DE19724983A1

DE19724983A1 - Verfahren zur Herstellung von Chinazolindionen an fester Phase und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE19724983A1
Application number: DE19724983A
Authority: DE
Inventors: Michael Dr Puhl; Serge Adida; Dagmar Dr Klinge; Andreas Dr Kling
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1997-06-13
Filing date: 1997-06-13
Publication date: 1998-12-17
Also published as: JP2002507199A; CA2294175A1; CN1260785A; EP0988291A1; KR20010013697A; ZA985122B; WO1998056770A1; AU8108498A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Chinazo lindionderivate und ihre Verwendung.

In der klassischen Wirkstoffsuchforschung wurde die biologische Wirkung neuer Verbindungen in einem Zufalls-Screening am ganzen Organismus beispielsweise der Pflanze oder dem Mikroorganismus getestet. Dabei war die biologische Testung gegenüber der Synthe sechemie der limitierende Faktor. Durch die Bereitstellung mole kularer Testsysteme durch die Molekular- und Zellbiologie hat sich die Situation drastisch verändert.

Für die moderne Wirkstoffsuchforschung wurden und werden zur Zeit eine Vielzahl von molekularen Testsystemen wie beispielsweise Rezeptorbindungsassays, Enzymassays und Zell-Zellinteraktions assays entwickelt. Die Automatisierung und Miniaturisierung dieser Testsysteme ermöglicht einen hohen Probendurchsatz. Durch diese Entwicklung läßt sich in immer kürzerer Zeit eine immer größere Anzahl an Chemikalien auf ihre biologische Wirkung im Zufalls-Screening und damit auf eine mögliche Verwendung als Leitstruktur für einen Wirkstoff in der Medizin, Tiermedizin oder im Pflanzenschutz testen.

Ein modernes automatisiertes Testsystem ermöglicht in einem Massenscreening die Prüfung von 100 000 und mehr Chemikalien pro Jahr auf ihre biologische Wirkung.

Die klassische Synthesechemie wurde durch diese Entwicklung zum limitierenden Faktor in der Wirkstoffsuchforschung.

Soll die Leistungsfähigkeit dieser Testsysteme voll ausgeschöpft werden, muß die Effizienz der chemischen Wirkstoffleitstruktur synthese beträchtlich gesteigert werden.

Zu dieser erforderlichen Effizienzsteigerung kann die kombinato rische Chemie einen Beitrag leisten, insbesondere wenn sie sich automatisierter Festphasensynthesemethoden bedient (s. z. B. Über sichtsartikel J. Med. Chem. 1994, 37, 1233 und 1994, 37, 1385). Die kombinatorische Chemie ermöglicht die Synthese einer breiten Vielfalt unterschiedlicher chemischer Verbindungen, sogenannter Substanzbibliotheken. Die Synthese an der Festphase hat den Vor teil, daß Nebenprodukte und überschüssige Reaktanten leicht ent fernt werden können, so daß keine aufwendige Reinigung der Pro dukte notwendig ist. Die fertigen Syntheseprodukte können direkt, d. h. trägergebunden, oder nach Abspaltung von der festen Phase dem Massenscreening zugeführt werden. Auch Zwischenprodukte können im Massenscreening geprüft werden.

In den letzten Jahren hat sich die Festphasenchemie von den An wendungen in der Peptid- und Nucleotidchemie (Lebl et al., Int. J. Pept. Prot. Res. 41, 1993: 203, WO 92/00091 und WO 96/00391) immer mehr in Richtung der Synthese kleiner organischer Moleküle hin bewegt.

Zahlreiche Reviews wie z. B. Balkenhohl et al. (Angew. Chem. Int. Ed. 1996, 108, 2436-2288), Terrett et al. (Tetrahed. Report No. 337 Tetrahedron 51, 1995: 8135) oder Ellman et al. (Chem. Rev. 96, 1996: 555) belegen diesen Trend. Trotz der Vielzahl der ent wickelten Synthesen besteht aber nach wie vor ein großer Bedarf an neuen leistungsfähigen Methoden zur Darstellung solcher Verbindungen, wobei nicht zuletzt die zuverlässige, breite Variierbarkeit von Bausteinen, die zudem kommerziell erhältlich oder mit geringem Aufwand synthetisch zugänglich sein müssen, von großer Bedeutung ist, um automatisiert eine große Zahl von Verbindungen für die immer leistungsfähigeren Testsysteme zur Verfügung stellen zu können. Dabei ist es sinnvoll, sich an biol ogisch wirksamen Verbindungen zu orientieren.

Durch dieses Vorgehen läßt sich die Zeit zur Identifizierung und Optimierung einer neuen Wirkstoffleitstruktur beträchtlich ver kürzen.

Chinazolindione sind gesuchte Substanzen für die Wirkstoffsynt hese (Burckthaler et al., J. Am. bull. Assoc. 44, 1956: 545, Hayao et al., J. Med. Chem. 8, 1965: 807 oder Kornet et al., J. Pharm. Sci. 72, 1983: 1213). So sind sie beispielsweise Bestand teil von ZNS-wirksamen Wirkstoffen oder werden als Peptidomime tica oder Bestandteil von Peptidomimetica verwendet.

In der Literatur wurden von Buckman et al. (Tetrahedron Lett. 1996, 37: 4439), Gouilleux et al. (Tetrahedron Lett. 1996, 37: 7031) und Gordeev et al. (Tetrahedron Lett. 38, 1997: 1729) Syn thesen zu dieser Substanzklasse an polymeren Träger beschrieben. Die von Buckman et al. beschriebene Synthese erfordert die Her stellung eines speziellen Edukts, das als Startmolekül eingesetzt wird, über eine mehrstufige Synthese. Ein weiterer Nachteil dieses Verfahrens ist, daß die Produkte nur unter drastisch sau ren Bedingungen vom Polymer abgelöst werden können, so daß bei säurelabilen Seitenketten Nebenreaktionen auftreten können, die zu Verunreinigung der Produkte führen. Außerdem ist dadurch nur eine eingeschränkte Zahl von Verbindungen darstellbar, so sind beispielsweise Verbindungen der Art wie sie nach dem erfindungs gemäßen Verfahren herstellbar sind wie beispielsweise Produkte mit tertbutyl oder tertbutyl-oxycarbonyl derivatisierten Hetero atomen, mit dieser Methode nicht darstellbar, da diese tertiären Reste unter den von Buckman genannten Bedingungen eliminieren wurden. Im Unterschied dazu kann nach dem hier vorgestellten Ver fahren jede beliebige Aminocarbonsäure als Startmolekül einge setzt werden.

Die von Gouilleux et al. beschriebene Synthese erfordert stark alkalische Bedingungen, um die Cyclisierung zum Chinazolin unter Abspaltung vom Polymer durchzuführen. Im Gegensatz hierzu erfolgt die Cyclisierung zum Chinazolindion nach dem erfindungsgemäßen Verfahren unter nahezu neutralen Bedingungen am Polymer, so daß auch die Herstellung von Verbindungen mit basenlabilen Seitenket ten beispielsweise Estern oder weitere Syntheseschritte nach Cyclisierung am polymere Träger möglich sind.

Von Nachteil bei der von Gordeev et al. beschriebenen Methode ist die Verwendung von nichtlagerstabilen Isocyanaten für die Syn these, die entweder aufwendig unter Ausschluß von Feuchtigkeit gelagert oder aber direkt vor der Synthese hergestellt werden müssen. Teilweise müssen die Isocyanate außerdem noch aufgerei nigt werden.

In Suesse et al. (Monathsh. Chem. 1984, 326, N2, 342) wird die Synthese von Chinazolindionen ausgehend von Aminosäureestern mit Hilfe von Isocyanaten der entsprechenden Anthranilsäurederivate in Lösung beschrieben. Von Nachteil bei dieser Methode ist, daß die so synthetisierten Chinazolindione erst von Nebenprodukten und nicht umgesetzten Edukten über eine Aufreinigung befreit wer den müssen.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein schnelles und effizientes Herstellverfahren von Chinazolindionderivaten an der festen Phase bereitzustellen, das die oben genannten Nachteile nicht aufweist und die Anforderungen der kombinatorischen Chemie erfüllt.

Es wurde nun ein Verfahren zur Herstellung von Chinozalindionde rivaten der Formel I gefunden,

dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II

mit einem N-geschützten 2-Aminobenzoesäurederivat der allge meinen Formel III,

oder einem Isatosäureanhydridderivat der allgemeinen Formel IV

zu Verbindungen der Formel V

umsetzt und diese dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI

zu Verbindungen der Formel VII

umsetzt und anschließend mit Verbindungen der Formel VIII (R⁸-FG) zu Verbindungen der Formel I alkyliert,
wobei die in den Formeln I bis VIII genannten Variablen und Substituenten folgende Bedeutung haben:
(P) eine feste Phase
(A) O, NH,
R¹, R² unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₆- Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ringsystem, C₁-C₄-Alkylaryl oder C₁-C₄-Alkylhetaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ring oder R¹ und R² bilden zusammen einen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring,
R³, R⁴ unabhängig voneinander H, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, Aryl, Heta ryl, Halogen, NR⁵R⁶, OR⁶, SR⁶, COOR⁶, CONR⁵R⁶, Nitro, Cy ano oder R³ und R⁴ bilden zusammen ein anelliertes aroma tisches oder aliphatisches System,
R⁵ H, substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₈-Alkinyl, Aryl, C₃-C₈-Cycloalkyl ohne oder mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ring, C₁-C₄-Alkylaryl, C₁-C₄-Alkylhetaryl, C₁-C₆-Alkyl-(Z)_m-CO-, C₃-C₆-Alkenyl-(Z)_m-CO-, Aryl-(Z)_m-CO-, C₁-C₄-Alkyl aryl-(Z)_m-CO-, C₃-C₈-Cycloalkyl-(Z)_m-CO-, C₁-C₈-Alkyl- SO₂-, Aryl-SO₂-, C₁-C₄-Alkylaryl-SO₂-,
R⁶ H, substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₄-Alkylaryl, C₁-C₄-Alkylhetaryl,
R⁷ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₆-Alkyl-OCO-, C₃-C₆-Alkenyl-OCO-, C₃-C₈-Cycloalky-OCO-, C₁-C₄-Alkylaryl- OCO-,
R⁸ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkylaryl, C₁-C₄-Alkylhetaryl mit einem oder meh reren Heteroatomen im Ringsystem bedeutet
(Z) O, NH
(m) 0, 1
X, Y unabhängig voneinander 0 bis 6,
D, E unabhängig voneinander Imidazolyl, Triazolyl, Nitrophenyl, Halogen, Succinimi dyl, Pentafluorphenolat, oder OCCl₃
Q eine Säure aktivierende Gruppe
FG eine Fluchtgruppe.

Die Erfindung betrifft außerdem die Verwendung der synthetisier ten freien oder an die feste Phase gebundenen Chinazolindione.

Als feste Phase (P) können in dem erfindungsgemäßen Verfahren Träger, wie sie aus der Festphasen-Peptidsynthese bekannt sind, verwendet werden. Nutzbare Träger können, soweit sie mit der ver wendeten Synthesechemie kompatibel sind aus einer Vielzahl von Materialien bestehen. Die Größe der Träger kann je nach Material in weitem Rahmen variiert werden. Bevorzugt werden Partikel im Bereich von 1 µm bis 1,5 cm als Träger verwendet, besonders bevor zugt bei polymeren Trägern Partikel im Bereich zwischen 1 µm und 150 µm.

Die Form der Träger ist beliebig, bevorzugt sind sphärische Partikel. Die Träger können in ihrer Größenverteilung homogen oder heterogen sein, bevorzugt sind homogene Partikelgrößen.

Um eine Anknüpfung des Reaktanten bzw. eine Abspaltung des Syntheseproduktes nach der Synthese zu ermöglichen, muß der Träger geeignet funktionalisiert oder mit einem Linker versehen sein, der eine entsprechende funktionelle Gruppe besitzt.

Als polymere Träger sind feste Phasen geeignet, die über eine funktionelle Gruppe oder einen Linker verfügen, so daß die Anbin dung weiterer Moleküle möglich ist.

Als feste Phase sind beispielsweise Polyacrylamide, die gegebe nenfalls mit Polyethylenglycolen quervernetzt wurden, 1-2% quer vernetzte Polystyrole, die eventuell mit Polyethylenglycolspacern versehen sind, bevorzugt geeignet. Entsprechend funktionalisierte bzw. mit einem Linker versehene Polymere sind beispielsweise als PEGA-Harz, Rink bzw. Sieberharz (Aminogruppe), Wang-Harz und Sas rin-Harz (Hydroxylgruppe) bzw. Trityl bzw Chlortritylharz oder Merrifieldharz (aktive Halogengruppe) bzw. als entsprechend mo difizierte Tentagel-Harze im Handel erhältlich.

Nach Abschluß der Synthese kann das Syntheseprodukt in dem Fach mann bekannterweise von der festen Phase abgespalten werden.

Wahlweise ist die Spaltung vom Polymer unter sauren oder basis chen Bedingungen oder auch unter Lichteinwirkung möglich, so daß für Moleküle mit empfindlichen Seitenketten die passenden Reak tionsbedingungen zur Verfügung stehen.

R¹ und R² bezeichnen in den Verbindungen der Formeln I, II, V, VII und IX unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ringsystem, C₁-C₄-Alkylaryl oder C₁-C₄-Alkylhetaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ring oder R¹ und R² bilden zusammen einen Ring mit 3 bis 8 Kohlen stoffatomen im Ring, wobei

- Alkyl verzweigte oder unverzweigte C₁-C₆-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethyl propyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl;
- Cycloalkyl verzweigte oder unverzweigte C₃-C₈-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, der ggf. ein oder mehrere Heteroatome wie S, N oder O enthalten kann, wie Cyclo propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propylcyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1-Methyl-1-butylcy clopropyl, 1,2-Dimethylcyclopropyl, 1-Methyl-2-Ethylcyclo propyl oder Cyclooctyl;
- Aryl, Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl;
- Hetaryl einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 8-gliedri gen Ringen, die ggf. ein oder mehrere Heteroatome wie S, N oder O enthalten können,
- Alkylaryl verzweigtkettige oder unverzweigtkettige C₁-C₄-Al kyl-phenyl- oder C₁-C₆-Alkyl-naphthylreste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, 1-Methylethylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpropylphenyl, 1,1-Dimethyl ethylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propynaphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl oder 1,1-Dimethylethylnaphthyl,
- Alkylhetaryl verzweigtkettige oder unverzweigtkettige C₁-C₄-Alkylhetarylreste, die einfache oder kondensierte aroma tische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 8-gliedrigen Ringen, die ggf. ein oder mehrere Heteroa tome wie S, N oder O enthalten können, bedeutet.

R¹ und R² können außerdem zusammen einen Ring mit 3 bis 8 Kohlen stoffatomen im Ring bilden.

Alle genannten Reste R¹ oder R² können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der unter R³ genannten Reste substituiert sein.

R³ und R⁴ bezeichnen in den Verbindungen der Formeln I, III, IV, V, VII und IX unabhängig voneinander Wasserstoff oder substi tuiertes oder unsubstituiertes C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈- Alkinyl, Aryl, Hetaryl, Halogen, NR⁵R⁶, OR⁶, SR⁶, COOR⁶, CONR⁵R⁶, Nitro, Cyano oder R³ und R⁴ bilden zusammen ein anelliertes aroma tisches oder aliphatisches System, wobei

- Alkyl verzweigte oder unverzweigte C₂-C₈-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethyl propyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl oder n-Octyl;
- Alkenyl verzweigte oder unverzweigte C₂-C₈-Alkenylketten, wie beispielsweise Ethenyl, Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methylpropenyl, 1-Pentenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-1-butenyl, 2-Methyl-1-butenyl, 3-Methyl-1-butenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-1- propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 1-Hexenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-1-pentenyl, 2-Methyl-1- pentenyl, 3-Methyl-1-pentenyl, 4-Methyl-1-pentenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2- pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3- pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl- 2-butenyl, 1,1-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dimethyl-1-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl- 1-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-1-butenyl, 2,3-Dimethyl- 2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-1-butenyl, 3,3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-1-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-1-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1- methyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-methyl-1-propenyl, 1-Ethyl-2- methyl-2-propenyl, 1-Heptenyl, 2-Heptenyl, 3-Heptenyl, 4-Heptenyl, 5-Heptenyl, 6-Heptenyl, 1-Octenyl, 2-Octenyl, 3-Octenyl, 4-Octenyl, 5-Octenyl, 6-Octenyl oder 7-Octenyl,
- Alkinyl verzweigte oder unverzweigte C₂-C₈-Alkinylketten, wie beispielsweise Ethinyl, Prop-1-in-1-yl, Prop-2-in-1-yl, n-But-1-in-1-yl, n-But-1-in-3-yl, n-But-1-in-4-yl, n-But-2-in-1-yl, n-Pent-1-in-1-yl, n-Pent-1-in-3-yl, n-Pent-1-in-4-yl, n-Pent-1-in-5-yl, n-Pent-2-in-1-yl, n-Pent-2-in-4 -yl, n-Pent-2-in-5-yl, 3-Methyl-but-1-in-3-yl, 3-Methyl-but-1-in-4-yl, n-Hex-1-in-1-yl, n-Hex-1-in-3-yl, n-Hex-1-in-4-yl, n-Hex-1-in-5-yl, n-Hex-1-in-6-yl, n-Hex-2-in-1-yl, n-Hex-2-in-4-yl, n-Hex-2-in-5-yl, n-Hex-2-in-6-yl, n-Hex-3-in-1-yl, n-Hex-3-in-2-yl, 3-Methyl pent-1-in-1-yl, 3-Methyl-pent-1-in-3-yl, 3-Methyl-pent-1-in-4-yl, 3-Methyl-pent-1-in-5-yl, 4-Methyl-pent-1-in-1-yl, 4-Methyl-pent-2-in-4-yl 4-Methyl-pent-2-in-5-yl, Heptinyl oder Octinyl
- Aryl, Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl;
- Hetaryl einfache oder kondensierte aromatische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 8-gliedri gen Ringen, die ggf. ein oder mehrere Heteroatome wie S, N oder O enthalten können,
- Halogen, NR⁵R⁶, OR⁶, SR⁶, COOR⁶, CONR⁵R⁶, Nitro, Cyano bedeutet oder R³ und R⁴ bilden zusammen ein anelliertes aromatisches oder aliphatisches System.

Alle genannten Reste R³ oder R⁴ können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der unter R³ genannten Reste substituiert sein.

R⁵ bezeichnet in den Verbindungen NR⁵R⁶ oder CONR⁵R⁶ Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₆-Alke nyl, C₃-C₈-Alkinyl, Aryl, C₃-C₈-Cycloalkyl ohne oder mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ring, C₁-C₄-Alkylaryl, C₁-C₄-Alkyl hetaryl, C₁-C₆-Alkyl-(Z)_m-CO-, C₃-C₆-Alkenyl-(Z)_m-CO-, Aryl-(Z)_mCO-, C₁-C₄-Alkylaryl-(Z)_m-CO-, C₃-C₈-Cycloalky-(Z)_m-CO-, C₁-C₈-Alkyl-SO₂-, Aryl-SO₂-, C₁-C₄-Alkylaryl-SO₂-, wobei in den vorgenannten Bezeichnungen wie Alkyl, Alkenyl, Aryl oder in den Formeln

- Alkyl verzweigte oder unverzweigte C₁-C₄-Alkylketten, C₁-C₆- Alkylketten oder C₁-C₈-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethyl propyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methyl pentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethyl butyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethyl butyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, Heptyl oder Octyl;
- Alkenyl verzweigte oder unverzweigte C₂-C₆-Alkenylketten, wie beispielsweise Ethenyl, Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methylpropenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl- 2-butenyl, 1,1-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl- 2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1- methyl-2-propenyl oder 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl,
- Alkinyl verzweigte oder unverzweigte C₃-C₈-Alkinylketten, wie beispielsweise n-Pent-2-in-4-yl, n-Pent-2-in-5-yl, n-Hex-2-in-4-yl, n-Hex-2-in-5-yl, n-Hex-2-in-6-yl, n-Hex-3-in-2-yl, 4-Methyl-pent-2-in-4-yl, 4-Methyl-pent-2-in-5-yl, Heptinyl oder Octinyl;
- Aryl, Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl;
- Cycloalkyl verzweigte oder unverzweigte C₃-C₈-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, der ggf. ein oder mehrere Heteroatome wie S, N oder O enthalten kann, wie Cyclo propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propylcyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1-Methyl-1-butylcy clopropyl, 1,2-Dimethylcyclopropyl, 1-Methyl-2-Ethylcyclo propyl oder Cyclooctyl;
- Alkylaryl verzweigtkettige oder unverzweigtkettige C₁-C₄-Al kyl-phenyl- oder C₁-C₆-Alkyl-naphthylreste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, 1-Methylethylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpropylphenyl, 1,1-Dimethyle thylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propynaphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl oder 1,1-Dimethylethylnaphthyl,
- Alkylhetaryl verzweigtkettige oder unverzweigtkettige C₁-C₄-Alkylhetarylreste, die einfache oder kondensierte aroma tische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 8-gliedrigen Ringen, die ggf. ein oder mehrere Heteroa tome wie S, N oder O enthalten können,
- Z = O, NH und m = 0 und 1, bedeutet.

R⁶ bezeichnet in den Verbindungen NR⁵R⁶, OR⁶, SR⁶, COOR⁶ oder CONR⁵R⁶ Wasserstoff oder substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₄-Alkylaryl, C₁-C₄-Alkylhetaryl, wobei

- Alkyl verzweigte oder unverzweigte C₁-C₆-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethyl propyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl;
- Cycloalkyl verzweigte oder unverzweigte C₃-C₈-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, der ggf. ein oder mehrere Heteroatome wie S, N oder O enthalten kann, wie Cyclo propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propylcyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1-Methyl-1-butylcy clopropyl, 1,2-Dimethylcyclopropyl, 1-Methyl-2-Ethylcyclo propyl oder Cyclooctyl;
- Alkylaryl verzweigtkettige oder unverzweigtkettige C₁-C₄-Al kyl-phenyl- oder C₁-C₆-Alkyl-naphthylreste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, 1-Methylethylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpropylphenyl, 1,1-Dimethyl ethylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propynaphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl, 1,1-Dimethylethylnaphthyl oder Methyl-9-fluorenyl,
- Alkylhetaryl verzweigtkettige oder unverzweigtkettige C₁-C₄-Alkylhetarylreste, die einfache oder kondensierte aroma tische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 8-gliedrigen Ringen, die ggf. ein oder mehrere Heteroa tome wie S, N oder O enthalten können, bedeutet.

Alle genannten Reste R⁵ oder R⁶ können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der unter R³ genannten Reste substituiert sein.

R⁷ bezeichnet in den Verbindungen der Formel III substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₆-Alkyl-OCO-, C₃-C₆-Alkenyl-OCO-, C₃-C₈-Cycloalky-OCO-, C₁-C₄-Alkylaryl-OCO-, wobei in den vorge nannten Bezeichnungen wie Alkyl, Alkenyl, Aryl oder in den For meln

- Alkyl verzweigte oder unverzweigte C₁-C₄-Alkylketten oder C₁-C₆-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethyl butyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethyl butyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl;
- Alkenyl verzweigte oder unverzweigte C₃-C₆-Alkenylketten, wie beispielsweise Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1,1-Dimethyl-2-propenyl, 1,2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4 -Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 1-Methyl-3-pentenyl, 2-Methyl-3-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-pentenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1,1-Dimethyl- 2-butenyl, 1,1-Dimethyl-3-butenyl, 1,2-Dimethyl-2-butenyl, 1,2-Dimethyl-3-butenyl, 1,3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl- 2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 3,3-Dimethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1- methyl-2-propenyl oder 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl,
- Cycloalkyl verzweigte oder unverzweigte C₃-C₈-Cycloalkylketten mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring, der ggf. ein oder mehrere Heteroatome wie S, N oder O enthalten kann, wie Cyclo propyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, 1-Methylcyclopropyl, 1-Ethylcyclopropyl, 1-Propylcyclopropyl, 1-Butylcyclopropyl, 1-Pentylcyclopropyl, 1-Methyl-1-butylcy clopropyl, 1,2-Dimethylcyclopropyl, 1-Methyl-2-Ethylcyclo propyl oder Cyclooctyl;
- Alkylaryl verzweigtkettige oder unverzweigtkettige C₁-C₄-Al kyl-phenyl- oder C₁-C₆-Alkyl-naphthylreste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, 1-Methylethylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpropylphenyl, 1,1-Dimethyle thylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propynaphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl, 1,1-Dimethylethylnaphthyl oder 9-Me thylfluorenyl, bedeutet.

R⁸ bezeichnet in den Verbindungen der Formeln I oder VIII substi tuiertes oder unsubstituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkylaryl, C₁-C₄Alkylhetaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ringsystem, wobei

- Alkyl verzweigte oder unverzweigte C₁-C₆-Alkylketten wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethyl propyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl oder 1-Ethyl-2-methylpropyl;
- Alkylaryl verzweigtkettige oder unverzweigtkettige C₁-C₄-Al kyl-phenyl- oder C₁-C₆-Alkyl-naphthylreste wie Methylphenyl, Ethylphenyl, Propylphenyl, 1-Methylethylphenyl, Butylphenyl, 1-Methylpropylphenyl, 2-Methylpropylphenyl, 1,1-Dimethyle thylphenyl, Methylnaphthyl, Ethylnaphthyl, Propynaphthyl, 1-Methylethylnaphthyl, Butylnaphthyl, 1-Methylpropylnaphthyl, 2-Methylpropylnaphthyl, 1,1-Dimethylethylnaphthyl oder 9-Me thylfluorenyl, bedeutet,
- Alkylhetaryl verzweigtkettige oder unverzweigtkettige C₁-C₄-Alkylhetarylreste, die einfache oder kondensierte aroma tische Ringsysteme mit einem oder mehreren heteroaromatischen 3- bis 8-gliedrigen Ringen, die ggf. ein oder mehrere Heteroa tome wie S, N oder O enthalten können, bedeutet.

R⁹ bezeichnet in den Verbindungen der Formel IX Wasserstoff oder die unter R⁸ bezeichneten Reste.

G in der Formel IX bedeutet NR¹⁰R¹¹ oder OR¹¹, wobei R¹⁰ und R¹¹ un abhängig voneinander, die unter R⁶ bezeichneten Reste bedeuten.

Alle genannten Reste R⁷ R⁸, R⁹, R¹⁰ oder R¹¹ können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der unter R³ genannten Reste substituiert sein.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Chinazolindion derivate wird vorteilhafterweise in einer Reaktionssequenz durchgeführt (Schema I)

Schema I

Reaktionssequenz des erfindungsgemäßen Verfahrens

Die Ausgangsverbindungen der Formel II in Schema I werden aus den funktionalisierten Polymeren durch Umsetzungen mit geeignet geschützten Aminosäuren erhalten (Sieber, Tetrahedron Lett. 28, 1987: 6147) oder sind in Form geeignet geschützter Derivate kom merziell erhältlich (Novabiochem), wobei als Schutzgruppen Tri tyl, Tert.-butyloxycarbonyl, Fluorenylmethoxycarbonyl, Benzyloxy carbonyl, Nitroveratryloxycarbonyl vorteilhaft sind. Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen sind dem Fachmann hinlänglich bekannt, so daß hier nur auf die entsprechenden ver wiesen werden kann (Fields et al., Int. J. Peptide Protein Res. 35, 1990: 161, Müller in Houben Weyl, Methoden d. org. Chem. Bd. XV, S. 20-906 Thieme Verlag Stuttgart, 1974, Kocienski et al. Org. Synth. 1905: 2315 und Protecting Groups Thieme Verlag, 1994, Novabiochem Catalog & Peptide Synthesis Handbook 1987/1988 Syn thesis Notes, Novabiochem Combinatorial Chemistry Catalog & Solid Phase Organic Chemistry Handbook 1987).

Die weitere Umsetzung zu den gewünschten Verbindungen der allge meinen Formel (V) sind auf mehreren Wegen möglich.

Bevorzugt wird ein N-geschütztes Aminobenzoesäurederivat (III) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II) umgesetzt und dann der als Schutzgruppe dienende Rest R⁷ entfernt (Schema II).

Schema II

Synthese mit Aminobenzoederivaten

Die Umsetzung zu den Verbindungen der Formel V mit aktivierten Aminobenzoesäurederivaten wird vorteilhaft mit dem entsprechenden vorher bereiteten Säurechloriden oder dem in situ erzeugten Fluo riden - hierzu wird beispielsweise TFFH oder Cyanurfluorid ver wendet- bzw. mit den Bromiden - dies wird durch Zusatz von z. B. PyBrop (Bromo-tris-pyrrolidinophosphoniumhexafluorophosphat) er halten - oder einem in dem Fachmann bekannten Aktivesterverfah ren, beispielsweise unter Zusatz von HOBT (Hydroxybenzotriazol) oder HOAT und einem Uroniumsalz - stellvertretend seien hier nur TBTU (2(1H-Benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluroniumtetra fluoroborat) oder HOAT genannt - oder unter Carbodiimid/HOBT bzw. Pentafluorphenozusatz, durchgeführt. Diese Reaktionen bedürfen keiner näheren Erläuterung, da sie dem Fachmann zur Genüge be kannt sind und in der oben genannten Fachliteratur (Fields et al., etc.) nachzulesen sind. Diese vorher genannten Aminoben zoesäure aktivierenden Gruppen seien beispielhaft für die säu reaktivierende Gruppe Q genannt.

Als Schutzgruppe R⁷ für die Aminosäure sind Trityl, tert.-butylox ycarbonyl, fluorenylmethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, nitrover atryloxycarbonyl vorteilhaft geeignet. Die Verfahren zur Abspal tung dieser Schutzgruppen sind dem Fachmann bekannt und bedürfen ebenfalls keiner näheren Erläuterung und sind ebenfalls in der oben genannten Literatur nachzulesen.

Alternativ zur Umsetzung mit aktivierten, geschützten Aminoben zoesäurederivaten und anschließender Entfernung der Schutzgruppe können Verbindungen der allgemeinen Formel (V) auch erhalten wer den, in dem man Verbindungen der Formel (II) mit Isatosäureanhy driden der Formel (IV) umgesetzt (Schema III).

Schema III

Synthese mit Isatosäureanhydriden

Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel bevorzugt in apro tischen, organischen Lösungsmitteln wie Toluol, DMF (DMF = Dimethylformamid), NMP (NMP = N-Methylpyrrolidon) oder höheren Homologen der halogenierten Kohlenwasserstoffe bevorzugt in DMF oder DMSO (Dimethylsulfoxid), wobei zwischen 1 bis 10 Äquivalenten (= Eq), bevorzugt zwischen 1 bis 3 Eq der Verbindung IV mit den polymergebundenen Verbindungen in einem Temperaturber eich von -40 bis +250°C, bevorzugt zwischen 50 und +200°C, be sonders bevorzugt +100 und +150°C umgesetzt werden.

Reaktionen, die zu Verbindungen der Formel VII führen, werden dann unter Zusatz von Phosgen oder Phosgenäquivalenten der Formel (VI) von denen hier stellvertretend und ohne eine Einschränkung vornehmen zu wollen Diphosgen, Triphosgen, Chlorameisensäure nitrophenylester, Dinitrophenylcarbonat genannt seien; bevorzugt ist Triphosgen, das in einem Lösungsmitteln bevorzugt in einem mäßig polaren Lösungsmittel wie CH₂Cl₂, CHCl₃ oder höheren homo gen der halogenierten Kohlenwasserstoffe, Toluol, Benzol, NMP oder THF mit den polymergebundenen Verbindungen bei Temperaturen von 0°C bis 40°C, bevorzugt zwischen 10 bis 40°C, besonders bevorzugt zwischen 15 bis 25°C und ganz besonders bevorzugt bei 20°C umgesetzt wird (Schema IV).

Schema IV

Cyclisierung

D bedeutet beispielsweise in den Verbindungen der Formel (VI) eine nucleofuge Gruppe, welche die Cyclisierung ermöglicht.

Als nucleofuge Gruppen seien Fluchtgruppen wie Halogen wie Br oder Cl oder Gruppen wie

genannt.

E in den Verbindungen der Formel VI hat die für D genannte Bedeu tung und kann gleich oder verschieden von D sein.

Diese Verbindungen können wie z. B. in Wehler, J., Westman J. Tet rahedron Lett. 1996 4771 und der darin zitierten Literatur beschrieben durch spezielle NMR-Techniken direkt am Polymer charakteri siert werden; diese Methode ist jedoch nicht auf alle Polymere anwendbar, so daß zur Charakterisierung eine Abspaltung der Mo leküle vorteilhafterweise vorgenommen wird. Die so erhaltenen Verbindungen sind in organischen Solventien löslich und können durch NMR, HPLC und/oder HPLC/MS charakterisiert werden.

Die weitere Derivatisierung von Verbindungen der Formel VII mit R⁸ zu Verbindungen der Formel I ist beispielsweise unter Behandlung mit einer Base und einer für nucleophile Substitutionen zugängli chen Verbindung R⁸-FG (VIII) möglich (Schema V). Als Base eignen sich anorganische Carbonate (K₂CO₃, Na₂CO₃) NaH eventuell unter Zusatz eines Kronenethers, sowie starke Aminbasen wie Tetrame thylguanidin, Diazabicycloundecen, Schwesinger-Basen und die Lithium, Natrium oder Kaliumverbindungen niederer Alkohole wie Methanol, Ethanol, tert-Butanol. Desweiteren können starke nicht nucleophile Basen wie LDA (Lithiumdiisopropylamid), LiHMDS (Li thiumhexamethyldisiliazid), KHMDS (Kaliumhexamethyldisiliazid), NAHMDS (Natriumhexamethyldisilazid) eingesetzt werden.

Schema V

Alkylierung

Als Lösungsmittel sind vorteilhaft aprotische, organische Lösung smittel wie Diethyleter, THF, Dioxan oder Toluol geeignet.

Als Alkylierungsmittel (VIII) zur Alkylierung des Stickstoffes bzw. als Fluchtgruppe (FG) sind prinzipiell alle Alkylierungsmit tel geeignet, wie beispielsweise Alkylhalogenide des Chlor, Brom oder Iods, Sulfonsäureester wie Nosylate, Brosylate, Mesylate, Tosylate, Triflate, Tresylate oder Nonaflate oder Schwefelsäure ester wie Dimethylsulfat oder quartäre Ammoniumsalze wie Trialkyl ammonium. Aus Kostengründen sind die Alkylhalogenide oder in ei nigen Fällen die quartären Ammoniumsalze bevorzugt.

Die Umsetzung erfolgt typischerweise in der Art, daß die Verbin dungen der allgemeinen Formel VII in THF vorgelegt werden und unter Schutzgas in einem Temperaturbereich von -80°C bis +25°C, bevorzugt bei -20 bis 0°C mit 0,5 bis 10 Eq bevorzugt 1 bis 5 Eq. der Base versetzt werden und nach längerer Inkubation mit 5 bis 40 Eq. bevorzugt 15 bis 30 Eq. des Alkylierungsreagenz R⁸-FG zur Reaktion gebracht werden. Zur Erreichung vollständigen Umsatzes kann es von Vorteil sein, diesen Vorgang mehrfach zu wiederholen.

Die zur Anbindung an das Polymer benutzten Bindungen (= A-P) sind derart, daß unter geeigneten Bedingungen eine Spaltung unter Ablösung der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder VII von der festen Phase möglich ist (siehe Schema VI).

Schema VI

Abspaltung von der festen Phase

Geeignete Bedingungen sind beispielsweise für den Fall, daß A-P eine Ester-Bindung (z. B. Wang oder Tentagel-Harze) oder Amidbin dung (z. B. Rink oder Sieber-Harz) starke organische oder mineral ische Säuren wie z. B. Trifluoressigsäure oder HCl in organische Solventien wie halogenierten Kohlenwasserstoffen, THF, eventuell unter Zusatz von Kationenscavengern wie z. B. EDT (Ethan-1,2-di thiol).

Typischerweise wird hierzu das Polymer in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie beispielsweise ein Gemisch von 20-99% TFA in CH₂Cl₂ und Wasser solange behandelt bis die A-P-Bindung gespalten wurde beispielsweise für 1 bis 3 h, ansch ließend abfiltriert und die filtrierte Lösung eingeengt.

Alternativ dazu ist für Verbindungen mit einer Esterbindung zum polymeren Träger auch eine basische Abspaltung möglich. Hierzu sind Alkalihydroxide wie NaOH, LiOH in Form ihrer wäßrigen Lösun gen eventuell unter Zusatz organische Solventien wie etwa THF vorteilhaft geeignet. Daneben kann die basische Abspaltung auch unter gleichzeitiger Veresterung durchgeführt werden, wenn als Base beispielsweise die Alkalimetallsalze niederer Alkohole (z. B. NaOMe oder NaOEt) im entsprechenden Alkohol gelöst, verwen det werden.

Auch die Aminolyse beispielsweise mit nucleophilen organischen primären oder sekundären Aminen führt zur Abspaltung der Produkte vom Harz., hierzu sind vor allem Amine wie Methylamin, Benzylamin etc. in Form ihrer Lösungen in aprotischen Lösungsmitteln wie etwa Toluol oder THF besonders geeignet.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in der dargestellten Gesamt sequenz ausgehend von Verbindungen der Formel (II) zu Verbindun gen der Formel (I) über die Verbindungen (V) und (VII) durchge führt werden und die synthetisierten Verbindungen (I) können schließlich vom festen Träger zu Verbindungen der Formel (IX) ab gespalten werden. Aber auch die Produkte auf allen anderen Zwi schenstufen der Synthese können von der festen Phase abgespalten werden.

Neben dieser Gesamtsynthese können aber auch nur Teilschritte der Synthese durchlaufen werden. Beispielsweise kann die Synthese auf Stufe der Verbindungen (VII) beendet werden (Schema I) oder aber die Synthese kann auf Stufe der Verbindungen (V) begonnen und auf Stufe der Verbindungen (VII) oder (I) beendet werden.

Ein wesentlicher Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens ist da bei die Cyclisierung unter Verwendung von Verbindungen der Formel (VI).

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in einer Reihe paralleler automatisierter Syntheseansätze durchgeführt werden. Auch Reak tantengemische können in einem Syntheseansatz oder parallelen Syntheseansätzen eingesetzt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich sehr gut zur Erzeugung einer großen Zahl strukturell vielfältiger Verbindungen der Formeln I, VII oder IX, da die Substituenten R¹ bis R⁸ unabhängig voneinander auf einfache Weise breit variierbar sind.

Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt darin, daß für die Synthese leichtherstellbare Fmoc-geschützte Anthranilate verwendet werden können. Diese urethangeschützten Anthranilate sind zum einen in einer Eintopfreaktion ohne Reini gung in großen Mengen zugänglich und zum anderen lagerstabil.

Die Herstellung dieser urethangeschützten Anthranilate entspricht dem Verfahren zur Darstellung der Fmoc-geschützten Aminosäuren und ist literaturbekannt.

Im Vergleich zu Reaktionen in Lösung weisen die Umsetzungen am polymeren Träger große Vorteile auf. So findet man in den Pro dukten erheblich weniger Verunreinigungen, so daß eine chromato graphische Auftrennung nicht erforderlich ist. Die guten Ausbeu ten, die hohe Reinheit der abgespaltenen Produkte und die einfa che Reaktionsführung des erfindungsgemäßen Verfahrens machen seine Anwendung im Rahmen der kombinatorischen Synthese sehr attraktiv. Besonders vorteilhaft bei diesem Verfahren ist beispielsweise, daß auf die Verwendung teurer selbsthergestellter polymergebundener Startmoleküle verzichtet werden kann, da käuf liche preiswerte Edukte im Handel erhältlich sind und verwendet werden können.

Das Verfahren eignet sich auch besonders gut zur Herstellung definierter Gemische von Chinazolindionderivaten der Formel I, VII oder IX. Dazu geht man nicht von einer Einzelsubstanz aus, die an die feste Phase gebunden wird, sondern bindet ein Gemisch, bevorzugt ein nach Stöchiometrie und Substanzen bekanntes Gemisch, an die feste Phase.

Der festphasengebundene Reaktionspartner wird dann gemäß dem be schriebenen Verfahren mit anderen Reaktionspartnern umgesetzt.

Der Vorteil dieser Festphasensynthese liegt in der schnellen Erzeugung einer Vielzahl von einzelnen Verbindungen, die anschließend auf ihre Wirksamkeit in Testsystemen untersucht werden können. Diese Vielzahl von einzelnen Verbindungen bilden sog. Substanzbibliotheken.

Zur Testung können die Substanzgemische entweder vorher aufge trennt werden oder direkt in Form der Gemische eingesetzt werden. Im zweiten Fall erfolgt eine Identifizierung eines potentiellen Wirkstoffes nach der Testung.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens für gebundene oder freie Chinazolindionderivate der Formeln I, VII oder IX zur Generierung von Substanzbibliotheken.

Hierunter ist sowohl die oben beschriebene Erzeugung von Chinazo lindiongemischen als auch die Herstellung einer Vielzahl von Einzelsubstanzen der Formeln I, VII oder IX, beispielsweise durch paralleles Ausführen vieler gleichartiger Reaktionen, bei der jeweils ein Reaktionspartner verändert wurde, zu verstehen.

Das parallele Ausführen vieler gleichartiger Reaktionen erlaubt auf schnelle Weise die systematische Variation aller funktio nellen Gruppen in den Formeln I, VII oder IX.

Die so erzeugbaren Substanzbibliotheken können im sogenannten Massenscreening schnell auf eine bestimmte Wirksamkeit überprüft werden. Dadurch wird die Suche nach potenten Wirkstoffen stark beschleunigt.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Veranschaulichung der Erfindung, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken.

Beispiel 1

100 mg (ca. 0,1 mMol) polymer gebundene Aminosäure (Polymer z. B. C1-Tritylharz, Wangharz, Rink-Harz) wurden in einer 5 ml Spritze mit Polypropylenfritte und Septum in 4 ml NMP zweimal mit je 0,3 mMol der entsprechenden 2-N-Fmoc-aminobenzoesäure, 85 µl (0,5 mMol) Diisopropylethylamin, 46 mg (0,3 mMol) Hydroxybenzo triazol und 96 mg (0,3 mMol) TBTU geschüttelt bis der Ninhydrin- Test vollständigen Umsatz anzeigte. Der Ansatz wurde abgesaugt und mit je mit zweimal 3 ml N-Methylpyrrolidon gewaschen.

Das Polymer wurde in 3 ml einer 40%igen Lösung von Piperidin in N-Methylpyrrolidon für eine 1/2 h geschüttelt, abgesaugt, mit 3 ml N-Methylpyrrolidon gewaschen und erneut für 1/2 h in 3 ml einer 40%igen Lösung von Piperidin in N-Methylpyrrolidon ge schüttelt. Das Polymer wurde abgesaugt und dreimal mit je 3 ml N-Methylpyrrolidon, dreimal 3 ml THF und dreimal 3 ml Methylen chlorid gewaschen.

Die entsprechend der Vorschrift erhaltene Verbindung V wurde in 2 ml Methylenchlorid nacheinander mit 20 mg (0,07 mMol) Triphos gen und 69 µl (0,4 mMol) Diisopropylamin versetzt und 16 h ge schüttelt. Nach dem Absaugen wurde dreimal mit 3 ml Methylen chlorid nachgewaschen und im Vakuum getrocknet. Die Charakteri sierung erfolgte durch Abspaltung des Chinazolindions (VII) vom Polymer und Analyse über HPLC (Gromsil 80 ODS-7 Laufmittel: Acetonitril/Wasser 0 bis 100%, 15 min.) und/oder ¹³C-NMR (in DMSO 270 MHz).

Die Abspaltung vom Harz wurde unter sauren oder basischen Bedin gungen durchgeführt.

100 mg des Polymers wurden in 3 ml einer 95 Vol-% Lösung von Tri fluoressigsäure in Methylenchlorid für 1 h geschüttelt, vom Poly mer abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft.

Auf diesem Wege wurden die folgenden Verbindungen synthetisiert und unter sauren Bedingungen vom Polymer abgespalten.

a) 3-(1'-carboxy-3'-methylbutyl)-Chinazolin-2,4-dion
R_t = 8, 6 min.,
MS-FAB (M/z) = 276
δ (ppm) = 171,1 (COOH), 161,7 (C2), 149,7 (C1), 139,3, 135,3 127,5, 122,7, 115,2, 113,3 (Aryl-C), 51,4 (C1'), 37,2 (CH₂CH(CH₃)₂, 24,8 (CH₂ CH(CH₃)₂), 22,9 (CH₂CH(CH₃)₂), 21,7 (CH₂CH(CH₃)₂).
b) 3-(1'-carboxy-2-carboxy-ethyl)-Chinazolin-2,4-dion
R_t = 5,3 min,
δ(ppm) = 171,9, 170,4 (COOH), 161,5 (C2), 149,9 (C1), 139,3, 135,4, 127,5, 122,8, 115,2, 113,1 (Aryl-C), 53,5 (C1'), 49,5 (CH₂).
c) 3-(1'-carboxy-2'-hydroxy-ethyl)-Chinazolin-2,4-dion
R_t = 2 min,
δ (ppm) = 169,4 (COOH), 161,8 (C2), 149,9 (C1), 139,4, 135,1, 127,4, 122,5, 115,0, 113,6 (Aryl-C) , 58,1 (CH₂OH), 53,5 (C1').
d) 3-(1'-carboxy-2'-methylpropyl)-Chinazolin-2,4-dion
R_t = 7,73 min,
MS-FAB
(M/z) = 262
δ (ppm) = 170,4 (COOH), 161,7 (C2), 149,9 (C1), 139,3, 135,4, 127,5, 122,8, 115,2, 113,1 (Aryl-C), 57,9 (C1'), 26,7 (C)CH₃)₂), 22,1 (C(CH₃)₂), 18,7 (C(CH₃)₂).
e) 3-(1'-carboxy-1'-methylethyl)-Chinazolin-2,4-dion
R_t = 6,3 min,
MS-FAB (M/z) = 234
f) 3-(1'-carboxy-2'-methylbutyl)-Chinazolin-2,4-dion
R_t = 8,5 min,
MS-FAB
(M/z) = 262
δ (ppm) = 170,4 (COOH), 161,7 (C2), 149,9 (C1), 139,3, 135,4, 127,5, 122,8, 115,2, 113,1 (Aryl-C), 57,4 (C1'), 32,6 (C(CH₃)C₂H₅), 24,5 (C-CH₂H₅), 18,0 (CH₃), 10,6 (CH₃).
g) 3-(1'-carboxy-2'-phenylethyl)-Chinazolin-2,4-dion
R_t = 8,5 min,
MS-FAB (M/z) = 310
h) 3-(1'-carboxy-3'-thiomethylethyl)-Chinazolin-2,4-dion
R_t = 7,6 min,
MS-FAB (M/z) = 294
i) 3-(1'-carboxy-2'-p-hydroxy-phenylethyl)-Chinazolin-2,4-dion
R_t = 6,8 min,
MS-FAB (M/z) = 328
j) 3-(1'-carboxy-2'-p-methoxy-phenylethyl)-Chinazolin-2,4-dion
R_t = 8,4 min,
MS-FAB (M/z) = 340
k) 3-(1'-carboxy-2'-p-nitro-phenylethyl)-Chinazolin-2,4-dion
R_t = 8,5 min,
MS-FAB (M/z) = 355
l) 3-(3'-carboxy-propyl)-Chinazolin-2,4-dion
R_t = 6,5 min,
MS-FAB (M/z) = 248
m) 3-(1'-carboxy-propyl)-Chinazolin-2,4-dion
R_t = 7,2 min,
MS-FAB (M/z) = 248
n) 3-(1'-carboxy-5'-pentyl)-Naphthoechinazolin-2,4-dion
R_t = 4,7 min,
MS-FAB (M/z) = 341
o) 3-(1'-carboxy-ethyl)-6-iod-chinazolin-2,4-dion
R_t = 8,2 min,
MS-FAB (M/z) = 360
p) 3-(1'-carboxy-3'-methylbutyl)-6-iod-chinazolin-2,4-dion
R_t = 10,1 min.
δ (ppm) = 170,9 (COOH), 160,5 (C2), 149,5 (C1), 143,3, 138,9, 135,4, 117,6, 115,4, 85,5 (Aryl-C), 51,6 (C1'), 37,2 (CH₂CH(CH₃)₂), 24,8 (CH₂ CH(CH₃)₂), 22,9 (CH₂CH(CH₃)₂), 21,7 (CH₂CH(CH₃)₂)
q) 3-(1'-carboxyamido-3'-methylbutyl)-chinazolin-2,4-dion
R_t = 7,81 min.
MS-FAB (M/z) = 275.

Durch basische Abspaltung (für basenlabile Verbindungen) wurde nach Synthese und folgender Anweisung 3-(1'-carboxy-2'-(3''-N- tert.-butyloxycarbonyl-indoyl)ethyl)-chinazolin-2,4-dion erhal ten.

100 mg polymergebundenes Chinazolindion der Formel VII wurden mit 3 ml THF und 1 ml ein 1M Lösung von LiOH in Wasser versetzt und 4 h geschüttelt. Die Lösung wurde abfiltriert, mit 5 ml Essig säureethylester und 5 ml konzentrierter Essigsäure versetzt und die Phasen getrennt. Einengen der organischen Phase lieferte die Chinazolindione der Formel VII

r) 3-(1'-carboxy-2'-(3''-N-tert.-butyloxycarbonyl-indoyl)ethyl)- chinazolin-2,4-dion
R_t = 10,9 min.
MS-FAB (M/z) = 449

Beispiel 2

Derivatisierung der Verbindungen der allgemeinen Formel VII zu Verbindungen der Formel I.

112 mg (ca. 0,1 mmol) polymergebundenes Chinazolindion VII wurden unter N₂ in 2 ml THF suspendiert und mit 1 ml (0,5 mmol) einer 0,5 M Lösung von KHMDS in Toluol versetzt. Die Suspension wurde für 2 h geschüttelt und anschließend 0,5 g (3 mmol) Benzylbromid in 2 ml THF gelöst zugegeben und weiter geschüttelt (16 h). Es wurde abfiltriert, mit THF gewaschen und erneut mit KHMDS und Benzylbromid behandelt.

Das Produkt wurde unter sauren oder basischen Bedingungen wie unter Beispiel 1 beschrieben vom Polymer abgelöst.

a) 1-Phenylmethyl-3-(1'-carboxy-3'-methybutyl)-china zolin-2,4-dion
R_t = 11,3 min.
MS-FAB (M/z) = 366

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II
mit einem N-geschützten 2-Aminobenzoesäurederivat der allge meinen Formel III,
oder einem Isatosäureanhydridderivat der allgemeinen Formel IV
zu Verbindungen der Formel V
umsetzt und diese dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel VI
zu Verbindungen der Formel VII
umsetzt und anschließend mit Verbindungen der Formel VIII (R⁸-FG) zu Verbindungen der Formel I alkyliert,
wobei die in den Formeln I bis VIII genannten Variablen und Substituenten folgende Bedeutung haben:
(P) eine feste Phase
(A) O, NH,
R¹, R² unabhängig voneinander Wasserstoff, substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₆- Alkyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, Aryl, Hetaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ringsystem, C₁-C₄-Alkylaryl oder C₁-C₄-Alkylhetaryl mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ring oder R¹ und R² bilden zusammen einen Ring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen im Ring,
R³, R⁴ unabhängig voneinander H, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, Aryl, Heta ryl, Halogen, NR⁵R⁶, OR⁶, SR⁶, COOR⁶, CONR⁵R⁶, Nitro, Cy ano oder R³ und R⁴ bilden zusammen ein anelliertes aroma tisches oder aliphatisches System,
R⁵ H, substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₈-Alkinyl, Aryl, C₃-C₈-Cycloalkyl ohne oder mit einem oder mehreren Heteroatomen im Ring, C₁-C₄-Alkylaryl, C₁-C₄-Alkylhetaryl, C₁-C₆-Alkyl-(Z)_m-CO-, C₃-C₆-Alkenyl-(Z)_m-CO-, Aryl-(Z)_m-CO-, C₁-C₄-Alkyl aryl-(Z)_m-CO-, C₃-C₈-Cycloalkyl-(Z)_m-CO-, C₁-C₈-Alkyl- SO₂-, Aryl-SO₂-, C₁-C₄-Alkylaryl-SO₂-,
R⁶ H, substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₈-Alkyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₄-Alkylaryl, C₁-C₄-Alkylhetaryl,
R⁷ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₆-Alkyl-OCO-, C₃-C₆-Alkenyl-OCO-, C₃-C₈-Cycloalky-OCO-, C₁-C₄-Alkyl aryl-OCO-,
R⁸ substituiertes oder unsubstituiertes C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Alkylaryl, C₁-C₄-Alkylhetaryl mit einem oder meh reren Heteroatomen im Ringsystem bedeutet
(Z) O, NH
(m) 0, 1
X, Y unabhängig voneinander 0 bis 6,
D, E unabhängig voneinander Imidazolyl, Triazolyl, Nitrophenyl, Halogen, Succin imidyl, Pentafluorphenolat oder OCCl₃
Q eine Säure aktivierende Gruppe
FG eine Fluchtgruppe.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem N-geschützten 2-Aminoben zoesäurederivat der allgemeinen Formel III, oder einem Isatosäureanhydridderivat der allgemeinen Formel IV zu Ver bindungen der Formel V umsetzt und diese dann mit Verbindun gen der allgemeinen Formel VI zu Verbindungen der Formel VII umsetzt, wobei die Formeln sowie die in den Formeln I bis VII genannten Variablen und Substituenten die gemäß Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.

3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, da durch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V mit Verbindungen der Formel VI zu Verbindungen der Formel VII umsetzt und anschließend mit Verbindungen der Formel VIII (R⁸-FG) zu Verbindungen der Formel I alkyliert, wobei die Formeln sowie die in den Formeln I und V bis VIII genannten Variablen und Substituenten die gemäß Anspruch 1 genannte Be deutung haben.

4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII da durch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI zu Verbindungen der Formel VII um setzt, wobei die Formeln sowie die in den Formeln V bis VII genannten Variablen und Substituenten die gemäß Anspruch 1 genannte Bedeutung haben.

5. Verwendung eines Verfahrens gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 zur Herstellung von Substanzbibliotheken.

6. Verfahren zur Herstellung von Substanzbibliotheken, die eine Vielzahl von Verbindungen der allgemeinen Formel IX,
enthalten, wobei R⁹ Wasserstoff oder R⁸, G NR¹⁰R¹¹ oder OR¹¹ und R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander R⁶ bedeuten und die weiteren Variablen und Substituenten R¹ bis R⁸ die gemäß An spruch 1 genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I oder VII von der festen Phase abspaltet.

7. Verwendung der nach den Ansprüchen 5 oder 6 erhaltenen Sub stanzbibliotheken im Massenscreening.