JP2860689B2

JP2860689B2 - ピリミジン誘導体

Info

Publication number: JP2860689B2
Application number: JP6391090A
Authority: JP
Inventors: 好文渡邉; 博幸確井; 俊郎芝野
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-03-14
Filing date: 1990-03-14
Publication date: 1999-02-24
Anticipated expiration: 2014-02-24
Also published as: JPH03264579A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、選択性に優れ、かつ強いセロトニン２受容
体拮抗作用を有し、セロトニン２受容体に関する各種疾
患の予防や治療、例えば虚血性心疾患、脳血管障害等の
循環器系疾患の予防または治療、うつ病、精神分裂症等
の精神病の治療等に用いられる医薬品として有用な新規
ピリミジン誘導体またはその塩に関する。

〔従来の技術〕

セロトニンは血液成分である血小板に多く含まれてお
り、トロンボキサンA₂やADP、コラーゲンなどにより血
小板の刺激に際して放出され、これらの血小板凝集物質
や血管収縮物質と協力的に働いて強い血小板凝集や血管
収縮を引き起こす。とりわけセロトニンの血管収縮作用
は強力である。セロトニンは血管及び血小板等にあるセ
ロトニン受容体を介して作用することが知られている。
セロトニン受容体にはセロトニン１受容体とセロトニン
２受容体等が存在するが、心筋梗塞のように冠血管の内
皮細胞が損傷を受けた場合などには、セロトニンはセロ
トニン２受容体を介して血管の収縮や血栓形成の促進を
引き起こし、心筋や脳などの器官に対して血液の供給を
減少、または途絶させる１つの要因となる。また、動脈
硬化などの病変がある場合にはセロトニンの血管収縮作
用がより強く働くことも知られている。現在、このよう
な点に注目し、セロトニン２受容体拮抗薬を心臓や脳の
虚血性疾患用薬とする試みが進みつつある。

既知のセロトニン２受容体拮抗作用を有する化合物と
しては、医療に使われているものとしてケタンセリン
が、また、まだ実際に医療に使われてはいないものとし
てリタンセリン、イリンダロンなどが知られている。

〔発明が解決しようとする課題〕

ところで、従来のセロトニン２受容体拮抗薬は主作用
のセロトニン２受容体拮抗作用の他にセロトニン１受容
体拮抗作用、交感神経アルファー１受容体拮抗作用も有
している。ケタンセリンは降圧薬として医療の場に用い
られているが、その作用の本体は交感神経アルファー１
拮抗作用などの各種オータコイド受容体への拮抗作用も
有している。例えば、ケタンセリンはセロトニン２受容
体拮抗作用の他に強い交感神経アルファー１拮抗作用に
基づくといわれている。しかしながら、強い血圧降下作
用は、急性の心筋梗塞患者にはあまり好ましいものでは
ない。

従って、本発明はセロトニン２受容体に対し強力で高
選択性の拮抗作用を有する化合物を提供することを目的
とする。

〔課題を解決するための手段〕

このような実情において、本発明者らは鋭意研究を行
なった結果、下記ピリミジン誘導体（Ｉ）が強力かつ高
選択性のセロトニン２受容体拮抗作用を有することを見
いだし、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の一般式（Ｉ）〔式中、R¹及びR²のうち一方は水素原子、低級アルキル
基又はアラルキル基を示し、他方は次の一般式（II）又
は（III）（式中、Ｑは炭素数１〜８の直鎖状又は分枝状のアルキ
レン基を示し、R⁵及びR⁶は同一でも異なってもよく、そ
れぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低
級アルコキシル基を示し、R⁷は水素原子、水酸基、低級
アルキル基又はフェニル基を示す。）で表わされる基を示し、R³及びR⁴は一方がフェニル基で
他方が水素原子又はアルキル基を示すか、又は両者が結
合してピリミジン環の２個の炭素原子と共に５〜６員環
を形成するような炭素数３〜４個のアルキレン基を示
す。〕で表わされるピタミジン誘導体及びその塩を提供するも
のである。

本発明において、低級アルキル基は直鎖状、分岐状の
いずれをも意味し、その例としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
ｔ−ブチル基等の炭素数１〜６のものが挙げられる。ア
ルコキシル基は直鎖状、分枝状のいずれをも意味し、そ
の例としては、メトキシル基、エトキシル基、プロポキ
シル基、ブトキシル基等の炭素数１〜６のものが挙げら
れる。アルキレン基としては、エチレン、プロピレン、
イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン等が挙げられ
る。また、ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

また、本発明ピタミジン誘導体（Ｉ）の塩としては、
塩酸、硫酸、硝酸、りん酸等の鉱酸；メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機
スルホン酸；または酒石酸、マレイン酸、フマール酸、
りんご酸、しゅう酸、乳酸、クエン酸等の有機カルボン
酸による酸付加塩などが挙げられる。

本発明のピリミジン誘導体（Ｉ）は、例えば次に示す
反応式に従って製造することができる。

（式中、R¹′及びR²′のうち一方は水素原子、低級アル
キル基またはアラルキル基を、他方は水素原子を示し、
Ｘはハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基または
メタンスルホニルオキシ基を示し、R³〜R⁷及びＱは前記
と同じ意味を示す。）すなわち、化合物（IV）に適当な塩基を存在下、ピペ
リジン誘導体（Ｖ）または（VI）を反応させることによ
り、本発明のピリミジン誘導体（Ｉ）が製造される。

本反応は、通常ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチルピロリドン、ベンゼン等の有機溶媒中、室温か
ら溶媒の沸点までの温度にて行なわれる。塩基として
は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン
等が用いられる。また、必要に応じて触媒量以上のヨウ
化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリを存
在せしめて反応を行ってもよい。

本発明のピリミジン誘導体（Ｉ）は、次に示す反応式
に従って製造することもできる。

（式中、R⁵〜R⁷及びＱは前記と同じ意味を示す。）すなわち、化合物（IV）にアルコール類（VII）また
は（VIII）を反応させることによっても、本発明のピリ
ミジン誘導体（Ｉ）が製造される。

本反応は、通常テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、ベンゼン等の有機溶媒中、トリフェニルホスフィン
及びアゾジカルボン酸ジエステルの存在下に０℃から溶
媒の沸点までの温度にて行なわれる。

また本発明のピリミジン誘導体（Ｉ）は、次に示す反
応式に従って製造することもできる。

（式中、R¹″及びR²″のうち一方は水素原子、低級アル
キル基またはアラルキル基を、他方は−Ｑ−Ｘなる基を
示し、R³〜R⁷、Ｑ及びＸは前記と同じ意味を示す。）すなわち、化合物（IX）に適当な塩基の存在下、ピペ
リジン誘導体（Ｘ）または（XI）を反応させることによ
っても、本発明のピリミジン誘導体（Ｉ）が製造され
る。

本反応は、通常ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチルピロリドン、ベンゼン等の有機溶媒中、室温か
ら溶媒の沸点までの温度にて行なわれる。塩基として
は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン
等が用いられる。また、必要に応じて触媒量以上のヨウ
化ナトリウム、ヨウ化カリウム等のヨウ化アルカリを存
在せしめて反応を行なってもよい。

かくして得られたピリミジン誘導体（Ｉ）は、必要に
応じて常法により酸付加塩に変換させ、自体公知の手
段、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等により
単離することができる。

なお、原料であるピリミジン誘導体（IV）または（I
X）は、例えば次の反応式の如くして製造することがで
きる。

〔式中、R¹′、R²′、R¹″、R²″、R³及びR⁴は前記と同
じ意味を示し、R⁸は低級アルキル基を示し、R⁹は低級ア
ルキル基又はアラルキル基を示し、Ｙはハロゲン原子を
示す〕〔作用及び発明の効果〕試験例1. セロトニン２受容体拮抗活性の測定 SD−SLC雄性ラットから頸動脈放血致死後胸部大動脈
を摘出し、幅5mmのリング標本としてマグヌス装置に懸
垂（張力1g）した。張力はFD−ピックアップを介しポリ
グラフを用いて記録した。栄養液にはクレブス−ヘンセ
ライト（Krebs−Henselite）栄養液を用い、95％酸素ガ
スと５％炭酸ガスの混合ガスを通気し、37℃に保温し
た。90分間の標本安定化後に塩化カリウム60mMで血管を
収縮させた。塩化カリウムを洗浄した60分後にセロトニ
ンを累積的に添加してその収縮高を測定した。さらに標
本の洗浄安定化後に後記実施例で得られた本発明化合物
の0.01〜10μＭを添加しセロトニンに対する血管の収縮
高を測定し、その値からpA₂値を算出した。その試験結
果を表１に示した。

試験例2. 交換神経アルファー１受容体拮抗活性の測定セロトニンに代えてフェニレフリンを用いる以外は試
験例１と同様にしてpA₂値を算出し、その結果を表１に
示した。

表１から明らかなように、本発明のピリミジン誘導体
は強力なセロトニン２受容体拮抗活性を有し、その作用
はアルファー１受容体拮抗活性との選択性に優れている
ものであった。

また、本発明ピリミジン誘導体のセロトニン２受容体
拮抗作用は持続性であった。

従って、本発明のピリミジン誘導体は虚血性心疾患、
脳血管障害等の循環器系疾患の予防または治療、鬱病、
精神分裂症等の精神病の治療などに用いる医薬品の有効
成分として有用である。

〔実施例〕

以下、実施例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。

参考例1. ６−メチル−５−フェニル−2,4（1H,3H）−
ピリミジンジオン〔原料（１）〕（１）2,3−ジヒドロ−６−メチル−５−フェニル−２
−チオキソ−４（1H）−ピリミジノン〔原料（1a）〕２−フェニルアセト酢酸エチルエステル21.0gとチオ
ウレア9.0gを約180℃にて2.5時間加熱した。冷後、メタ
ノールに懸濁し、シリカゲルに吸着させ、減圧下メタノ
ールを留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（200g）に付し、５％メタノール含有クロロホルムで溶
出し、表題化合物の無色結晶4.48g（収率21％）を得
た。

（２）６−メチル−５−フェニル−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン〔原料（１）〕上記（１）で得た2,3−ジヒドロ−６−メチル−５−
フェニル−２−チオキソ−４（1H）−ピリミジノン3.39
g、モノクロル酢酸5.2g、メタノール80ml及び水120mlの
混合物を一晩加熱還流した。モノクロル酢酸3.0gを追加
して6.5時間加熱還流後、減圧下メタノールを留去し、
析出した結晶をろ取し、表題化合物の無色結晶2.96g
（収率94％）を得た。

参考例2. ６−イソプロピル−５−フェニル−2,4（1H,
3H）−ピリミジンジオン〔原料（２）〕（１）4,4−ジメチル−２−フェニルアセト酢酸エチル
エステル〔原料（2a）〕 4,4−ジメチル−２−フェニルアセトアセトニトリル6
4gをエタノール135mlに溶解し、約10℃にて８時間塩化
水素ガスを通じた。２日間放置後、減圧下濃縮し、炭酸
ナトリウム66g、水400ml及び氷0.7kgの混合物に攪伴し
ながら注いだ。エーテル180mlで３回抽出し、５％食塩
水80mlで４回洗浄した。このエーテル層を氷冷し、濃硫
酸17g、水120ml及び氷250gの混合物を加えて有機層を分
取した。また、水層を50℃にて30分間加熱し、エーテル
で抽出した後、更に、80−90℃にて加熱後、エーテルに
て抽出した。エーテル層を併せて水洗後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣を減圧蒸
留（bp₃ 123−124℃）し、表題化合物の無色油状物44.9
g（収率56％）を得た。

（２）2,3−ジヒドロ−６−イソプロピル−５−フェニ
ル−２−チオキソ−４（1H）−ピリミジノン〔原料（2
b）〕上記（１）で得た4,4−ジメチル−２−フェニルアセ
ト酢酸エチルエステルとチオウレアから参考例１（１）
で示した方法と同様にして表題化合物の無色結晶を得
た。収率27％。

（３）６−イソプロピル−５−フェニル−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン〔原料（２）〕上記（２）で得た2,3−ジヒドロ−６−イソプロピル
−５−フェニル−２−チオキソ−４（1H）−ピリミジノ
ンとモノクロル酢酸から参考例１（２）で示した方法と
同様にして表題化合物の無色結晶を得た。収率86％。

参考例3. １−アセチル−５−フェニル−2,4（1H,3H）
−ピリミジンジオン〔原料（３）〕５−フェニル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン1.0g
を無水酢酸15mlに懸濁し、５時間加熱還流した。冷後、
無色結晶をろ取して表題化合物の無色結晶0.64g（収率5
7％）を得た。

参考例4. １−ベンゾイル−５−フェニル−2,4（1H,3
H）−ピタミジンジオン〔原料（４）〕５−フェニル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン4.70
gをヘキサメチルジシラザン60mlに懸濁して２時間加熱
還流した。減圧下濃縮乾固した残渣をアセトニトリル10
0mlに溶解し、攪伴下ベンゾイルクロリド9.0mlを滴下し
た。１時間後無色結晶をろ取して表題化合物の無色結晶
5.81g（収率80％）を得た。

参考例5. １−（２−ヨードエチル）−５−フェニル−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン〔原料（５）〕（１）１−（２−アセトキシエチル）−５−フェニル−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン〔原料（5a）〕５−フェニル−（1H,3H）−ピリミジンジオン10.0gを
ヘキサメチルジシラザン100mlに懸濁し、(NH₂)₂SO₄5mg
を加えて2.5時間加熱還流した。冷後、反応混合物を減
圧乾固し、得られた残渣を190−200℃に加熱し、窒素雰
囲気下２に−アセトキシエチルブロマイド9.02gを35分
にわたり滴下した。更に、１時間200℃に加熱を続けた
後、冷却し、95％メタノール100mgを加えた。反応液を
減圧乾固し、残渣にクロロホルム100mgを加えて不溶物
をろ去後、ろ液を減圧乾固した。得られた残渣をシリカ
ゲル・カラムクロマトグラフィー（250g）に付し、３％
メタノール−クロロホルムの混液で溶出した。メタノー
ルとエタノールの混液から結晶化し、表題化合物の無色
結晶5.85g（収率40％）を得た。

（２）１−（２−ハイドロキシエチル）−５−フェニル
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン〔原料（5b）〕（２）で得た１−（２−アセトキシエチル）−５−フ
ェニル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン5.84gをメタ
ノール80mlに溶解し、90％ソディウムメトキサイド1.66
gを加えて50℃に１時間攪伴した。冷後、メタノール50m
lで希釈し、DOWEX50W（H⁺）で中和し、析出した物をろ
取し、表題化合物の無色針状晶4.43g（収率90％）を得
た。

（３）１−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−５
−フェニル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン〔原料
（5c）〕（３）で得た１−（２−ハイドロキシエチル）−５−
フェニル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン2.50gをピ
リジン20mlに溶解し、氷冷下にメタンスルホニルクロラ
イド1.60gを加えて、2.5時間攪伴した。反応液に少量の
含水メタノールを加えて減圧乾固し、残渣を含水メタノ
ールから結晶化後、表題化合物の無色結晶3.12g（収率9
4％）を得た。

（４）１−（２−ヨードエチル）−５−フェニル−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン〔原料（５）〕（４）で得た１−（２−メタンスルホニルオキシエチ
ル）−５−フェニル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン
2.40gをメチルエチルケトン50mlに懸濁し、ヨウ化ナト
リウム1.5gを加えて、1.5時間加熱還流した。冷後、反
応液を減圧乾固し、残渣に水を加えて微黄色結晶をろ過
し、表題化合物1.86g（収率67％）を得た。

参考例１〜５で得られた原料化合物の物性値を表２に
示す。

実施例1. ３−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン−１−イル］エチル〕−５−フェニル−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン塩酸塩〔本発明化合物
（１′）〕（１）３−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジン−１−イル］エチル〕−５−フェニル−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン〔本発明化合物（１）〕参考例３で得た原料（３）1.78g、２−〔４−（４−
フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−イル〕エタノー
ル2.15g及びトリフェニルホスフィン2.61gをジメチルホ
ルムアミド70mlに溶解し、氷冷攪伴下アゾジカルボン酸
ジエチル1.73gを15分間にわたり滴下した。２時間攪伴
後、減圧下溶媒を留去した。残渣にクロロホルムを加え
て不溶物をろ取し、５−フェニル−2,4（1H,3H）−ピリ
ミジンジオン0.95g（収率60％）を回収した。ろ液を減
圧乾固して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（150g）に付し、４−５％メタノール含有クロロホルム
にて溶出し、溶媒留去後エタノールから結晶化後、表題
化合物の無色結晶0.54g（収率14％）を得た。

（２）３−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジン−１−イル］エチル〕−５−フェニル−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン塩酸塩〔本発明化合物
（１′）〕（１）で得た本発明化合物（１）0.623をエタノール2
0mlに溶解して濃塩酸3mlを加えて減圧乾固した。残渣を
イソプロピルアルコールよりろ取し、イソプロピルアル
コールとメタノールより再結晶して表題化合物の無色結
晶0.55g（収率81％）を得た。

実施例2. ３−〔３−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン−１−イル］プロピル〕−５−フェニル
−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン塩酸塩〔本発明化合
物（２′）〕（１）３−〔３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジン−１−イル］プロピル〕−５−フェニル−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン〔本発明化合物（２）〕実施例１（１）で示した方法と同様にして、参考例４
で得た原料（４）と３−〔４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン−１−イル〕プロパノールから表題化合
物の無色結晶を得た。収率53％。

（２）３−〔３−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジン−１−イル］プロピル〕−５−フェニル−2,4
（1H,3H）−ピリミジンジオン塩酸塩〔本発明化合物
（２′）〕（１）で得た本発明化合物（２）を実施例１（２）で
示した方法と同様にして塩酸塩とし、表題化合物の無色
粉末を得た。収率87％）。

実施例3. ３−〔４−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン−１−イル］ブチル〕−５−フェニル−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン塩酸塩〔本発明化合物
（３′）〕（１）３−〔４−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジン−１−イル］ブチル〕−５−フェニル−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン〔本発明化合物（３）〕参考例４で得た原料（４）4.50g、４−クロロ−１−
ブタノール1.83g及びトリフェニルホスフィン4.85gをジ
オキサン100mlに溶解して、氷冷攪伴下アゾジカルボン
酸ジエチル2.85mlを滴下後、室温にて80分攪伴した。不
溶物をろ去して減圧乾固した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（300g）に付し、２％メタノール含
有クロロホルムで溶出した。減圧下溶媒留去後、粗製の
３−（４−クロロブチル）−５−フェニル−2,4（1H,3
H）−ピリミジンジオンをカラメル状物質として7.22g得
た。これをN,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶解し
て、４−（４−フルオロペンゾイル）ピペリジン塩酸塩
2.63g、無水炭酸カリウム1.46g及びヨウ化ナトリウム0.
40gを加えて、約100℃にて24時間攪伴した。不溶物をろ
去後、水を加えてクロロホルムにて抽出した。溶媒を減
圧下留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（120g）に付し、４−７％メタノール含有クロロホル
ムで溶出して表題化合物の油状物0.72g（収率10％）を
得た。

（２）３−〔４−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジン−１−イル］ブチル〕−５−フェニル−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン塩酸塩（１）で得た本発明化合物（３）を実施例１（２）で
示した方法と同様にして塩酸塩とし、表題化合物の無色
粉末を得た。収率69％。

実施例4. ３−〔２−［４−〔ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン〕ピペリジン−１−イル］エチル〕−５
−フェニル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン塩酸塩
〔本発明化合物（４）〕参考例４で得た原料（４）1.17g、２−〔４−〔ビス
（４−フルオロフェニル）メチレン〕ピペリジン−１−
イル〕エタノール1.45g及びトリフェニルホスフィン1.2
6gをN,N−ジメチルホルムアミド40mlに溶解し、氷冷下
でジエチルアゾジカルボキシレート0.84gを滴下した。3
0分間攪伴後、反応液を減圧乾固し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（100g）に付し、クロロホル
ムで溶出した。得られた油状物を10％アンモニア−エタ
ノール30mlに溶解し、室温で30分間放置した。反応液を
減圧乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（30g）に付し、３％メタノール含有クロロホルムで
溶出した。溶媒を減圧留去後、無色油状物0.38gを得
た。これをエタノール30mlに溶解し、濃塩酸0.1mlを加
えて減圧濃縮後、析出した結晶をろ取し、0.24g（収率1
1％）を得た。

実施例5. ３−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン−１−イル］エチル〕−６メチル−５−
フェニル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン塩酸塩1/2
水和物〔本発明化合物（５′）〕（１）３−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジン−１−イル］エチル〕−６−メチル−５−フェ
ニル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン〔本発明化合物
（５）〕参考例１で得た原料（１）及び２−〔４−（４−フル
オロベンゾイル）ピペリジン−１−イル〕エタノールか
ら実施例１（１）で示した方法と同様にして、表題化合
物の無色結晶を得た。収率12％。

（２）３−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジン−１−イル］エチル〕−６−メチル−５−フェ
ニル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン塩酸塩 1/2水
和物〔本発明化合物（５′）〕（１）で得た本発明化合物（５）を実施例１（２）で
示した方法と同様にして、塩酸塩とし、表題化合物の無
色粉末を得た。収率77％。

実施例6. ３−〔３−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン−１−イル］プロピル〕−６−メチル−
５−フェニル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン塩酸塩
１水和物〔本発明化合物（６）〕参考例１で得た原料（１）と３−〔４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジン−１−イル〕プロパノールか
ら実施例４で示した方法と同様にして表題化合物の無色
結晶を得た。収率４％。

実施例7. ３−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン−１−イル］エチル〕−６−イソプロピ
ル−５−フェニル−2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン塩
酸塩１水和物〔本発明化合物（７）〕参考例２で得た原料（２）と２−〔４−（４−フルオ
ロベンゾイル）ピペリジン−１−イル〕エタノールから
実施例４に示した方法と同様にして表題化合物の無色粉
末を得た。収率17％。

実施例8. １−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン−１−イル］エチル〕−５−フェニル−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン塩酸塩1/2水和物〔本
発明化合物（８）〕参考例５（４）で得た原料（５）1.86g、４−（４−
フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩1.32g及び無水
炭酸カリウム0.75gをN,N−ジメチルホルムアミド20mlに
懸濁し、70℃に５時間加熱攪伴した。反応液を減圧乾固
後、残渣に水50mlを加え、クロロホルム50mlで抽出、溶
媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル（30g）のカラムク
ロマトグラフィーに付し、３％メタノール含有クロロホ
ルムで溶出した。残渣をエタノールに溶解し、濃塩酸0.
5mlを加えて減圧乾固後、残渣を含水エタノールから結
晶化後、表題化合物の無色結晶0.56g（収率23％）を得
た。

実施例9. ３−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン−１−イル］エチル〕−６−フェニル−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン塩酸塩〔本発明化合物
（９′）〕（１）３−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジン−１−イル］エチル〕−６−フェニル−1,3−
オキサジン−2,4（3H）−ジオン〔本発明化合物
（９）〕６−フェニル−1,3−オキサジン−2,4（3H）−ジオン
1.06g、トリフェニルホスフィン1.76gとアゾジカルボン
酸ジエチル1.1mlをジオキサン40mlに溶解して氷冷攪伴
下２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−
１−イル〕エタノール1.45gをジオキサン10mlに溶解し
て滴下した。室温にて40分間攪伴後、反応液を減圧乾固
し、残渣を酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混液より結晶
化、酢酸エチルより再結晶して表題化合物の無色晶0.94
g（収率40％）を得た。

（２）３−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジン−１−イル］エチル〕−６−フェニル−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン塩酸塩〔本発明化合物
（９′）〕（１）で得た本発明化合物（９）1.86gを15％アンモ
ニア−エタノール溶液50mlに溶解し、15分間加熱還流し
た。冷却後、析出物をろ取し、エタノール20mlに溶解
し、１規定塩酸10mlを加えて50℃に１時間加温した。溶
媒を減圧留去後、残渣を水とエタノールの混液から結晶
化し、表題化合物の無色結晶1.60g（収率82％）を得
た。

実施例10. １−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン−１−イル］エチル〕−６−フェニル−
2,4（1H,3H）−ピリミジンジオン塩酸塩1/2水和物〔本
発明化合物（10′）〕（１）１−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジン−１−イル］エチル〕−６−フェニル−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン〔本発明化合物（10）〕２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−
１−イル］エチルアミン2.97gと６−フェニル−1,3−オ
キサジン−2,4（3H）−ジオン4.0gをジオキサン60mlと
水10mlの混液に溶解して、20時間加熱還流した。冷後、
溶媒を減圧留去して残渣をメタノールとクロロホルムの
混液より結晶化して６−フェニル−1,3−オキサジン−
2,4（3H）−ジオン0.67gを回収し、その母液を減圧乾固
して残渣をシリカゲル（200g）のカラムクロマトグラフ
ィーに付し、３％メタノール含有クロロホルムで溶出
し、メタノールとクロロホルムの混液から結晶化して表
題化合物の無色結晶0.73g（収率15％）を得た。

（２）１−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジン−１−イル］エチル〕−６−フェニル−2,4（1
H,3H）−ピリミジンジオン塩酸塩1/2水和物〔本発明化
合物（10′）〕上記（１）で得た本発明化合物（10）0.73gを実施例
１（２）で示した方法と同様にして表題化合物の無色結
晶0.56g（収率69％）を得た。

実施例11. ３−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン−１−イル］エチル〕−5,6,7,8−テト
ラヒドロキナゾリン−2,4（1H,3H）−ジオン塩酸塩1/2
水和物〔本発明化合物（11′）〕（１）３−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジン−１−イル］エチル〕−5,6,7,8−テトラヒド
ロキナゾリン−2,4（1H,3H）−ジオン〔本発明化合物
（11）〕 5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,4（1H,3H）−
ジオンと２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリ
ジン−１−イル〕エタノールから実施例１（１）で示し
た方法と同様にして、表題化合物の無色結晶を得た。収
率12％。

（２）３−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジン−１−イル］エチル〕−5,6,7,8−テトラヒド
ロキナゾリン−2,4（1H,3H,）−ジオン塩酸塩 1/2水和
物〔本発明化合物（11′）〕上記（１）で得た本発明化合物（11）を実施例１
（２）で示した方法と同様にして塩酸塩とし、表題化合
物の無色結晶を得た。収率71％。

実施例12. １−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン−１−イル］エチル〕−6,7−ジヒドロ
−1H−シクロペンタピリミジン−2,4（3H,5H）−ジオン
塩酸塩 1/2水和物〔本発明化合物（12′）〕（１）１−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジン−１−イル］エチル〕−6,7−ジヒドロ−1H−
シクロペンタピリミジン−2,4（3H,5H）−ジオン〔本発
明化合物（12）〕２−オキソシクロペンタンカルボン酸ジエチル1.56g
とＮ−〔２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−ピペ
リジン−１−イル〕エチル〕ウレア2.35gを140−150℃
にて３時間加熱した。冷後、クロロホルムに溶解してシ
リカゲル（80g）のカラムに付し、４％メタノール含有
クロロホルムで溶出して表題化合物の遊離塩基0.42g
（収率14％）を得た。

（２）１−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジン−１−イル］エチル〕−6,7−ジヒドロ−1H−
シクロペンタピリミジン−2,4（3H,5H）−ジオン塩酸塩
1/2水和物〔本発明化合物（12′）〕上記（１）で得た本発明化合物（12）を実施例１
（２）で示した方法と同様にして塩酸塩とし、表題化合
物の無色結晶を得た。収率74％。

実施例13. ３−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイ
ル）ピペリジン−１−イル］エチル〕−6,7−ジヒドロ
−1H−シクロペンタピリミジン−2,4（3H,5H）−ジオン
塩酸塩〔本発明化合物（13′）〕（１）３−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジン−１−イル］エチル〕−6,7−ジヒドロ−1H−
シクロペンタピリミジン−2,4（3H,5H）−ジオン〔本発
明化合物（13）〕実施例12（１）のシリカゲルカラムを更に５％メタノ
ール含有クロロホルムで溶出して表題化合物の遊離塩基
を無色結晶として0.34g（収率11％）を得た。

（２）３−〔２−［４−（４−フルオロベンゾイル）ピ
ペリジン−１−イル］エチル〕−6,7−ジヒドロ−1H−
シクロペンタピリミジン−2,4（3H,5H）−ジオン塩酸塩
〔本発明化合物（13′）〕上記（１）で得た本発明化合物（13）を実施例１
（２）で示した方法と同様にして塩酸塩とし、表題化合
物の無色結晶を得た。収率81％。

実施例14. ３−〔２−（４−ベンゾイルピペリジン−
１−イル）エチル〕−5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリ
ン−2,4（1H,3H）−ジオン塩酸塩〔本発明化合物（1
4）〕 5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,4（1H,3H）−
ジオンと２−（４−ベンゾイル）ピペリジン−１−イ
ル）エタノールから実施例４で示した方法と同様にし
て、表題化合物の無色結晶を得た。収率８％。

実施例15. ３−〔２−〔４−（４−メトキシベンゾイ
ル）ピペリジン−１−イル〕エチル〕−5,6,7,8−テト
ラヒドロキナゾリン−2,4（1H,3H〕−ジオン塩酸塩 1/
2水和物〔本発明化合物（15）〕 5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,4（1H,3H）−
ジオンと２−〔４−（４−メトキシベンゾイル）ピペリ
ジン−１−イル〕エタノールから実施例４で示した方法
と同様にして、表題化合物の無色結晶を得た。収率12
％。

実施例16. ３−〔２−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾ
イル）ピペリジン−１−イル〕エチル−5,6,7,8−テト
ラヒドロキナゾリン−2,4（1H,3H）−ジオン塩酸塩 1/
2水和物〔本発明化合物（16）〕 5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,4（1H,3H）−
ジオンと２−〔４−（3,4−ジメトキシベンゾイル）ピ
ペリジン−１−イル〕エタノールから実施例４で示した
方法と同様にして、表題化合物の無色結晶を得た。収率
13％。

実施例17. ３−〔２−〔４−ビス（４−フルオロフェ
ニル）メチレン〕ピペリジン−１−イル〕エチル〕−5,
6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,4（1H,3H）−ジオ
ン塩酸塩２水和物〔本発明化合物（17）〕 5,6,7,8−テトラヒドロキナゾリン−2,4（1H,3H）−
ジオンと２−〔４−〔ビス（４−フルオロフェニル）メ
チレン〕−ピペリジン−１−イル〕エタノールから実施
例４で示した方法と同様にして、表題化合物の無色結晶
を得た。収率８％。

実施例１〜17で得られた本発明化合物の物性値を表３
に示す。

フロントページの続き (56)参考文献特開昭61−227565（ＪＰ，Ａ) 特開昭64−52718（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 401/06 ＣＡＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次の一般式（Ｉ）〔式中、R¹及びR²のうち一方は水素原子、低級アルキル
基又はアラルキル基を示し、他方は次の一般式（II）又
は（III）（式中、Ｑは炭素数１〜８の直鎖状又は分岐状のアルキ
レン基を示し、R⁵及びR⁶は同一でも異なってもよく、そ
れぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低
級アルコキシル基を示し、R⁷は水素原子、水酸基、低級
アルキル基又はフェニル基を示す。）で表わされる基を示し、R³及びR⁴は一方がフェニル基で
他方が水素原子又はアルキル基を示すか、又は両者が結
合してピリミジン環の２個の炭素原子と共に５〜６員環
を形成するような炭素数３〜４個のアルキレン基を示
す。〕で表わされるピリミジン誘導体及びその塩。