ５）、　４．９２　（ｍ、　ＬＨ，Ｎ２°）、　４．３９　（ｍ、　ＬＨ，Ｎ７）、　４．３０　（ｄ、　、７−８．５Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ２０ａ）、　４．２０　（ｄ、　Ｊ　−８，５Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ２Ｏ１３）、　３．Ｊｌｌ　（ｄ、　Ｊ　−７，１Ｈｚ、　ＬＨ，Ｎ３）、　３．６０　（ｄ、　Ｊ　−５Ｈｚ、　ｌ）ｌ、　２’ＯＨ）、　２．４１１　（ｍ、　ＬＨ。

＋（６α）、　２．４５　（Ｌ＋ｒ、　ＬＨ，７０Ｍ）、　２．３９　（Ｓ、　３）１．４Ａｃ）、　２．３０　（ｍ、　２）１゜Ｎ１４）、　２．２４　（ｓ、　３）（、１ＯＡｃ）、　１．８３　（ｍ、　ＬＨ，）１６８）、　１．８２　（ｂｒ　ｓ。

３１１、　Ｍａ２Ｏ）、　１．６８　（ｓ、　ＬＨ，１０１（）、　１．６８　（ｓ、　３Ｈ，Ｍｅ１９）、　１．２４　（ｓ。

３Ｈ，Ｍｅ１７）、　１．１４　（ｓ、　３Ｈ，Ｍｅ１６）。

匠１３゛−デスフェニル−３°−（１−ナフチル）タキソールの製造（ここで、Ｎ、ｌは７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（２００ｍｇ。

０．２８６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１７４ｍ１の０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−（１−ナフチル）アゼチジン−２−オン（６２０ｍｇ、１．４３ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。

混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２’　Ｒ，３°５）−２°、７−（ビス）トリエチルシリル−３°−デスフェニル−３°−（１−ナフチル）タキソール及び少量の（２ °Ｓ、３’　Ｒ）異性体を含有する３２５ｍｇの混合物を得た。

３２５ｍｇ　（０，２８７ミリモル）の上記反応から得た混合物を１８ｍ１のアセトニトリル及び０．９３ｍ１のピリジンに溶解してなる０℃の溶液に２．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで２５℃ で１３時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。

酢酸エチル溶液を蒸発させると２６０ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１６６ｍｇ　（６４％）の３゛−デスフェニル−３’　−（１−ナフチル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。

ｍ−ｐ、　１６４−１６５　＠Ｃ；［ａ１２５Ｎａ−５２，６＠（ｃ　ｏ、ｏｏｓ、　ＣＨＣｌ３）。

１！ｌ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　３００　ＭＨｚ）　５　８．１１　（ｄ、Ｊ　 −７，１Ｈｚ、２Ｈ，＜ン”７’ｃ−）、オルト）、　８．１１　（ｍ、　３Ｈ，芳香族　）、　７．９１　（ｍ、　３Ｈ，芳香族　）。

７．７０　（ｍ、　２Ｈ，芳香族）、　７−６３−７．４６　（ｍ、　７Ｈ，芳香族　）、６．７５（Ｃ１，Ｊ　−８，８Ｈｚ、　ＬＨ，ＮＨ）、　６．５２　（ｄｄ、　Ｊ　−８，８，１，６Ｈｚ、　ＬＭ。

）（３’）、　６．２７　（ｓ、　ＩＨ，８１０）、　６．２７　（ｄａ、　Ｊ　−９，１，９，１Ｈｚ、　ＬＨ。

Ｈ１３）、　５．６８　（ｄ、　Ｊ　−７，１Ｈｚ、　１Ｍ、　Ｈ２１３）、　４．８５　（ｄｄ、　Ｊ　−７，６，２，２Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ５）、４．９７　（＋ｆｆ１ｄ、Ｊ　−１，６Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ２’）、４．３９　（ｍ、ＩＨ。

８７）、　４．２４　（（１，Ｊ　−８，５）（ｚ、　１Ｍ、　）（２０ａ）、　４．１７　（（５，Ｊ　−８，５Ｈｚ。

ＬＨ，８２０Ｂ）、　３．８０　（ｄ、　Ｊ　−７，１Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ３）、　３．６５　（ｂｒ、　ＬＨ。

２’ＯＨ）、　２．５５　（ｍ、　ＬＨ，Ｈ６ｃｔ）、　２．４８　（ｂｒ、　ＬＨ，７０Ｈ）、　２．４１　（ｓ、　３Ｈ。

４ＡＣ）、　２．３８　（ｍ、　ＬＨ，Ｈ１４）、　１．９６　（ｓ、　３８．１０Ａｃ）、　１．８６　（ｍ、　ＩＨ。

Ｈ６［１）、　１．８０　（ｂｒ　ｓ、　３Ｈ，ＭｅｌＢ）、　１．７６　（ｓ、ＬＨ，ｌ０Ｈ）、　１．６９　（ｓ。

：ｌｌｌ、　Ｍｅ１９）、　１．２８　（ｓ、　３Ｈ，Ｍｅ１７）、　１．１６　（ｓ、　３Ｈ，Ｍｅ１６）。

［３“−デスフェニル−３°−（４−メトキシフェニル）タキソールの製造７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（２００ｍｇ。

０．２８６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１７４ｍ１の０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬ　ｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−べ゛ンゾイルー３−トリエチルシリルオキシ−４ −（４−メトキシフェニル）アゼチジン−２−オン（５９０ｍｇ、１．４３ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。

溶液を０℃に加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％Ａ　ｃ　ＯＨ− Ｔ　Ｈ−Ｆ溶液を添加した。混合物をＮａ　ＨＣＯｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２°Ｒ，３°５）−２° 、７−（ビス）トリエチルシリル−３°−デスフェニル−３°−（４−メトキシフェニル）タキソール及び少量の（２’　Ｓ、３°Ｒ）異性体を含有する３　２０　ｍ　ｇの混合物を得た。

３２０ｍｇ　（０，２８８ミリモル）の上記反応から得た混合物を１８ｍ１のアセトニトリル及び０．９３ｍ１のピリジンに溶解してなる０℃の溶液に２．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで２５℃ で１３時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。

酢酸エチル溶液を蒸発させると２５５ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１７２ｍｇ　（６８％）の３°−デスフェニル−３°−（４−メトキシフェニル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。

ｍ、ｐ、　１７４−１７６　”Ｃ；［α］２５Ｎａ−４８，８６−（ｃ　Ｏ，０５，ＣＨＣｌ３）。

７．５３−７．３６　（ｍ、　８Ｈ，芳香族　）、　６．９６　（ｄ、　Ｊ　− ８，８Ｈｚ、　ＩＨ，ＮＨ）。

６．９０　（ｍ、　２Ｈ，芳香族）、　６．２６　（Ｓ、　ＬＨ，ＨＩＯ）、　６．２１　（ｄｄ、　Ｊ　Ｈ９，３，９，３Ｈｚ、　１）（、Ｈ１３）、　５．７０　（ｄｄ、　Ｊ　−８，８，２，７Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ３’）。

５、（１６（ｄ、　Ｊ　−６，８）（ｚ、　Ｅ、　Ｈ２（１）、　４．９３　（ｃｌｄ、　Ｊ　−９，９，２，２Ｈｚ。

ＬＨ，Ｈ５）、　４．７４　（ｄｄ、　Ｊ　−５，５，２，７Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ２°）、　４．３９　（ｍ、　ｌＨ＋）＋７）、　４．２９　（ｄ、　Ｊ　−８，８Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ２０ａ）、　４．１８　（ｄ、　Ｊ　−８，８，Ｈｚ。

ｉｌｌ、　Ｈ２０［３）、　３．７８　（ｄ、　Ｊ　−６，８Ｈｚ、　１）４．　Ｈ３）、　３．７８　（ｓ、　３Ｈ。

八ｒＱｊｉ）、３．６７　（ｄ、Ｊ　−５，５Ｈｚ、ＬＨ，２°ＯＨ）、２．６１　＜ｍ、ＬＨ，Ｈ６ＣＬ）。

２．５０　（ｄ、　Ｊ　−４，４Ｈｚ、　１８．７０８）、　２．３７　（ｓ、　３Ｈ，４Ａｃ）、　２．’３１　（ｍ。

２１１、Ｈ１４）、２．２２　（ｓ、３Ｈ，１０八ｃ）、１８４　（ｍ、ＩＨ，Ｈ６（３）、１．７９　（ｂｒｓ、　３Ｈ，ＭｅｌＢ）、　１．７９　（ｓ、　ＩＨ，ｌ０Ｈ）、　１．６７　（ｓ、　３Ｈ，Ｍｅ１９）、　１．２２（ｓ、　３Ｈ，Ｍｅ１７）、　１．１３　（ｓ、　３Ｈ，Ｍｅ１６）。

匠溢３°−デスフェニル−３’　−（４−クロルフェニル）タキソールの製造０．２８６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１７４ｍ１の０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−（４−クロルフェニル）アゼチジン−２−オン（５９５ｍｇ、１．４３ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２’　Ｒ，３°５）−２°、７−（ビス）トリエチルシリル−３゛−デスフェニル−３°−（４−クロルフェニル）タキソール及び少量の（２°Ｓ、３°Ｒ）異性体を含有する３２０ｍｇの混合物を得た。

３２０ｍｇ　（０，２８７ミリモル）の上記反応から得た混合物を１８ｍ１のアセトニトリル及び０．９３ｍ１のピリジンに溶解してなる０℃の溶液に２．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物をＯ’Ｃで３時間攪拌し、次いで２５ ℃で１３時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。

酢酸エチル溶液を蒸発させると２５５ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１５８ｍｇ（６２％）の３°−デスフェニル−３°−（４−クロルフェニル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。

ｍ　−ｐ　−１７：ｌ−１７５”Ｃ；　［ａ　］　２５Ｎａ−５Ｏ−８・（ｃ　Ｏ，０１，ＣＨＣｌ３）。

３１１、　ＭｇＩ２）、　１．１４　（ｓ、　３Ｈ，ＭｇＩ６）。

匠旦３゛−デスフェニル−３’　−（４−ブロムフェニル）タキソールの製造７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（２００ｍｇ。

０．２８６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１７４ｍ１の０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬ　ｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４− （４−ブロムフェニル）アゼチジン−２−オン（６６０ｍｇ、１．４３ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃ に加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２°Ｒ，３’　５）−２°、７−（ビス）トリエチルシリル−３°−デスフェニル−３°−（４−ブロムフェニル）タキソール及び少量の（２”　Ｓ、３°Ｒ）異性体を含有する３３０ｍｇの混合物を得た。

３３０ｍｇ　（０，２８４ミリモル）の上記反応から得た混合物を１８ｍ１のアセトニトリル及び０．９３ｍ１のピリジンに溶解してなる０℃の溶液に２．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで２５℃ で１３時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの開で分液した。

酢酸エチル溶液を蒸発させると２６５ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１８６ｍｇ　（６４％）の３°−デスフェニル−３’　−（４−ブロムフェニル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。

ｍ、ｐ、　１７０−１７２°Ｃ；［ＣＬ］２５Ｎ８−５０．９４＠（ｃ　Ｏ，０１，Ｃ１（Ｃ１３）。

ＭｇＩ９）、　１．２２　（ｓ、　：ｌＨ，ＭｇＩ２）、　１．１３　（ｓ、　３Ｈ，ＭｇＩ６）。

匠土曳３°−デスフェニル−３°−（３，４−メチレンジオキシフェニル）タキソールの製造７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（２００ｍ　ｇ、０２８６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１７４ｍ１の０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬ　ｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）アゼチジン−２−オン（６１０ｍｇ、１．４３ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液をＯ’Ｃに加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した、混合物をＮ　ａ　ＨＣＯ＊飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２°Ｒ，３°５）−２°、７−（ビス）トリエチルシリル−３゛−デスフェニル−３°−（３，４−メチレンジオキシフェニル）タキソール及び少量の（２°Ｓ、３°Ｒ）異性体を含有する３２０ｍｇの混合物を得た。

３２０ｍｇ　（０，２８４ミリモル）の上記反応から得た混合物を１８ｍ１のアセトニトリル及び０．９３ｍ１のピリジンに溶解してなる０℃の溶液に２．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで２５℃ で１３時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。

酢酸エチル溶液を蒸発させると１１３ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１６５ｍｇ　（６４％）の３°−デスフェニルー３°−（３，４−メチレンジオキシフェニル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。

ｍ、ｐ、　１７８−１８０　’Ｃ；ｋｌ　Ｈ８−４６，６”　（ｃ　Ｏ，００５，ＣＨＣｌ３）。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ）　＆　８．１４　（ｄ、Ｊ　−７，２）（ｚ、２Ｈ，−：、４ニー）、オルト）、　７．７２　（ｍ、　２Ｈ，芳香族　）、　７．１５　（ｍ、　ＩＨ，芳香族）。

ＮＨ）、　６．８３　（ｍ、　１８．芳香族）、　６．２８　（ｓ、　ＬＨ，ＨＩＯ）、　６．２３　（ｄｄ、　Ｊ−９，１，９，１Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ１３）、　５．９７　（ｓ、　２Ｈ，メチレフ　）、　５．６９　（ｄｄ。

Ｊ　−９，１，２，５Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ３’）、　５．６８　（ｄ、　Ｊ　−６，９Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ２Ｏ）。

４．９５　（ｄｄ、　Ｊ　−９，６，２，２Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ５）、　４．７２　（ｄｄ、　Ｊ　−２，５Ｈｚ。

１１（、）１２’）、４．４１　（ｍ、ＩＨ，Ｈ））、４．３１　（ｄ、Ｊ　− ８，４Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ２０ａ）。

４．２０　（ｃｌ、　Ｊ　−８，４Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ２０ｆ３）、　３．８１　（ｄ、　Ｊ　−６，９Ｈｚ、　ＬＨ。

）（３）、　３．６０　（ｂｒ、　ＬＭ、　２°０）（）、　２．５６　（ｍ、　ＬＨ，Ｈ６ａ）、　２．４３　（ｄ、　Ｊ　−４，１Ｈｚ、　ＬＨ，７０Ｈ）、　２．３９　（ｓ、　３Ｈ，４Ａｃ）、　２．３１　（ｍ、　２）！、　Ｈ１４）。

２．２４　（ｓ、３Ｈ，１ＯＡｃ）、１．８８　（ｍ、ＬＨ，Ｈ６（３）、１１８２　（ｂｒ　ｓ、３Ｈ。

ＭｅｌＢ）、１．６９　（ｓ、ＩＩＩ、ｌ０Ｈ）、１．６８　（ｓ、３Ｈ，Ｍｅ１９）、１．２４　（ｓ、３Ｈ。

Ｍｅ１７）、１．１５　（ｓ、３Ｈ，Ｍｅ１６）。

鯉土ユ３°−デスフェニル−３°−（３，４−ジメトキシフェニル）タキソールの製造７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（２００ｍ　ｇ、０．２８６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１７４ｍ１の０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬ　ｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−（３，４−ジメトキシフェニル）アゼチジン−２−オン（６３０ｍｇ、１．４３ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液な０℃に加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮ　ａ　ＨＣＯｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２°Ｒ，３’　Ｓ）　−２°、７−　Ｃビス’）　トリエチルシリル−３°−デスフェニル−３’　−（３，４−ジメトキシフェニル）タキソール及び少量の（２°Ｓ、３’　Ｒ）異性体を含有する３３０ｍｇの混合物を得た３３０ｍｇ　（０，２８６ミリモル）の上記反応から得た混合物を１８ｍ１のアセトニトリル及び０．９３ｍ１のピリジンに溶解してなるＯ”Ｃの溶液に２．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで２５℃で１３時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。

酢酸エチル溶液を蒸発させると２６０ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１７５ｍｇ　（６７％）の３°−デスフェニル−３°−（３，４−ジメトキシフェニル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。

ｍ、ｐ、１６５−ＩＧ７・Ｃ；　［ａ］　２５Ｎａ−４２−０’　（ｃ　Ｏ−００５、ＣＨＣｌ３　）　−１ＨＮＫＲ（ＣＤＣｌ２．　３００　ＭＨｚ）　６　８．１２　（ｄ、Ｊ　−８，３Ｈｚ、２Ｈ，＾じくＡＬ−ト、オルト）、７．７３　（ｄ、Ｊ　−８，２Ｈｚ、２）！、ベンズアミド、オルト　）。

７．６５−７．３５　（ｍ、　６Ｈ，芳香族　１．７．１−７．０　（ｍ、　２Ｈ，芳香族）。

６．９４　（ｄ、　Ｊ　−８，８Ｈｚ、　ＬＨ，Ｎ）ｌ）、　６．８８　（ｄ、　Ｊ　−８，３Ｈｚ、　２Ｈ。

芳香族）、　６．２７　（ｓ、　ＬＨ，ＨＩＯ）、　６．２１　（ｄｄ、　Ｊ　 −９，３，９，３Ｈｚ。

ＩＩＩ、　Ｈｌ：］）、］５．６９　（ｍ、　２Ｍ、　Ｈ３，Ｈ２（］）、　４．９４　（ｄｄ、　Ｈｚ、　Ｊ　−９，９，２，２Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ５）、４．７７　（ｄ、Ｊ　−２，１１Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ２°）、４．３９　（ｄｄ、Ｊ　−１１，０，６，６Ｈｚ、ＬＨ，）！７）、４．３０　（ｄ、Ｊ　−８，５Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ２０ａ）、４．１９（ｄ、Ｊ　−８，５）（ｚ、ＬＨ，８２０１３）、３．８８　（ｓ、３Ｈ，Ａｒ０１ｉ）、３．８フ　（ｓｒ］）１．ＡｒＯ邑旦）、３．８０　（（！、Ｊ　−７，Ｉ　Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ３）、３．５９　（ｄ、Ｊ　、−４，４Ｈｚ、１１−１．　２°ＯＨ）、２．５４　（ｍ、ｌ）Ｉ、　Ｈ６ＣＬ）、２．３８　（ｓ、３Ｈ，４Ａｃ）、　２．３６（ｍ、２）（、Ｈ１４ａ、Ｈ１４ｆ３）、２．２３　（ｓ、３Ｈ，１０八ｃ）、１．８６　（ｍ、ＩＨ，Ｈ６１３）。

１．８０　（ｂｔ　ｓ、３Ｈ，ＭｅｌＢ）、１．６８　（ｓ、３Ｍ、ＭｅＬ９）、１．２３　（ｓ、３Ｈ。

Ｍｅ１７）、１．１４　（ｓ、３）１．　Ｍｅ１６）。

何１２Ｎ−デベンゾイルーＮ−エトキシカルボニルタキソールの製造７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（１５５ｍ　ｇ、０２２１ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１３６ｍ１の０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬ　ｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−エトキシカルボニル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（３８６ｍｇ、１．１１ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣｏ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２°　Ｒ，３’　Ｓ）　−２°、７−（ビス）トリエチルシリル−Ｎ−デベンゾイルーＮ−エトキシカルボニルタキソール及び少量の（２”　Ｓ、３°Ｒ）異性体を含有する２５２ｍｇの混合物を得た。

２５２ｍｇ　（０，１１２ミリモル）の上記反応から得た混合物を１２ｍ１のアセトニトリル及び０．６ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に１．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで２５℃で１３時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると２１６ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１５５ｍｇ（８５％）のＮ−デベンゾイルーＮ−ｘトキシカルボニルタキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。

ｍ、ｐ、　１６１．５−１６２．５　’Ｃ；　［α］２５Ｎａ−（＋２．２・（ｃ　Ｏ，５１，ＣＨＣｌ３）。

ＩＨＮＫＲ（ＣＤＣＩ　３００　ＭＨｚ）　＆　８．１２　（ｄ、　Ｊ　−７，７Ｈｚ、２Ｈ，ベンズアミド、オルト１．　７．６５−７．３　（ｍ、８Ｈ，芳香族　）、６．２８　（ｍ、ＩＨ，ＨＩＯ）６．２７（ｍ、　ＬＨ，ＨＩ３）、　５．６７　（ｄ、　Ｊ　−７，１Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ２ｆ３）、　５．５３　（ｄ、　Ｊ−９，３Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ３°）、　５．２９　（ｄ、　Ｊ　−９，３Ｈｚ、　ＩＩ（、ＮＨ）、　４．９４　（ｄｄ。

Ｊ　−９，３，２，２＋１ｚ、　ＩＩＩ、　Ｉｓ）、　４．６４　（ｄａ、　Ｊ　−５，０，２，８Ｈｚ、　ＬＨ。

Ｈ２’）、　４＋４１　（ｍ、　ＬＨ，Ｈ７）、　４．２９　（ｄ、　Ｊ　−８，５Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ２０ｃ）。

４．１７　（（１，Ｊ　−８，５Ｈｚ、　ＬＨ，８２０Ｂ）、　４．０１　（ｑ、　Ｊ　−７，１Ｈｚ、　２）１゜７０）（）、　２．３６　（ｓ、　３Ｈ，４Ａｃ）、２．２４　（ｓ、　３）１．１ＯＡｃ）、　２．２２　（ｍ、　２Ｈ。

１１１４ｃｃ、Ｈ１４ｆ３）、１．８７　（ｍ、ＩＨ，Ｈ６ａ）、１．８３　（ｂｒ　１１．　３８．　ＭｅｌＢ）、１．７７（ｓ、１８．　ｌ０Ｈ）、１．６８　（ｓ、３１（、Ｍａｌ９）、１．２７　（ｓ、３Ｈ，Ｍａｌ））、１．１５ＣＢ、　３Ｈ，Ｍａｌ６）、　１．１４　（ｔ、　Ｊ　−７，１Ｈｚ、　２Ｈ，Ｃ００ＣＨ２Ｑｉ３）。

鮭上ユ３°−デスフェニル−３゛−（４−ニトロフェニル）タキソールの製造７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（２００ｍ　ｇ、０２８６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃のン容液にＱ、１７４ｍ１の０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬ　ｉヘキサン溶液を滴下した。−４５°Ｃで０．５Ｈ寺間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−（４−ニトロフェニル）アゼチジン−２−オン（６１０ｍｇ、１．４３ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨｃｏｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２°Ｒ，３°５）−２°、７−（ビス）トリエチルシリル−３゛−デスフェニル−３°−（４−ニトロフェニル）タキソール及び少量の（２° Ｓ、３°Ｒ）異性体を含有する３２０ｍｇの混合物を得た。

酢酸エチル溶液を蒸発させると２５５ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１４７ｍｇ　（５７％）の３°−デスフェニル−３’　−（４−ニトロフェニル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。

ｍ、ｐ、　１８Ｂ−１９０・Ｃ；［０１］２５−６３．７’　（ｃ　０８Ｏ１，ＣＨＣｌ：］）。

ａＩＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．　３００　Ｍ）ＩＺ）　６　８．２６　（６，Ｊ　ｗ　ｓ、ａ　Ｈｚ、２Ｈ，べｙ／’５−−）、オルト）、　８．２０　（ｍ、　２）１．芳香族）、　７．７３　（ｍ、　、４Ｈ，芳香族　）。

７．６０　（ｍ、　Ｉｌｌ、芳香族）、　７．５２　（ｍ、　４Ｈ，芳香族）、　７．４１　（ｍｕＬＨ，芳香族）、　７．１５　（ｄ、　Ｊ　−８，８Ｈｚ、　ＬＨ，ＮＨ）、　６．２６　（ｓ、　ＬＨ。

＋１１０）、６．２６　（ｄｄ、Ｊ　−９，３，９，３Ｈｚ、ＬＨ，）＋１３）、５．９３　（ｄｄ、Ｊ　−８，０，２，８１１ｚ、ＩＩ！、Ｈ３°）、５．６６　（ｄ、Ｊ　、　６．６　Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ２［３）、４．９４（（１（］、　Ｊ　−９，３，１，７Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ５）、　４．８２　（ｄｄ、　Ｊ　−３，９，２，８Ｈｚ。

ＬＨ，Ｈ２°）、　４．３８　（ｍ、　ＬＨ，Ｈ７）、　４．３０　（（１，Ｊ　−８，８Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ２０ａ）。

４．１９　（ｄ、　Ｊ　−８，８Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ２Ｏ［３）、　３．８６　（ｄ、　Ｊ　−３，９）１ｚ、　ＩＨ。

２°０１（）、３．７９　（ｄ、Ｊ　−６，６Ｈｚ、ｌ）Ｉ、Ｈ３）、２．５５　（ｍ、ＬＨ，Ｈｋ）。

２．４６　（ｄ、Ｊ　−３，８Ｈｚ、１Ｍ、）ＯＨ）、２．４１　（ｇ、３Ｈ，４Ａｃ）、２．３８　（ｍ。

２Ｈ，ＨＩ３）、２．２３　（ｓ、３Ｈ，１０Ａｃ）、１．８２　（ｍ、ＬＨ，Ｈ６Ｏ）、１．８０　（ｂｒｓ、３）１．ＭｅｌＢ）、１．７４　（ｓ、ＬＨ，ｌ０Ｈ）、１．６８　（ｓ、３Ｈ，Ｍａｌ９）、１．２１（ｓ、３Ｈ，Ｍａｌ７）、１．１３　（ｓ、３Ｈ，Ｍａｌ６）。

例」−丘３゛−デスフェニル−３”　−（２−フリル）タキソールの製造７−ドリエチルシリルバツカチンＩ１１　（１００ｍｇ、０１４３ミリモル）を１ｍ１（７）ＴＨＦに溶解してなる＝４５℃のン容液に００８７ｍ１の０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０５時間後に、ｃｉｓ −１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−（２−フリル）アゼチジン−２−オン（２６６ｍｇ、Ｑ、７１５ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２’　Ｒ，３°５）−２°、７−（ビス）トリエチルシリル−３°−デスフェニル−３°−（２−フリル）タキソールと少量の（２°Ｓ、３°Ｒ）異性体を含有する１４３ｍｇの混合物を得た。

１４３ｍｇの上記反応から得られた混合物を６ｍｌのアセトニトリル及び０．３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に０．９ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで２５℃で１３時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると１１５ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して９８ｍｇ　（８１％）の３゛−デスフェニル−３°−（２−フリル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。

ｍ、ｐ、　１７４−１７６　”Ｃ；［ｃｌ　Ｎａ−４７，８”　（ｃ　Ｏ，０４５，ＣＨＣｌ３）。

伝」一旦３゛−デスフェニル−３°−（４−フルオルフェニル）タキソールの製造７−ドリエチルシリルパツカチンＩＩＩ　（２００ｍｇ。

０．２８６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１７４ｍ１の０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬ　ｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４− （４−フルオルフェニル）アゼチジン−２−オン（５７０ｍｇ、１．４３ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。

溶液を０℃に加温し、その温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨｃＯｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２’　Ｒ，３”　５）−２’　、７ −　（ビス）トリエチルシリル−３゛−デスフェニル−３’　−（４−フルオルフェニル）タキソール及び少量の（２°Ｓ、３°Ｒ）異性体な含有する３　１５ｍｇの混合物を得た。

３１５ｍｇ　（０，２８６ミリモル）の上記反応から得た混合物を１８ｍ１のアセトニトリル及び０．９３ｍ１のピリジンに溶解してなる０℃の溶液に２．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで２５℃ で１３時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。

酢酸エチル溶液を蒸発させると２５０ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１６０ｍｇ　（６４％）の３°−デスフェニル−３’　−（４−フルオルフェニル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。

ｍ、ｐ、１７１−１７３　＠Ｃ；［ｃｃ］　ｔＪａ−４９−０・（ｃ　ｏ、ｏｏｓ、　ＣＨＣｌ３）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　３００　ＭＨｚ）　６　８．１３　（ｄ、Ｊ　−７，５Ｈｌ、２Ｈ，−＆／ｉ−ト、オルト）、　７．２５　（ｍ、　２Ｍ、芳香族）、　７．６１　（ｍ、　ＬＨ，芳香族　）。

）（１０）、　６．２５　（ｄｄ、　Ｊ　−８，７，８−７Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈｌ３）、　５．７９　（ｄｄ、　Ｊ　−８，７，２，４Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ３°）、　５．６７　（ｄ、　Ｊ　、　７．１　Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ２１３）、　４．４５（ｄｄ、　Ｊ　−７，９＋（ｚ、　ＬＨ，Ｈ５）、　４．７６　（ｄｄ、　Ｊ　 −４，８，２，４Ｈｚ、　ＬＨ。

＋（２°）、４．３９　（ｍ、ｉｌ＋、８７）、４．コｌ　（ｄ、Ｊ　−８，９Ｈｌ、ＬＨ，Ｈ２０ａ）。

４．２０　（ｄ、　Ｊ　−８，９Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ２Ｏ（３）、　３．８０（ｃｌ、　Ｊ　−７，１Ｈｚ、　ＩＨ。

Ｈ３）、　３．５７　（（５，Ｊ　−４，８Ｈｚ、　ＬＨ，２’Ｏ）り、　２．５８　（ｍ、　ｌ）ｌ、　８６ａ）。

２．４３　（ｄ、Ｊ　、、４．３　Ｈｚ、Ｅ、）ＯＨ）、２．３８　（Ｓ、　３Ｈ，４Ａｃ）、２．３０　（ｍ。

２Ｈ，Ｈｌ４）、　２．２４　（ｓ、　３Ｈ，１ＯＡｃ）、　１．８５　（ｍ、　ＬＨ，８６Ｂ）、　１．８０　（ｂｒｓ、　３＋＋、　Ｍｅ１８）、　１．６９　（ｓ、　ＬＨ，ｌ０Ｈ）、　１．５５　（ｓ、　３Ｈ，Ｍｅ１９）、　１．２３（ｓ、　３１１．　Ｍｅ１７）、　１．１４　（ｓ、　３Ｈ，Ｍｅ１６）。

匹上１３°−デスフェニル−３’　−（２−チェニル）タキソールの製造７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（１００ｍｇ。

０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．０８７ｍ１の０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬ　ｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、ｃｉｓ−１−（４−ベンゾイル）−３−トリエチルシリルオキシ−４−（２−チェニル）アゼチジン−２−オン（２７７ｍｇ、０．７１５ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮ　ａ　ＨＣＯｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２°Ｒ，３°５）−２°、７−（ビス）トリエチルシリル−３°−デスフェニル−３°−（２−チェニル）クキソール及び少量の（２°Ｓ、３’　Ｒ）異性体を含有する１６９ｍｇの混合物を得た。

１６９ｍｇの上記反応から得た混合物を６ｍｌのアセトニトリル及び０．３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に０．９ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。

混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで２５℃で１３時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると１４０ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して９３ｍｇ　（７６％）の３′−デスフェニル−３°−（２−チェニル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。

ｍ、ｐ、　１７３−１７５　＠Ｃ；　（α］２５Ｎａ−４２，１・（ｃ　Ｏ，５１５，Ｃ）ＩＣ１３）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　３００　ＫＨｚ）　６　８．１４　（ｄ、Ｊ　ｗ　７．Ｉ　Ｈｌ、２Ｈ，−＆ン５ン−ト、オルト　）、７．７２　（ｄ、　Ｊ　− ８，７Ｈｚ、　２）！、ベンズアミド、オルト）。

７．６５−７．３５　（ｍ、　６Ｈ，芳香族　）、　７．３１　（ｄｄ、　Ｊ　 −５，５，１，１Ｈｚ、　ＩＨ。

チェニル）、　７．１９　（ｄ（１，Ｊ　−３，９，１，１Ｈｚ、　ＬＨ，チェニル）、　７．０：］　（（ｉｄ。

Ｊ　−５，５，３，９Ｈｚ、　ＬＨ，チｚ二Ａ）、　６．９６　（ｄ、　Ｊ　− ８，８Ｈｚ、　ＬＨ。

Ｎ１１）、６．２８　（ｓ、ＩＨ，８１０）、６．２４　（ｄｄ、Ｊ　−８，８，）、７　ＨｚＩ　ＩＨＩＨｌ：ｌ）、６．０５　（ｄｄ、　Ｊ　−８，８，１，７Ｈｚ、ｌ）ｌ、　ｌ’Ｄ°）、５．６８　（（１，Ｊ　、　７．１）（ｚ、ＩＩ（、Ｎ２）、４．９５　（ｄｄ、　Ｊ　−９，３，１，７Ｈｚ、ＩＪ（、Ｎ５）、４．７８　（ｄ、　Ｊ−２，２Ｈｚ、ＬＨ，Ｎ２’）、４．４０　（ｄｄ、Ｊ　−１１，０，６，６Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ））。

４、：１１　（ｄ、　Ｊ　−８，５１１ｚ、　ＬＨ，Ｎ２０ＣＬ）、　４．２０　（（１，Ｊ　−８，５Ｈｚ、　ＬＨ。

＋（２０（３）、３．８１　（ｄ、Ｊ　−７，１Ｈｚ、１）１．　Ｎ３）、３．７２　（ｂｒ、ｓ、ＬＨ。

２°ＯＨ）、２．５４　（ｍ、１１４．　Ｈ６ｃｃ）、　２．４１　（ｓ、３Ｈ，４Ａｃ）、２．３７　（ｍ、　２Ｈ。

Ｈ１４α、Ｈ１４１３）、２．２３（ｓ、３Ｈ，１ＯＡｃ）、１．８８　（ｍ、ＬＨ，）＋６ｃ）、１．８２（ｂｒ　ｓ、：ＩＨ，ＭｇＩ８）、１．６８　（ｓ、３Ｍ、ＭｇＩ９）、１．２’３　（ｓ、３）１．　ＭｇＩ７）。

１．１４　（ｓ、３Ｈ，ＭｇＩ２）。

例」−二マグネシウムアルコキシトを使用する２°、７−ヒドロキシ保護タキソールの製造７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（１００ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．０４８ｍ１の３．０Ｍの臭化メチルマグネシウムエーテル溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（８２ｍｇ、０．２１５ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で４時間保持し、１ｍｌの１゜％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して１４８ｍｇ　（９６％）の（２°Ｒ０３°５）−２’　、７−　（ビス）トリエチルシリルタキソカリウムアルコキシドを使用する２°、７−ヒドロキシ保護タキソールの製造７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（１００ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解し−Ｃなる一４５℃の溶液に０．２８６ｍ１の０．５Ｍのカリウムヘキサメチルジシラジドトルエン溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（８２ｍｇ、０．２１５ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した、溶液をＯ’Ｃに加温し、その温度で３時間保持し、１ｍｌの１ｏ％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮ　ａ　ＨＣＯｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して１３９ｍｇ　（９０％）の（２°Ｒ，３ ’　５）−２’　、７−（ビス）トリエチルシリルタキソールを得た。

鯉土ユリチウムへキサメチルジシラジドからのりチウムアルコキシドを使用する２゛、７−ヒドロキシ保護タキソールの製造７−ドリエチルシリルバツカチンＩＮ　（１００ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１４３ｍ１の１．０ＭのリチウムへキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（＋）、−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（８２ｍｇ、０２１５ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。

溶液を０℃に加温し、その温度で２時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して１５１ｍｇ（９８％）の（２゜Ｒ，３’　５）−２°、７−（ビス）トリエチルシリルタキソールな得た。

匠ｌユリチウムアルコキシド（リチウムへキサメチルジシラジドから）を使用するタキソールの製造７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（１００ｍｇ。

０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１４３ｍ１の１．０ＭのリチウムへキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を滴下した。

−４５℃で１時間後に、（＋）　−ｃ　ｉ　ｓ　−１−ベンゾイル−３−（２− メトキシ−２−プロピルオキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（５８ｍｇ、、０．１７２ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で２時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮ　ａ　ＨＣＯｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これを再結晶により精製して１４７ｍｇ（９９％）の（２°Ｒ，３ °５）−２°−（２−メトキシ−２−プロピルオキシ）−７−トリエチルシリルタキソールを得た。

１１６ｍｇ　（０，１１２ミリモル）の（２°Ｒ，３゜５）−２°−（２−メトキシ−２−プロピルオキシ）−７−ドリエチルシリルタキソールを６ｍｌのアセトニトリル及び０．３ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に０．９ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で８時間攪拌し、次いで２５℃で１０時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると１１３ｍｇの物質が得られたが、これを再結晶により精製して９５ｍｇ　（９９％）のタキソールを得た。これは全ての点から真正の試料と同一であった。

匠又ユメンチル　Ｎ−ベンゾイル−（２’　Ｒ，３°Ｓ）−フェニルイソセリンエステル（−）−メントール（２２ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１４３ｍ１の１．０ＭのリチウムへキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１− ベンゾイル−３−（２−メトキシ−２−プロとルオキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（５８ｍｇ、０．１７２ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で２時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると７７ｍｇの残留物が得られた。これを６ｍｌのＴ　ＨＦ　Ｇ：　Ｏ’Ｃで溶解させた。この溶液に０．９ｍｌの氷酢酸及び０．９ｍｌの水を添加した。

混合物をＯ’Ｃで３時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると７０ｍｇの残留物が得られたが、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して４８ｍｇ　（８０％）のメンチル　Ｎ−ベンゾイル−（２°Ｒ，３”　Ｓ）−フェニルイソセリンエステルを得た。

４スｌボルニル　Ｎ−ベンゾイル−（２°Ｒ，３’　Ｓ）−フェニルイソセリンエステル（−）−ボルネオール（２２ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１４３ｍ１の１．０ＭのリチウムへキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１ −ベンゾイル−３−（２−メトキシ−２−プロとルオキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（５８ｍｇ、０．１７２ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で２時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると７５ｍｇの残留物が得られた。これを６ｍｌのＴＨＦに０℃で溶解させた。この溶液に０．９ｍｌの氷酢酸及び０．９ｍｌの水を添加した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると７０ｍｇの残留物が得られたが、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して５４ｍｇ　（９０％）のボルニル　Ｎ−ペンソイル−（２°Ｒ，３°Ｓ）−フェニルイソセリンエステルを得た。

鮭スＪＳ−ベルベニル　Ｎ−ベンゾイル−（２°Ｒ，３°Ｓ）−フェニルイソセリンエステル５−ｃｉｓ−ベルベノール（２２ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦにン容解してなる一４５℃のン容液に０．１４３ｍ１の１．０ＭのリチウムへキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（＋）　− ｃ　ｉ　ｓ　−１−ベンゾイル−３−（２−メトキシ−２−プロピルオキシ）− ４−フェニルアゼチジン−２−オン（５８ｍｇ、０．１７２ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した、溶液をＯ”Ｃに加温し、その温度で２時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。

混合物をＮ　ａ　ＨＣＯｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると７９ｍｇの残留物が得られた。これを６ｍｌのＴＨＦに０℃で溶解させた。この溶液に０．９ｍｌの氷酢酸及び０．９ｍｌの水を添加した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると７０ｍｇの残留物が得られたが、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して５５ｍｇ　（９２％）のＳ−ベルベニル　Ｎ−ベンゾイル−（２°Ｒ，３°Ｓ）− フェニルイソセリンエステルを得た。

鯉スＡテルピネン−４−イル　Ｎ−ベンゾイル−（２’　Ｒ。

３°Ｓ）−フェニルイソセリンエステル（＋）−テルピネン−４−オール（２２ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１４３ｍ１の１．０ＭのリチウムへキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−（２−メトキシ−２−プロピルオキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（５８ｍｇ、０．１７２ミリセル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で２時間保持し、１ｍｌの１ｏ％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮ　ａ　ＨＣＯｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると８０ｍｇの残留物が得られた。これを６ｍｌのＴＨＦに０℃で溶解させた。この溶液に０．９ｍｌの氷酢酸及び０．９ｍｌの水を添加した。混合物をＯ”Ｃで３時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると７０ｍｇの残留物が得られたが、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して５０ｍｇ　（８３％）のテルピネン−４−イル　Ｎ−ベンゾイル−（２°Ｒ，３°Ｓ）−フェニルイソセリンエステルを得た。

鯉スｊイソピノカンフェニル　Ｎ−ベンゾイル−（２’　Ｒ。

３°Ｓ）−フェニルイソセリンエステル（−）−イソピノカンフェニル（２２ｍｇ、０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１４３ｍ１の１．０ＭのリチウムへキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−（２−メトキシ−２−プロとルオキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（５８ｍｇ、０．１７２ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で２時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ−飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると７７ｍｇの残留物が得られた。これを６ｍｌのＴＨＦに０℃で溶解させた。この溶液に０．９ｍｌの氷酢酸及び０゜９　ｍ　ｌの水を添加した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると７０ｍｇの残留物が得られたが、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して５３ｍｇ　（８９％）のイソカンフェニル　Ｎ−ベンゾイル−（２°Ｒ２３°Ｓ）−フェニルイソセリンエステルを得た。

α−テルピネイル　Ｎ−ベンゾイル−（２”　Ｒ，３゜Ｓ）−フェニルイソセリンエステル（−）−メントール（２２ｍｇ％０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１４３ｍ１の１．０ＭのリチウムへキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を滴下した。−４５℃で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１− ベンゾイル−３−（２−メトキシ−２−プロピルオキシ）−４−フェニルアゼチジン−２−オン（５８ｍｇ、０．１７２ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で２時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯ１飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると７３ｍｇの残留物が得られた。これを６ｍｌのＴＨＦに０℃で溶解させた。この溶液に０．９ｍｌの氷酢酸及び０．９ｍｌの水を添加した。混合物を０ ℃で３時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると７０ｍｇの残留物が得られたが、これをシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して４８ｍｇ　（８０％）のα− テルピネイルＮ−ベンゾイル−（２’　Ｒ，３°Ｓ）−フェニルイソセリンエステルを得た。

九呈ユナトリウムアルコキシドを使用する２°、７−ヒドロキシ保護タキソールの製造７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（１００ｍｇ。

０．１４３ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０゜１４３ｍ１のＩＭのナトリウムヘキサメチルジシラジドＴＨＦ溶液を滴下した。− ４５℃で１時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−ベンゾイル−３−トリエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２−オン（８２ｍｇ、０．２１５ミリモル）を１ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、その温度で３時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮａＨＣＯｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィー、次いで再結晶により精製して１０８ｍｇ　（７０％）の（２ °Ｒ９３°５）−２°、７−（ビス）トリエチルシリルタキＮ−デベンゾイルーＮ−（４−クロルベンゾイル）タキソールの製造７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（２００ｍｇ−０，２８６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１７４ｍ１の０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬ　ｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０．５時間後に、（＋）−ｃｉｓ−１−（４−クロルベンゾイル）−３−トリエチルシリルオキシ−４ −フェニルアゼチジン−２−オン（２１５ｍｇ、０．５１５ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、この温度で２時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮ　ａ　ＨＣＯｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して３２０ｍｇの粗製（２°Ｒ，３°５）−２’　、７−　（ビス）トリエチルシリル−Ｎ−デベンゾイルーＮ−（４−クロルベンゾイル）タキソールを得た。

３２０ｍｇ　（０，２８６ミリモル）の上記粗生成物を１８ｍ１のアセトニトリル及び０．９３ｍ１のピリジンに溶解してなる０℃の溶液に２８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで２５℃で１３時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。

酢酸エチル溶液を蒸発させると２５２ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２１３ｍｇ　（８４％）のＮ−デベンゾイルーＮ−（４−クロルベンゾイル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。

ｍ、９．　１７９−１１１１１　’Ｃ；　（α）２５Ｎｌ！−４９，８”　（ｃ　Ｏ，０１，ＣＨＣｌ３）。

５．５．２．２　）１ｚ、　ＬＨ，８２°）、　４．３８　（ｍ、　ｌ）Ｉ、　８７）、　４．２９　（ｄ、　Ｊ　−８，８Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ２０ｃｃ）、４．１８　（ｄ、Ｊ　−８，５Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ２σ１３）、３．７８　（（１，Ｊ　− １，７７（ｂｒ　ｓ、３Ｈ，ＭｅｌＢ）、１．フロ　（ｓ、ＬＨ，ｌ０Ｈ）、１．６７　（ｓ、３Ｈ。

Ｍｅｌ９）、　１．２２　（ｓ、　３Ｈ，Ｍｅｌ７）、　１．１３　（ｓ、　３Ｈ，Ｍｅｌ６）。

１１玉Ｎ−デベンゾイルーＮ−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）タキソールの製造７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（２００ｍｇ。

０．２８６ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１７４ｍ１の０．１６３Ｍのｎ−間接に、（＋）−ｃｉｓ−１−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）−３−１−ジエチルシリルオキシ−４−フェニルアゼチジン−２− オン（２２６ｍｇ、０．５１５ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、この温度で２時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ−ＴＨＦ溶液を添加した、混合物をＮ　ａ　ＨＣＯｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して３３０ｍｇの粗製（２’　Ｒ，３’　５）＝２°、７−（ビス）トリエチルシリル− Ｎ−デベンゾイルーＮ−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）タキソールを得た。

３３０ｍｇ　（０，２８９ミリモル）の上記粗生成物を１８ｍ１のアセトニトリル及び０．９３ｍ１のピリジンに溶解してなる０℃の溶液に２．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで２５°Ｃで１３時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると２６０ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２４０ｍｇ　（９２％）のＮ−デベンゾイルーＮ−（４−ｔ−ブチルベンゾイル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。

ｍ、ｐ、　１７１−１７３　’Ｃ；　［１１］２５Ｎ８−４９．１”　（ｃ　Ｏ，０５，ＣＨＣｌ３）。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３，３００ＭＨｚ）６　８．１３　（ｄ、Ｊ　−７，Ｉ　Ｈｚ、２Ｈ，ペンン！−ト、オルト）、７．７６−７．２５　（ｍ、１２Ｈ，芳香族　）、６．９８　（ｄ、　Ｊ　−８，８Ｈｚ。

ＩＨ，Ｎ）（）、　６．２７　（ｓ、　ＬＨ，ＨＩＯ）、　６．２１　（ｄｄ、　Ｊ　−８４，，８，８Ｈｚ、　ＬＨ。

Ｈ１３）、　５．７７　（ｄｄ、　Ｊ　ｗ　ａ、ａ、　２．７８Ｚ、　ＬＨ，Ｈ３°）、　５．６７　（ｄ、　Ｊ　−６，６１１ｚ、　ＩＨ，＋１２１３）、　４．９４　（ｄｄ、　Ｊ　−９，３，１，２Ｈｚ、　ＩＨ，Ｈ５）、　４．７８　（ｄｄ。

Ｊ　−４，４，２，７Ｈｚ、ｉｌｌ、）＋２’）、４．３８　（ｍ、ＩＨ，Ｈ））、４．２９　（ｄ、Ｊ　−８，２Ｈｚ、ＩＨ，Ｈ２０ｃ）、４．２０　（ｄ、Ｊ　−８，２Ｈｚ、ＬＨ，Ｈ２Ｏ１３）、３．７９　（ｄ。

Ｊ　−６，６Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ３）、　３．６５　（ｄ、　Ｊ　−４，４’　Ｈｚ、　ＬＨ，２’ＯＨ）、　２．５７（ｍ、ＬＨ，Ｈ６ａ）、２．４８　（ｄ、Ｊ　−４，１Ｈｚ、ＬＨ，７０８）、２．３７　（ｓ、３Ｈ。

４Ａｃ）、　２．３１　（ｍ、　２Ｈ，Ｈ１４）、　２．２２　（ｒ、　３Ｍ、　１ＯＡｃ）、　ｘ−ａｓ　（ｍ、　ＬＨ。

Ｈ６（３）、　１．７９　（ｂｒ　ｓ、　３１１．　Ｍｅｌ８）、　１．６８　（ｓ、　ＩＨ，ｌ０Ｈ）、　１．６８　（ｓ。

３Ｈ，Ｍｅｌ９）、１．２９　（ｓ、９Ｈ，ＡｒしＪｌ）、１．２３　（ｓ、３Ｈ，Ｍｅｌ））、１．１３（ｓ、　３Ｈ，Ｍｅｌ６）− 鯉旦ユＮ−デベンゾイルーＮ−（４−メトキシベンゾイル）−３゛−デスフェニル−３ ’　−（４−フルオルフェニル）タキソールの製造７−ドリエチルシリルバツカチンＩＩＩ　（２００ｍｇ。

０．２８５ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる一４５℃の溶液に０．１７５ｍ１の０．１６３Ｍのｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を滴下した。−４５℃で０゜５時間後に、ｃｉｓ−１−（４−メトキシベンゾイル）−３−トリエチルシリルオキシ−４−（４−フルオルフェニル）アゼチジン−２−オン（６１４ｍｇ、１．４３ミリモル）を２ｍｌのＴＨＦに溶解してなる溶液を上記混合物中に滴下した。溶液を０℃に加温し、この温度で１時間保持し、１ｍｌの１０％Ａｃ０Ｈ −ＴＨＦ溶液を添加した。混合物をＮ　ａ　ＨＣＯｓ飽和水溶液と６０／４０酢酸エチル／ヘキサンとの間で分液した。有機層を蒸発させると残留物が得られたが、これをシリカゲルでろ過することにより精製して（２“Ｒ，３°５）−２” 　、７−（ビス）トリエチルシリル−Ｎ−デベンゾイルーＮ−（４−メトキシベンゾイル）−３°−デスフェニル−３゜−（４−フルオルフェニル）タキソールと少量の（２゜Ｓ、３”　Ｓ）異性体を含有する３６２ｍｇの混合物を得た。

３６２ｍｇの上記反応から得られた混合物を１２ｍ１のアセトニトリル及び０．６ｍｌのピリジンに溶解してなる０℃の溶液に１．８ｍｌの４８％ＨＦ水溶液を添加した。混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで２５℃で１３時間攪拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとの間で分液した。酢酸エチル溶液を蒸発させると２６９ｍｇの物質が得られたが、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製して１８３ｍｇ　（７１％）のＮ−デベンゾイルーＮ−（４−メトキシベンゾイル）−３°−デスフェニル−３°−（４−フルオルフェニル）タキソールを得た。これをメタノール／水から再結晶した。

ｍ　、ｐ　−１７２−５−１１４，５＠Ｃ；　［ａ　］　２５Ｎａ”−４７−０・（ｃ　Ｏ，００４４，ＣＨＣｌ３）。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　３００　ＭＨｚ）　６８．１３　（ｄ、Ｊ　−７，２Ｈｚ、２Ｈ，＾２す／’Ｃ−）　、オルト）、７．７−７．４　（ｍ、９Ｈ，芳香族　）、７．１０　（ｄ（１，Ｊ　−８，１３，８，８Ｈｚ、　２Ｈ，芳香族）、　６．９７　（ｄ、　Ｊ　−８，８Ｈｚ、　ＩＨ，Ｎ１（）、　６．２７　（ｓ。

ＬＨ，ＨＩＯ）、６．２’３　（ｄｄ、Ｊ　−８，８，８，８Ｈｚ、ＬＨ，）＋１：３）、５．７６　（ｄａ、Ｊ−８，８，２，２Ｈｚ、　ＬＨ，Ｎ３’）、　５．６７（ｄ、　Ｊ　−７，１Ｈｚ、　ＬＨ，８２８）。

４．９４　（ｄｄ、　Ｊ　−９，９，２，２Ｈｚ、　ＬＨ，Ｎ５）、　４．７５　（ｄａ、　Ｊ　−４，４，２，２Ｈｚ、　ＩＨ，！４２’）、　４．３９　（ｍ、　１１（、Ｎ７）、　４．３１　（ｄ、　Ｊ　−８，５Ｈｚ、　ＬＨ。

８２０ｃｃ）、　４−１９　（ｄ、　Ｊ　−８，５Ｈｚ、　ＬＨ，Ｈ２０Ｂ）、　３．７９　（ｄ、　Ｊ　−７，１Ｈｚ。

ＩＨ，Ｎ３）、　３．５９　（ｄ、　Ｊ　−４，４Ｈｚ、　ＬＨ，２°ＯＨ）、　２．５４　（ｍ、　ＬＨ，Ｈ６Ｃ）。

２．４７　（ｄ、Ｊ　−４，４Ｈｚ、１８．　７０）１）、２．３６　（ｓ、３Ｈ，４八Ｃ）、２ｊＯ（ｍ。

２）１．　Ｈ１４ｃ、　Ｈ１４ｆ３）、　２．２４　（ｓ、　３Ｈ，１０Ａｃ）、　１．８８　（ｍ、　１Ｍ、　Ｈ２Ｃ）。

１．７８　（ｂｒ　ｓ、　３Ｈ，ＭｅｌＢ）、　１．７４　（ｓ、　ｌ）Ｉ、　ｌ０Ｈ）、　１．６８　（ｓ、　３Ｈ。

ＭｇＩ２）、　１．２３　（ｓ、　３Ｈ，ＭｇＩ２）、　１．１４　（ｓ、　：］Ｈ，ＭｇＩ６）。

以上の説明から、本発明のいくつかの主題が達成されることが理解されよう。

本発明の範囲から逸脱することなく、前記の組成及び方法に種々の変更を行うことができるので、以上の説明に含まれる全ての事項は例示に過ぎず、制限的なものと解してはならない。

フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　３１７／６０　９４５４−４Ｃ４０７／１２　３０５　７６０２−４Ｃ４０９／１２　３０５　７６０２−４Ｃ（３１）優先権主張番号　８６３，８４０（３２）優先臼　１９９２年４月６日（３３）優先権主張国　米国（ＵＳ）ＦＩ（８１）指定回　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ、ＣＡ、Ｃ８，ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，Ｎｏ、ＰＬ、ＲＵ

Claims

【特許請求の範囲】

１．次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ここで、Ｒ１は−ＯＲ６、−ＳＲ７又は−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ２は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニルアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ３及びＲ４は独立して水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はアミルであり、ただしＲ３及びＲ４は共にアシルではなく、Ｒ５は−ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＳＲ１０、−ＣＯＮＲ８Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１又は−ＰＯＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ６は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ保護基又はタキサン誘導体の水溶解度を増大させる官能基であり、Ｒ７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はスルフヒドリル保護基であり、Ｒ６は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ９はアミノ保護基であり、Ｒ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ１０又は−ＮＲ８Ｒ１４であり、Ｒ１２及びＲ１５は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ１０又は−ＮＲ８Ｒ１４であり、Ｒ１４は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｅ１、Ｅ２及びＥ３はそれぞれ水素原子、炭化水素又は環状基であり、ただしＥ１、Ｅ２及びＥ３のうちの少なくとも一つは水素原子以外のものである］を有する置換イソセリンエステルを製造するにあたり、次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有する）を有するβ−ラクタムを次式ＭＯＣＥ１Ｅ２Ｅ３（ここで、Ｍは金属であり、Ｅ１、Ｅ２及びＥ３は前記の意味を有する）を有する金属アルコキシドと反応させることからなる置換イソセリンエステルの製造方法。
２．Ｅ１、Ｅ２及びＥ３が結合している炭素原子が第二又は第三炭素原子である請求の範囲１記載の方法。
３．Ｅ１、Ｅ２及びＥ３のうちの少なくとも一つが炭素環式骨格を含む請求の範囲１記載の方法。
４．Ｅ１、Ｅ２及びＥ３のうちの二つがそれらが結合している炭素原子と一緒になって多環式骨格を形成する請求の範囲１記載の方法。
５．Ｅ１、Ｅ２及びＥ３のうちの二つがそれらが結合している炭素原子と一緒になって炭素及び酸素原子からなる多炭素環式骨格を形成する請求の範囲１記載の方法。
６．金属アルコキシドが次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（３）（ここで、Ｍは金属であり、Ｚは−ＯＣＯＣＨ３又は−ＯＴ２（Ｔ２はヒドロキシ保護基である）である）を有する請求の範囲１記載の方法。
７．次式ＭＯＣＥ１Ｅ２Ｅ３（ここで、Ｍは金属であり、Ｅ１、Ｅ２及びＥ３のうちの一つは水素原子であり、Ｅ１、Ｅ２及びＥ３のうちの他の二つはそれが結合している炭素原子と一緒になって多環式骨格を形成する）を有する金属アルコキシドを用意し、この金属アルコキシドを次式▲数式、化学式、表等があります▼（２）（ここで、Ｒ１は−ＯＲ６、−ＳＲ７又は−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ２は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ３及びＲ４は独立して水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はアシルであり、ただしＲ３及びＲ４は共にアシルではなく、Ｒ５は −ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＳＲ１０、−ＣＯＮＲ８Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１又は−ＰＯＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ６は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ保護基又はタキサン誘導体の水溶解度を増大させる官能基であり、Ｒ７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールヘテロアリール又はスルフヒドリル保護基であり、Ｒ８は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニルアリール又はヘテロアリールであり、Ｒ９はアミノ保護基であり、Ｒ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ１０又は−ＮＲ８Ｒ１４であり、Ｒ１２及びＲ１３は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ１０又は−ＮＲ８Ｒ１４であり、Ｒ１４は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールである）を有するβ−ラクタムと反応させて中間体を形成させ、この中間体をタキサン誘導体に変換することからなるタキサン誘導体の製造方法。
８．Ｒ２及びＲ４が水素原子又は低級アルキルであり、Ｒ３がアリールであり、Ｒ１が−ＯＲ６であり、Ｒ６がヒドロ基保護基である請求の範囲７記載の方法。
９．Ｒ３がフェニルであり、Ｒ１が−ＯＲ６（Ｒ６はトリエチルシリル、エトキシエチル又は２，２，２−トリクロルエトキシメチルである）である請求の範囲８記載の方法。
１０．金属アルコキシドが７−保護パッカチンＩＩＩの金属アルコキシドである請求の範囲８記載の方法。
１１．ＭがＬｉ、Ｍｇ、Ｎａ、Ｋ又はＴｉである請求の範囲８記載の方法。
１２．金属アルコキシドが次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（４）（ここで、Ｔ１はヒドロキシ保護基であり、Ｚは−ＯＴ２であり、Ｔ２はアセチル又はヒドロキシ保護基である）を有するアルコールから誘導される請求の範囲７記載の方法。
１３．金属アルコキシドが次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（３）（ここで、Ｚは−ＯＣＯＣＨ３又は− ＯＴ２（Ｔ２はヒドロキシ保護基である）であり、ＭはＬｉ、Ｍｇ、Ｎａ、Ｋ及びＴｉよりなる群から選択される）を有する請求の範囲７記載の方法。
１４．β−ラクタムが次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ６はヒドロキシ保護基である）を有する請求の範囲７記載の方法。
１５．次式ＭＯＣＥ１Ｅ２Ｅ３（ここで、Ｍは金属であり、Ｅ１、Ｅ２及びＥ３のうちの一つは水素原子であり、Ｅ１、Ｅ２及びＥ３のうちの他の二つはそれが結合している炭素原子と一緒になって多炭素環式骨格を形成する）を有する金属アルコキシドを用意し、この金属アルコキシドを次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（２）（ここで、Ｒ１は−ＯＲ６、−ＳＲ７又は−ＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ２は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ３及びＲ４は独立して水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はアシルであり、ただしＲ３及びＲ４は共にアシルではなく、Ｒ５は− ＣＯＲ１０、−ＣＯＯＲ１０、−ＣＯＳＲ１０、−ＣＯＮＲ８Ｒ１０、−ＳＯ２Ｒ１１又は−ＰＯＲ１２Ｒ１３であり、Ｒ６は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ保護基又はタキサン誘導体の水溶解度を増大させる官能基であり、Ｒ７はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はスルフヒドリル保護基であり、Ｒ８は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ９はアミノ保護基であり、Ｒ１０はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールであり、Ｒ１１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ１０又は−ＮＲ８Ｒ１４であり、Ｒ１２及びＲ１３は独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲ１０又は−ＮＲ８Ｒ１４であり、Ｒ１４は水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールである）を有するβ−ラクタムと反応させて中間体を形成させ、この中間体をタキサン誘導体に変換することからなるタキサン誘導体の製造方法。
１６．β−ラクタムが次式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 又は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、Ｒ６はヒドロキシ保護基である）を有する請求の範囲１５記載の方法。
１７．Ｒ６がトリエチルシリル、エトキシエチル、２，２，２−トリクロルエトキシメチル、トリメチルシリルジメチル−ｔ−ブチルシリル、ジメチルアリールシリル、ラメチルヘテロアリールシリル及びトリイソプロピルシリルよりなる群から選択されるヒドロキシ保護基である請求の範囲１６記載の方法。
１８．Ｒ６がトリエチルシリル、１−エトキシエチル及び２，２，２−トリクロルエトキシメチルよりなる群から選択されるヒドロキシ保護基である請求の範囲１７記載の方法。
１９．金属アルコキシドが次式 ▲数式、化学式、表等があります▼（４）（ここで、Ｔ１はヒドロキシ保護基であり、Ｚは−ＯＴ２（Ｔ２はアセチル又はヒドロキシ保護基である）である）を有するアルコールから誘導される請求の範囲１５記載の方法。
２０．β−ラクタムがβ−ラクタムのラセミ体混合物として用意される請求の範囲１９記載の方法。