DE69900214T2 - Herstellung von (s)-n-tert-butyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-carboxamid - Google Patents

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung des N-Carboxyanhydrids (NCA) der Formel VI
• durch Umsetzung von (3S)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure VII
• mit Triphosgen in Dioxan.
• N-Carboxyanhydrid VI ist eine Zwischenverbindung von erster Wichtigkeit bei der Herstellung von (S)-N-tert-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxyamid I, dessen Strukturformel unten angegeben wird
• und welches seinerseits eine Schlüssel-Zwischenverbindung bei der Herstellung von Verbindungen ist, die eine hohe pharmakologische Aktivität besitzen und welche im Besonderen bei der Behandlung und Vorbeugung von Infektionen verwendet werden können, welche durch HIV hervorgerufen werden.
• In der Mehrzahl der bekannten anti-viralen Medikamente wird Carboxyamid I nicht direkt als solches verwendet sondern es wird vorhergehend hydriert, um das N-tert- Butyl-dekahydro- (4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxyamid der Formel II
• zu ergeben, welches durch geeignete Substitution am Stickstoff des Isochinolins, was für jeden Fachmann offensichtlich sein wird, seinerseits in das pharmakologisch aktive Derivat übergeführt wird.
• Im US Patent Nr. 5,196,438 wird eine genaue Beschreibung von pharmakologisch aktiven Verbindungen gegeben, welche eine anti-virale Aktivität besitzen, deren Strukturformel unten angegeben wird
• worin der Dekahydroisochinolin-Rest, welcher sich vom Carboxyamid II ableitet, sofort identifiziert werden kann; unter diesen ist das interessanteste Derivat, dessen Strukturformel unten angegeben wird
• unter dem Handelsnamen Saquinavir bekannt.
• Ein anderes anti-virale Medikament von wesentlicher Wichtigkeit, welches ebenfalls den Dekahydroisochinolin-Rest enthält, der sich in Saquinavir befindet, ist Nelfinavir, dessen Strukturformel ebenfalls unten angegeben wird
• Sowohl Nelfinavir als auch Saquinavir werden üblicherweise in Form von entsprechenden wasserlöslichen Salzen und im Besonderen in Form der Mesylate verwendet.
• Die Europäische Patentanmeldung EP 533000 beschreibt ein Syntheseverfahren, worin eine Verbindung der Formel IV
• worin Z = Benzyloxycarbonyl mit Formaldehyd in Essigsäure und in Anwesenheit von Schwefelsäure umgesetzt wird, um die Verbindung V
• zu ergeben, welche anschliessend durch Entfernung der Benzyloxycarbonyl-Gruppe in das Carboxyamid I übergeführt wird.
• Diese Synthese ist jedoch von geringem industriellem Interesse, weil sie sich durch vergleichsweise geringe Ausbeuten auszeichnet.
• Das US Patent 5,587,481 beschriebt ein Verfahren, worin (3S)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure VII mit Phosgen umgesetzt wird, um N-Carboxyanhydrid (NCA) der Formel VI zu ergeben, welches anschliessend direkt mit tert-Butylamin mit sich daraus ergebender Bildung von Carboxyamid I umgesetzt wird; die Lösungsmittel, welche für die Durchführung der Überführung von VII zu VI angegeben sind, sind Tetrahydrofuran (THF), Dioxan, Ethylacetat, Butylacetat und Isopropylacetat, obwohl Ethylacetat das einzige Lösungsmittel ist, welches in den Beispielen erwähnt wird.
• Obwohl das im US Patent 5,587,481 beschriebene Verfahren rascher und gewinnbringender ist als dasjenige, welches im EP 533000 beschrieben wird, besitzt dieses doch nicht unwesentliche Nachteile. Der erste unter diesen ist die Tatsache, dass es Phosgen verwendet, welches ein sehr gefährliches, giftiges Gas ist, dessen Verwendung jetzt in den meisten industrialisierten Ländern streng geregelt ist, sowohl aus Gründen der Sicherheit bei der Arbeit als auch und vor allem, aus Gründen der Umweltsicherheit.
• Es sollte auch betont werden, dass die Ausbeuten des fraglichen Verfahrens trotzdem verhältnismässig bescheiden sind: Carboxyamid I wird tatsächlich mit einer Ausbeute von 74 bis 84% hergestellt, während die Gesamtausbeute des Verfahrens, welches zur Bildung des Amids 11 führt, von 47 bis 56% beträgt.
• Die Europäische Patentanmeldung EP 751128 beschreibt ein ähnliches Syntheseverfahren, worin die Umwandlung der Verbindung VII in die Verbindung VI entweder mit Phosgen oder mit Triphosgen durchgeführt werden kann.
• Die Vorteile, welche sich aus dem im EP 751128 beschriebenen Verfahren ergeben sind offensichtlich nachdem die Verwendung von Triphosgen, welches, anders als Phosgen, ein ungiftiges Gas ist, eine vollständige Sicherheit des Einsatzes erlaubt mit der daraus folgenden Ersparnis bei den Verfahrens- und Betriebskosten; Triphosgen ist ebenfalls eine feste Verbindung, welche erlaubt es mit grösserer Genauigkeit zu verwenden und dementsprechend ohne die typischen sekundären Reaktionen, welche bei Verwendung von gasförmigen Reagenzien im Überschuss auftreten können. In diesem zweiten Fall ist das Lösungsmittel, welches für die Überführung von VII in VI verwendet wird, THF, welches entweder als alleiniges Lösungsmittel oder vermischt mit Methylenchlorid verwendet werden kann.
• Es sollte in diesem Zusammenhang festgehalten werden, dass im EP 751128 die Verwendung von Triphosgen allein auf die Herstellung im Laboratoriumsmassstab (Beispiel 1) beschränkt ist mit Endausbeuten bezogen auf die Verbindung I von 84,7%. Was jedoch die Herstellung im industriellen Massstab oder zumindest in einer Versuchsanlage anbelangt, so wird nur die Synthese mit Hilfe von Phosgen mit Endausbeuten, stets bezogen auf die Verbindung I, von 72,5% (Beispiel 2) erwähnt.
• Es wurde jedoch nunmehr, wie durch die in der Tabelle 1 (Muster E) befindlichen Daten gezeigt wird, festgestellt, dass die Verwendung von Triphosgen zur Überführung der Verbindung VII in die Verbindung Vl tatsächlich ein Verfahren ist, welches nur auf den Laboratoriumsmassstab (5-20 g) beschränkt ist; in einem grösseren Massstab (100-1000 g) ein Abfall der Ausbeuten in der Weise erfolgt, dass gegen dessen Verwendung im industriellen Bereich ein Vorurteil entsteht. Es wurde ebenfalls festgestellt, dass sich die Verwendung von Ethylacetat, wie sie im US 5,587,481 vermittelt wird, nicht mit der Verwendung von Triphosgen, sogar für die Herstellung im Laboratoriumsmassstab (siehe Tabelle 1-Muster A), verträgt.
• Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung besteht deshalb darin die Umwandlung der Verbindung VII in die Verbindung VI durch Umsetzung mit Triphosgen, Identifizierung eines geeigneten Lösungsmittels, welches in der Lage ist die Reproduktion der oben erwähnten Umsetzung mit hohen Ausbeuten, sogar in industriellem Massstab, zu optimieren.
• Es wurde nunmehr gefunden und dieses bildet den Gegenstand der vorliegenden Erfindung, dass bei Durchführung der Umsetzung von (3S)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure (VII) mit Triphosgen in Dioxan die Bildung von N-Carboxyanhydrid der Formel VI mit im Wesentlichen identischen oder gleichermassen hohen Ausbeuten sowohl bei Arbeiten im Laboratoriumsmassstab als auch beim Arbeiten im industriellen Massstab stattfindet.
• Die Tatsache, dass die Herstellung der Verbindung VI durch Umsetzung der Verbindung VII mit Triphosgen in Dioxan mit im Wesentlichen gleichen Ausbeuten sowohl im Laboratoriumsmassstab als auch im industriellen Massstab durchgeführt werden kann, ist für sich ein sehr überraschendes Phänomen, vor allem im Hinblick auf den Unterschied dem man statt dessen beim Arbeiten in THF begegnet.
• In der üblichen Praxis der organischen Chemie werden THF und Dioxan üblicherweise als gänzlich äquivalente Lösungsmittel angesehen (J. March, Advanced Organic Chemistry, J. Wiley & Sons, 4. Ausgabe, Seiten 357-362) insbesondere gerade in Bezug auf die Herstellung von -NCA mittels Phosgen (Kricheldorf, "-Amino-N-Carboxyanhydrides and Related Heterocycies" Springer Verlag, New York, 1987, Seiten 1-58); im Hinblick auf den Stand der Technik wäre es deshalb vernünftig gewesen einen wesentlichen Abfall der Ausbeuten auch beim Arbeiten in Dioxan zu erwarten.
• An Stelle hiervon, wie den unten angegebenen Beispielen klar zu entnehmen ist, wird Carboxyanhydrid VI mit im Wesentlichen quantitativen Ausbeuten bei der Umsetzung der Säure VII mit Triphosgen in Dioxan erhalten; im Besonderen kann das so erhaltene Carboxyanhydrid VI anschliessend in das (S)-N-tert-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- 3-carboxyamid mit Endausbeuten von 84 bis 85% bei Durchführung der Umsetzung mit 5 bis 100 g der Ausgangssäure VII und mit Endausbeuten von 82% bei Durchführung der Umsetzung mit 100 Kg der Säure VII, so zu sagen in einem typisch industriellen Massstab, umgewandelt werden.
• Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb ebenfalls:
• 1. das Verfahren zur Herstellung von (S)-N-tert-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxyamid, welches die Umsetzung von (3S)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure mit Triphosgen in Dioxan umfasst;
• 2. das Verfahren zur Herstellung von anti-viralen Medikamenten, im Besonderen Nelfinavir und Sequinavir, und den entsprechenden Salz-Derivaten, wobei diese Verfahren ihrerseits die besprochene Umsetzung von (3S)- 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure mit Triphosgen in Dioxan umfassen.
• In der bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die (3S)-1,2,3,4- Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure VII in Dioxan in einer Ausgangskonzentration von 0,3 bis 2,0 m/l, vorzugsweise von 0,5 bis 1,5 m/l mit von 0,3 bis 1,2 Äquivalenten Triphosgen bei Temperaturen von +20 bis +105ºC, vorzugsweise unter Rückfluss des Reaktionsgemisches, umgesetzt.
• Die fakultative zweite Stufe des Verfahrens, welche so zu sagen, der Öffnung der Zwischenverbindung VI entspricht, um (S)-N-tert-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3- carboxyamid zu ergeben, wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, THF, Dioxan, Methylenchlorid, noch bevorzugter in Toluol durchgeführt, wobei bei Temperaturen von -20 bis +30ºC, vorzugsweise -10 bis +5ºC unter Zugabe von 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise von 3 bis 5 Äquivalenten tert-Butylamin gearbeitet wird.
• Das Endprodukt wird anschliessend gemäss üblicher Technik, vorzugsweise durch Kristallisation, isoliert. Die Kristallisation kann mit Hilfe von Lösungsmitteln, wie Aceton, Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Wasser und deren Mischungen erfolgen, Isopropanol ist das bevorzugte Lösungsmittel für die Durchführung der Kristallisation.
• (S)-N-tert-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxyamid I kann anschliessend zu N-tert-Butyl-dekahydro-(4aS,8aS)-isochinolin-3(S)-carboxyamid II gemäss üblicher Technik in Anwesenheit eines Reduktionskatalysators in heterogener Phase, vorzugsweise Rhodium auf einem Alumuniumoxid-Träger, hydriert werden; die Hydrierung wird üblicherweise in einem organischen, polaren Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, noch bevorzugter Isopropanol, durchgeführt.
• Diese und andere Aspekte der Erfindung werden aus den nachfolgenden Beispielen verständlich, welche ausschliesslich als nicht beschränkende Darstellungen der Erfindung angesehen werden sollen.
BEISPIEL 1
• Eine Mischung von (3S)-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure VII (1 Gew. Teil) und Triphosgen [bis(trichlormethyl)carbonat] (0,7 Gew.Teile) im Lösungsmittel 1 (7 Volumsteile) wird unter Rückfluss während 3-5 Stunden erhitzt, danach abgekühlt und unter Vakuum destilliert. tert-Butylamin (1,8 Gew.Teile) wird während eines Zeitraums von annähernd 2 Stunden zu dem Rückstand, welcher im Lösungsmittel 2 (10 Volumsteile), das auf 0-.5ºC abgekühlt wurde, aufgenommen wurde, hinzugefügt. Das Ganze wird während 2-5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und die organische Phase wird anschliessend mit Wasser und HCl extrahiert. Die abgetrennte wässrige Phase wird mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt; der so erhaltene Feststoff wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen und getrocknet, um das (S)-N-tert-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxyamid I zu ergeben. Die Ausbeuten, als Funktion der Lösungsmittel 1 und 2 und als Funktion der Mengen der Säure V11 werden in der folgenden Tabelle angegeben, welche zeigt, dass anders als in der Situation, welcher man begegnet wenn THF verwendet wird, die Ausbeute im Wesentlichen unverändert bleibt, wenn Dioxan verwendet wird. TABELLE 1
BEISPIEL 2
• Eine Lösung von Triphosgen (75 Kg) in Dioxan (200 Ltr.) wird tropfenweise unter Rühren während eines Zeitraums von 2 Stunden zu einer Mischung der Säure VII (100 Kg) in Dioxan (300 Ltr.), welche am Rückfluss erhitzt wird, hinzugefügt. Nach einer Stunde bei dieser Temperatur wird das Ganze auf 40ºC abgekühlt und destilliert, wobei ein Rückstand zurückbleibt. Der Rückstand wird in Toluol (200 Ltr.) aufgenommen und das Ganze destilliert, wobei ein Rückstand zurückbleibt, welcher neuerdings in Toluol (800 Ltr.) aufgenommen wird. Die Abkühlung erfolgt auf 0-5ºC und eine Lösung von tert-Butylamin (177 Ltr.) wird über einen Zeitraum von annähernd 2 Stunden zugesetzt. Das Rühren wird während einer weiteren Stunde bei derselben Temperatur fortgesetzt und anschliessend wird eine Lösung von NaCl (50 Kg) in Wasser (1000 Ltr.) zugesetzt; die organische Phase wird mit Wasser (1000 Ltr.) und Essigsäure (100 Ltr.) extrahiert, mit Tierkohle behandelt, filtriert und mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt. Der so erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 107,5 Kg. (S)-N-tert-Butyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carboxyamid I (Ausbeute 82%) in Form von weissem, kristallinen Pulver, Smp. = 93,5-97ºC, Reinheit = 99,6% (HPLC) zu ergeben.

Claims (12)

1. Verfahren zur Herstellung eines N-Carbonsäureanhydrids der Formel (VI)

worin (3S)-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-carbonsäure mit Triphosgen in einem organischen Lösemittel umgesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösemittel Dioxan ist.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es bei einer Temperatur von +20 bis +105ºC durchgeführt wird, vorzugsweise unter Rückfluss.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die (3S)-1,2,3,4- Tetrahydroisoquinolin-3-carbonsäure in einer anfänglichen Konzentration von 0.3 bis 2.0 mol/l, vorzugsweise von 0.5 bis 1.5 mol/l, eingesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die (3S)-1,2,3,4- Tetrahydroisoquinolin-3-carbonsäure mit 0.3 bis 1.2 Äquivalenten Triphosgen behandelt wird.

5. Verfahren zur Herstellung von (S)-N-tert-butyl-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3- carbonsäureamid, das die folgenden Schritte umfasst:

a) (3S)-1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-carbonsäure wird mit Triphosgen in Dioxan behandelt mit nachfolgender Bildung eines N-Carbonsäureanhydrids der Formel (VI)

b) die so erhaltene Mischung wird mit tert-Butylamin behandelt unter nachfolgender Bildung des Endproduktes.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt a) bei einer Temperatur von +20 bis +105ºC durchgeführt wird, vorzugsweise unter Rückfluss.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die (3S)-1,2,3,4- Tetrahydroisoquinolin-3-carbonsäure in einer Anfangskonzentration von 0.3 bis 2,0 mol/l, vorzugsweise von 0.5 bis 1.5 mol/l, eingesetzt wird.

8. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die (3S)-1,2,3,4- Tetrahydroisoquinolin-3-carbonsäure mit 0.3 bis 1.2 Äquivalenten Triphosgen behandelt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt b) bei einer Temperatur von -20 bis +30ºC, vorzugsweise von -10 bis +5ºC, durchgeführt wird.

10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das N-Carbonsäureanhydrid der Formel (VI) mit 1 bis 10, vorzugsweise mit 3 bis 5 Äquivalenten tert- Butylamin behandelt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das (S)-N-tert-butyl- 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-3-carbonsäureamid durch Kristallisation isoliert wird.

12. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt b) in Toluol durchgeführt wird.