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JPH0747582B2 - キナゾリン―３―アルカン酸誘導体とその塩およびその製造法 - Google Patents

キナゾリン―３―アルカン酸誘導体とその塩およびその製造法

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Publication number
JPH0747582B2
JPH0747582B2 JP1321097A JP32109789A JPH0747582B2 JP H0747582 B2 JPH0747582 B2 JP H0747582B2 JP 1321097 A JP1321097 A JP 1321097A JP 32109789 A JP32109789 A JP 32109789A JP H0747582 B2 JPH0747582 B2 JP H0747582B2
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JP
Japan
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quinazoline
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hydrogen
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JP1321097A
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静芳 藤森
道郎 大野田
佳宏 平田
浩二 村上
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to DE69027021T priority patent/DE69027021T2/de
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は血小板凝集抑制作用およびアルドースレダクタ
ーゼ阻害作用を有する新規なキナゾリン−３−アルカン
酸誘導体、その塩、その製造法およびそれを含有する医
薬品に関する。
〔従来の技術〕
近年、心筋梗塞などの血栓性疾患の成因やそれらの予防
に血小板やアラキドン酸代謝物が重要な役割を果たして
いることが明らかにされ、血小板凝集抑制剤など、これ
らの有用な阻害剤の開発が期待されている。一方、糖尿
病性神経症をはじめとする糖尿病合併症にはアルドース
レダクターゼが関与していることが明らかにされ、アル
ドースレダクターゼ活性を阻害することは糖尿病に起因
する合併症状の治療や予防につながるものである。
血小板凝集抑制作用を有する化合物又はアルドースレダ
クターゼ阻害作用を有する化合物は、それぞれ別個に広
く探索が行われている。例えば、キナゾリン−１−アル
カン酸誘導体がアルドースレダクターゼ阻害作用を有す
ることが特開昭62-96476号、特開平1-125322号、特開平
1-131164号に開示されているが、これらの化合物は血小
板凝集抑制剤作用を有していない。本発明のキナゾリン
−３−アルカン酸誘導体は新規化合物であり、また本発
明化合物が血小板凝集抑制作用とアルドースレダクター
ゼ阻害作用を併せ持つことを推定される従来技術は見当
たらない。
〔発明が解決しようとする課題〕
本発明の目的は優れたアルドースレダクターゼ阻害作用
を有し、同時に強力な血小板凝集抑制作用を併せ持つ医
薬品として有用な化合物を提供することにある。
〔課題を解決するための手段〕
本発明者らは、かかる問題を解決するため鋭意研究を重
ねてきた結果、一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒは水素又はカルボキシル基の保護基であり、
R1はフェニル基（このフェニル基は、低級アルキル，低
級アルコキシ，ハロゲン，トリフルオロメチル，カルボ
キシエチレン又はエトキシカルボニルエチレンの１〜３
個で置換されていてもよい）であり、R2およびR3は同一
又は相異なって水素，ハロゲン，低級アルキル基，低級
アルコキシ基，置換されていてもよいアラルキル基，ニ
トロ基，イミダゾリル基，イミダゾリルメチル基又は （R4およびR5は同一又は相異なって水素又は低級アルキ
ル基を示すか、又は互いに結合して他にヘテロ原子を含
んでもよい５員もしくは６員の複素環を示す）であり、
Ｘはカルボニル基又はチオカルボニル基であり、ｎは１
〜３の整数を示す］ で示されるキナゾリン−３−アルカリ酸誘導体又はその
塩が優れた血小板凝集抑制作用並びに強力なアルドース
レダクターゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を
完成するに至ったものである。
本発明において示される「低級アルキル」とはメチル，
エチル,n−プロピル，イソプロピルなど直鎖状又は分岐
状の炭素数１〜６のものが挙げられる。「低級アルコキ
シ」とはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプ
ロポキシなど炭素数１〜３のものが挙げられる。「低級
アルキルチオ」とはメチルチオ，エチルチオ,n−プロピ
ルチオなど炭素数１〜３のものが挙げられる。「ハロゲ
ン」とはフッ素，塩素，臭素，ヨウ素が挙げられる。
「R4とR5が互いに結合して他にヘテロ原子を含んでもよ
い５員もしくは６員の複素環」とは、例えばピロリジニ
ル，ピペリジニル，モルフォリノ，チアゾリジル，イミ
ダゾリル等が挙げられる。「カルボキシル基の保護基」
としては低級アルキル、置換されていてもよいフェニル
基置換のアルキル，アルコキシアルキル，ヒドロキシア
ルキル，テトラヒドロフラニル，テトラヒドロピラニ
ル，ピバロイルオキシメチル等が挙げられる。Ｚで示さ
れる「脱離基」とはハロゲン（例えば塩素，臭素，ヨウ
素）および置換スルホニルオキシ（例えばメタンスルホ
ニルオキシ，ベンゼンスルホニルオキシ）又はヒドロキ
シであり、好ましいものはハロゲンである。本発明にお
いて「その塩」とは医薬品として許容できる塩であり、
例えばナトリウム，カリウム，カルシウム，マグネシウ
ム等の陽イオンとの塩である。また、本発明化合物の中
には両性を示すものがあるが、それらの塩とは、無機塩
（塩酸，硫酸など）又は有機酸（ｐ−トルエンスルホン
酸，酢酸など）との塩を含有し得る。
本発明によれば、一般式［Ｉ］の化合物は以下に示す方
法で製造することができる。
１−ａ）一般式［Ｉ］で示される化合物は、 一般式［II］ ［式中、R,R2，R3,Xおよびｎは前述の通り］ で示される化合物と、一般式［III］ R1−CH2−Ｚ ［III］ ［式中、Ｚは脱離基を示し、R1は前述の通り］ で示される化合物を適当な塩基の存在下、反応させるこ
とによって得られる。この反応はエタノール，ジメチル
ホルムアミド，ジメチルスルホキシドのような溶剤中、
塩基として、例えば水素化ナトリウムのようなアルカリ
金属水素化物，例えばナトリウムエトキシド等のアルカ
リ金属アルコキシド，例えば水酸化ナトリウムのような
アルカリ金属水酸化物，例えば炭酸カリウム等のアルカ
リ金属炭酸塩，例えばピリジン，トリエチルアミン等の
有機塩基の存在下で有利に行うことができる。この際、
反応を促進させるため、触媒量ないし等モル量のヨウ化
ナトリウム等のアルカリ金属ヨウ化物を添加することも
有利である。反応温度は50〜120℃の範囲で行われ、２
〜10時間で反応は完結する。
一般式［II］で示される原料化合物の一部は公知である
が、下記の方法によって有利に合成することができる。
［式中、R,R2，R3およびＸは前述の通り］ 即ち、一般式［XIX］で示される化合物とN,N′−カルボ
ニルジイミダゾールを、ジメチルホルムアミドやジオキ
サンのような溶剤中、又は無溶剤下で80〜160℃に加熱
することによって得られる。
１−ｂ）また、一般式［Ｉ］の化合物は一般式［IV］ ［式中、R1，R2，R3およびＸは前述の通り］ で示される化合物を一般式［Ｖ］ Ｚ−（CH2）n−COOR ［Ｖ］ ［式中、R,nおよびＺは前述の通り］ で示される化合物と適当な塩基の存在下で反応させるこ
とによって得ることができる。
この反応は、エタノール，ジメチルホルムアミド，ジメ
チルスルホキシドのような溶剤中、塩基として、上述の
アルカリ金属水素化物，アルカリ金属アルコキシド，ア
ルカリ金属水酸化物，アルカリ金属炭素塩あるいは有機
塩基の存在下有利に行うことができる。この場合、水素
化ナトリウムあるいは炭酸カリウムが好ましい。この
際、反応を促進させるため、アルカリ金属ヨウ化物を添
加することが有利である。
一般式［IV］で示される原料化合物は、一部は公知であ
るが、下記の方法によって合成することができる。
［式中、R1，R2，R3およびＸは前述の通り］ 即ち、一般式［XX］で示される化合物とN,N′−カルボ
ニルジイミダゾールをジメチルホルムアミドやジオキサ
ンのような溶剤中あるいは無溶剤下で80〜150℃に加熱
することによって得ることができる。
１−ｃ）一般式［Ｉ］の化合物は、一般式［VI］ ［式中、R,R1，R2，R3,Xおよびｎは前述の通り］ で示される化合物と、N,N′−カルボニルジイミダゾー
ルをジメチルホルムアミド，ジオキサンなどの溶剤中あ
るいは無溶剤下で80〜150℃に加熱することによって得
ることができる。N,N′−カルボニルジイミダゾールは
等モルあるいはそれ以上用いることが望ましい。反応は
１〜５時間で完結する。
２）一般式［Ｉ］においてＲが水素である化合物は、エ
ステル型カルボン酸保護基を加水分解して得ることがで
きる。この加水分解は、塩基又は酸の存在下に行うこと
ができる。好ましい塩基としては、アルカリ金属水酸化
物（例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウムなど）で
あり、室温から溶剤の沸点までの温度範囲で実施され
る。酸としては、例えばギ酸，酢酸，プロピオン酸，ベ
ンゼンスルホン酸等の有機酸，例えば塩酸，臭化水素
酸，硫酸等の無機酸又はその混合物によって行うことが
できる。この反応は通常過剰量の酸を使用し、加熱下で
行われる。
両者とも、反応溶剤としては水，アセトン，メタノー
ル，エタノール，プロパノール又はジメチルホルムアミ
ドが用いられる。
３）一般式［VIII］ ［式中、R,R1，R2，R3およびｎは前述の通り］ で示される化合物は、上述の１−ａ）〜ｃ）,2）の方法
によって得ることのできる一般式［IX］ ［式中、R,R1，R2，R3およびｎは前述の通り］ で示される化合物を適当な硫化物と反応させることによ
り得ることができる。この反応で用いられる硫化物とし
ては例えばローソン試薬，五硫化リンなどが挙げられ
る。
この反応は、通常無水条件下，クロロホルム，塩化メチ
レン，ジオキサン，二硫化炭素，ベンゼン，トルエン
等、反応に不活性な常用の溶剤中で当量以上、望ましく
は２〜５倍当量の前述の硫化物を用いて行われる。反応
温度は室温から120℃の範囲で行われ、１〜５時間継続
することにより反応は完結する。
４）また、一般式［Ｉ］でＲがカルボキシル基の保護基
を示す化合物は、一般式［Ｘ］ ［式中、R1，R2，R3,Xおよびｎは前述の通り］ で表される化合物を適当な塩基の存在下で一般式［XI］ Ｒ′−Ｚ ［XI］ ［式中、Ｒ′はカルボキシル基の保護基を示し、Ｚは前
述の通り］ で表される化合物と反応させることにより得ることがで
きる。この反応で用いる塩基としては例えばリチウム、
ナトリウム等のアルカリ金属，例えば水素化ナトリウム
等のアルカリ金属水素化物，例えば水酸化ナトリウム，
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物，例えば炭酸
ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩，例
えばナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシ
ド，例えばトリエチルアミン，ピリジンのような有機塩
基が挙げられる。通常、この反応はアセトン，ジメチル
ホルミアミド，クロロホルム等の反応に不活性な溶剤
中，室温から120℃の範囲で行われ、30分から２時間で
反応は完結する。
一般式［Ｉ］でＲがカルボキシル基の保護基を示す化合
物は、一般式［Ｘ］で表される化合物の反応性誘導体と
一般式［XII］ Ｒ′−OH ［XII］ ［Ｒ′は前述の通り］ で表される化合物と反応させることによっても得ること
ができる。例えば、一般式［Ｘ］の反応性誘導体，例え
ば酸ハライド等を例えばクロロホルム，テトラヒドロフ
ラン，ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶剤中、
もしくは無溶剤下で、メタノール，エタノール等の低級
アルコール、例えばベンジルアルコール等のアラルキル
アルコール，例えばエチレングリコール，メトキシエチ
ルアルコール等の水酸基が置換されていてもよいヒドロ
キシ低級アルコール等と反応させ得ることができる。
５）一般式［XIII］ ［式中、R3′は水素，ハロゲン，低級アルコキシ基であ
り,R,R1およびｎは前述の通り］ で表される化合物は、一般式［XIV］ ［式中、R,R1，R3′およびｎは前述の通り］ で示される化合物を、例えば塩素，臭素,N−クロロコハ
ク酸イミド等のハロゲン化剤によりハロゲン化すること
によって一般式［XV］ ［式中、Halはハロゲンであり、R,R1，R3′およびｎは
前述の通り］ で示される化合物を得、次いでイミダゾールと縮合させ
ることによって得られる。ハロゲン化は通常、四塩化炭
素，酢酸，クロロホルム等を溶剤として用い、過酸化ベ
ンゾイル等の過酸化物や、光照射によって有利に行うこ
とができる。反応は、室温から溶剤の沸点までの温度範
囲で、２〜６時間で完結する。イミダゾールとの縮合
は、適当な塩基の存在下，ジオキサン，ジメチルホルム
アミド，ジメチルアセトアミド等の溶剤中、80〜120℃
に加熱することによって得ることができる。塩基として
は炭酸カリウム，炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸
塩やイミダゾールそれ自身が望ましい。
６）一般式［XVI］ ［式中、R3″は水素，ハロゲン，低級アルキル基，低級
アルコキシ基，置換されていてもよいアラルキル基，ニ
トロ基であり,R,R1およびｎは前述の通り］で表される
化合物は、一般式［XVII］ ［式中、R,R3″およびｎは前述の通り］ で表される化合物を等モル以上のN,N′−カルボニルジ
イミダゾールと共に、ジオキサン又はジメチルホルムア
ミド中、又は無溶剤下で100〜160℃に加熱することによ
って得られる一般式［XVIII］ ［式中、R,R3″およびｎは前述の通り］ で示される化合物と一般式［III］ R1−CH2−Ｚ ［III］ ［式中、R1およびＺは前述の通り］ で表される化合物とを、１−ａ）の条件と同様に反応さ
せることによって得られる。
一般式［XVII］で示される化合物は、4,5−ジフルオロ
無水イサトン酸と、アミノアルカン酸又はそのエステル
（例えばグリシン,2−アミノプロピオン酸，アラニン等
並びにそのエステル誘導体及びその塩）とを縮合させる
ことによって得ることができる。この反応は、適当な塩
基（例えば炭酸カリウム，炭酸ナトリウム，トリエチル
アミン，ピペリジン，ピリジン等）の存在下、エタノー
ル，ジオキサン、又はこれらの溶剤と水の混合物中、室
温ないし70℃までの温度範囲で行われる。
以上の方法で得られる化合物は、公知の分離精製手段、
例えば溶媒抽出，再結晶，クロマトグラフィーなどによ
り単離精製することができる。
一般式［Ｉ］で示される化合物の製薬的に許容される塩
が更に必要である場合には、常法により、例えば水酸化
ナトリウム，水酸化カリウム等の陽イオンを共存する塩
基、又は例えば塩酸，硫酸等の無機酸や例えばフマル酸
やシュウ酸等の有機酸と反応させて得ることができる。
〔実施例〕
本発明化合物の製造例および実施例を記載し、本発明を
更に詳細に説明する。
参考例１ エチル（２−アミノ−５−クロロベンゾイ
ル）アミノアセテート グリシンエチルエステル塩酸塩10.5gをジオキサン160m
l、水40mlの混液に溶解し、６−クロロ−2H−3,1−ベン
ゾオキサジン−2,4（1H）−ジオン11.9gを加えた。これ
に室温攪拌下、トリエチルアミン8.1gを滴下し30分撹拌
した。更に１時間撹拌後、ジオキサンを留去し、水100m
lを加え、析出物を濾取し、水洗、乾燥した後四塩化炭
素で再結晶し、表題化合物11.0gを得た。m.p.108-110℃ 元素分析値（％）C11H13ClN2O3として 計算値 C:51.47 H:5.10 N:10.92 実測値 C:51.27 H:5.08 N:10.88 参考例２ エチル６−クロロ−1,4−ジヒドロ−2,4−ジ
オキソ−３（2H）−キナゾリンアセテート 参考例１の化合物27.6gをジオキサン35mlに溶解し、N,
N′−カルボニルジイミダゾール35gを加え、150℃に加
熱した。ジオキサンを留去後、更に20分間加熱撹拌し
た。冷却後メタノールを加え、析出した結晶を濾取乾燥
した。ジオキサンで再結晶し、表題化合物28.6gを得
た。m.p.214.0-215.0℃ 元素分析値（％）C12H11ClN2O4として 計算値 C:50.98 H:3.92 N:9.91 実測値 C:50.68 H:3.84 N:9.88 参考例３ ２−（４−クロロフェニルメチルアミノ）ベ
ンズアミド １−（４−クロロフェニルメチル）−2H−3,1−ベンゾ
オキサジン−2,4（1H）−ジオン14.4gを濃アンモニア水
400ml中100℃に加熱し３時間撹拌した。冷却後結晶を濾
取、水洗乾燥した。エタノールで再結晶し、表題化合物
8.6gを得た。m.p.138-139℃ 参考例４ １−（４−クロロフェニルメチル）キナゾリ
ン−2,4−（1H,3H）−ジオン 参考例３の化合物3.5gとN,N′−カルボニルジイミダゾ
ール4.4gをジオキサン10ml中で150℃に加熱した。ジオ
キサン留去後さらに30分加熱撹拌した。冷却後メタノー
ルで浸潤し析出結晶を濾取乾燥した。ジオキサンより再
結晶し、表題化合物30gを得た。m.p.217-218℃ 元素分析値（％）C15H11ClN2O2として 計算値 C:62.83 H:3.87 N:9.77 実測値 C:62.88 H:3.70 N:9.75 参考例５ エチル［２−［Ｎ−（2,4−ジクロロフェニ
ル）メチル］アミノ−５−メトキシベンゾイル］アミノ
アセテート １−（2,4−ジクロロフェニル）メチル−６−メトキシ
−2H−3,1−ベンゾオキサジン−2,4（1H）−ジオン5.0g
をジオキサン150ml,水30mlの混液に溶解しグリシンエチ
ルエステル塩酸塩2.4gを加え更にトリエチルアミン1.9g
を滴下し、３時間還流した。放冷後溶媒留去し水を加え
て酢酸エチルにて抽出し、乾燥、溶媒留去し油状物とし
て表題化合物4.7gを得た。
参考例６ エチル（２−アミノ−4,5−ジフルオロベン
ゾイル）アミノアセテート グリシンエチルエステル塩酸塩19gをジオキサン280ml,
水70mlの混液に溶解し、6,7−ジフルオロ−2H−3,1−ベ
ンゾオキサジン−2,4（1H）−ジオン21.7gを加え室温撹
拌下トリエチルアミン14.7gを滴下した。さらに30分撹
拌したのち、70℃に加熱し、1.5時間攪拌した。ジオキ
サンを留去し水150mlを加え析出結晶を濾取、水洗、乾
燥した。これを酢酸エチルから再結晶し、表題化合物20
gを得た。m.p.147℃ 元素分析値（％）C11H12F2N2O3として 計算値 C:51.16 H:4.69 N:10.85 実測値 C:50.78 H:4.31 N:10.36 実施例１ エチル６−クロロ−１−（４−クロロフェニル）メチル
−1,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−３（2H）−キナゾリ
ンアセテート 水素化ナトリウム（60％）0.34gをジメチルホルムアミ
ド30mlに懸濁し、６−クロロ−1,4−ジヒドロ−2,4−ジ
オキソ−３（2H）−キナゾリンアセテート2.00gを加
え、室温にて10分間撹拌後、２−クロロベンジルクロラ
イド1.25gを加え、室温で20分間、更に70℃として１時
間撹拌した。空冷後水に注ぎ析出物を濾取しエタノール
より再結晶し、表題化合物0.78gを得た。m.p.137-138℃ 元素分析値（％）C19H16Cl2N2O4として 計算値 C:56.03 H:3.96 N:6.88 実測値 C:56.12 H:3.88 N:6.77 実施例２ エチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル−６−クロロ−1,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−３
（2H）−キナゾリンアセテート エチル６−クロロ−1,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−３
（2H）−キナゾリンアセテート10gを乾燥ジメチルホル
ムアミド250mlに溶解し、炭酸カリウム4.86gを加え、撹
拌下４−ブロモ２−フルオロベンジルブロマイド10.40g
を添加した。60℃で１時間撹拌した後氷水400mlに投入
し、結晶を濾取し、エタノールより再結晶して表題化合
物12.0gを得た。m.p.145-146℃ 元素分析値（％）C19H15BrFN2O4として 計算値 C:48.59 H:3.22 N:5.96 実測値 C:48.54 H:3.18 N:5.96 実施例３−58 実施例1,2と同様な方法で以下に示す化合物を得た。
実施例59 エチル１−（４−クロロフェニル）メチル−1,4−ジヒ
ドロ−2,4−ジオキソ−３（2H）−キナゾリンアセテー
ト 水素化ナトリウム0.24gを乾燥ジメチルホルムアミド20m
lに懸濁し、これに１−（４−クロロフェニル）メチル
−3H−キナゾリン−2,4−ジオン1.43gを加えて15分撹拌
した。その後更にブロモ酢酸エチル0.92gを滴下し、室
温にて２時間撹拌した。放冷後、水500mlに注ぎ、析出
物を濾取し、エタノールから再結晶し、1.29gの表題化
合物を得た。m.p.138-139℃ 元素分析値（％）C19H17ClN2O4として 計算値 C:61.21 H:4.60 N:7.52 実測値 C:61.12 H:4.45 N:7.48 実施例60-63 実施例59と同様な方法で以下に示す化合物を得た。
実施例64 １−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル−６
−クロロ−1,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−３（2H）−
キナゾリン酢酸 エチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル−６−クロロ−1,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−３
（2H）−キナゾリンアセテート18.0gを濃塩酸280ml,酢
酸140mlに懸濁し、濃硫酸1mlを加えて３時間還流した。
空冷後反応液を氷水600mlに投入し、析出物を濾取しエ
タノールより再結晶し、15.0gの表題化合物を得た。m.
p.189℃ 元素分析値（％）C17H11BrClFN2O4として 計算値 C:46.23 H:2.51 N:6.34 実測値 C:46.28 H:2.39 N:6.30 実施例65 ６−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）メチル−1,
4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−３（2H）−キナゾリン酢
酸 エチル６−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）メチ
ル−1,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−３（2H）−キナゾ
リンアセテート1.59gをエタノール50mlに溶解し、水酸
化カリウム0.30gの水溶液5mlを加え、１時間還流した。
放冷後エタノールを留去し、残渣に水30mlを加え、溶解
し、濃塩酸にて酸性とし、析出物を濾取、アセトニトリ
ルより再結晶し、0.75gの表題化合物を得た。
m.p.211-212℃ 元素分析値（％）C17H12ClFN2O4として 計算値 C:56.28 H:3.34 N:7.72 実測値 C:56.26 H:3.29 N:7.68 実施例66-131 実施例64,65と同様な方法で以下に示す化合物を得た。
実施例132 ヒドロキシエチル６−クロロ−１−（2,4−ジクロロフ
ェニル）メチル−1,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−３
（2H）−キナゾリンアセテート 水素化ナトリウム（60％）60mgを乾燥ジメチルホルムア
ミド10mlに懸濁し、それに６−クロロ−１−（2,4−ジ
クロロフェニル）メチル−1,4−ジヒドロ−2,4−ジオキ
ソ−３（2H）−キナゾリン酢酸500mgを乾燥ジメチルホ
ルムアミド3mlに溶解した溶液を撹拌滴下した。そのま
ま室温にて30分間攪拌後、エチレンブロモヒドリン160m
gを添加し、110℃にて４時間撹拌した。放冷後水200ml
に注ぎ塩酸酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。無水硫
酸マグネシウムにて乾燥後溶媒留去し、残渣をエタノー
ルより再結晶し、表題化合物300mgを得た。m.p.167-168
℃ 元素分析値（％）C19H15Cl3N2O5として 計算値 C:49.86 H:3.30 N:6.12 実測値 C:49.88 H:3.21 N:6.16 実施例133 実施例132と同様な方法で下記に示す化合物を合成し
た。
ピバロイルオキシメチル６−クロロ−１−（3,4−ジク
ロロフェニル）メチル−1,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ
−３（2H）−キナゾリンアセテート m.p.125-126℃（EtOH） 実施例134 エチル１−（2,4−ジクロロフェニル）メチル−1,4−ジ
ヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−３（2H）−キナゾ
リンアセテート エチル１−（2,4−ジクロロフェニル）メチル−1,4−ジ
ヒドロ−2,4−ジオキソ−３（2H）−キナゾリンアセテ
ート3.80gをトルエン100mlに溶解し、ローソン試薬5.70
gを加え、７時間30分還流し、更に1.90gのローソン試薬
を加え、５時間還流後、溶媒留去した。残渣にエタノー
ル10mlを加えて、洗浄し、更にエタノールより再結晶
し、2.80gの表題化合物を得た。m.p.138-139℃ 元素分析値（％）C19H16Cl2N2O3Sとして 計算値 C:53.91 H:3.81 N:6.62 実測値 C:53.98 H:3.76 N:6.61 実施例135-138 実施例134と同様な方法で以下の化合物を合成した。
実施例135 エチル１−（４−ブロモ−２−フルオロフェチル）メチ
ル−1,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−３（2
H）−キナゾリンアセテート m.p.109-110℃ 実施例136 エチル１−（４−プロモ−２−フルオロフェニル）メチ
ル−６−クロロ−1,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チ
オキソ−３（2H）キナゾリンアセテート m.p.89-90℃（EtOH） 実施例137 エチル１−（3,4−ジクロロフェニル）メチル−1,4−ジ
ヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−チオキソ−３
（2H）−キナゾリンアセテート m.p.175.5-177℃（EtOH） 実施例138 エチル１−（3,4−ジクロロフェニル）メチル−1,4−ジ
ヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−３（2H）−キナゾ
リンアセテート m.p.128-129℃（EtOH） 実施例139 １−（2,4−ジクロロフェニル）メチル−1,4−ジヒドロ
−２−オキソ−４−チオキソ−３（2H）−キナゾリン酢
酸 エチル１−（2,4−ジクロロフェニル）メチル−1,4−ジ
ヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−３（2H）−キナゾ
リンアセテート500mgを酢酸10mlに溶解し、濃塩酸3ml、
次いで濃硫酸0.5mlを加え１時間還流した。放冷後水200
mlに注ぎ析出物を濾取した。酢酸より再結晶し、300mg
の表題化合物を得た。m.p.220-221℃ 元素分析値（％）C17H12Cl2N2O3Sとして 計算値 C:51.66 H:3.06 N:7.09 実測値 C:51.90 H:3.05 N:7.02 実施例140-143 実施例139と同様な方法で以下の化合物を合成した。
実施例140 １−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル−1,
4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ−３（2H）−
キナゾリン酢酸 m.p.269-270.5℃（EtOH） 実施例141 １−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メチル−６
−クロロ−1,4−ジヒドロ−２−オキソ−４−チオキソ
−３（2H）−キナゾリン酢酸 m.p.249.5−250.5℃（Ac OEt） 実施例142 １−（3,4−ジクロロフェニル）メチル−1,4−ジヒドロ
−２−オキソ−４−チオキソ−３（2H）−キナゾリン酢
酸 m.p.237-238℃（CH3CN） 実施例143 エチル１−（2,4−ジクロロフェニル）メチル−６−メ
トキシ−1,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−３（2H）−キ
ナゾリンアセテート エチル［２−［（2,4−ジクロロフェニル）メチル］ア
ミノ−５−メトキシベンゾイル］アミノアセテート5.2g
とN,N′−カルボニルジイミダゾール6.2gをジオキサン1
0mlに溶解し、140-150℃に加熱してジオキサンを留去
し、更に140℃にて15分間加熱した。空冷後エタノール
を加えて結晶性物質を濾取し、エタノールより再結晶し
て、2.8gの表題化合物を得た。
m.p.167-168℃ 元素分析値（％）C20H18Cl2N2O5として 計算値 C:54.94 H:4.15 N:6.41 実測値 C:54.93 H:4.11 N:6.34 実施例144 エチル１−（3,4−ジクロロフェニル）メチル−1,4−ジ
ヒドロ−2,4−ジオキソ−６−イミダゾリルメチル−３
（2H）−キナゾリンアセテート エチル１−（3,4−ジクロロフェニル）メチル−1,4−ジ
ヒドロ−2,4−ジオキソ−６−メチル−３（2H）−キナ
ゾリンアセテート3.5gとＮ−ブロモコハク酸イミド1.66
gおよび触媒量の過酸化ベンゾイルを四塩化炭素30ml中
で２時間還流した。
不溶物を濾別し、濾液を濃縮し、残渣にエーテルを加え
て結晶化させ、得られた結晶をアセトニトリルより再結
晶しエチル６−ブロモメチル−１−（3,4−ジクロロフ
ェニル）メチル−1,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−３
（2H）−キナゾリンアセテート2.0gを得た。（m.p.128-
129℃） 上記ブロモ体1.90gとイミダゾール0.28gおよび炭酸カリ
ウム0.53gをジメチルホルムアミド30ml中にて100℃で1.
5時間撹拌した。放冷後水500mlに注ぎ析出晶を濾取し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒クロロ
ホルム：メタノール＝10:1）にて精製し、アセトニトリ
ルより再結晶し、0.33gの表題化合物を得た。m.p.201-2
02℃ 元素分析値（％）C23H20Cl2N4O4として 計算値 C:56.68 H:4.14 N:11.50 実測値 C:56.57 H:4.02 N:11.26 実施例145 １−（3,4−ジクロロフェニル）メチル−1,4−ジヒドロ
−2,4−ジオキソ−６−イミダゾリルメチル−３（2H）
−キナゾリン酢酸 エチル１−（3,4−ジクロロフェニル）メチル−1,4−ジ
ヒドロ−2,4−ジオキソ−６−イミダゾリルメチル−３
（2H）−キナゾリンアセテート0.71gを1N水酸化ナトリ
ウム水溶液1.6ml、エタノール20ml中で１時間還流し
た。エタノールを留去し、3N塩酸にて中和し、析出晶を
濾取、水洗、乾燥した。酢酸より再結晶し、表題化合物
0.50gを得た。m.p.243-244℃ 元素分析値（％）C21H16Cl2N4O4・H2Oとして 計算値 C:52.84 H:3.80 N:11.74 実測値 C:52.55 H:3.45 N:11.45 実施例146 エチル1,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−６−フルオロ−
７−イミダゾリル−３（2H）−キナゾリンアセテート エチル（２−アミノ−4,5−ジフルオロベンゾイル）ア
ミノアセテート20.0g、N,N′−カルボニルジイミダゾー
ル25.1g、ジオキサン35mlを150℃に加熱し、ジオキサン
を留去後、１時間加熱し、放冷後、得られた結晶をメタ
ノールで洗浄し、ジメチルホルムアミドにて再結晶し、
13.8gの表題化合物を得た。m.p.276-278℃ 元素分析値（％）C15H13FN4O4として 計算値 C:54.22 H:3.94 N:16.86 実測値 C:54.03 H:3.98 N:16.74 実施例147 エチル１−（2,4−ジクロロフェニル）メチル−1,4−ジ
ヒドロ−2,4−ジオキソ−６−フルオロ−７−イミダゾ
リル−３（2H）−キナゾリンアセテート エチル1,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−６−フルオロ−
７−イミダゾリル−３（2H）−キナゾリンアセテート2.
33gをジメチルホルムアミド50mlに溶解し、炭酸カリウ
ム0.97gおよび2,4−ジクロロベンジルクロライド1.51g
を加え、100℃にて５時間撹拌した。放冷後水500mlに注
ぎ、析出物を濾取し、エタノールより再結晶し、表題化
合物2.25gを得た。m.p.192-193℃ 元素分析値（％）C22H17Cl2FN4O4として 計算値 C:53.78 H:3.49 N:11.40 実測値 C:53.62 H:3.54 N:11.30 実施例148-149 実施例147と同様な方法で以下の化合物を合成した。
実施例148 エチル1,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−６−フルオロ−
７−イミダゾリル−１−［（４−トリフルオロメチル）
フェニル］メチル−３（2H）−キナゾリンアセテート m.p.132-133℃（Et2Ｏ） 実施例149 エチル１−（3,4−ジクロロフェニル）メチル−1,4−ジ
ヒドロ−2,4−ジオキソ−６−フルオロ−７−イミダゾ
リル−３（2H）−キナゾリンアセテート m.p.129-130℃（EtOH） 実施例150 １−（2,4−ジクロロフェニル）メチル−1,4−ジヒドロ
−2,4−ジオキソ−６−フルオロ−７−イミダゾリル−
３（2H）−キナゾリン酢酸 エチル１−（2,4−ジクロロフェニル）メチル−1,4−ジ
ヒドロ−2,4−ジオキソ−６−フルオロ−７−イミダゾ
リル−３（2H）−キナゾリンアセテート2.0gをエタノー
ル50mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液4.5mlを加
え、1.5時間還流した。エタノールを留去し、水を加
え、3N塩酸でpH5とし析出物を濾取した。ジオキサンよ
り再結晶し、表題化合物930mgを得た。m.p.188-189℃ 元素分析値（％）C20H13Cl2FN4O4として 計算値 C:51.85 H:2.83 N:12.10 実測値 C:51.91 H:2.91 N:11.94 実施例151-152 実施例150と同様な方法で以下の化合物を合成した。
実施例151 1,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−６−フルオロ−７−イ
ミダゾリル−１−［（４−トリフルフロメチル）フェニ
ル］メチル−３（2H）−キナゾリン酢酸 m.p.245-246℃（ジオキサン） 実施例152 １−（3,4−ジクロロフェニル）メチル−1,4−ジヒドロ
−2,4−ジオキソ−６−フルオロ−７−イミダゾリル−
３（2H）−キナゾリン酢酸 m.p.251-253℃（ジオキサン） 〔発明の効果〕 本発明による新規なキナゾリン−３−アルカン酸誘導体
及びその塩類は、顕著なアルドースレダクターゼ阻害活
性を有し、糖尿病合併症の治療及び予防のための薬剤と
して有用である。又、本発明化合物は優れた血小板凝集
抑制作用を有し、脳循環系障害，動脈系疾患，血栓症，
心疾患，局所貧血性発作および糖尿病に伴なう血管障害
治療にも有用である。
実験例１ 〈アルドーレスレダクターゼ阻害作用〉 ラットのレンズより酵素アルドースレダクターゼを部分
精製し、ハイマンらの方法（Hyman et al;J.Biol.Chem,
240,877（1965）を用いて本発明化合物の阻害活性を測
定した。本発明化合物のIC50値（酵素活性の50％を阻害
する薬物濃度）は、10-7〜10-9Ｍであり、優れたアルド
ースレダクターゼ阻害作用を示した（表Ｉ）。
実験例２ 〈血小板凝集抑制作用〉 ウサギのクエン酸過多血小板血漿を用い、アラキドン酸
惹起による凝集をアグリコメーターで測定した。本発明
化合物のIC50値（血小板凝集の50％を阻害する薬物濃
度）は、10-5〜10-7Ｍであり、優れた血小板凝集抑制作
用を示した（表２）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 403/04 ２３３ // Ｃ０７Ｄ 403/06 ２３３ 417/04 ２３９ 417/06 ２３９ Ｃ１２Ｎ 9/99

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒは水素又はカルボキシル基の保護基であり、
    R1はフェニル基（このフェニル基は、低級アルキル，低
    級アルコキシ，ハロゲン，トリフルオロメチル，カルボ
    キシエチレン又はエトキシカルボニルエチレンの１〜３
    個で置換されていてもよい）であり、R2およびR3は同一
    又は相異なって水素，ハロゲン，低級アルキル基，低級
    アルコキシ基，置換されていてもよいアラルキル基，ニ
    トロ基，イミダゾリル基，イミダゾリルメチル基又は （R4およびR5は同一又は相異なって水素又は低級アルキ
    ル基を示すか、又は互いに結合して他にヘテロ原子を含
    んでもよい５員もしくは６員の複素環を示す）であり、
    Ｘはカルボニル基又はチオカルボニル基であり、ｎは１
    〜３の整数を示す］ で示されるキナゾリン−３−アルカン酸誘導体又はその
    塩。
  2. 【請求項２】（ａ）一般式［II］ ［式中、R,R2，R3,Xおよびｎは前述の通り］ で示される化合物又はその塩と、一般式［III］ R1‐CH2−Ｚ ［III］ ［式中、Ｚは脱離基であり、R1は前述の通り］ で示される化合物と反応させるか、 （ｂ）一般式［IV］ ［式中、R1，R2，R3およびＸは前述の通り］ で示される化合物又はその塩と、一般式［Ｖ］ Ｚ−（CH2）n−COOR ［Ｖ］ ［式中、Ｚは脱離基であり、Ｒおよびｎは前述の通り］ で示される化合物と反応させるか、 （ｃ）一般式［VI］ ［式中、R,R1，R2，R3,Xおよびｎは前述の通り］で示さ
    れる化合物又はその塩をN,N′−カルボニルジイミダゾ
    ールと反応させることを特徴とする特許請求の範囲第１
    項記載のキナゾリン−３−アルカン酸誘導体又はその塩
    の製造方法。
  3. 【請求項３】一般式［VII］ ［式中、Ｒ′はカルボキシル基の保護基であり、R1，
    R2，R3,Xおよびｎは前述の通り］ で示される化合物を加水分解することを特徴とする特許
    請求の範囲第１項においてＲが水素原子であるキナゾリ
    ン−３−アルカン酸誘導体又はその塩の製造方法。
  4. 【請求項４】一般式［IX］ ［式中、R,R1，R2，R3およびｎは前述の通り］ で示される化合物を硫化物と反応させることを特徴とす
    る特許請求の範囲第１項においてＸがチオカルボニル基
    であるキナゾリン−３−アルカン酸誘導体又はその塩の
    製造方法。
  5. 【請求項５】一般式［Ｘ］ ［式中、R1，R2，R3,Xおよびｎは前述の通り］ で示される化合物を一般式［XI］ Ｒ′−Ｚ ［XI］ ［式中、Ｒ′およびＺは前述の通り］ で示される化合物とを、適当な塩基の存在下で反応させ
    るか、一旦カルボン酸の反応性誘導体を生じさせ、一般
    式［XII］ Ｒ′−OH ［XII］ ［式中、Ｒ′は前述の通り］ で示される化合物とを反応させることを特徴とする特許
    請求の範囲第１項においてＲがカルボキシル基の保護基
    であるキナゾリン−３−アルカン酸誘導体又はその塩の
    製造方法。
  6. 【請求項６】一般式［XIV］ ［式中、R3′は水素，ハロゲン，低級アルコキシ基であ
    り、R,R1およびｎは前述の通り］ で示されるキナゾリン−３−アルカン酸誘導体に、ハロ
    ゲン化剤を作用させて一般式［XV］ ［Halはハロゲンであり、R,R1，R3′およびｎは前述の
    通り］ で示される化合物を得、ついでイミダゾールと反応させ
    ることを特徴とする特許請求の範囲第１項においてR2が
    イミダゾリルメチル基，R3が水素，ハロゲン，低級アル
    コキシ基であり、Ｘがカルボニル基であるキナゾリン−
    ３−アルカン酸誘導体又はその塩の製造方法。
  7. 【請求項７】一般式［XVII］ ［式中、R3″は水素，ハロゲン，低級アルキル基，低級
    アルコキシ基，置換されていてもよいアラルキル基，ニ
    トロ基であり,Rおよびｎは前述の通り］ で示される化合物をN,N′−カルボニルジイミダゾール
    で処理することにより一般式［XVIII］ ［式中、R,R3″およびｎは前述の通り］ で示される化合物を得、ついで一般式［III］ R1−CH2−Ｚ ［III］ ［式中、Ｚは脱離基であり、R1は前述の通り］ で示される化合物と反応させることを特徴とする特許請
    求の範囲第１項においてR2がイミダゾリル基，R3は水
    素，ハロゲン，低級アルキル基，低級アルコキシ基、置
    換されていてもよいアラルキル基，ニトロ基,Xがカルボ
    ニル基であるキナゾリン−３−アルカン酸誘導体又はそ
    の塩の製造方法。
  8. 【請求項８】一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒは水素又はカルボキシル基の保護基であり、
    R1はフェニル基（このフェニル基は、低級アルキル，低
    級アルコキシ，ハロゲン，トリフルオロメチル，カルボ
    キシエチレン又はエトキシカルボニルエチレンの１〜３
    個で置換されていてもよい）であり、R2およびR3は同一
    又は相異なって水素，ハロゲン，低級アルキル基，低級
    アルコキシ基，置換されていてもよいアラルキル基，ニ
    トロ基，イミダゾリル基，イミダゾリルメチル基又は （R4およびR5は同一又は相異なって水素又は低級アルキ
    ル基を示すか、又は互いに結合して他にヘテロ原子を含
    んでいてもよい５員もしくは６員の複素環を示す）であ
    り、Ｘはカルボニル基又はチオカルボニル基であり、ｎ
    は１〜３の整数を示す］ で示されるキナゾリン−３−アルカリ酸誘導体又はその
    塩の少なくとも一種以上を有効成分とする血小板凝集抑
    制剤。
  9. 【請求項９】一般式［Ｉ］ ［式中、Ｒは水素又はカルボキシル基の保護基であり、
    R1はフェニル基（このフェニル基は、低級アルキル，低
    級アルコキシ，ハロゲン，トリフルオロメチル，カルボ
    キシエチレン又はエトキシカルボニルエチレンの１〜３
    個で置換されていてもよい）であり、R2およびR3は同一
    又は相異なって水素，ハロゲン，低級アルキル基，低級
    アルコキシ基，置換されていてもよいアラルキル基，ニ
    トロ基，イミダゾリル基，イミダゾリルメチル基又は （R4およびR5は同一又は相異なって水素又は低級アルキ
    ル基を示すか、又は互いに結合して他にヘテロ原子を含
    んでもよい５員もしくは６員の複素環を示す）であり、
    Ｘはカルボニル基又はチオカルボニル基であり、ｎは１
    〜３の整数を示す］ で示されるキナゾリン−３−アルカン酸誘導体又はその
    塩の少なくとも一種以上を有効成分とするアルドースレ
    ダクターゼ阻害剤。
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