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DE69228756T2 - Darstellung von substituierten isoserinestern unter verwendung von metallalkoxiden und beta-lactams - Google Patents

Darstellung von substituierten isoserinestern unter verwendung von metallalkoxiden und beta-lactams

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Publication number
DE69228756T2
DE69228756T2 DE69228756T DE69228756T DE69228756T2 DE 69228756 T2 DE69228756 T2 DE 69228756T2 DE 69228756 T DE69228756 T DE 69228756T DE 69228756 T DE69228756 T DE 69228756T DE 69228756 T2 DE69228756 T2 DE 69228756T2
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DE
Germany
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solution
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thf
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mixture
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DE69228756T
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Inventor
Robert Holton
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Florida State University
Original Assignee
Florida State University
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Publication date
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Description

    Hintergrund der Erfindung
  • Es wurde gefunden, daß drei Ester des N- Acylphenylisoserins, Taxol, Taxotere und Cephalomannin, beachtliche Eigenschaften als Antitumormittel haben. Diese Anmeldung beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von mit N-Acyl, N-Sulfonyl und N-Phosphoryl substituierten Isoserinestern im allgemeinen und die Halbsynthese zur Herstellung von Taxanderivaten, wie Taxol, Taxotere und anderen biologisch aktiven Derivaten einschließlich der Verwendung von Metallalkoxiden und β- Lactamen im besonderen.[0001]
  • Die Taxanfamilie der Terpene, von denen Taxol ein Mitglied ist, hat in der biologischen und chemischen Wissenschaft beträchtliches Interesse auf sich gezogen. Taxol ist ein vielversprechendes Krebs-Chemotherapeutikum mit einem breiten Spektrum antileukämischer und tumorhemmender Aktivität. Taxol hat die folgende Struktur: [0002]
  • worin Ph Phenyl und Ac Acetyl ist. Wegen seiner vielversprechenden Aktivität wird Taxol gegenwärtig in Frankreich und in den Vereinigten Staaten klinischen Untersuchungen unterzogen.
  • [0003] Die Taxolversorgung für diese klinischen Versuche erfolgt gegenwärtig durch die Borke von Taxus brevifollia (Western Yew). Jedoch wird Taxol nur in geringen Mengen in der Borke dieser langsam wachsenden immergrünen Pflanze gefunden, wodurch eine erhebliche Sorge besteht, daß die begrenzte Taxolversorgung nicht der Nachfrage entspricht. Infolgedessen haben Chemiker in den letzten Jahren ihre Anstrengungen darauf ausgedehnt, einen gangbaren Syntheseweg für die Herstellung von Taxol zu finden. Bisher sind die Ergebnisse nicht gänzlich zufriedenstellend gewesen.
  • [0004] Ein vorgeschlagener Syntheseweg ist auf die Synthese des tetrazyklischen Taxankerns aus Handelschemikalien gerichtet. Eine Synthese des Taxolverwandten Taxosin wurde von Holton, et al. in JACS 110, 6558 (1988) berichtet. Trotz der in dieser Lösung gemachten Fortschritte ist die endgültige Taxol- Totalsynthese nichtsdestotrotz wahrscheinlich ein vielstufiges mühsames und kostspieliges Verfahren.
  • [0005] Eine halbsynthetische Lösung zur Taxolherstellung wurde von Greene et al. in JACS 110, 5917 (1988) beschrieben und beinhaltet den Einsatz des Taxolverwandten 10-Deacetylbaccatin III, das die Struktur der unten angegebenen Formel II hat.
  • 10-Deacetylbaccatin III ist leichter erhältlich als Taxol, da es aus den Nadeln von Taxus baccata erhalten werden kann. Nach dem Verfahren von Greene et al. wird 10-Deactylbaccatin III durch Anhängen der C-10- Acetylgruppe und durch Anhängen der β-Amidoester- Seitenkette an C13 durch die Veresterung des C13-Alkohols mit einer β-Amidocarbonsäureeinheit zu Taxol umgesetzt. Obgleich dieser Weg relativ wenige Stufen erfordert, ist die Synthese der β-Amidocarbonsäureeinheit ein mehrstufiges Verfahren, das in geringer Ausbeute abläuft, und die Kupplungsreaktion ist umständlich und verläuft ebenfalls in geringer Ausbeute. Diese Kupplungsreaktion ist jedoch eine Schlüsselstufe, die bei jeder beabsichtigten Synthese des Taxols oder eines biologisch aktiven Taxolderivates erforderlich ist, da es von Wani et al. in JACS 93, 2325 (1971) gezeigt wurde, daß die Anwesenheit der β-Amido-Seitenkette an C13 für die Antitumoraktivität erforderlich ist.
  • [0006] In jüngster Zeit wurde in US-Patent Nr. 4,814,470 von Colin et al. berichtet, daß Taxolderivate der folgenden Formel III eine wesentlich größere Aktivität als Taxol (I) haben.
  • R' bedeutet Wasserstoff oder Acetyl, eine der R" und R''' bedeutet Hydroxy und die andere bedeutet tert.- Butoxycarbonylamino und ihre stereoisomeren Formen und Gemische aus Ihnen.
  • [0007] Nach US-Patent 4,418,470 von colin et al. erhält man die Produkte der allgemeinen Formel (III) durch die Einwirkung des Natriumsalzes von tert.Butyl-N- Chlorcarbamat auf ein Produkt der allgemeinen Formel
  • in der R' einen Acetyl- oder 2,2,2- Triechlorethoxycarbonylrest bezeichnet, mit nachfolgendem Austausch der 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe durch Wasserstoff. Von Denis et al. in US-Patent Nr. 4,924,011 wird jedoch berichtet, daß dieses Verfahren zu einem Gemisch von Isomeren führt, das getrennt werden muß, und infolgedessen nicht das gesamte, für die Herstellung des Produkts der allgemeinen Formel (IV) verwendete Baccatin III oder 10-Deacetylbaccatin III zu einem Produkt der allgemeinen Formel (III) umgesetzt werden kann.
  • [0008] In dem Bestreben, das Verfahren von Colin et al. zu verbessern, beschreiben Denis et al. ein unterschiedliches Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Baccatins III oder des 10-Deacetylbaccatins (III) der allgemeinen Formel
  • in der R' Wasserstoff oder Acetyl bezeichnet, wobei eine Säure der allgemeinen Formel
  • in der R&sub1; eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, mit einem Taxanderivat der allgemeinen Formel
  • kondensiert wird, in der R&sub2; eine Acetyl-Hydroxy- Schutzgruppe und R&sub3; eine Hydroxy-Schutzgruppe ist und die Schutzgruppen R&sub1;, R&sub3; und ggf. R&sub2; dann durch Wasserstoff ersetzt werden. Dieses Verfahren benutzt jedoch relativ scharfe Bedingungen, verläuft mit geringen Umsätzen und liefert weniger als optimale Bedingungen.
  • [0009] Eine bei Synthese von Taxol und anderen potentiellen Antitumormitteln verbleibende größere Schwierigkeit ist das Fehlen einer leicht verfügbaren Methode zur einfachen Anbringung der chemischen Einheit, die die β-Amidoester-Seitenkette liefert, an den C13- Sauerstoff. Die Entwicklung eines solchen Verfahrens zur Anbringung dieser Einheit in hoher Ausbeute würde die Synthese des Taxols sowie verwandter Antitumormittel mit einer modifizierten Reihe von Kernsubstituenten oder einer modifizierten C13-Seitenkette erleichtern. Dieses Ziel wurde erreicht durch das Auffinden eines neuen wirksamen Verfahrens zur Anfügung der die β-Amidoester- Seitenkette liefernden chemischen Einheit an dem Sauerstoff des C13.
  • [0010] Eine andere größere Schwierigkeit bei der Taxolsynthese besteht darin, daß bekannte Verfahren zum Anhängen der β-Amidoester-Seitenkette an C13 im allgemeinen nicht genügend diastereoselektiv sind. Daher muß die Seitenkette-Vorstufe in optisch aktiver Form hergestellt werden, damit man während der Anhängung das gewünschte Diastereomere erhält. Das erfindungsgemäße Verfahren ist jedoch in hohem Maße diastereoselektiv und erlaubt so den Einsatz eines razemischen Gemisches der Seitenkette-Vorstufe, so daß die Notwendigkeit eines teuren, zeitraubenden Verfahrens zur Trennung der Vorstufe in die enantiomeren Formen entfällt. Die Umsetzung verläuft ferner mit höherer Geschwindigkeit als frühere Verfahren, wodurch die Verwendung von weniger Seitenkette-Vorstufe ermöglicht wird, als bei diesen früheren Verfahren erforderlich waren.
  • [0011] Bartholomew et al. beschreiben in Tetrahedron Letters, Band 32, Nr. 36, Seiten 4795 bis 4798, daß N- Aryl-Azetidin-2-on mit Metallalkoxiden von einem einfachen primären oder sekundären azyklischen Alkohol unter relativ scharfen Bedingungen zu N-Aryl-3-Amino- Butansäureestern reagieren.
  • [0012] Palomo et al. beschreiben in Tetrahedon Letters, Band 31, Nr. 44, 6429 bis 6432 die Herstellung bestimmter β-Lactame, und sie beschreiben, wie das Azetidin-2,3-Dion
  • zu der (±)-Taxolseitenkette
  • transformiert werden kann.
  • [0013] In EP-A-0400971 wird ein Verfahren zur Herstellung von Taxol vorgeschlagen, bei dem man ein β- Lactam der Formel
  • worin
  • R&sub1; Aryl, substituiertes Aryl, Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl ist,
  • R&sub2; Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Acetal, Ethoxyethyl oder eine andere Hydroxy-Schutzgruppe ist, und
  • R&sub3; Aryl, substituiertes Aryl, Alkyl, Alkenyl oder Alkynyl ist, und einen Alkohol in Gegenwart eines Aktivierungsmittels unter Bildung eines Taxol- Zwischenproduktes in Berührung bringt und das Zwischenprodukt zu Taxol umsetzt.
    • Abriß der Erfindung
  • [0014] Unter den Aufgaben der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von N-Acyl-, N-Sulfonyl- und N-Phosphoryl-Estern des Isoserins, die Schaffung einer Seitenkette-Vorstufe für die Synthese von Taxanderivaten, die Schaffung eines Verfahrens zum Anhängen der Seitenkette-Vorstufe in relativ hoher Ausbeute unter Bildung eines Zwischenprodukts, das leicht zu dem gewünschten Taxanderivat umgesetzt werden kann, und die Schaffung eines solchen Prozesses, der in hohem Maße diastereoselektiv ist.
  • [0015] Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren geschaffen zur Herstellung von Isoserinestern mit der Formel
  • welches das Reagieren eines β-Lactams mit einem Metallalkoxid umfaßt, wobei das β-Lactam die folgende Formel aufweist:
  • und das Metallalkoxid die folgende Formel aufweist:
  • MOCE&sub1;E&sub2;E&sub3;
  • worin
  • M ein Metall ist,
  • R&sub1; -OR&sub6;, -SR&sub7; oder -NR&sub8;R&sub9; ist;
  • R&sub2; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
  • R&sub3; und R&sub4; unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl sind, jedoch vorausgesetzt, daß R&sub3; und R&sub4; nicht Acyl sind;
  • R&sub5; -CorR&sub1;&sub0;, -COOR&sub1;&sub0;, -COSR&sub1;&sub0;, -CONR&sub8;R&sub1;&sub0;, -SO&sub2;R&sub1;&sub1; oder -POR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; ist;
  • R&sub6; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl Heteroaryl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist;
  • R&sub7; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder eine Sulfhydryl-Schutzgruppe ist;
  • R&sub8; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
  • R&sub9; eine Amino-Schutzgruppe ist;
  • R&sub1;&sub0; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
  • R&sub1;&sub1; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OR&sub1;&sub0; oder -NR&sub8;R&sub1;&sub4; sind;
  • R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; unabhängig Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OR&sub1;&sub0; oder -NR&sub8;R&sub1;&sub4; sind;
  • R&sub1;&sub4; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist und
  • E&sub1;, E&sub2; und E&sub3; unabhängig Wasserstoff, Kohlenwasserstoff oder zyklisch sind, vorausgesetzt, daß mindestens eines der E&sub1;, E&sub2; und E&sub3; anders als Wasserstoff ist. Vorzugsweise enthalten die E&sub1;, E&sub2; und E&sub3; zusammen mit dem Kohlenstoff, an dem sie hängen, ein mono - oder polyzyklisches Gerüst.
  • [0016] Nach einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung werden das Metallalkoxid und das β-Lactam so ausgewählt, daß ein Verfahren zur Herstellung von Taxol, Taxotere und anderen biologisch aktiven Taxanderivaten der folgenden Strukturformel
  • geschaffen wird, worin
  • R&sub1;-R&sub1;&sub4; wie zuvor definiert sind,
  • R&sub1;&sub5; und R&sub1;&sub6; unabhängig voneinander Wasserstoff, Hydroxy, niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy, Aryloyloxy oder R&sub1;&sub5; und R&sub1;&sub6; zusammen ein Oxo bilden;
  • R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind oder R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub8; zusammen ein Oxo bilden;
  • R&sub1;&sub9; und R&sub2;&sub0; unabhängig voneinander Wasserstoff oder Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind,
  • R&sub2;, und R&sub2;&sub2; unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy sind oder R&sub2;&sub1; und R&sub2;&sub2; zusammen einen Oxo bilden,
  • R&sub2;&sub4; Wasserstoff oder Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist, oder
  • R&sub2;&sub3; und R&sub2;&sub4; zusammen ein Oxo oder Methylen bilden oder
  • R&sub2;&sub3; und R&sub2;&sub4; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, einen Oxiranring bilden oder
  • R&sub2;&sub3; und R&sub2;&sub2; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie hängen, einen Oxetanring bilden,
  • R&sub2;&sub5; Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist,
  • R&sub2;&sub6; Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist, oder R&sub2;&sub6; und R&sub2;&sub7; zusammengenommen ein Oxo bilden, und
  • R&sub2;&sub7; Wasserstoff, Hydroxy oder niederes Alkoxy, Alkanoyloxy, Alkenoyloxy, Alkynoyloxy oder Aryloyloxy ist.
  • [0017] Kurz gesagt werden daher die Taxanderivate hergestellt durch Umsetzung eines β-Lactams (2) mit einem Metallalkoxid, einem bi-, tri- oder tetrazyklischen Taxankern unter Bildung eines β-Amidoester- Zwischenprodukts. Das Zwischenprodukt wird dann zu dem Taxanderivat umgesetzt. β-Lactam (2) hat die allgemeine Formel
  • worin R&sub1;-R&sub5; wie zuvor definiert sind. Das Metallalkoxid hat vorzugsweise den trizyklischen Taxankern entsprechend der allgemeinen Formel
  • worin M ein Metall ist und R&sub1;&sub5;-R&sub2;&sub7; wie zuvor definiert sind. Insbesondere hat das Metallalkoxid den tetrazyklischen Taxankern entsprechend dem Metallalkoxid (3), worin R&sub2;&sub2; und R&sub2;&sub3; zusammen einen Oxetanring bilden.
  • [0018] Andere Ziele und Merkmale der Erfindung werden zum Teil nachfolgend offenbart und zum Teil werden sie ausgeführt.
    • Detaillierte Beschreibung
  • [0019] Die vorliegende Erfindung ist gerichtet auf ein Verfahren zur Herstellung substituierter Isoserinester im allgemeinen und auf Taxol-, Taxotere- und andere biologisch aktive Taxanderivate unter Einsatz von β-Lactam (2), dessen Struktur nachfolgend abgebildet ist
  • worin R&sub1;, R&sub2;, R&sub3; und R&sub5; wie zuvor definiert sind.
  • [0020] Nach der vorliegenden Erfindung ist R&sub5; des β- Lactams (2) vorzugsweise -COR&sub1;&sub0;, wobei R&sub1;&sub0; Aryl, Heteroaryl, p-substituiertes Phenyl oder niederes Alkoxy und insbesondere Phenyl, Methoxy, Ethoxy, tert-Butoxy ("tBUO", (CH&sub3;)&sub3;CO-), oder
  • ist, worin X die Bedeutung von Cl, Cr, F, CH&sub3;O- oder NO&sub2;- hat. Vorzugsweise sind R&sub2; und R&sub4; Wasserstoff oder niederes Alkyl. R&sub3; ist vorzugsweise Aryl, insbesondere Napthyl, Phenyl
  • worin X wie zuvor definiert ist. Me ist Methyl und Ph ist Phenyl. Vorzugsweise wird R&sub1; ausgewählt unter -OR&sub6;, -SR&sub7; oder NR&sub8;R&sub9;, worin R&sub6;, R&sub7; und R&sub9; Hydroxysulhydryl bzw. Amin-Schutzgruppen sind und R&sub8; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist. Insbesondere ist R&sub1; -OR&sub6;, worin R&sub6; Triethylsilyl ("TES"), 1-Ethoxyethyl ("EE") oder 2,2,2-Trichlorethoxymethyl ist.
  • [0021] Die Alkylgruppen des β-Lactams sind entweder alleine oder mit den verschiedenen oben definierten Substituenten vorzugsweise niederes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Sie können gerad- oder verzweigtkettig sein und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Amyl, Hexyl und dergl. umfassen.
  • [0022] Die Alkenylgruppen des β-Lactams sind alleine oder mit den verschiedenen oben definierten Substituenten vorzugsweise niederes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und mit bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Sie können gerad- oder verzweigtkettig sein und Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Hexenyl und dergl. umfassen.
  • [0023] Die Alkynylgruppen des β-Lactams sind alleine oder mit den verschiedenen oben definierten Substituenten vorzugsweise nieders Alkynyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu 15 Kohlenstoffatomen. Sie können gerad- oder verzweigtkettig sein und Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Isobutynyl, Hexynyl und dergl. umfassen.
  • [0024] Die beschriebenen Arylgruppen des β-Lactams enthalten alleine oder mit den verschiedenen Substituenten 6 bis 15 Kohlenstoffatome und umfassen Phenyl, α-Naphtyl oder β-Naphtyl usw. Substituenten sind Alkanoxy, geschütztes Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino, Amido usw.. Phenyl ist das am meisten bevorzugte Aryl.
  • [0025] Wie oben angegeben kann R&sub1; des β-Lactams (2) -OR&sub6; sein, wobei R6 Alkyl, Acyl, Ethoxyethyl ("EE"), Triethylsilyl ("TES"), 2,2,2-Trichlorethoxymethyl oder eine andere Hydroxl-Schutzgruppe sein, wie Acetale und Ether, nämlich Methoxymethyl (MOM), Benzyloxymethyl; ferner Ester, wie Acetate, Carbonate, wie Methylcarbonate, sowie Alkyl- und Arylsilyl, wie Trieethylsilyl, Trimethylsilyl, Dimethyl-t-Butylsilyl, Dimethylarylsilyl, Dimethylheteroarylsilyl und Triisopropylsilyl, und dergl.. Verschiedene Schutzgruppen für die Hydroxylgruppe und deren Synthese sind zu finden in "Schutzgruppen in der organischen Synthese" von T. W. Greene, John Wiley and Sons, 1981. Die ausgewählte Hydroxl-Schutzgruppe sollte unter genügend milden Bedingungen leicht zu entfernen sein, z. B. in 48% HF, Acetonitril, Pyridin oder 0,5% HCl/Wasser/Ethanol und/oder Zink/Essigsäure, so daß die Esterbindung oder andere Substituenten des Taxol-Zwischenprodukts nicht beeinträchtigt werden. R&sub6; ist jedoch vorzugsweise Triethylsilyl, 1-Ethoxyethyl oder 2,2,2- Trichlorethoxymethyl und insbesondere Triethylsilyl.
  • [0026] Wie zuvor schon angegeben, kann R&sub7; eine Sulfhydryl-Schutzgruppe sein, und R&sub9; kann eine Amin- Schutzgruppe sein. Sulfhydryl-Schutzgruppen umfassen Hemithioacetale, wie 1-Ethoxyethyl und Methoxymethyl, Thioester oder Thiocarbonate. Amin-Schutzgruppen umfassen Carbamate, z. B. 2,2,2-Trichlorethylcarbamat oder tert- Butylcarbamat. Verschiedene Sulfhydryl- und Amin- Schutzgruppen sind zu finden in dem oben genannten Werk von T. W. Greene.
  • [0027] Da β-Lactam (2) mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome hat, können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit asymmetrischen Kohlenstoffatomen bekanntlich in diastereomeren, razemischen oder optisch aktiven Formen existieren. Alle diese Formen sollen unter den Schutzumfang dieser Erfindung fallen. Insbesondere umfaßt die vorliegende Erfingung Enantiomere, Diastereomere, razemische Gemische und andere Gemische daraus.
  • [0028] β-Lactam (2) kann aus leicht erhältlichen Materialien hergestellt werden, wie in den Schemata A und B unten gezeigt ist. Schema A Schema B
  • Reagenzien: (a) Triethylamin, CH&sub2;Cl&sub2;, 25ºC, 18 h; (b) 4 äquivalente Cerammoniumnitrat, CH3CN, -10ºC, 10 min. (c) KOH, THF, H2O, 0ºC, 30 min. (d) Ethylvinylether, THF Toluolsulfonsäure (cat.), 0ºC, 1,5 h; (e) n-Butyllithium, Ether, -78ºC, 10 min. Benzoylchlorid, -78ºC, 1h; (f) Lithiumdiisopropylamid, THF, -78ºC bis -50ºC; (g) Lithiumhexamethyldisilazid, THF, -78ºC bis 0ºC; (h) THF, -78ºC bis 25ºC, 12 h.
  • [0029] Die Ausgangsmaterialien sind leicht erhältlich. In dem Schema A wird α-Acetoxyacetylchlorid hergestellt aus Glykolsäure, und in Gegenwart eines tertiären Amins zyklokondensiert es mit aus Aldehyden und p-Methoxyanilin hergestellten Iminen zu 1-p-Methoxyphenyl-3-acyloxy-4-arylazetidin-2-onen. Die p- Methoxyphenyl-1-Gruppe kann leicht durch Oxidation mit Cerammoniumnitrat entfernt werden, und die Acyloxy-Gruppe kann unter dem Fachmann bekannten Standardbedindungen zu 3-Hydroxy-4-arylazetidin-2-onen hydrolysiert werden. Die 3-Hydroxyl-Gruppe wird mit 1-Ethoxyethyl geschützt, aber sie kann mit verschieden Standard-Schutzgruppen geschützt werden, wie der Triethylsilylgruppe oder anderen Trialkyl (oder Aryl)-Silylgruppen geschützt werden. In dem Schema B läßt sich Ethyl-α-triethylsilyloxyacetat leicht aus Glykolsäure herstellen.
  • [0030] Die razemischen β-Lactame können vor dem Schützen durch Umkristallisation der entsprechenden 2- Methoxy-2-(trifluormethyl)phenylessigester in die reinen Enantiomere getrennt werden. Die weiter unten beschriebene Reaktion, in der die β-Aminoester- Seitenkette angehängt wird, hat jedoch den Vorteil, in hohem Maße diastereoselektiv zu sein und so den Einsatz eines razemischen Gemisches der Seitenkette-Vorstufe zu erlauben.
  • [0031] Das 3-(1-Ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-on des Schemas A und das β-(1-Triethylsilyloxy)-4- phenylazetidin-2-on des Schemas B können durch Behandlung mit einer Base, vorzugsweise n-Butyllithium, und einem Acylchlorid, Alkylchlorformat, Sulfonylchlorid, Phosphenylchlorid oder Phosphorylchlorid bei -78ºC oder darunter zu β-Lactam (2) umgesetzt werden.
  • [0032] Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders anwendbar für die Veresterung mono- oder polyzyklischer Metallalkoxide, die durch die Formel
  • dargestellt werden, in der E&sub1;, E&sub2; und das Kohlenstoffatom, an dem diese hängen, ein carbozylkisches und/oder heterozyklisches Gerüst bilden, das mono- oder polyzyklisch sein kann, und E&sub3; Wasserstoff oder Kohlenwasserstoff, vorzugsweise niederes Alkyl ist. Insbesondere umfaßt das carbozyklische und/oder heterozyklische Gerüst etwa 6 bis 20 Atome und sind die Heteroatome Sauerstoff. Das zyklische Gerüst kann Kohlenwasserstoff und/oder mit Heterosubstituenten heterosubstituiert sein, einschließlich z. B. Ester, Ether, Amine, Alkohole, geschützte Alkohole, Carbonylgruppen, Halogenen, Sauerstoff, substituiertem Sauerstoff oder substituiertem Stickstoff.
  • [0033] Wenn die Metallalkoxide den bi-, tri- oder tetrazyklischen Taxankern haben, kann das erfindungsgemäße Verfahren mit Vorteil zur Herstellung von Taxanderivaten dienen, von denen sich viele als stark biologisch aktiv erwiesen haben. Nach dem hier gewählten Gebrauch hat ein Metallalkoxid mit dem bizyklischen Taxankern das carbozyklische Gerüst entsprechend den Ringen A und B des Metallalkoxides (3)
  • M und R&sub1;&sub5;-R&sub2;&sub7; sind wie zuvor definiert. Ein Metallalkoxid mit dem trizyklischen Taxankern hat das carbozyklische Gerüst entsprechend den Ringen A, B und C des Metallalkoxids (3). Ein Metallalkoxid mit dem tetrazyklischen Taxankern hat die carbozyklischen Ringe A, B und C des Metallalkoxids (3) und den Oxetan-Ring, der durch R&sub2;&sub2;, R&sub2;&sub5; und die Kohlenstoffatome, an denen diese hängen, definiert ist.
  • [0034] Vorzugsweise ist das bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung eingesetzte Metallalkoxid das Metallalkoxid (3). R&sub1;&sub5; ist insbesondere -OT&sub2; oder -OCOCH&sub3;; R&sub1;&sub6; ist Wasserstoff; R&sub1;&sub7; und R&sub1;&sub6; bilden zusammen ein Oxo; R&sub1;&sub9; ist -OT&sub1;; R&sub2;&sub0; und R&sub2;&sub1; sind Wasserstoff; R&sub2;&sub2; und R&sub2;&sub3; bilden zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an denen sie hängen, einen Oxetan-Ring; R&sub2;&sub4; ist CH&sub3;COO-; R&sub2;&sub5; ist PhCOO-; R&sub2;&sub6; ist Wasserstoff; R&sub2;&sub7; ist Hydroxy; und T&sub1; und T&sub2; sind unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Hydroxy-Schutzgruppe.
  • [0035] Der Metallsubstituent M des Metallalkoxids (3) ist ein Metall der Gruppe IA, IIA, IIIA, ein Lanthaniden- oder Actinidenelement oder ein Übergangsmetall der Gruppe IIIA, IVA, VA oder VIA. Vorzugsweise ist es ein Metall der Gruppe IA, IIA oder ein Übergangsmetall, und insbesondere ist es Lithium, Magnesium, Natrium, Kalium oder Titan.
  • [0036] Die Alkylgruppen des Metallalkoxids sind entweder alleine oder mit den oben definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkyl mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und mit bis zu zehn Kohlenstoffatomen insgesamt. Sie können gerad- oder verzweigtkettig sein und Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, Amyl, Hexyl und dergl. umfassen.
  • [0037] Die Alkenylgruppen des Metallalkoxids sind alleine oder zusammen mit den oben erwähnten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkenyl mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu zehn Kohlenstoffatomen insgesamt. Sie können gerad- oder verzweigtkettig sein und umfassen Ethenyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Hexenyl und dergl..
  • [0038] Die Alkynylgruppen des Metallalkoxids sind alleine oder zusammen mit den oben definierten verschiedenen Substituenten vorzugsweise niederes Alkynyl mit zwei bis sechs Kohlenstoffatomen in der Hauptkette und bis zu zehn Kohlenstoffatomen insgesamt. Sie können gerad- oder verzweigtkettig sein und umfassen Ethynyl, Propynyl, Butynyl, Isobutynyl, Hexynyl und dergl..
  • [0039] Beispielhaftes Alkanoyloxy umfaßt Acetat, Propionat, Butyrat, Valerat, Isobutyrat und dergl.. Das am meisten bevorzugte Alkanoyloxy ist Acetat.
  • [0040] Die Arylgruppen der Metallalkoxide enthalten alleine oder zusammen mit verschiedenen Substituenten sechs bis zehn Kohlenstoffatome und umfassen Phenyl, α- Naphthyl oder β-Naphthyl usw.. Die Substituenten sind Alkanoxy, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Aryl, Alkenyl, Acyl, Acyloxy, Nitro, Amino, Amido usw.. Phenyl ist das am meisten bevorzugte Aryl.
  • [0041] Metallalkoxide (3) werden durch Umsetzung eines zwei bis vier Ringe des Taxankerns und einer C13- Hydroxylgruppe aufweisenden Alkohols mit einer organometallischen Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt. Vorzugsweise ist der Alkohol ein Derivat des Baccatin III oder 10-Deacetylbaccatin III mit der Struktur
  • worin T&sub1; eine Hydroxy-Schutzgruppe ist und Z die Bedeutung von -OT&sub2; hat, worin T&sub2; Acyl, vorzugsweise Acetyl, oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist. Insbesondere ist der Alkohol ein geschütztes Baccatin. III, insbesondere 7-O-Triethylsilylbaccatin III, (das man nach der Beschreibung von Greene et al. in JACS 110, 5917 (1988) oder auf anderen Wegen erhalten kann) oder 7,10- bis-O-Triethylsilylbaccatin III.
  • [0042] Vorzugsweise ist der Alkohol 7-O- Triethylsilylbaccatin III, das wie bei Greene, et al in JACS 110, 5917 (1988) oder auf anderen Wegen erhalten werden kann. Wie bei Greene et al. berichtet, wird 10- Deacetylbaccatin III zu 7-O-Triethylsilylbaccatin III nach dem folgenden Reaktionsschema umgesetzt:
  • Unter nach Bericht sorgfältig optimierten Bedingungen wird 10-Deacetylbaccatin III mit 20 Äquivalenten (C&sub2;H&sub5;)&sub3;SiCl bei 23ºC unter einer Argonatmosphäre 20 Stunden in Gegenwart von 50 ml Pyridin/mmol 10- Deacetylbaccatin III umgesetzt, um 7-Triethylsilyl-10- deacetylbaccatin III (6a) als Reaktionsprodukt in einer Ausbeute von 84 bis 86% zu bilden. Das Reaktionsprodukt wird mit 5 Äquivalenten CH&sub3;COCl und 25 ml Pyridin/mmol (6a) bei 0ºC unter einer Argonatmosphäre während 48 Stunden zu 7-O-Triethylsilylbaccatin III (6b) in einer Ausbeute von 86% acetyliert. Greene et al. in JACS 110, 5917 auf 5918 (1988).
  • [0043] Alternativ kann 7-Triethylsilyl-10-Baccatin III 6a an dem Sauerstoff des C-10 mit einer säurelabilen Hydroxyl-Schutzgruppe geschützt werden. Z. B. ergibt die Behandlung von (6a) mit n-Butyllithium in THF und anschließend mit Triethylsilylchlorid (1,1 mol Äquivalent) bei 0ºC 7,10-bis-O-Triethylsilylbaccatin III (6c) in einer Ausbeute von 95%. Auch kann (6a) zu 7-O- Triethylsilyl-10-(1-Ethoxyethyl)baccatin III (6d) in 90% Ausbeute durch Behandlung mit überschüssigem Ethylvinylether und einer katalytischen Menge Methansulfonsäure umgesetzt werden. Diese Herstellungen werden durch das Reaktionsschema unten erläutert.
  • [0044] 7-O-Triethylsilylbaccatin III (6b), 7,10-bis- O-Triethylsilylbaccatin III (6c)oder zu 7-O- Triethylsilyl-10-(1-Ethoxyethyl)baccatin III (6d) wird mit einer organometallischen Verbindung, wie etwa n- Butyllithium, in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran (THF) unter Bildung des Metallalkoxids 13-O-Lithium-7-O- triethylsilylbaccatin III (7b), 13-O-Lithium-7,10-bis-O- triethylsilylbaccatin III (7c) oder 13-O-Lithium-7-O- triethylsilyl-10-(1-ethoxyethyl)baccatin III (7d) umgesetzt, wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt ist:
  • [0045] Wie in dem folgenden Reaktionsschema gezeigt, reagiert ein geeignetes Metallalkoxid der vorliegenden Erfindung, wie etwa 13-O-Lithium-7-O- triethylsilylbaccatin III-Derivat (7b, 7c oder 7d) mit einem β-Lactam der vorliegenden Erfindung zu einem Zwischenprodukt (8b, 8c oder 8d), in dem die Hydroxylgruppe an C-7 mit einer Triethylsilyl- oder 1- Ethoxyethylgruppe geschützt ist.
  • [0046] Die Zwischenverbindung (8b) setzt sich leicht zu Taxol um, wenn R&sub1; die Bedeutung von -OR&sub6; hat, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff sind, R&sub4; Phenyl ist, R&sub5; Benzoyl ist und R&sub6; eine Hydroxy-Schutzgruppe, wie Triethylsilyl ist. Die Zwischenverbindung (8C) setzt sich leicht zu Taxoteren um, wenn R&sub1; die Bedeutung von -OR&sub6; hat, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff sind, R&sub4; Phenyl ist, R&sub5; tert-Butoxycarbonyl ist und R&sub6; eine Hydroxy-Schutzgruppe, wie Trieethylsilyl ist. Die Zwischenverbindung (8d) setzt sich leicht zu 10- Deacetyltaxol um, wenn R&sub1; die Bedeutung von -OR&sub6;, R&sub2; und R&sub3; Wasserstoff sind, R&sub4; Phenyl ist, R&sub5; Benzoyl ist und R&sub6; eine Hydroxy-Schutzgruppe, wie Triethylsilyl ist. Die Zwischenverbindungen (8b, 8c und 8d) können durch Hydrolyse der Triethylsilyl- und 1-Ethoxyethylgruppen unter so milden Bedingungen, daß die Esterbindung oder die Taxanderivat-Substituenten nicht beeinträchtigt werden, zu den angegebenen Verbindungen umgesetzt werden.
  • [0047] Andere Taxanderivate können bei Auswahl der geeigneten Substituenten R&sub1;-R&sub5; des β-Lactams (2) oder R&sub1;&sub5;- R&sub2;&sub7; des Metallalkoxids (3) leicht hergestellt werden. Die Herstellung dieser anderen Verbindungen ist in den folgenden Beispielen erläutert.
  • [0048] Die Umsetzung des Alkohols zu dem Metallalkoxid und die abschließende Synthese des Taxols können in demselben Reaktionsbehälter erfolgen. Vorzugsweise wird das β-Lactam dem Reaktionsbehälter zugesetzt, nachdem das Metallalkoxid darin gebildet ist.
  • [0049] Die organometallische Verbindung n- Butyllithium wird vorzugsweise zur Umsetzung des Alkohols zu dem entsprechenden Metallalkoxid benutzt, jedoch können auch andere Quellen metallischer Substituenten eingesetzt werden, wie Lithiumdiisopropylamid, andere Lithium- oder Magnesiumamide, Ethylmagnesiumbromid, Methylmagnesiumbromid, ander Organolithiumverbindungen, andere Organomagnesiumverbindungen, Organonatrium, Organotitan, Organozirkonium, Organozink, Organokadmium oder Organokalium oder die entsprechenden Amide. Organometallische Verbindungen sind leicht verfügbar oder können durch verfügbare Verfahren, darunter Reduktion von organischen Halogeniden mit Metall hergestellt werden. Niedere Alkylhalogenide werden bevorzugt. Beispielsweise kann Butylbromid mit Lithiummetall in Diethylether zu einer Lösung von n-Butyllithium in der folgenden Weise umgesetzt werden:
  • [0050] Alternativ kann das Lithiumalkoxid einem Austausch mit Metallhalogeniden unter Bildung von Alkoxiden des Aluminiums, Bors, Cers, Calciums, Zirkoniums oder Zinks unterzogen werden.
  • [0051] Obgleich THF das bevorzugte Lösungsmittel für das Reaktionsgemisch ist, sind auch andere etherische Lösungsmittel, wie Dimethoxyethan, oder aromatische Lösungsmittel geeignet. Bestimmte Lösungsmittel darunter einige halogenierte Lösungsmittel und einige geradkettige Kohlenwasserstoffe, in denen die Reaktionsmittel zu schwach löslich sind, sind ungeeignet. Andere Lösungsmittel sind aus anderen Gründen nicht geeignet. Beispielsweise sind Ester für den Einsatz bei bestimmten organometallischen Verbindungen, wie n-Butyllithium, infolge der Unverträglichkeit mit ihnen nicht geeignet.
  • [0052] Obgleich das hier beschriebene Reaktionsschema auf die Synthese bestimmter Taxolderivate gerichtet ist, kann es auch bei Modifikationen in dem β- Lactam oder dem tetrazyklischen Metallalkoxid verwendet werden. Daher können andere Metallalkoxide als 13-O- Lithium-7-O-trieethylsilylbaccatin III zur Bildung eines Zwischenprodukts nach dem erfindungsgemäßen Verfahren benutzt werden. Das β-Lactam und das tetrazyklische Metallalkoxid können natürlicher oder nicht-natürlicher Herkunft sein und zur Herstellung anderer synthetischer Taxole, Taxolderivate, 10-Deacetyltaxole und von ihren unter die vorliegende Erfindung fallenden Enantiomeren und Diastereomeren dienen.
  • [0053] Das erfindungsgemäße Verfahren hat auch den wichtigen Vorteil, daß es hoch-diastereoselektiv ist. Daher können razemische Gemische der Seitenketten- Vorstufen eingesetzt werden. Es können wesentliche Kosteneinsparungen verwirklicht werden, weil keine Notwendigkeit besteht, die razemischen β-Lactame in ihre reinen Enantiomere zu trennen. Zusätzliche Kosteneinsparungen können realisiert werden, weil im Vergleich zu bekannten Verfahren weniger Seitenketten- Vorstufe, z. B. 60-70% weniger benötigt wird.
  • [0054] Die Wasserlöslichkeit von Verbindungen der Formel (I) kann verbessert werden, wenn R&sub1; die Bedeutung von -OR&sub6; und R&sub1;&sub9; die Bedeutung von -OT&sub1; hat und R&sub6; und/oder T&sub1; eine funktionelle Gruppe sind, die die Löslichkeit erhöht, wie etwa -COGCOR¹, worin
  • G Ethylen, Propylen, -CHCH-, 1,2-Cyclohexylen oder 1,2-Phenylen ist,
  • R¹ = OH-Base, NR²R³, OR³, SR³, OCH&sub2;CONR&sup4;R&sup5; oder OH
  • R² = Wasserstoff oder Methyl;
  • R³ = (CH&sub2;)nNR&sup6;R&sup7; oder (CH&sub2;)nN R&sup6;R&sup7;R&sup8;X&sub1;θ;
  • n = 1 bis 3
  • R&sup4; = Wasserstoff oder niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;
  • R&sup5; = Wasserstoff, niederes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Hydroxyethyl, CH&sub2;CO&sub2;H oder Dimethylaminoethyl;
  • R&sup6; und R&sup7; = niederes Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Benzyl, oder
  • R&sup6; und R&sup7; zusammen mit dem Stickstoffatom des NR&sup6;R&sup7; einen der folgenden Ringe bilden:
  • oder
  • R&sup8; = niederes Alkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder Benzyl,
  • X&sub1;θ = Halogenid; und
  • Base = NH&sub3;, (HOC&sub2;H&sub4;)&sub3;N, N(CH&sub3;)&sub3;, CH&sub3;N(C&sub2;H&sub4;OH)&sub2;, NH&sub2;(CH&sub2;)&sub6;NH&sub2;, N-Methylglucamin, NaOH oder KOH.
  • Die Herstellung der Verbindungen, bei denen R&sub6; oder T&sub1; die Bedeutung von -COGCOR¹ hat, ist in dem US-Patent 4,942,184 von Hangwitz angegeben.
  • [0055] Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung
    • Beispiel 1 Herstellung von 2-Ethoxyethyl-7-triethylsilyltaxol und anschließend Taxol aus razemischem β-Lactam:
  • [0056] Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (20 mg, 0,028 mmol) in 1 ml THF bei -78ºC wurden tropfenweise 0,17 ml einer 0,164M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 30 Minuten bei -78ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3-(1- ethoxyethoxy)-4-phenylazetidin-2-on (47,5 ml, 0,14 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Man überließ die Lösung langsam (während 1,5 h) der Erwärmung auf 0ºC. Dann wurde sie eine Stunde bei 0ºC gerührt, und 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde und 23 mg (80%) (2'R,3'S)-2'-Ethoxyethyl-7-triethylsilyltaxol und 3,5 mg (13%) 2-,3-epi(2'S,2'R)-2'-ethoxyethyl-7-triethylsilyltaxol ergab.
  • [0057] Eine Probe von 5 mg (2'R,3'S)-2'-Ethoxyethyl- 7-triethylsilyltaxol wurde in 2 ml Ethanol gelöst und 0,5 ml einer 0,5%igen wässrigen HCl-Lösung wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 h bei 0ºC gerührt und mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit 20 ml gesättigter, wässriger Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie gereinigt und ergab 4,5 mg (etwa 90%) Taxol, das in jeder Hinsicht mit einer authentischen Probe identisch war.
  • [0058] Eine Probe von 5 mg 2',3'-epi(2'S,3'R)-2'- ethoxyethyl-7-triethylsilyltaxol wurde in 2 ml Ethanol gelöst, und 0,5 ml einer 0,5%igen, wässrigen HCl-Lösung wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde 30 h bei 0ºC gerührt und mit 50 ml Ethylacetat verdünnt. Die Lösung wurde mit 20 ml gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash- Chromatographie gereinigt und ergab 4,5 mg (etwa 90%) 2',3'-Epitaxol.
    • Beispiel 2 Herstellung von 2',7-(bis)triethylsilyltaxol und anschließend Taxol aus razemischem β-Lactam:
  • [0059] Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,087 ml einer 1,63M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 1 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3- triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (274 mg, 0,715 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung überließ man der Erwärmung auf 0ºC. Sie wurde dann 1 h bei 0ºC gehalten. 1 ml einer 10%-Lösung von AcOH in THF wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde; die folgende Umkristallisation ergab 131 mg (85%) (2'R,3'S)-2',7- (bis)triethylsilyltaxol und 15 mg (10%) 2',3'- epi(2'S,3'R)-2',7-(bis) triethylsilyltaxol.
  • [0060] Einer Lösung von 121,3 mg (0,112 mmol) von (2'R,3'S)-2',7-(bis)triethylsilyltaxol in 6 ml Acetonitril und 0,3 ml Pyridin wurden bei 0ºC 0,9 ml wässrige, 48%ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 8 h bei 0ºC und dann 6 h bei 25ºC gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gestättigtem wassrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetat- Lösung ergab 113 mg eines Materials, das durch Flash- Chromatographie gereinigt wurde und dessen Umkristallisation 94 mg Taxol (98%) ergab, das in jeder Hinsicht mit einer authentischen Probe identisch war.
  • [0061] Einer Lösung von 5 mg (2'R,3'S)-2',7- (bis)Triethylsilyltaxol in 0,5 ml Acetonitril und 0,03 ml Pyridin wurde bei 0ºC 0,09 ml wässrige, 48%ige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 8 h bei 0ºC und dann 6 h bei 25ºC gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 5 mg eines Materials, das durch Flash-Chromatograpie und Umkristallisation gereinigt wurde und 4,6 mg 2',3'- epitaxol (etwa 95%) ergab.
    • Beispiel 3 Herstellung von 2',7-(bis)trieethylsilyltaxol und anschließend von Taxol aus optisch aktivem β-Lactam:
  • [0062] Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,087 ml einer 1,63M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 1 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)-cis-1-Benzoyl-3- triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (82 mg, 0,215 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde der Erwärmung auf 0ºC überlassen und 2 Stunden bei 0ºC gehalten. 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und Etyhlacetat/Hexan 40/60 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Flash-Chromatographie und anschließende Umkristallisation gereinigt wurde und 145 mg (94%) (2'R,3'S)-2',7-(bis)Triethylsilyltaxol ergab.
  • [0063] Einer Lösung von 121,3 mg (0,112 mmol) (2'R,3'S)-2',7-(bis) Triethylsilyltaxol in 6 ml Acetonitril und 0, 3 ml Pyridin wurden bei 0ºC 0,9 ml 48 %ige wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 8 h bei 0ºC und dann 6 h bei 25ºC gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergabe 113 mg Material, das durch Flash-Chromatographie und Umkristallisation gereinigt wurde und 94 mg (98%) Taxol ergab, das in jeder Hinsicht mit einer authentischen Probe identisch war.
    • Beispiel 4 Herstellung von Taxotere
  • [0064] Einer Lösung von 7,10-bis- Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,248 mmol) in 2 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,0174 ml einer 1,63M- Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei 10 -45ºC wurde dem Gemisch eine Lösung von cis-1-(tertbutoxycarbonyl)-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (467 mg, 1,24 mmol) in 2 ml THF tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silikagel gereinigt wurde und 280 mg rohes 2',7,10-tris- Triethylsilyltaxotere ergab.
  • [0065] Einer Lösung von 280 mg des in der vorherigen Reaktion erhaltenen Rohprodukts in 12 ml Acetonitril und 0,6 ml Pyridin wurden bei 0ºC 1,8 ml 48%ige, wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC und dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 215 mg Material, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde und 190 mg (95%) Taxotere ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde. Alle analytischen und spektralen Daten waren mit denen identisch, die für Taxotere in US- Patent 4,814,470 berichtet wurden.
  • [0066]
  • worin Np&sub2;
  • ist.
    • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(2-naphthyl)taxol
  • [0067] Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,286 mmol) in 2 ml THF bei -45ºC wurden tropfenweise 0,174 ml einer 1,63M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3- triethylsilyloxy-4-(2-naphthyl)azetidin-2-on (620 mg, 1,43 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silikagel gereinigt wurde und 320 mg eines Gemisches ergab, daß (2'R,3'S)-2',7- (bis)Triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(2'-naphthyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • [0068] Einer Lösung von 320 mg (0,283 mmol) des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 18 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0ºC 2,8 ml 48 %ige, wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC und dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat Und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 255 mg Material, das durch Flash-Chromatograpie gereinigt wurde und 166 mg (64%) 3'-Desphenyl-3'-(2'- naphthyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • F. P. 164-165ºC; [α]²&sup5;Na-52,6º (c 0,005, CHCl&sub3;) ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHZ) δ 8,14 (d, J = 7,3 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,96(m, 1H, aromatisch), 7,90(m, 1H, aromatisch), 7,85 (m, 2H, aromatisch), 7.76 (m, 2H, aromatisch), 7,60 (m, 3H, aromatisch), 7,52(m, 4H, aromatisch), 7,41(m, 2H, aromatisch), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,26 (dd, J = 9,2, 9,2 Hz, 1H, H13), 5,97 (dd, J-8,8, 2,5 Hz, 1H, H3'), 5,68 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2β), 4,93 (m, 1H, H5), 4,92 (m, 1H, H2'), 4,39 (m, 1H, H7), 4,30(d, J = 8,5 HZ 1H, H20α), 4,20 (d, J-8,5 Hz, 1H, H20β), 3,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,60 (d, J = 5 Hz, 1H, 2'OH), 2,48 (m, 1H, H6α), 2,45 (br, 1H, 7OH), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,83 (m, 1H, H6β), 1,82 (br s, 3H, Me18), 1,68(s, 1H, 1OH), 1,68(s, 3H, Me19), 1,24(s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).
    • Beispiel 6
  • [0069]
  • worin Np&sub1;
  • ist.
    • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(1-naphthyl)taxol
  • [0070] Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,286 mmol) in 2 ml THF bei -45ºC wurden tropfenweise 0,174 ml einer 1,63M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3- triethylsilyloxy-4- (1-naphthyl) azetidin-2-on (620 mg, 1,43 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silikagel gereinigt wurde und 325 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S) -2',7- (bis)Triethylsilyl-3-desphenyl-3'-(1-naphthyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • [0071] Einer Lösung von 325 mg (0, 287 mmol) des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 18 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin bei 0ºC wurden 2,8 ml 48 %ige, wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC und dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 260 mg Material, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde und 166 mg (64%) 3'-(1-Naphthyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • F. P. 164-165ºC; [α]²&sup5;Na-52,6º (c 0,005, CHCl&sub3;) ¹H NMR(CDCl&sub3;, 300 MHZ) δ 8,11(d, J = 7,1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 8,11(m, 3H, aromatisch), 7,91(m, 1H, aromatisch), 7,70(m, 2H, aromatisch), 7,63-7,46(m, 7H, aromatisch), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,52 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H, H3'), 6,27 (s, 1H, H10), 6,27 (dd, J = 9,1,9,1 Hz, 1H, H13), 5,68 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2β), 4,85 (dd, J-7,6, 2,2 Hz, 1H, H5), 4,97 (dd, J = 1,6 Hz, 1H, H2'), 4,39 (m, 1H, H7), 4,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20α), 4,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20β), 3,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,55 (br, 1H, 2'OH), 2,55 (m, 1H, H6α), 2,48(br, 1H, 7OH), 2,41 (s, 3H, 4Ac), 2,38(m, 1H, H14), 1,96(s, 3H, 10Ac), 1,86(m, 1H, H6β), 1,80(br s, 3H, Me18), 1,76(s, 1H, 1OH), 1,69(s, 3H, Me19), 1,28(s, 3H, Me17), 1,16(s, 3H, Me16).
    • Beispiel 7
  • [0072]
    • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(4-methoxyphenyl)taxol
  • [0073] Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0, 286 mmol) in 2 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,174 ml einer 1,63M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3- triethylsilyloxy-4-(4-Methoxyphenyl)azetidin-2-on (590 mg, 1,43 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silikagel gereinigt wurde und 320 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)- 2',7-(bis)Triethylsilyl-3-desphenyl-3'-(4-Methoxaphenyl)- taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • [0074] Einer Lösung von 320 mg (0,288 mmol) des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 18 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0ºC 2,8 ml 48 %ige, wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC und dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 260 mg Material, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde und 172 mg (68%) 3'-(Desphenyl-3'-(4- methoxyphenyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • F. P. 174-176ºC; [α]²&sup5; Na-48,86º (c 0,05, CHCl&sub3;) ¹H NMR(CDCl&sub3;, 300 MHZ) δ 8,12 (d, J = 7,1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,72(m, 2H, aromatisch), 7,59(m, 1H, aromatisch), 7,53-7,36 (m, 8H, aromatisch), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,90 (m, 2H, aromatisch), 6,26 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J = 9,3,9,3 Hz, 1H, 13H), 5,70 (dd, J = 8,8,2,7 Hz, 1H, H3'), 5,66 (d, J = 6,8 Hz, 1H, H2β), 4,93 (dd, J = 9,9,2,2 Hz, 1H, H5), 4,74 (dd, J = 5,5, 2,7 Hz, 1H, H2'), 4,39 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H20α), 4,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H20β), 3,78 (d, J = 6,8 Hz, 1H, H3), 3,78 (s, 3H, Ar ), 3,67 (d, J = 5,5 Hz, 1H, 2'OH), 2,61 (m, 1H, H6α), 2,50 (d, J = 4,4 Hz, 1H, 7OH), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,22 (s, 3H, 10Ac), 1,84 (m, 1H, H6β), 1,79 (br s, 3H, Me18), 1,79 (s, 1H, 10H), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,22(s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16).
    • Beispiel 8
  • [0075]
    • Herstellung von 3'Desphenyl-3'-(4-chlorophenyl)taxol
  • [0076] Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,286 mmol) in 2 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,174 ml einer 1,63M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde dem Gemisch 20 tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3- triethylsilyloxy-4-(4-chlorophenyl)azetidin-2-on (595 mg, 1,43 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silikagel gereinigt wurde und 320 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7- (bis)Triethylsilyl-3-desphenyl-3'-(4-chlorophenyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • [0077] Einer Lösung von 320 mg (0,287 mmol) des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 18 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0ºC 2,8 ml 48 %ige, wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC und dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 255 mg Material, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde und 158 mg (62%) 3'-(Desphenyl-3'-(4- chlorophenyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • F. P. 173-175ºC; [α]²&sup5; Na-50,8º (c 0,01, CHCl&sub3;) ¹H NMR(CDCl&sub3;, 300 MHZ) δ 8,13 (d, J = 7,1 Hz, 2H, Benzoat ortho),7,72(d,J = 8,2 Hz, 2H, Benzamid ortho), 7,65- 7,35 (m, 1011, aromatisch), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 2H, NH) 6,27 (s, 1H, H10), 6,25 (dd, J = 8,3,8,3 Hz, 1H, H13), 5,78 (dd, J = 8,8,2,2 Hz, 1H, H3'), 5,67 (d, J-7,1 Hz, 1H, H2β), 4,95 (dd, J = 8,8,2,2 Hz, 1H, H5), 4,77 (br s, 1H, H2'), 4,40(m, 1H, H7), 4,31(d, J = 8,2 Hz, 1H, H20α), 4,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20β), 3,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,61 (br s, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6α), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,32 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,85 (m, 1H, H6β), 1,80 (br s, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).
    • Beispiel 9
  • [0078]
    • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(4-bromophenyl)taxol
  • [0079] Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,286 mmol) in 2 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,174 ml einer 1,63M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3- triethylsilyloxy-4-(4-bromophenyl)azetidin-2-on (660 mg, 1,43 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silikagel gereinigt wurde und 330 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7- (bis)Triethylsilyl-3-desphenyl-3'-(4-bromophenyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • [0080] Einer Lösung von 330 mg (0,284 mmol) des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 18 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0ºC 2,8 ml 48 %ige, wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC und dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 265 mg Material, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde und 186 mg (64%) 3'-(Desphenyl-3'-(4- bromophenyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • F. P. 170-172ºC; [α]²&sup5; Na-50,94º (c 0,01, CHCl&sub3;) ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHZ) δ 8,12 (d, J = 7,2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,71 (m, 2H, aromatisch), 7,61(m, 1H, aromatisch), 7,50-7,47(m, 6H, aromatisch), 7,38(m, 3H, aromatisch), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,23 (dd, J = 8,2,8,2 Hz, 1H, H13), 5,75 (dd, J = 8,8,2,2 Hz, 1H, H3'), 5,66 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2β), 4,94 (dd, J = 9,3,1,7 Hz, 1H, H5), 4,75 (dd, J = 2,2 Hz, 1H, H2'), 4,38 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20α), 4,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20β), 3,79 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,7(br, 1H, 2'OH), 2,53 (m, 1H, H6α), 2,38 (br, 1H, 7OH), 2,37(s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14), 2,23(s, 3H, 10Ac), 1,87(m, 1H, H6β), 1,80(br s, 3H, Me18), 1,80 (s, 1H, 1OH), 1,67 (s, 3H, Me19), 1,22 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16).
    • Beispiel 10
  • [0081]
    • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(3,4-methylendioxyphenyl)taxol
  • [0082] Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,286 mmol) in 2 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,174 ml einer 1,63M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3- triethylsilyloxy-4-(3,4-methylendioxyphenyl)azetidin-2-on (610 mg, 1,43 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten; bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen wässrigem, gesättigtem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Verdampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silikagel gereinigt wurde und 320 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)- 2',7-(bis)Triethylsilyl-3-desphenyl-3'-(3,4-methylendioxyphenyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)- Isomeren enthielt.
  • [0083] Einer Lösung von 320 mg (0,284 mmol) des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 18 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0ºC 2,8 ml 48 %ige, wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC und dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 113 mg Material, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde und 165 mg (64%) 3'-(Desphenyl-3'-(3,4- methylendioxyphenyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • F. P. 178-180ºC; [α]²&sup5; Na-46,6º (c 0,005, CHCl&sub3;) ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHZ) δ 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,72(m, 2H, aromatisch), 7,15(m, 1H, aromatisch), 7,50(m, 2H, aromatisch), 7,38(m, 2H, aromatisch), 7,0(m, 1H, aromatisch), 6,94 (m, 2H, aromatisch), 6,88 (d, J = 9,1 Hz, 1H, NH), 6,83(m, 1H, aromatisch), 6,28(s, 1H, H10), 6,23 (dd, J = 9,1,9,1 Hz, 1H, H13), 5,97 (s, 2H, Methylen, 5,69 (dd, J = 9,1,2,5 Hz, 1H, H3'), 5,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H2β), 4,95 (dd, J = 9,6,2,2 Hz, 1H, H5), 4,72 (dd, J-2,5 Hz, 1H, H2'), 4,41(m, 1H, H7), 4,31(d, J = 8,4 Hz, 1H, H20α), 4,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H, H20β), 3,81 (d, J = 6,9 Hz, 1H, H3), 3,60 (br, 1H, 2'OH), 2,56 (m, 1H, H6α), 2,43 (d, J = 4,1 Hz, 1H, 7OH), 2,39 (s, 3H, 4Ac), 2,31 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,88 (m, 1H, H6β), 1,82 (br s, 3H, Me18), 1,69 (s, 1H, 10H), 1,68(s, 3H, Me19), 1,24(s, 3H, Me17); 1,15(s, 3H, Me16).
    • Beispiel 11
  • [0084]
    • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(3,4-dimethoxyphenyl) taxol
  • [0085] Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,286 mmol) in 2 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,174 ml einer 1,63M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3- triethylsilyloxy-4-(3,4-dimethoxyphenyl)azetidin-2-on (630 mg, 1,43 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silikagel gereinigt wurde und 330 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)- 2',7-(bis)Triethylsilyl-3-desphenyl-3'-(3,4-dimethoxyphenyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • [0086] Einer Lösung von 330 mg (0,286 mmol) des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 18 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0ºC 2,8 ml 48 %ige, wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC und dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 260 mg Material, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde und 175 mg (67%) 3'-(Desphenyl-3'-(3,4- dimethoxyphenyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • F. P. 165-167ºC; [α]²&sup5; Na-42,0 (c 0,005, CHCl&sub3;)
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHZ) δ 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,73(d, J = 8,2 Hz, 2H, Benzamid ortho), 7,5-7,5 (m, 6H, aromatisch), 7,1-7,0(m, 2H, aromatisch), 6,4 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,8 (d J = 8,3 Hz, 2H, aromatisch), 6,7 (s, 1H, H10), 6,1 (dd, J = 9,3,9,3 Hz, 1H, H13), 5,69 (m, 2H, H3, H2β), 4,94 (dd, Hz, J = 9,9,2,2 Hz, 1H, H5), 4,77 (d, J = 2,8 Hz, 1H, H2'), 4,39 (dd, J = 11,0,6,6 Hz, 1H, H7), 4,30(d, J = 8,5 Hz, 1H, H20α), 4,19(d, J = 8,5 Hz, 1H, H20β), 3,88(s, 3H, ArO ), 3,87(s, 3H, ArO ), 3,80(d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,59(d, J = 4,4 Hz, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6α), 2,38 (s, 3H, 4Ac), 2,36 (m, 2H, H14α, H14β), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,86 (m, 1H, H6β), 1,80 (br s, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).
    • Beispiel 12
  • [0087]
    • Herstellung von N-Debenzoyl-N-ethoxycarbonyltaxol
  • [0088] Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (155 mg, 0,221 mmol) in 2 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,136 ml einer 1,63M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Ethoxycarbonyl-3- triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (368 mg, 1,11 mmol) in 2 ml THF zugesetzt: Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silikagel gereinigt wurde und 252 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7- (bis)Triethylsilyl-N-debenzoyl-N-ethoxycarbonyltaxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • [0089] Einem Gemisch von 252 mg (0,112 mmol) des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 12 ml Acetonitril und 0,6 ml Pyridin wurden bei 0ºC 1,8 ml 48 %ige, wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC und dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 216 mg Material, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde und 155 mg (85%) N-Debenzoyl-N-ethoxycarbonyltaxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • F. P. 161, 5-162, 5ºC; [α]²&sup5; Na-62,2º (c 0,51, CHCl&sub3;)
  • ¹H NMR(CDCl&sub3;, 300 MHZ) δ 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,65-7,3(m, 8H, aromatisch), 6,28(m, 1H, H10), 6,27 (m, 1H, H13), 5,67 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2β), 5,53 (d J = 9,3 Hz, 1H, H3'), 5,29 (d, J = 9,3 Hz, 1H, NH), 4,94 (dd, J = 9,3,2,2 Hz, 1H, H5), 4,64 (dd, J = 5,0,2,8 Hz, 1H, H2'), 4,41(m, 1H, H7), 4,29(d, J = 8,5 Hz, 1H, H20α), 4,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20β), 4,01 (q, J = 7,1 Hz, 2H, COO &sub2;CH&sub3;), 3,79 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,45 (d, J = 5 Hz, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6α), 2,47 (d, J = 3,9 Hz, 1H, 7OH), 2,36(s, 3H, 4Ac), 2,24(s, 3H, 10Ac), 2,22(m, 2H, H14α, H14β), 1,87(m, 1H, H6α), 1,83(br s, 3H, Me18), 1,77(s, 1H, 1OH), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,27 (s, 3H, Me17), 1,15 (s, 3H, Me16), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 2H, COOCH ).
    • Beispiel 13
  • [0090]
    • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(4-nitrophenyl)taxol.
  • [0091]. Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0, 286 mmol) in 2 ml THF bei -45ºC wurden tropfenweise 0,174 ml einer 1,63M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3- triethylsilyloxy-4-(4-nitrophenyl)azetidin-2-orx (610 mg, 1,43 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silikagel gereinigt wurde und 320 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7- (bis)Triethylsilyl-3-desphenyl-3'-(4-nitrophenyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • [0092] Einer Lösung von 320 mg (0, 284 mmol) des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 18 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0ºC 2,8 ml 48 %ige, wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC und dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 255 mg Material, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde und 147 mg (57%) 3'-(Desphenyl-3'-(4- nitrophenyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • F. P. 188-190ºC; [α]²&sup5; Na-63,7º (c 0,01, CHCl&sub3;)
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHZ) δ 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H, Benzoat ortho), 8,20(m, 2H, aromatisch), 7,73(m, 4H, aromatisch), 7,60(m, 1H, aromtisch), 7,52(m, 4H, aromatisch), 7,41(m, 1H, aromatisch), 7,15(d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,26 (s, 1H, H10), 6,26 (dd, J = 9,3,9,3 Hz, 1H, H13), 5, 93 (dd, J = 8,8,2,8 Hz, 1H, H3'), 5,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H, H2β), 4,94 (dd, J = 9,3,1,7 Hz, 1H, H5), 4,82 (dd, J = 3,9,2,8 Hz, 1H, H2'), 4,38 (m, 1H, H7), 4,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H20α), 4,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H20β), 3,86 (d, J = 3,9 Hz, 1H, 2'OH), 3,79 (d, J = 6,6 Hz, 1H, H3), 2,55 (m, 1H, H6α), 2,46(d, J = 3,8 Hz, 1H, 7OH), 2,41(s, 3H, 4Ac), 2,38(m, 2H, H14), 2,23(s, 3H, 10Ac), 1,82(m, 1H, H6β), 1,80 (br s, 3H, Me18), 1,74 (s, 1H, 1OH), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,21 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16).
    • Beispiel 14
  • [0093]
    • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(2-furyl)taxol
  • [0094] Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF bei -45ºC wurden tropfenweise 0,087 ml einer 1,63M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3- triethylsilyloxy-4-(2-furyl)azetidin-2-on (266 mg, 0,715 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silikagel gereinigt wurde und 143 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7- (bis)Triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(2-furyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren ergab.
  • [0095] Einer Lösung von 143 mg des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 ml Acetonitril und 0,3 ml Pyridin bei 0ºC wurden 0,9 ml 48 %ige, wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC und dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem, wässrigem Bicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 115 mg Material, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde und 98 mg (81%) 3'-(Desphenyl-3'-(2-furyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde. F. P. 174-176ºC; [α]²&sup5; Na-47,8º (c 0,045, CHCl&sub3;).
  • ¹H NMR(CDCl&sub3;, 300 MHZ) δ 8,14(d, J = 7,0 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,74(m, 2H, aromatisch), 7,51(m, 7H, aromatisch), 6,86(d, J = 9,2 Hz, 1H, NH), 6,40(d, J = 1,2 Hz, 2H, Furyl), 6,29 (s, 1H, H10), 6,24 (dd, J = 9,2,9,2 Hz, 1H, H13), 5,89 (dd, J = 9,2,2,4 Hz, 1H, H3'), 5,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H2β), 4,96 (dd, J = 9,5,1,8 Hz, 1H, H5), 4,83 (d, J = 2,4 Hz, 1H, H2'), 4,42 (dd, J = 10,7,6,7 Hz, 1H, H7), 4,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H20α), 4,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H, H20β), 3,83 (d, J = 7,0 Hz, 1H, H3), 2,56 (m, 1H, H6α), 2,43 (s, 3H, 4Ac), 2,35 (m, 2H, H14), 2,24 (s, 3H, 10Ac), 1,89 (m, 1H, H6β), 1,87 (br s, 3H, Me18), 1,87 (s, 1H, 1OH), 1,69 (s, 3H, Me19), 1,25(s, 3H, Me17), 1,15(s, 3H, Me16).
    • Beispiel 15
  • [0096]
    • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(4-fluorophenyl)taxol
  • [0097] Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,286 mmol) in 2 ml THF bei -45ºC wurden tropfenweise 0,174 ml einer 1,63M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-Benzoyl-3- triethylsilyloxy-4-(4-fluorophenyl)azetidin-2-on (570 mg, 1,43 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silikagel gereinigt wurde und 315 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7- (bis)Triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(4-fluorophenyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren ergab.
  • [0098] Einer Lösung von 315 mg (0,286 mmol) des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 18 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0ºC 2,8 ml 48 %ige, wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC und dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 250 mg Material, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde und 160 mg (64%) 3'-(Desphenyl-3'-(4- fluorophenyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • F. P. 171-173ºC; [α]²&sup5; Na-49,0º (c 0,005, CHCl&sub3;).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHZ) δ 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,25(m, 2H, aromatisch), 7,61(m, 1H, aromatisch), 7,50(m, 4H, aromatisch), 7,43(m, 2H, aromatisch), 7,10(m, 2H, aromatisch), 6,96(d, J = 8,7 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,25 (dd, J = 8,7,8,7 Hz, 1H, H13), 5,79 (dd, J = 8,7,2,4 Hz, 1H, H3'), 5,67 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2β), 4,45 (dd, J = 7,9 Hz, 1H, H5), 4,76 (dd, J = 4,8,2,4 Hz, 1H, H2'), 4,39 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H, H20α), 4,20 (d, J = 8,9 Hz, 1H, H20β), 3,80 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,57 (d, J = 4,8 Hz, 1H, 2'OH), 2,58 (m, 1H, H6α), 2,43(d, J = 4,3 Hz, 1H, 7OH), 2,38(s, 3H, 4Ac), 2,30(m, 2H, H14), 2,24(s, 3H, 10Ac), 1,85(m, 1H, H6β), 1,80(br s, 3H, Me18), 1,69 (s, 1H, 1OH), 1,55 (s, 3H, Me19, 1, 23 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).
    • Beispiel 16
  • [0099]
    • Herstellung von 3'-Desphenyl-3'-(2-thienyl)taxol
  • [01001 Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0, 143 mmol) in 1 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,087 ml einer 1,63M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(4-Benzoyl)-3- triethylsilyloxy-4-(2-thienyl)azetidin-2-on (277 mg, 0,715 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silikagel gereinigt wurde und 169 mg eines Gemisches ergab, das (2'R, 3'S) -2',7- (bis)Triethylsilyl-3'-desphenyl-3'-(2-thienyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren enthielt.
  • [0101] Einer Lösung von 169 mg des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 6 ml Acetonitril und 0,3 ml Pyridin wurden bei 0ºC 0,9 ml 48 %ige, wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC und dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 140 mg Material, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde und 93 mg (76%) 3'-(Desphenyl-3'-(2-thienyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • F. P. 173-175ºC; [α]²&sup5; Na-42,1º (c 0,515, CHCl&sub3;).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHZ) δ 8,14 (d, J = 7,1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,72(d, J = 8,7 Hz, 2H, Benzamid ortho), 7,65-7,35 (m, 6H, aromatisch), 7,31 (dd, J = 5,5,1,1 Hz, 1H, Thienyl), 7,19(dd, J = 3,9,1,1 Hz, 1H, Thienyl), 7,03(dd, J = 5,5,3,9 Hz, 1H, Thienyl), 6,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,28 (s, 1H, H10), 6,24 (dd, J = 8,8,7,7 Hz, 1H, H13), 6,05 (dd, J = 8,8,1,7 Hz, 1H, H3'), 5,68 (d, J = 7,1 Hz, 1H, Hz),4,95 (dd, J = 9,3;1,7 Hz, 1H, H5), 4,78 (d, J = 2,2 Hz, 1H, H2'), 4,40 (dd, J = 11,0,6,6 Hz, 1H, H7), 4,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20α), 4,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20β), 3,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,72 (br s, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6α), 2,41 (s, 3H, 4Ac), 2,37 (m, 2H, H14α, H14β), 2,23 (s, 3H, 10Ac), 1,88 (m, 1H, H6α), 1,82 (br s, 3H, Me18), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).
    • Beispiel 17 Herstellung von 2',7-Hydroxy-geschütztem Taxol unter Verwendung von Magnesiumalkoxid:
  • [0102] Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,048 ml einer 3,0M-Lösung von Methylmagnesiumbromid in Ether zugesetzt. Nach 1 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)- cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (82 mg, 0,215 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 4 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Flash-Chromatographie mit anschließender Umkristallisation gereinigt wurde, wobei sich 148 mg (96%) (2'R,3'S)-2',7-(bis)Triethylsilyltaxol ergaben.
    • Beispiel 18 Herstellung von 2',7-Hydroxy-geschütztem Taxol unter Verwendung von Kaliumalkoxid:
  • [0103] Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,286 ml einer 0,5M-Lösung von Kaliumhexamethyldisilazid in Toluol zugesetzt. Nach 1 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)-cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-Phenylazetidin-2- on (82 mg, 0,215 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 3 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Flash-Chromatographie mit folgender Umkristallisation gereinigt wurde und 139 mg (90%) (2'R,3'S)-2',7-(bis)Triethylsilyltaxol ergab.
    • Beispiel 19 Herstellung von 2',7-Hydroxy-geschütztem Taxol unter Verwendung von Lithiumalkoxid aus Lithiumhexamethyldisilazid:
  • [0104] Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg; 0,143 mmol) in 1 ml THF wurde bei -45ºC tropfenweise 0,143 ml einer 1,0M-Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)- cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (82 mg, 0,215 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 2 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der nach Reinigung durch Flash-Chromatographie und anschließender Umkristallisation 151 mg (98%) (2'R,3'S)-2',7-(bis)Triethylsilyltaxol ergab.
    • Beispiel 20 Herstellung von Taxol unter Verwendung von Lithiumalkoxid (aus Lithiumhexamethyldisilazid):
  • [0105] Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg; 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,143 ml einer 1,0M-Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)- cis-1-Benzoyl-3-(2-methoxy-2-propyloxy)-4-phenylazetidin- 2-on (58 mg, 0,172 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und dann 2 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der nach Reinigung durch Umkristallisation 147 mg (99%) (2'R,3'S)-2'-(2'-methoxy- 2-propyloxy)-7-triethylsilyltaxol ergab.
  • [0106] Einer Lösung von 116 mg (0,112 mmol) (2'R,3'S)-2'-(2'-methoxy-2-propyloxy)-7-triethylsilyltaxol in 6 ml Acetonitril und 0,3 ml Pyridin wurden bei 0ºC 0,9 ml 48%ige, wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch 10 wurde 8 h bei 0ºC und dann 10 h bei 25ºC gerührt. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 113 mg Material, das nach Reinigung durch Umkristallisation 95 mg (99%) Taxol ergab, das in jeder Hinsicht mit einer authentischen Probe identisch war.
    • Beispiel 21 Menthyl-N-benzoyl-(2'R,3'S)-phenylisoserinester
  • [0107]
  • Einer Lösung von (-)-Menthol (22 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,143 ml einer 1,0M-Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)-cis-1-Benzoyl-3-(2- methoxy-2-propyloxy)-4-phenylazetidin-2-on (58 mg, 0,172 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und dann 2 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab 77 mg eines Rückstandes, der in 6 ml THF bei 0ºC gelöst wurde. Dieser Lösung wurden 0,9 ml Eisessig und 9 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC gerührt und dann zwischen gesättigtem,, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 70 mg Material, das durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt wurde und 48 mg (80%) Methyl-N-benzoyl- (2'R,3'S)-phenylisoserinester ergab.
    • Beispiel 22 Bornyl-N-benzoyl-(2'R,3'S)-phenylisoserinester
  • [0108]
  • Einer Lösung von (-)-Borneol (22 mg; 0, 143 mmol) in 1 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,143 ml einer 1,0M-Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)-cis-1-Benzoyl-3-(2- methoxy-2-propyloxy)-4-phenylazetidin-2-on (58 mg, 0,172 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 2 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab 75 mg eines Rückstandes, der in 6 ml THF bei 0ºC gelöst wurde. Dieser Lösung wurden 0,9 ml Eisessig und 9 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC gerührt und dann zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 70 mg Material, das nach Reinigung durch Chromatographie auf Silikagel 54 mg (90%) Bornyl-N-benzoyl-(2'R,3'S)-phenylisoserinester ergab.
    • Beispiel 23 S-Verbenyl-N-benzoyl-(2'R,3'S)-phenylisoserinester
  • [0109]
  • Einer Lösung von S-cis-Verbenol (22 mg, 0, 143 mmol) in 1 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,143 ml einer 1,0M-Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)-cis-1-Benzoyl-3-(2- methoxy-2-propyloxy)-4-phenylazetidin-2-on (58 mg, 0,172 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 2 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab 79 mg eines Rückstandes, der in 6 ml THF bei 0ºC gelöst wurde. Dieser Lösung wurden 0,9 ml Eisessig und 9 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC gerührt, dann zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 70 mg Material, das durch Chromatographie auf Silikagel gereinigt wurde und 55 mg (92%) S-Verbenyl-N-benzoyl-(2'R,3'S)- phenylisoserinester ergab.
    • Beispiel 24 Terpinen-4-yl-N-Benzoyl-(2'R,3'S)-phenylisoserinester
  • [0110]
  • Einer Lösung von (+)-Terpinen-4-ol (22 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,143 ml einer 1,0M-Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)-cis-1-Benzoyl-3-(2- methoxy-2-propyloxy)-4-phenylazetidin-2-on (58 mg, 0,172 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und dann 2 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab 80 mg eines Rückstandes, der in 6 ml THF bei 0ºC während 3 h gelöst und dann zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt wurde. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 70 mg Material, das nach Reinigung durch Chromatographie auf Silikagel 50 mg (83%) Terpinen-4-yl-N-benzoyl-(2'R,3'S)-phenylisoserinester ergab.
    • Beispiel 25 Isopinocamphenyl-N-benzoyl-(2'R,3'S)-phenylisoserinester
  • [0111]
  • Einer Lösung von (-)-Isopinocamphenyl(22 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF bei -45ºC wurden tropfenweise 0,143 ml einer 1,0M-Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)-cis-1-Benzoyl-3-(2- methoxy-2-propyloxy)-4-phenylazetidin-2-on (58 mg, 0,172 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 2 h auf dieser Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab 77 mg eines Rückstandes, der in 6 ml THF bei 0ºC gelöst wurde. Dieser Lösung wurden 0,9 ml Eisessig und 9 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC gerührt und dann zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 70 mg Material, das nach Reinigung durch Chromatographie auf Silikagel 53 mg (89%) Isocamphenyl-N-benzoyl-(2'R,3'S)-phenylisoserinester ergab.
    • Beispiel 26 α-Terpineyl-N-benzoyl-(2'R,3'S)-phenylisoserinester
  • [0112]
  • Einer Lösung von (-)-Menthol (22 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,143 ml einer 1,0M-Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)-cis-1-Benzoyl-3-(2- methoxy-2-propyloxy)-4-phenylazetidin-2-on (58 mg, 0,172 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und dann 2 h auf der Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab 73 mg Rückstand, der in 6 ml THF bei 0ºC gelöst wurde. Dieser Lösung wurden 0,9 ml Eisessig und 9 ml Wasser zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC gerührt und dann zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 70 mg eines Materials, das nach Reinigung durch Chromatographie auf Silikagel 48 mg (80%) α-Terpineyl-N-benzoyl-(2'R,3'S)- phenylisoserinester ergab.
    • Beispiel 27 Herstellung von 2',7-Hydroxy-geschütztem Taxol unter Verwendung von Natriumalkoxid:
  • [0113] Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (100 mg, 0,143 mmol) in 1 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,143 ml einer 1,0M-Lösung von Natriumhexamethyldisilazid in THF zugesetzt. Nach 1 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)- cis-1-Benzoyl-3-triethylsilyloxy)-4-phenylazetidin-2-on (82 mg, 0,251 mmol) in 1 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 3 h auf der Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wird zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergibt einen Rückstand, der durch Flash-Chromatographie mit nachfolgender Umkristallisation gereinigt wird und 108 mg (70%) (2'R,3'S) -2',7-(bis)Triethylsilyltaxol ergibt.
    • Beispiel 28
  • [0117]
    • Herstellung von N-Debenzoyl-N-(4-chlorobenzoyl)taxol
  • [0115] Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,286 mmol) in 2 ml THF bei -45ºC wurden tropfenweise 0,174 ml einer 1,63M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+)-cis-1-(4-Chlorobenzoyl)- 3-triphenylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (215 mg, 0,515 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 2 h auf der Temperatur gehalten, bevor 1. ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der durch Filtration durch Silikagel gereinigt wurde und 320 mg rohes (2'R,3'S)-2',7-(bis)Triethylsilyl-N-debenzoyl-N-(4- chlorobenzoyl)taxol ergab.
  • [0116] Einer Lösung von 320 mg (0,286 mmol) dieses Rohprodukts in 18 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0ºC 2,8 ml 48%ige, wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC und dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 252 mg Material, das nach Reinigung durch Flash-Chromatographie 213 mg (84%) N- Debenzoyl-N-(4-chlorobenzoyl)taxoi ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • F. P. 179-181ºC; [α]²&sup5; Na-49,8º (c 0,01, CHCl&sub3;).
  • ¹H NMR(CDCl&sub3;, 300 MHZ) δ 8,12 (d, J = 7,1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,64(m, 2H, aromatisch), 7,60(m, 1H, aromatisch), 7,49(m, 9H, aromatisch), 7,03(d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,26 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J = 8,2,8,2 Hz, 1H, H13), 5,76 (dd, J = 8,8,2,2 Hz, 1H, H3'), 5,66 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2β), 4,92 (dd, J = 9,9,1,1 Hz, 1H, H5), 4,77 (dd, J = 5,5,2,2 Hz, 1H, H2'), 4,38 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H, H20α), 4,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20β), 3,78 (d, J = 6,6 Hz, 1H, H3), 3,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H, 2'OH), 2,55 (m, 1H, H6α), 2,49 (d, J = 4,2 Hz, 1H, 7OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,28(m, 2H, H14), 2,22(s, 3H, 10Ac), 1,85(m, 1H, H6β), 1,77(br s, 3H, Me10), 1,76(s, 1H, 1OH), 1,67(s, 3H, Me19), 1,22 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16).
    • Beispiel 29
  • [0117]
    • Herstellung von N-Debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)taxol
  • [0118] Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0, 286 mmol) in 2 ml THF bei -45ºC wurden tropfenweise 0,174 ml einer 1,63M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von (+ )-cis-1-(4-tbutylbenzoyl)-3-triethylsilyloxy-4-phenylazetidin-2-on (226 mg, 0,515 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 2 h auf der Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der nach Reinigung durch Filtration durch Silikagel 330 mg rohes (2'R,3'S)-2',7-(bis)Triethylsilyl- N-debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)taxol ergab.
  • [0119] Einer Lösung von 330 mg (0,289 mmol) dieses Rohprodukts in 18 ml Acetonitril und 0,93 ml Pyridin wurden bei 0ºC 2,8 ml 48%ige, wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC und dann 13 h bei 25ºC gerührt und dann zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 260 mg Material, das durch Flash-Chromatographie gereinigt wurde und 240 mg (92%) N-(Debenzoyl-N-(4-t-butylbenzoyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • F. P. 171-173ºC; [α]²&sup5; Na-49,1º (c 0,05, CHCl&sub3;).
  • ¹H NMR(CDCl&sub3;, 300 MHZ) δ 8,13(d, J = 7,1 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,76-7,25(m, 12H, aromatisch), 6,98(d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,21 (dd, J = 8,8,8,8 Hz, 1H, H13), 5,77 (dd, J = 8,8,2,7 Hz, 1H, H3'), 5,67 (d, J = 6,6 Hz, 1H, H2β), 4,94 (dd, J = 9,3,1,2 Hz, 1H, H5), 4,78 (dd, J = 4,4,2,7 Hz, 1H, H2'), 4,38 (m, 1H, H7), 4,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20α), 4,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H20β), 3,79 (d, J = 6,6 Hz, 1H, H3), 3,65 (d, J = 4,4 Hz, 1H, 2'OH), 2,57 (m, 1H, H6α), 2,48 (d, J = 4,1 Hz, 1H, 7OH), 2,37 (s, 3H, 4Ac), 2,31(m, 2H, H14), 2,22(s, 3H, 10Ac), 1,85(m, 1H, H6β), 1,79 (br s, 3H, Me18), 1,68 (s, 1H, 1OH), 1,68 (s, 3H, Me19), 1,29 (s, 9H, Art ), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,13 (s, 3H, Me16).
    • Beispiel 30
  • [0120]
    • Herstellung von N-Debenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-3'- desphenyl-3'-(4-fluorophenyl)taxol
  • [0121] Einer Lösung von 7-Triethylsilylbaccatin III (200 mg, 0,285 mmol) in 2 ml THF wurden bei -45ºC tropfenweise 0,175 ml einer 1,63M-Lösung von nBuLi in Hexan zugesetzt. Nach 0,5 h bei -45ºC wurde dem Gemisch tropfenweise eine Lösung von cis-1-(4-Methoxybenzoyl)-3- triethylsilyloxy-4-(4-flurophenyl)azetidin-2-on (614 mg, 0,143 mmol) in 2 ml THF zugesetzt. Die Lösung wurde auf 0ºC erwärmt und 1 h auf der Temperatur gehalten, bevor 1 ml einer 10% Lösung von AcOH in THF zugesetzt wurde. Das Gemisch wurde zwischen gesättigtem, wässrigem NaHCO&sub3; und Ethylacetat/Hexan 60/40 verteilt. Die Eindampfung der organischen Schicht ergab einen Rückstand, der nach Reinigung durch Filtration durch Silikagel 362 mg eines Gemisches ergab, das (2'R,3'S)-2',7-(bis)Triethylsilyl-Ndebenzoyl-N-(4-methoxybenzoyl)-3'-desphenyl-3'-(4-fluorophenyl)taxol und eine kleine Menge des (2'S,3'R)-Isomeren ergab.
  • [0122] Einer Lösung von 362 mg des aus der vorherigen Reaktion erhaltenen Gemisches in 12 ml Acetonitril und 0,6 ml Pyridin wurden bei 0ºC 1,8 ml 48 %ige, wässrige HF zugesetzt. Das Gemisch wurde 3 h bei 0ºC und dann 13 h bei 25ºC gerührt und zwischen gesättigtem, wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat verteilt. Die Eindampfung der Ethylacetatlösung ergab 269 mg Material, das nach Reinigung durch Flash- Chromatographie 183 mg (71%) N-Debenzoyl-N-(4- methoxybenzoyl)-3'-desphenyl-3'-(4-fluorophenyl)taxol ergab, das aus Methanol/Wasser umkristallisiert wurde.
  • F. P. 172, 5-174, 5ºC; [α]²&sup5; Na-47,0º (c 0,0044, CHCl&sub3;).
  • ¹H NMR (CDCl&sub3;, 300 MHZ) δ 8,13 (d, J = 7,2 Hz, 2H, Benzoat ortho), 7,7-7,4(m, 9H, aromatisch), 7,10(dd, J = 8,8,8,8 Hz, 2H, aromatisch), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H, NH), 6,27 (s, 1H, H10), 6,23 (dd, J = 8,8,8,8 Hz, 1H, H13), 5,76 (dd, J = 8,8,2,2 Hz, 1H, H3'), 5,67 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H2β), 4,94 (dd, J = 9,9,2,2 Hz, 1H, H5), 4,75 (dd, J = 4,4,2,2 Hz, 1H, H2'), 4,39 (m, 1H, H7), 4,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20α), 4,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H, H20β), 3,79 (d, J = 7,1 Hz, 1H, H3), 3,59 (d, J = 4,4 Hz, 1H, 2'OH), 2,54 (m, 1H, H6α), 2,47 (d, J = 4,4 Hz, 1H, 7OH), 2,36 (s, 3H, 4Ac), 2,30 (m, 2H, H14α, H14β), 2,24(s, 3H, 10Ac), 1,88(m, 1H, H6α), 1,78(br s, 3H, Me18), 1,74(s, 1H, 1OH), 1,68(s, 3H, Me19), 1,23 (s, 3H, Me17), 1,14 (s, 3H, Me16).
  • [0123] Im Hinblick auf das oben gesagte ist ersichtlich, daß die verschiedenen Ziele der Erfindung erreicht werden.
  • [0124] Da bei den oben genannten Zusammensetzungen und Verfahren verschiedene Änderungen vorgenommen werden können, ohne vom Erfindungsumfang abzuweichen, soll der Inhalt der obigen Beschreibung als beispielhaft und nicht in einem beschränkenden Sinne ausgelegt werden.

Claims (1)

1. Verfahren für die Herstellung eines substituierten Isoserinesters, der die folgende Formel aufweist:
welches das Reagieren eines β-Lactams mit einem Metallalkoxid umfaßt, wobei das β-Lactam die folgende Formel aufweist:
und das Metallalkoxid die folgende Formel aufweist:
MOCE&sub1;E&sub2;E&sub3;
worin
M ein Metall ist,
R&sub1; -OR&sub6;, -SR&sub7; oder -NR&sub8;R&sub9; ist;
R&sub2; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
R&sub3; und R&sub4; unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl sind, jedoch vorausgesetzt, daß R&sub3; und R&sub4; nicht Acyl sind;
R&sub5; -CorR&sub1;&sub0;, -COOR&sub1;&sub0;, -COSR&sub1;&sub0;, -CONR&sub8;R&sub1;&sub0;, -SO&sub2;R&sub1;&sub1; oder -POR&sub1;&sub2;R&sub1;&sub3; ist;
R&sub6; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl Heteroaryl oder eine Hydroxy-Schutzgruppe ist:
R&sub7; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl oder eine Sulfhydryl-Schutzgruppe ist;
R&sub8; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
R&sub9; eine Amino-Schutzgruppe ist;
R&sub1;&sub0; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist;
R&sub1;&sub1; Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OR&sub1;&sub0; oder -NR&sub8;R&sub1;&sub4; ist;
R&sub1;&sub2; und R&sub1;&sub3; unabhängig Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl, Heteroaryl, -OR&sub1;&sub0; oder -NR&sub8;R&sub1;&sub4; sind;
R&sub1;&sub4; Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Aryl oder Heteroaryl ist und
E&sub1;, E&sub2; und E&sub3; unabhängig Wasserstoff, Kohlenwasserstoff oder zyklisch sind, vorausgesetzt, daß mindestens eines von E&sub1;, E&sub2; und E&sub3; anders als Wasserstoff ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Kohlenstoff, an den E&sub1;, E&sub2; und E&sub3; gebunden sind, ein sekundärer oder tertiärer Kohlenstoff ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, worin mindestens eines von E&sub1;, E&sub2; und E&sub3; ein carbozyklisches Gerüst umfaßt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, worin zwei von E&sub1;, E&sub2; und E&sub3; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, ein polyzyklisches Gerüst umfassen.
5. Verfahren nach Anspruch 4, worin zwei von E&sub1;, E&sub2; und E&sub3; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, ein polyzyklisches Gerüst umfassen, das aus Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen besteht.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R&sub5; -COR&sub1;&sub0; und R&sub1;&sub0; Phenyl, Methoxy, Ethoxy, tert. -Butoxy oder
ist, worin X Cl, Br, F, CH&sub3;O- oder NO&sub2;- ist.
107. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R&sub3;
oder
ist, worin Ph Phenyl ist, Me Methyl ist und X Cl, Br, F, CH&sub3;O- oder NO&sub2;- ist.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Metallalkoxid den bizyklischen Taxan-Nukleus umfaßt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Metallalkoxid den trizyklischen Taxan-Nukleus umfaßt.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das Metallalkoxid den tetrazyklischen Taxan-Nukleus umfaßt.
11. Verfahren nach Anspruch 10, worin das Metallalkoxid die folgende Formel aufweist:
worin T&sub1; eine Hydroxy-Schutzgruppe ist und Z -OCOCH&sub3; oder -OT&sub2; ist, worin T&sub2; eine Hydroxy-Schutzgruppe ist.
12. Verfahren für die Herstellung eines Taxan-Derivates, das folgendes umfaßt:
Vorsehen eines Metallalkoxids; das die Formel MOCE&sub1;E&sub2;E&sub3; aufweist,
Reagieren des Metallalkoxids mit einem β-Lactam zur Bildung eines Zwischenproduktes, wobei das β-Lactam die folgende Formel aufweist:
worin
eines von E&sub1;, E&sub2; und E&sub3; Wasserstoff ist und die anderen beiden von E&sub1;, E&sub2; und E&sub3; zusammen mit dem Kohlenstoff, an den sie gebunden sind, einen Taxan- Nukleus umfassen und
M und R&sub1; bis R&sub1;&sub4; die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 haben und
Umwandlung von genanntem Zwischenprodukt in das Taxan-Derivat.
13. Verfahren nach Anspruch 12, worin R&sub2; -OR&sub6; ist.
14. Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, worin R&sub2; und R&sub4; Wasserstoff oder ein niederes Alkyl sind, R&sub3; Aryl ist, R&sub1; -OR&sub6; und R&sub6; eine Hydroxy-Schutzgruppe ist.
15. Verfahren nach Anspruch 14, worin R&sub3; Phenyl ist und R&sub1; -OR&sub6; ist, worin R&sub6; Triethylsilyl, Ethoxyethyl oder 2,2,2-Trichlorethoxymethyl ist.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 15, worin das Metallalkoxid ein Metallalkoxid von 7-geschütztem Baccatin III ist.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 16, worin M Li, Mg, Na K oder Ti ist.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 17, worin sich das Metallalkoxid von einem Alkohol ableitet, der die folgende Formel aufweist:
worin T&sub1; eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, Z -OT&sub2; ist und T&sub2; eine Acetyl- oder Hydroxy-Schutzgruppe ist.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 18, worin das Metallalkoxid die folgende Formel aufweist:
worin T&sub1; eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, Z -OCOCH&sub3; oder -OT&sub2; ist, worin T&sub2; eine Hydroxy-geschützende Gruppe ist und M aus der Gruppe ausgewählt wird, die Li, Mg, Na, K und Ti umfaßt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 19, worin das β-Lactam die folgende Formel aufweist:
oder
worin R&sub6; eine Hydroxy-Schutzgruppe ist.
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 20, worin R&sub6; eine Hydroxy-Schutzgruppe ist, die aus Triethylsilyl, Ethoxyethyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl, Trimetylsilyl, Dimethyl-t-butylsilyl, Dimethylarylsilyl, Dimethylheteroarylsilyl und Triisopropylsilyl ausgewählt wird.
22. Verfahren nach Anspruch 21, worin R&sub6; eine Hydroxy- Schutzgruppe ist, die aus Triethylsilyl, 1-Ethoxyethyl und 2,2,2-Trichlorethoxymethyl ausgewählt wird.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 22, worin genanntes β-Lactam als ein razemisches Gemisch von β- Lactam vorgesehen ist.
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6521660B2 (en) 1991-09-23 2003-02-18 Florida State University 3′-alkyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5284865A (en) 1991-09-23 1994-02-08 Holton Robert A Cyclohexyl substituted taxanes and pharmaceutical compositions containing them
US5710287A (en) 1991-09-23 1998-01-20 Florida State University Taxanes having an amino substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US6005138A (en) 1991-09-23 1999-12-21 Florida State University Tricyclic taxanes having a butenyl substituted side-chain and pharmaceutical compositions containing them
US5430160A (en) 1991-09-23 1995-07-04 Florida State University Preparation of substituted isoserine esters using β-lactams and metal or ammonium alkoxides
US7074945B2 (en) 1991-09-23 2006-07-11 Florida State University Metal alkoxide taxane derivatives
US5294637A (en) * 1992-07-01 1994-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Fluoro taxols
US5380751A (en) * 1992-12-04 1995-01-10 Bristol-Myers Squibb Company 6,7-modified paclitaxels
AU679206B2 (en) * 1992-12-23 1997-06-26 Bristol-Myers Squibb Company Novel sidechain-bearing taxanes and intermediates thereof
US5646176A (en) * 1992-12-24 1997-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives
ZA94128B (en) * 1993-02-01 1994-08-19 Univ New York State Res Found Process for the preparation of taxane derivatives and betalactam intermediates therefor
TW467896B (en) * 1993-03-19 2001-12-11 Bristol Myers Squibb Co Novel β-lactams, methods for the preparation of taxanes and sidechain-bearing taxanes
ATE295164T1 (de) * 1993-03-22 2005-05-15 Univ Florida State Taxane mit furyl oder thienyl enthaltender substituierter seitenkette
US5677470A (en) * 1994-06-28 1997-10-14 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Baccatin derivatives and processes for preparing the same
US6201140B1 (en) 1994-07-28 2001-03-13 Bristol-Myers Squibb Company 7-0-ethers of taxane derivatives
CA2162759A1 (en) * 1994-11-17 1996-05-18 Kenji Tsujihara Baccatin derivatives and processes for preparing the same
DE19509697A1 (de) * 1995-03-08 1996-09-12 Schering Ag Neue Borneole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US6051600A (en) * 1995-09-12 2000-04-18 Mayhew; Eric Liposomal hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives
US6107332A (en) 1995-09-12 2000-08-22 The Liposome Company, Inc. Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives
HUP9903318A3 (en) 1996-05-08 2000-12-28 Upjohn Co Intermediates for prepare taxol
KR100603877B1 (ko) 1999-05-28 2006-07-25 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니 디알킬디클로로실란을 사용한 파클리탁셀의 반합성
US6649632B2 (en) 2000-02-02 2003-11-18 Fsu Research Foundation, Inc. C10 ester substituted taxanes
ATE394402T1 (de) 2000-12-01 2008-05-15 Biogen Idec Inc Kondensierte purinderivate als a1- adenosinrezeptorantagonisten
HUP0600533A2 (en) 2001-11-30 2006-11-28 Bristol Myers Squibb Co Paclitaxel solvates
PL194032B1 (pl) * 2002-12-19 2007-04-30 Agropharm Sa Sposób wytwarzania półproduktów użytecznych w syntezie paklitakselu
US6956123B2 (en) * 2003-03-17 2005-10-18 Natural Pharmaccuticals, Inc. Purification of taxanes and taxane mixtures using polyethyleneimine-bonded resins
US8703982B2 (en) 2003-03-17 2014-04-22 Phyton Holdings Llc Purification of taxanes
SV2006002010A (es) 2004-02-13 2006-08-23 Univ Florida State Res Found Taxanos sustituidos con esteres de ciclopentilo en c10
WO2006116532A2 (en) 2005-04-28 2006-11-02 University Of Massachusetts Lowell Synthesis of oligo/poly(catechins) and methods of use
WO2009145981A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Florida State University Research Foundation, Inc. C(10) ethyl ester and c(10) cyclopropyl ester substituted taxanes
PL388144A1 (pl) 2009-05-29 2010-12-06 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie
CA2944401A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Invictus Oncology Pvt. Ltd. Supramolecular combinatorial therapeutics

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175315A (en) * 1989-05-31 1992-12-29 Florida State University Method for preparation of taxol using β-lactam
US5136060A (en) * 1989-11-14 1992-08-04 Florida State University Method for preparation of taxol using an oxazinone
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene

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Publication number Publication date
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