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JPH0725733B2 - 置換されたピロール、ピラゾールおよびトリアゾールアンジオテンシン▲ｉｉ▼アンタゴニスト - Google Patents

置換されたピロール、ピラゾールおよびトリアゾールアンジオテンシン▲ｉｉ▼アンタゴニスト

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JPH0725733B2
JPH0725733B2 JP64000588A JP58889A JPH0725733B2 JP H0725733 B2 JPH0725733 B2 JP H0725733B2 JP 64000588 A JP64000588 A JP 64000588A JP 58889 A JP58889 A JP 58889A JP H0725733 B2 JPH0725733 B2 JP H0725733B2
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methyl
alkyl
mmol
nmr
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デイビツド・ジヨン・カリーニ
ジヨン・ジヨウナス・バイトータス・ダンシア
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イー・アイ・デュポン・ドゥ・ヌムール・アンド・カンパニー
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Publication date
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Publication of JPH0725733B2 publication Critical patent/JPH0725733B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 関連出願の前後参照 本願は1988年１月７日出願の米国特許願07/141,669号の
部分継続出願である。
1988年１月７日出願の米国特許願142,580号、1987年５
月22日出願の米国特許願050,341号および1986年７月11
日出願の米国特許願884,920号は、アンジオテンシンII
レセプター阻害イミダゾールを開示している。1988年１
月７日出願の米国特許願07/142,053号は、アンジオテン
シンIIレセプター阻害ベンズイミダゾールを開示してい
る。
発明の背景 発明の分野 本発明は、新規な置換されたピロール、ピラゾールおよ
びトリアゾール化合物並びにこれらの化合物を含有する
抗高血圧組成物に関する。
従来技術を包含する背景 本発明の化合物は、ホルモンアンジオテンシンII（AI
I）の作用を阻害しそしてそれ故にアンジオテンシン誘
起高血圧を軽減するのに有用である。酵素レニンは、血
漿α−グロブリン、アンジオテンシンノゲンに作用して
アンジオテンシンＩを生成し、このものは次にアンジオ
テンシン変換酵素によってAIIに変換される。後者の物
質は、強力な昇圧剤であってラツト、犬およびヒトのよ
うな種々な哺乳動物における高血圧を生ずる原因剤とし
て関係する。本発明の化合物は、標的細胞上のそのレセ
プターにおけるAIIの作用を阻害しそしてその結果この
ホルモン−レセプター相互作用により生ずる血圧の増大
を防止する。本発明の化合物をAIIによる高血圧を有す
る哺乳動物に投与することによつて、血圧は減少する。
本発明の化合物はまたうつ血性心不全の治療に対して有
用である。
1986年３月18日に発行された米国特許第4,577,020号に
おいて、M.ガルは式 の抗精神病薬トリアゾールまたはその対掌体または立体
異性体またはその薬理学的に許容し得る酸付加塩または
その溶媒和物または水和物を開示している。この式にお
いて、 R4は（ａ）水素、（ｂ）（C1〜C3）アルキル、（ｃ）−
CH2OH、（ｄ）−CH2OCOCH3、（ｅ）−S(O)qCH3、（ｆ）
−SCH2CH3または（ｇ）−R15であり、 R5、R15およびR25は、同一または異なりそして（ａ）０
〜２個の塩素、弗素、臭素、１〜３個の炭素原子のアル
キル、ニトロまたは１〜３個の炭素原子のアルコキシに
より置換されたフエニルまたは（ｂ）１個のトリフルオ
ロメチルおよび０〜１個の前述したフエニル置換分によ
り置換されたフエニルであり、 W1は、（ａ）シス−C(R3)＝CH−CH2NR1R2、（ｂ）トラ
ンス−C(R3)＝CH−CH2NR1R2、（ｃ）−C(CH3)(OR14)-CH
2-CH2NR1R2、（ｄ）式III の置換分、または（ｅ）式IV の置換分であり、 −NR1R2は、（ａ）−N(CH3)-CH2(CH2)m-R25、（ｂ）−N
H−CH2(CH2)mR25、（ｃ）式Ｖ の置換分、（ｄ）式VI の置換分、（ｅ）式VII の置換分または（ｆ）−N(CH3)-(CH2)3-CH(R51)2であ
り、 R14は、（ａ）水素、（ｂ）−COCH3または（ｃ）−COCH
2CH3であり、 R51は、（ａ）フエニル、（ｂ）ｐ−フルオロフエニル
または（ｃ）ｐ−クロロフエニルであり、 R3は、水素または（ｂ）メチルであり、 点線は、単一または二重結合を示し、 ｍは、０〜２の整数であり、 ｎは、０〜３の整数でありそして ｑは、０〜２の整数である。
1985年６月14日に出願された欧州特許出願165,777号に
おいて、ヒルシユ等は、アロマターゼを阻害するかまた
はエストロゲン依存性病を防止または治療するための医
薬の製造におけるＮ−置換イミダゾールおよびトリアゾ
ール化合物を開示している。これらの化合物は次の式に
より記載される。
上記式中、 Ｒは 水素、C3〜C8シクロアルキル、C1〜C4アルキルまたはア
セテニルであり、 Ｘは 水素、ピリジルまたは５−ピリミジルであるかまたはＲ
およびＸは一緒になつている場合は＝CH2でありまたは
これらが結合している炭素原子と一緒になつている場合
は５〜８個の炭素原子のシクロアルキル環を形成し、 Ｑは、水素またはメチルであり、 R1は、水素、弗素、塩素、臭素、メトキシ、エトキシ、
フエニル、メチルチオ、メチル、エチル、ニトロ、トリ
フルオロメチルまたは であり、 R2、R4、R5、R6、R7およびR8は、独立して水素、塩素ま
たは弗素であり、 または、R1およびR2は、これらが結合しているベンゼン
環と一緒になつている場合は、ナフタレン環を形成し、 R3は、水素、弗素、塩素、トリフルオロメチル、メトキ
シまたはニトロであり、 ｎは１または２でありそして ＥおよびＧは、独立してＮまたはCHである。但し、Ｅお
よびＧは、同時にＮであることはできない。
日本特許出願J4 9101−372は、式 （式中Ｒは、トリル、ｐ−ニトロフエニル、ベンジルお
よびフエネチルである）の抗炎症ピラゾールを開示して
いる。
日本特許出願J4 9042−668は、１−ｐ−クロロベンジル
−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンを開示してい
る。
パルス等〔Circulation Research、29、673（1971）〕
は、内因性血管収縮神経ホルモンAIIの１位におけるサ
ルコシンおよび８位におけるアラニンの導入は、ピスト
ラツトの血圧に対するAIIの作用を阻害する（オクタ
ン）ペプチドを与えるということを記載している。初期
にＰ−113と称されそしてその後サララシン称されてい
るこのアナログ（Sar1、Ala8〕AIIは、大部分の所謂ペプ
チド−AII−アンタゴニストと同様にそれはまたそれ自
体の作働作用を有するけれども、AIIの作用のもつとも
強力な競合アンタゴニストの一つであることが判つた。
サララシンは、（上昇した）血圧が循環AIIに依存する
ものである場合は、哺乳動物およびヒトの動脈圧を低下
することが証明されている〔Pals et al:Circulation R
esearch、29、673（1971）、StreetenおよびAnderson:H
andbook of Hypertension.Vol.5、Clinical Pharmacolo
gy of Antihypertensive Drugs、A.E.Doyle（Edito
r）、Elsevier Science Publishers B.V.p.246（198
4）〕。しかしながら、その作働特性のために、サララ
シンは、一般に、血圧がAIIにより維持されるものでな
い場合は昇圧作用を誘出する。ペプチドであるために、
サララシンの薬理学的作用は持続力が短かくそして非経
口的投与後においてのみ現出する。経口的投与は有効で
ない。サララシンと同様に、ペプチドAII−ブロツカー
の治療的使用は、それらの経口的非有効性および短期間
の作用のために非常に制限されるけれども、それらは医
薬標準薬として利用される。
現在まで、上述した同時係属出願の米国特許願に開示さ
れている化合物以外で、経口的に有効でありそして本発
明者等が観察するIC50範囲内で試験管内で結合するAII
の非−ペプチドアンタゴニストは知られていない。
発明の要約 本発明は、新規な置換されたピロール、ピラゾールおよ
びトリアゾール化合物並びにこれらの化合物を含有する
抗高血圧組成物に関する。本発明の複素環化合物は、構
造式（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に適当な塩
である。
上記式中、 X1は下記式（ａ）〜（ｄ）で表される基のいずれかの基
であり、 Ａは炭素−炭素単一結合、CO、Ｏ、NHCO、OCH2であり、 R1は、２〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素
原子のアルケニルまたはアルキニルまたは(CH2)nOR4で
あり〔但し、R1が(CH2)nOR4である場合は、R2はＨ、２
〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のア
ルケニルまたはアルキニルである〕、 R2は、Ｈ、２〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の
炭素原子のアルケニルまたはアルキニル、−(CH2)nO
R4、 −(CH2)nNHSO2R11、−(CH2)nＦまたは であり〔但し、R2の１個だけがＨ以外の基であることが
できる〕、 R3は、−CO2H、−NHSO2CF3または R4は、Ｈまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、 R5は、Ｈ、ハロゲン、NO2、メトキシまたは１〜４個の
炭素原子のアルキルであり、 R6は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の
炭素原子のシクロアルキル、(CH2)mC6H5、OR7またはNR8R
9であり、 R7は、Ｈ、１〜５個の炭素原子のアルキル、３〜６個の
炭素原子のシクロアルキル、フェニルまたはベンジルで
あり、 R8およびR9は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子のア
ルキル、フェニル、ベンジルであるかまたはそれらが結
合しているＮ原子と一緒になって式 の環を形成するものであり、 Ｑは、NR10、ＯまたはCH2であり、 R10は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフェ
ニルであり、R11は、１〜６個の炭素原子のアルキルま
たは１〜６個の炭素原子のパーフルオロアルキル、(C
H2)pC6H5であり、 R12は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたは１〜
４個の炭素原子のアシルであり、 ｍは、０〜６であり、 ｎは、１〜６であり、 ｐは、０〜３であり、 ｒは、０〜１であり、 ｔは、０〜２である。
より好適な化合物は、 Ａが、炭素−炭素単一結合であり、 R1が、３〜５個の炭素原子のアルキルまたはアルケニル
またはCH2OR4であり〔但し、R1がCH2OR4である場合はR2
は３〜５個の炭素原子のアルキルまたはアルケニルであ
る〕、 R2が、３〜５個の炭素原子のアルキルまたはアルケニ
ル、CH2OR4、COR6、 または であり、 R6が、Ｈ、OH、１〜４個の炭素原子のアルキルであり、 R7が、１〜４個の炭素原子のアルキルである式（Ｉ）の
化合物および薬学的に許容し得る塩である。
抗高血圧活性のために特に好適である化合物は、次の通
りである。
３−メトキシメチル−５−ｎ−プロピル−４〔（２′−
（1H−テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−1,2,4−トリアゾール、 ３−メトキシメチル−５−ｎ−ブチル−１−〔（２′−
カルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾー
ル、 ５−ｎ−ブチル−１−〔（２′−カルボキシビフエニル
−４−イル）メチル〕−1,2,3−トリアゾール、 ５−メトキシメチル−３−ｎ−プロピル−１−〔（２′
−カルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾー
ル、 ３−カルボキシ−５−ｎ−プロピル−１−〔（２′−カ
ルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾール、 ５−ｎ−プロピル−１−〔（２′−カルボキシビフエニ
ル−４−イル）メチル〕ピロール−２−カルボン酸およ
びこれらの化合物の薬学的に適当な塩。
薬学的に適当な塩は、金属（無機）塩および有機塩の両
方を包含する。このリストは、Remington′s Pharmaceu
tical Sciences17版1418頁（1985年）に示されている。
適当な塩形態が物理的および化学的安定性、流動性、吸
湿性および溶解度を基にして選択されることは、当業者
に良く知られている。前述した理由に対して好適な本発
明の塩は、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびア
ンモニウム塩を包含する。
発明の詳細な説明 式（Ｉ）の新規な化合物は、この節に記載された反応お
よび技術を使用して製造することができる。反対は、使
用する試薬および物質に対して適当なそして変換を行う
のに適当な溶剤中で遂行される。有機合成の当業者によ
つて理解されるように、分子の複素環式部分および他の
部分に存在する官能性は、企図された化学変換と矛盾し
ないものでなければならない。これは、しばしば、合成
工程の順序、必要な保護基、脱保護条件および複素環式
核上の窒素に対する結合を可能にするベンジル位置の活
性化に関する判断を必要とする。以下の節を通じて、与
えられた級に入る式（Ｉ）の化合物のすべてがかかる級
に対して記載されたすべての方法によつて必然的に製造
できるものではない。出発物質上の置換分は、記載した
若干の方法において必要な若干の反応条件と適合しない
場合がある。反応条件と適合する置換分に対するこのよ
うな制限は、当業者に対して明らかでありそして記載し
た他の方法を使用しなければならない。
複素環式化合物のそれぞれの級に対して記載した方法
は、一般に２つの主な戦畧からなる。第１の方法は、予
め形成されたモノまたはジ置換複素環式化合物を適当に
官能化されたベンジルハライドでＮ−アルキル化するこ
とからなる。第２の方法は、比較的小さな変換（例えば
アミドまたはエーテル結合形成、脱保護）の後に、２つ
または３つの戦畧的に製造された成分をシクロアデシヨ
ンまたはシクロコンデンセーシヨンさせて最終生成物を
生成するのに必要な官能性を有する複素環式化合物を直
接形成することからなる。与えられた実施例に対して使
用される方法は、出発物質の入手性および必要な反応条
件に対するペンダント官能性の相容性によつてきまつて
くる。合成中に１より多くのレジオアイソマーが得られ
る場合（例えば1,2,3−トリアゾール、ピラゾール）に
おいては、それぞれのレジオアイソマーの明瞭な確認
は、Nuclear Overhauser Effect（NOE）NMRスペクトル
によつて達成した。
1,2,3−トリアゾールに到る主な反応経路は、アジドか
らなりそしていくつかの総説が、この分野において発表
されている〔G.L′abbe:Chem．Rev.69巻345頁（1969
年）、T.Srodsky:“The Chemistry of the Azido Gro
p”、Wiley、New York（1971）、p331〕。もつとも普通
の且つ有用な方法は、アルキンに対するアジドのシクロ
アデシヨンである〔H.Wamhoff:“Comprehensive Hetroc
yclic Chemistry”、S.R.Katritzky（Ed.）、Pergamon
Press、New York（1984）、Vol5、p705,K.T.Finley:Che
m.Hetero cycl.Compd.39巻１頁（1980年）〕。アルキン
およびアジド成分の両者に対する広範囲な官能性が、熱
シクロアデシヨン反応において許容されそして特定の標
的に対する方法は、一般に必要なプレカーサーの入手性
によつてきめられる。
このように、図式１における４のようなジ置換1,2,3−
トリアゾールは、末端アルキン１を３のようなアジドと
ともに加熱することによつて製造することができる。1,
4−異性体がしばしばレジオ特異的に生成されるけれど
も、1,4−および1,5−レジオアイソマーの混合物を得る
ことができる。このようにする代りに、４（５）−置換
−1,2,3−トリアゾールを５のような適当に官能化され
たベンジルハライドでＮ−アルキル化することができ
る。この方法においては、成分上の置換分の性質および
特殊の反応条件によつて３つの環窒素の何れかまたはす
べてをアルキル化において競合させることができる〔H.
Gold:Liebigs Ann.Chem.688巻205頁（1965年）、T.L.Gi
lchrist等：J.Chem．Soc.、Perkin Trans１巻１頁（1975
年）〕。このように、化合物６もまた得ることができ
る。
図式２に示されるように、Ａ＝NHCOである式15の化合物
は、相当するニトロベンジル誘導体９の還元により入手
されるアニリンプレカーサー11から製造することができ
る。この重要な中間体９は、図式１に前述したようなシ
クロアデシヨンまたはアルキル化化学によつて製造する
ことができる。R3＝CO2Hである式15の化合物は、ベンゼ
ン、クロロホルム、酢酸エチルなどのような適当な溶剤
中でアニリン11をフタル酸無水物誘導体と反応させるこ
とによつて製造することができる。しばしば、フタラミ
ン酸14は、M.L.Sherrill等〔J.Amer.Chem．Soc.50巻474
頁（1928年）〕によつて記載されているように後に残る
反応剤とともに溶液から沈澱する。また、R3＝NHSO2CF3
またはテトラゾイルである式15の化合物は、シヨツテン
−バウマン操作または簡単に反応剤を重炭酸ナトリウ
ム、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の存
在下塩化メチレンのような溶剤中で攪拌することにより
必要な酸クロライド13をアニリン11と反応させることに
よつて製造することができる。同様に、アニリン11は、
ジシクロヘキシルカルボジイミド結合、アジド結合、混
合無水物合成または当業者に知られている他の結合操作
のような種々のアミド結合−形成反応によつて適当なカ
ルボン酸と結合させることができる。
図式３は、式22の化合物におけるＡ＝OCH2である場合の
方法を説明する。メチルエーテル（18）またはベンジル
エーテル（19）の加水分解は、ヒドロキシ化合物（20）
を与える。この化合物を適当なベンジルハライド（21）
でアルキル化して（22）を得ることができる。メチルエ
ーテル（18）の場合においては、加水分解はエーテルを
20〜60％臭化水素酸中で50〜150℃の温度で１〜10時間
加熱することによつてまたは１〜５当量のトリメチルシ
リルアイオダイドとともにアセトニトリル中で50〜90℃
で10〜50時間加熱し次いで水で処理することによつて行
うことができる。加水分解は、また、塩化メチレン中で
10〜30℃で１〜10時間三臭化硼素１〜２当量で処理し次
いで水で処理することによつてまたは塩化メチレン中で
０〜30℃で１〜20時間塩化アルミニウムのようなリユイ
ス酸およびチオフエノール、エタンジチオールまたは二
硫化ジメチル３〜10当量で処理し次いで水で処理するこ
とによつてまたは塩化メチレン中で０〜30℃で１〜20時
間塩化アルミニウムのようなリユイス酸およびチオフエ
ノール、エタンジチオールまたは二硫化ジメチル３〜10
当量で処理し次いで水で処理することによつてまたは塩
化メチレン中で０〜30℃で１〜20時間塩化アルミニウム
およびチオフエノール、エタンジチオールまたは二硫化
ジメチルで処理し次いで水で処理することによつて実施
することができる。ベンジルエーテル（19）の加水分解
は、トリフルオロ酢酸中で0.2〜１時間還流することに
よつてまたは10％パラジウム付炭素のような適当な触媒
の存在および１気圧の水素下で接触水素添加分解するこ
とによつて遂行することができる。ジメチルホルムアミ
ド（DMF）またはジメチルスルホキシド（DMSO）のよう
な溶剤中そして室温でのナトリウムメトキシドまたは水
素化ナトリウムのような塩基による（20）の脱プロトン
化次いで25℃で２〜20時間の適当なベンジルハライドに
よるアルキル化は、式（22）の化合物を与える。
図式４によつて示されるように、官能化されたベンジル
アジド（25）は、室温で18〜48時間のジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシドのような極性溶剤中または
相転移条件下でのナトリウムアジドのようなアジド塩に
よる置換によつて相当するベンジルハライド（24）から
製造することができる。ベンジルブロマイド（24）は、
当業者に知られている種々なベンジルハロゲン化法によ
つて製造することができる。例えば、トルエン誘導体
（23）のベンジル臭素化は、過酸ベンゾイルのようなラ
ジカル開始剤の存在下還流条件までの温度で四塩化炭素
のような不活性溶剤中で行われる。
図式５は、単一結合（31）、エーテル（34）およびカル
ボニル（37）結合としてＡを導入する好適な方法を説明
するものである。ビフエニル（31）は、Organic Reacti
ons２巻６頁（1944年）に記載されているような29およ
び30のウルマン結合によつて製造される。エーテル（3
4）は、同様に、Russian Chemical Reviews43巻679頁
（1974年）に記載されているようなフエノール（32）と
ハライド（33）との間のウルマンエーテル縮合によつて
製造することができる。ベンゾフエノン中間体（37）
は、一般に、トルエン（35）と適当なベンゾイルハライ
ド（36）との間の古典的なフリーデル−クラフツアシル
化により入手される〔G.Olah:“Friedel−Crafts and R
elated Reactions"、Interscience,New York（1963〜19
64）〕。
このようにする代りに、置換されたビフエニルプレカー
サー（40）および相当するエステル（41）は、図式６に
示されるように、メトキシオキサゾリン（39）とトリル
グリニヤール試薬との反応によつて製造できる〔S.I.Me
yersおよびE.D.Mikelich:J.Am.Chem.Soc.97巻7383頁（1
975年）。
置換されたビフエニルテトラゾール（31、R3＝CN4H）
は、ヒドラゾ酸を使用する種々な方法によつてニトリル
プレカーキー（R3＝CN）から製造することができる（図
式７、式ｂ）。例えば、ニトリル（31）を、30℃〜還流
温度の間の温度でジメチルホルムアミド中でナトリウム
アジドおよび塩化アンモニウムとともに１〜10日間加熱
することができる〔J.P.HurwitzおよびA.J.Thomson:J.O
rg.Chem.26巻3392頁（1961年）〕。好適には、テトラゾ
ールは、図式７の式（ａ）に示されたように適当に置換
されたニトリル（31）に対するトリアルキル錫またはト
リアリール錫アジドの1,3−双極性シクロアデシヨンに
よつて製造される〔S.Kozuma等:J.Organometallic Che
m.337（1971）〕。必要なトリアルキルまたはトリアリ
ール錫アジドは、相当するトリアルキルまたはトリアリ
ール錫クロライドおよびナトリウムアジドから製造され
る。42のペンダント錫基を酸性または塩基性加水分解に
よつて除去しそして得られた遊離テトラゾールを塩化ト
リチルおよびトリメチルアミンとの反応によつてトリチ
ル基で保護して43を得ることができる。前述したような
臭素化は、24を与える。ｐ−ニトロベンジルおよび１−
エトキシエチルをトリチル基の代りに使用して必要なテ
トラゾール部分を保護することができる。このような保
護基はT.W.Greene.Protective Groups in Organic Chem
istry、Wiley−Interscience（1980）に見出される操作
によつて導入および除去することができる。
図式１ 図式２ 図式３ 図式４ 図式５ 図式６ 図式７ 非環状プレカーサーからの1,2,4−トリアゾールのより
普通のそして明瞭な合成は、Ｎ−Ｎ結合を形成する相対
的困難さ以上のＣ−ＮおよびＣ＝Ｎ結合を形成する容易
さのために、一般にヒドラジン誘導体を使用する〔J.B.
Palya in Comprehensive Heterocyclic Chemistry、A.
R.Katritzky（Ed.）、Pergamon Press、New York（198
4）、Vol5、p762〕。Ｎ−４上に置換分を有する化合物
の合成は、図式８に示されて方法によつて解決される。
遭流温度またはその付近の温度で１〜24時間のキシレン
または低級アルコールの何れかのような適当な溶剤中に
おけるオルトエステル（45）、アシルヒドラジン（46）
およびアミン（47）の緊密な混合物の反応は、1,2,4−
トリアゾール（48）を生成する〔P.J.NelsonおよびK.T.
Potts:J.Org.Chem.27巻3243頁（1962年）、Y.Kurasawa
等：J.Heterocyclic Chem.23巻633頁（1986年）〕。こ
のような構造の化合物の他の製法は、N,N′−ジアシル
ヒドラジン（49）をアミン（47）と縮合させることによ
つてまたは（50）のような適当に置換されたアミドラゾ
ンのシクロコンデンセーシヨンによつて達成することも
できる〔Comp.Het.Chem.5巻763頁〕。
この方法の有用性は、図式９において拡大される。基R1
およびR2は、入手性によつてオルトエステル（45、52）
またはアシルヒドラジン（46、51）部分によつて有せし
めることができる。実験的に、はじめにオルトエステル
およびアシルヒドラジンを反応させて1,2,4−オキサジ
アゾール（53）を生成させる。このものは単離すること
ができる（もし安定ならば）が、通常は反応系内におい
てアミン（47）（または図式10および11の58または64）
と反応させて最終的に（48）を得る。このようにする代
りに、オキサジアゾール（53）は、アンモニアで処理す
ることによって簡単なトリアゾール（54）に変換するこ
とができる。この化合物のアルキル化は、Ｎ−１および
Ｎ−２置換生成物（55）の混合物を与える〔K.T.Potts:
Chem.Rev.61巻87頁（1961年）、K.Schofield、M.R.Grim
mettおよびB.R.T.Keene:Heteroaromatic Nitrogen Comp
ounds:The Azoles、Cambrige University Press、Cambr
idge（1976）、81頁〕。簡単な1,2,4−トリアゾールの
Ｎ−４アルキル化は、まれにのみ観察される〔M.R.Atki
nsonおよびJ.B.Palya:J.Chem.Soc.141（1954）〕。この
ようなＮ−１およびＮ−２置換トリアゾールへの他の方
法は、（56）およびベンジルヒドラジン（57）の間の反
応によつて示される。（56）において、点線は単一結合
の存在または不存在を示し、その結果（R1COX、R2COXお
よびNH3）または（R1CONH2およびR2COX）または（R1COX
およびR2CONH2）または（R1CONHCOR2）のような反応剤
を可能にする。Ｘは、Cl、OHまたはH2Oのような適当な
除去基を示す。
Ａ＝NHCOである化合物に対しては、方法は、より高度に
官能化されたベンジルアミン（47）の代りに商業的に入
手できる４−ニトロベンジルアミン（58）を利用する。
これは、Ｎ−４−置換ニトロベンジルトリアゾール（5
9）を与える。この化合物は、更に前述した方法（図式
２）と同様な方法において処理してアミド−結合系（6
2）および（63）を製造することができる。（59）への
他の方法は、図式８に記載した方法でN,N′−ジアシル
ヒドラジン（49）またはアミドラゾン（60）から達成す
ることができる。関連したＮ−１（２）置換系は、図式
９において一般化したように４−ニトロベンジルブロマ
イド（24）による（54）のアルキル化によつて行うこと
ができる。
同様に、Ａ＝OCH2である化合物について、図式11は（6
5）を生成することのできる商業的に入手できる４−メ
トキシ−または４−ベンジルオイシベンジルアミン（6
4）の使用方法を示す。化合物（65）は、脱保護しそし
て更に前述したように（図式３）官能化することができ
る。
（45）および（52）のようなオルトエステル（図式12）
は、無水の塩化水素の存在下アルコール（普通メタノー
ルまたはエタノール）の添加によつて相当するニトリル
（69）から通常製造されるイミデートエステル塩酸塩
（70）のアルコーリシスによつて一般に入手される〔R.
H.De Wolfe、Carboxylic Ortho Acid Derivatives:Prep
aration and Synthetic Applications、Academic Pres
s、New York、pp1−54〕。合成は、通常２工程からなる
方法として行われる。第１の工程は、イミドエステル塩
酸塩（70）の製造および単離である。この級の低級脂肪
族化合物は、しばしば、僅かに過剰のアルコール中にお
けるニトリルの冷却溶液に対する僅かに過剰の無水の塩
化水素の添加によつて製造される。次に、エーテル、ベ
ンゼン、クロロホルム、ニトロベンゼンまたは1,4−ジ
オキサンのような適当な不活性溶剤を加え、得られた混
合物を冷却下（60℃）で数時間〜１週間放置しそして生
成物を吸引過により集めそして洗浄して残留溶剤およ
び塩化水素を除去する〔S.M.McElvainおよびJ.W.Nelso
n:J.Amer.Chem.Soc.64巻1825頁（1942年）、S.W.McElva
inおよびJ.P.Schroeder:J.Amer.Chem.Soc.71巻40頁（19
49年）〕。これらのイミデートエステル塩酸塩は、過剰
のアルコール（一般に上記に使用したものと同じもの）
とともに６週間まで攪拌することによつてまたはより効
果的にはイミデートエステル塩酸塩を５〜10倍過剰のア
ルコールとともにエーテル中で２日間まで還流すること
によつてオルトエステルに変換する。より高い収量は、
イミデートエステルを室温でアルコールおよび石油エー
テルの混合物中で攪拌することによつて得ることができ
る〔S.M.McElvainおよびC.L.Aldridge:J.Am.Chem.Soc.7
5巻3987頁（1953年）、同文献80巻3915頁（1958
年）〕。前述した方法により製造されたオルトエステル
は、多数の配列の官能基、例えば脂肪族基、アケニル、
アルキニル、芳香族基、ハロゲン、エーテル、エステ
ル、アミノ、ニトロ、チオ（種々な酸化状態におけ
る）、アミドまたはウレタン基をとり入れることができ
る。通常使用されることが少ない他の方法は、トリハロ
メチル化合物（71）またはα−ハロエーテルの電気分解
からなる。この方法は、α−水素を有していないハライ
ドに限定されそして一般にトリアルキルオルトベンゾエ
ートの合成に適用できる〔H.KevartおよびM.B.Price:J.
Amer.Chem.Soc.82巻5123頁（1960年）、R.A.McDonaldお
よびR.S.Krueger:J.Org.Chem.31巻488頁（1966年）〕。
アシルヒドラジン（46、51）は、０℃〜還流の温度で１
〜18時間アルコール、アセトニトリル、DMFまたはピロ
リンのような適当な溶剤中で相当するエステル（72、Ｘ
＝OR）をヒドラジン（またはヒドラジン水和物）と反応
させることによつて端的な方法で製造することができる
（図式13）。関連した酸（Ｘ＝OH）、無水物（Ｘ＝OCO
R）、アミド（Ｘ＝NH2）または酸ハライド（Ｘ＝Cl、B
r）もまた使用することができるけれども、一般にN,N′
−ジアシルヒドラジン（49）の製造に対して反応性の酸
誘導体（例えば酸ハライド）が使用される。但し、大な
るサイズのR1(2)基を比較的小なる反応性化合物に導く
場合は除く。
対称的なN,N′−ジアシルヒドラジン（49）は、アシル
ハライド（72、Ｘ＝Cl、Br）２当量をヒドラジンと反応
させることによつてまたはこのようにする代りに相当す
るモノアシルヒドラジンの酸化によつてもつともよく製
造される。混合N,N′−ジアシルヒドラジン（49）は、
はじめにモノアシルヒドラジン（46、51）を製造し次い
で適当なアシルハライド（72、Ｘ＝Cl、Br）と反応させ
る２工程からなる方法によつて得られる。
ベンジルヒドラジン（57、77）は、図式14の式（ｂ）に
示されているようにアンモニアの代りにベンジルアミン
（76）を使用しそしてこれらをクロルアミンまたはヒド
ロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸でアミノ化することに
よりヒドラジンに対するラーシツヒ法の変形法によつて
製造することができる〔W.W.Schienl:Aldrichimica Act
a1３巻33頁（1980年）〕。アルキルヒドラジンも、ま
た、ハロゲン化アルキルまたは硫酸アルキルから製造さ
れた。ポリアルキル化の傾向があるけれども、モノアル
キル化は嵩ばつた基（例えばベンジル、24）によつてま
たは大過剰のヒドラジンの使用によつて有利にされる
〔S.N.Kast等：Zh.Obshch Khim33巻867頁（1963年）、
C.A.59巻8724e頁（1963年）〕。
ベンジルアミン（76）は、種々な方法によつて製造する
ことができる。通常の方法の若干は、図式14の式（ａ）
に示される通りである。もつとも直接的な方法であるハ
ライドのアミノリシスは、しばしば、第２級、第３級お
よび第４級アミンの形成を伴う〔J.Amer.Chem.Soc.54巻
1499、3441頁（1932年）〕。
より有効な方法は、接触還元、水素化物試薬、トリフエ
ニルホスフインまたは塩化第一錫による相当するベンジ
ルアジド（25）の還元からなる〔S.N.Maiti等：Tetrahe
dron Letters1423頁（1986年）〕。カリウム（またはナ
トリウム）フタルイミドとベンジルハライドとの反応次
いで中間体Ｎ−ベンジルフタルイミド（73）の加水分解
またはヒドラジノリシスは、第１級アミンのガブリエル
合成を構成しそして許容し得る広範囲な官能基および両
工程に対する条件の緩和性の見地から高度に好ましい
〔M.S.GibsonおよびR.W.Bradshaw:Angew.Chem.Int.Ed.E
ngl７巻919頁（1968年）〕。ニツケル触媒を使用したア
ンモニアおよび水素によるベンズアルデヒド（75）の還
元的アミノ化は、他の普通の方法である〔Organic Reac
tions4巻174頁（1948年）〕。金属水素化物または接触
水素添加によるベンゾニトリル（74）の還元もまた普通
にされる〔J.Chem.Soc.426頁（1942年）、J.Amer.Chem.
Soc.82巻681、2386頁（1960年）、Organic Reactions６
巻469頁（1951年）〕。（76）への中間体（24）、（7
4）および（75）の変換に対して他の試薬が使用された
〔J.T.HarrisonおよびS.Harrison:Compendium of Organ
ic Synthetic Methods、John Wiley and Sons、New Yor
k、Vol 1−５（1971〜1984）〕。
図式８ 図式９ 図式10 図式11 図式12 図式14 ピラゾールへの一般的且つ有用な方法は、式80のピラゾ
ールについて図式15に示されたように1,3−ジ官能化合
物（普通ジカルボニル）をヒドラジンまたはその誘導体
と縮合させることからなる〔G.CorspeauおよびJ.Elguer
v:Bull.Soc.Chim.Fr.2717頁（1970年）〕。まれに、Ｎ
−Ｎ結合が閉環の最后の工程であるピラゾールが製造さ
れた〔J.Elguerv:Comprehensive Heterocyclic Chemist
ry、S.R.Katritzky（Ed.）、Pergamon Press、New Yor
k、Vol5（1984）、p274,J.Barluenga:J.Chem.Soc.、Perk
in Trans.1、2275（1983年）〕。
例えばＡ＝NHCOまたはOCH2である場合、式84および87の
化合物は、トリアゾール系に対して説明したように（図
式２および３）、それぞれ図式16および17に示したよう
にニトロベンジル（81）およびアルコキシベンジル（8
5）中間体を経て構成される。
1,3−ジカルボニル化合物とヒドラジン水和物またはベ
ンジルヒドラジン誘導体との縮合は、一般に低級アルコ
ール、エーテルまたはTHFのような適当な溶剤中で０〜
還流温度で１〜18時間２つの成分を混合することによつ
て実施される。
ピラゾール（79）のアルキル化は、トリアゾール系に対
して説明したように、０℃〜室温でのDMFまたはDMSOの
ような極性溶剤中における予め形成されたナトリウム
（またはカリウム）ピラゾール塩と適当に置換されたベ
ンジルハライド（５）との反応によつてまたは重炭酸ナ
トリウムまたは炭酸カリウムのような酸掃去剤および同
様な溶剤中における遊離ピラゾール（79）と（５）との
反応によつて実施することができる。
何れの方法においても、種々な比のＮ−１およびＮ−２
置換ピラゾール（80、81または85）の混合物が一般に得
られる。これらは、在来のクロマトグラフイー法によつ
て分離することができる。
1,3−ジカルボニル化合物の合成は、文献中におけるか
なりな注意が必要でありそして本発明において重要な1,
3−ジケトン（78）に対する主たる方法の大部分は、図
式18によつて示される通りである。
30〜70％の効率をもつて０℃〜還流温度で４〜18時間ア
ルコール、DMF、DMSOまたはベンゼンのような適当な溶
剤中でナトリウムエトキシド、水素化ナトリウムまたは
ナトリウムアミドのような塩基を使用してエステル（7
2、Ｘ＝OR）をメチルケトン（88）と反応させることが
できる〔J.M.Sprague、L.J.BeckhamおよびH.Adkins:J.A
mer.Chem.Soc.56巻2665頁（1934年）〕。ｎ−BuLiによ
るヒドラジン（89）の金属化次いでカルボン酸クロライ
ド（72、Ｘ＝Cl）との反応そして次の加水分解は、78を
与える〔D.EndersおよびP.Wenster:Tetrahedron Lett.2
853頁（1978年）〕。非−求核メシチルリチウムによる8
8の金属化次いでアシル化もまた78を与える〔A.K.Bec
k、M.S.HoelsteinおよびD.Seebach:Tetrahedron Lett.1
187頁（1977年）、D.Seebach:Tetrahedron Lett.4839頁
（1976年）〕。
図式18の式（ｂ）に示されるように、β−ケトカルボン
酸クロライドに対するグリニヤール試薬の付加は低温度
でモノ付加に限定して78を与えることができる〔C.D.Hu
rdおよびG.D.Kelso:J.Amer.Chem.Soc.62巻1548頁（1940
年）、F.Sato、M.Trone、K.OyuroおよびM.Sato:Tetrahe
dron Lett.4303頁（1979年）〕。リチウムジアルキル銅
試薬（R2CuLi）もまた使用された〔Luong−ThiおよびRi
viero:J.Organomet.Chem．77、C52（1974）〕。同様
に、β−ケトエステル（91）のモノアニオンに対するア
ルキルリチウム試薬（R2Li）の付加も、また、1,3−ジ
ケトンを与える〔S.N.HuckinおよびL.Weiler:Can.J.Che
m.52巻1379頁1974年）〕。
エシエンモサーは、ケトチオエステル（92）とトリブチ
ルホスフイン、トリエチルアミンおよびリチウムパーク
ロレートとの硫黄押出反応によるβ−ジケトンの合成を
証明した〔S.Eshenmoser:Helv.Chim.Acta.54巻710頁（1
971年）〕。
Pd0により接触されたβ−ジケトン（78）へのα，β−
エポキシケトン（93）の転位が報告されている〔R.Noyo
ri:J.Amer.Chem.Soc.102巻2094頁（1980年）〕。
カルボン酸（94）およびトリフルオロ酢酸無水物から入
手できる95のような混合無水物はアルキル（１）をアシ
ル化してβ−ジケトン（97）のエノールトリフルオロア
セテートを生成することが判つた。メタノールで還流す
ることによるエステル交換は、β−ジケトン（78）を遊
離する〔A.L.HenneおよびJ.M.Tedder:J.Chem．Soc.3628
頁（1953年）〕。
図式15 図式16 図式17 図式18 図式18 （つづき） ピロールに対する合成方法は、大部分の他の複素環式化
合物より文献中における広範囲な注意が必要でありそし
て多数の製造方法が発表されている〔R.J.Sundberg:“C
omprehensive Heterocyclic Chemistry"、A.R.Katritzk
v（Ed.）、Pergamon Press、New York（1984）、Vol
4、p705、Synthesis、1946281〕。以下の説明は、本発
明の一般的範囲内のピロールの合成に対するもつとも普
通の且つ信頼できる方法に制限される。
1,4−ジカルボニル化合物とアンモニア、第１級アミン
または関連する化合物との還元的縮合〔パール−クノー
ル反応（Paal−Knorr reaction）〕は、もつとも一般的
且つ広く適用できるピロール合成の一つの方法である
〔R.A.JonesおよびG.P.Bean:“The Chemistry of Pyrro
les"、Academic Press、London、1977、p77〜81〕。こ
の方法の一般性は、主として図式19により示されるよう
なジカルボニルプレカーサーの入手性によつて決定され
る。硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アルミナま
た四塩化チタンのような触媒を使用してベンゼン、トル
エンまたは塩化メチレンのような溶剤中でこのようなジ
ケトンをアンモニアまたはアミンとともに加熱すること
によつて、99のようなピロールを製造することができ
る。適当なアリールメチルアミン（図式14、76）を選定
することによつて、初期に記載した方法（図式１〜３）
を使用して終局的に種々なＡ−結合を十分に製造された
ピロール（100）に組み込むことができる。このように
する代りに、前述した条件下（図式１、９または15）で
ジ置換されたピロール（99a）をベンジルハライド（2
4）でアルキル化して同じ100を与えることができる。
塩化第一銅の存在下におけるアミンによるジイン（10
1）の環化が報告されている（図式20、式（ａ））が、
ジインは通常アルキンの酸化的結合により製造されるた
めに、この方法は一般に対称置換ピロールの製造に制限
される〔K.E.Schulte、J.ReishおよびH.Walker:Chem.Be
r.98（1965）、A.J.Chalk:Tetrahedron Lett.3487（197
2）〕。
フラン（103）は、アミンによる処理によつて直接ピロ
ールに変換されるけれども、必要な過酷な条件（400℃
／Al2O3）は、その一般性を排除する。2,5−ジアルコキ
シテトラヒドロフラン（105）は、普通、フラン（また
は1,4−ジカルボニル）均等物として使用されそして脂
肪族または芳香族アミン（および弱求核性スルホンアミ
ンとさえ）と容易に反応して図式20の式（ｂ）に示され
るようにピロールを与える〔J.W.F.WasleyおよびK.Cha
n:Synth.Commun.3巻303頁（1973年）〕。商業的に入手
できる2,5−ジアルコキシテトラヒドロフラン（105）
（R1＝R2＝Ｈ）は一般に１−置換ピロールの製造に制限
されるけれども、より高度に置換された系は、図式20の
式（ｂ）により示されるように、より高度に置換された
2,5−ジアルコキシテトラヒドロフラン（105）への適当
なフラン（103）の３工程からなるアルコーリシスによ
つて得ることができる〔N.L.WeinbergおよびH.R.Weinbe
rg:Chem.Rev.68巻449頁（1968年）、N.Elming:Adv.Org.
Chem.2巻67頁（1960年）〕。
図式21の式（ａ）において示されるように、ハンツシユ
合成によつて、図式21の式（ａ）において示されるよう
に、アンモニアまたは第１級アミンの存在下においてα
−ハロケトン（106）およびβ−ケトエステル（107）を
縮合させて（108）のようなピロールを得る〔A.Hantzsc
h:Chem.Ber.23巻1474頁（1980年）、D.C.von Beelen、
J.WaltersおよびS von der Gen:Rec.Trav.Chim.98巻437
頁（1979年）〕。数年にわたり報告された変形法の中
で、容易に入手できるα−ヒドロキシアルデヒドまたは
ニトロアルケンによる（106）の置換は、この重要な方
法の有用性および一般性を拡大した〔D.M.McKinnon:Ca
n.J.Chem.43巻2628頁（1965年）、H.GeorgeおよびH.J.R
oth:Arch.Pharm.307巻699頁（1974年）、C.A.Grokおよ
びK.Camenisch:Helv.Chem.Acta.36巻49頁（1953
年）〕。
密接に関連したクノール縮合は、アミノカルボニル化合
物（またはそれらのプレカーサー）とカルボニル（また
はジカルボニル）化合物との間の反応からなる〔J.M.Pa
tterson:Synthesis282頁（1976年）〕。2,3−または2,5
−ジ置換ピロール（111および114）を製造する代表的な
方法は、図式21の式（ｂ）および（ｃ）により示される
〔1970年の藤沢薬品工業の海野等の日本特許7018653
（C.A.73巻77039頁（1970年））、K.Tanak、K.Kariyon
e、S.Umino:Chem.Pharm.Bull.（TOKYO）17巻611頁（196
9年）〕。
適当に官能化されたピロールを製造することは、一般式
Ｉのピロールを製造するための他の方法である。メチル
（またはエチル）５−ホルミル−1H−ピロール−２−カ
ルボキシレート（119）は、本発明において請求された
ピロールに関して特に有用な中間体でありそして図式22
の式（ａ）によつて示されるような多数の方法によつて
製造された〔W.A.Davies、A.R.PinderおよびI.G.Morri
s:Tetrahedron18巻405頁（1962年）、Org.Syn.36巻74
頁、Org.Syn.51巻〕。
ごく最近、ウルリツヒは、図式22の式（ｂ）によつて示
されるように、ビニログ（vinylogous）のN,N−ジメチ
ルホルムアミド誘導体として３−（N,N−ジメチルアミ
ノ）アクロレイン（121）を使用することによつて（12
2）のようなビニログの系を包含するようにピロールの
ビルスマイヤーハークホルミル化（Vilsmeyer−Haack f
ormylation）を拡大した〔F.W.UllrichおよびE.Breitma
ier:Synthesis641頁（1983年）、W.Heinz等：Tetrahedr
on42巻3753（1986年）〕。
本発明において請求されたピロールに対して特に魅力の
ある方法が最近報告された。それによつて、図式23に示
されるように、６−ジメチルアミノ−１−アザフルベン
ダイマー（125）のリチウム化次いで適当な求電子体に
よる処理および次の加水分解は、５−置換ピロール−２
−カルキクスアルデヒド（99a、R2＝CHO）を与える〔J.
M.MuchowskiおよびP.Hess:Tetrahedron Lett.29巻777頁
（1988年）〕。
図式23aは、一般に、適当なベンジルハライドによるＮ
−アルキル化（初期に図式１、９または15に説明したよ
うな）次いで当業者に知られている方法を使用したペン
ダント基の標準操作によつて一般式Ｉのピロール（10
0）を製造することのできる方法を説明する。
図式19 図式20 図式21 図式22 図式23 図式23a 本発明の化合物のR1およびR2の特殊な官能基を製造する
一般的方法について説明する。
前述した如く、有機合成の技術に精通せし者に理解され
るように、存在すべての官能性は企図された化学的変換
と矛盾しないものでなければならない。
図式24の式（ａ）に示されるように、R1またはR2＝CH2O
Hであるベンジル複素環式化合物（125）は、当業者に知
られている種々な方法によつて、相当するハライド、メ
シレートまたはトシレートに変換することができる。好
適には、アルコール（125）は、20℃乃至溶剤の還流温
度で不活性溶剤中で塩化チオニルを使用してクロライド
（126）に変換される。
クロライド（126）は、種々な求核体によつて置換する
ことができる。例えば、20〜100℃の温度でDMSO中で過
剰のシアン化ナトリウムを使用してシアノメチル誘導体
（127）を形成させることができる。これらのニトリル
（127）は、強酸またはアルカリで処理することによつ
て加水分解してカルボン酸（128）にすることができ
る。好適には、還流温度で２〜96時間の濃水性塩酸／氷
酢酸の1:1（v/v）混合物による処理またはエタノールま
たはエチレングリコールのようなアルコール溶剤中20℃
乃至還流温度の温度で２〜96時間の1N水酸化ナトリウム
による処理を、使用することができる。このようにする
代りに、ニトリル基は、はじめに硫酸中で攪拌してアミ
ドを形成させ次いで酸性または塩基性加水分解すること
により２工程で加水分解してカルボン酸（128）を得る
ことができる。
これらのカルボン酸（128）は、標準法を使用して、例
えば塩化水素または同様な触媒を含有する適当な不活性
溶剤中でカルボン酸（128）をアルコールと一緒に攪拌
することによつて、または、はじめにカルボン酸（12
8）を塩化チオニルまたは塩化オキザリルで相当する酸
クロライドに変換し次いで適当なアルコールで処理する
ことによつてエステル化してエステル（129）を得るこ
とができる。カルボン酸（128）は、また、LiAlH4また
はB2H6のような還元剤を使用して還元して相当するヒド
ロキシメチル化合物（130）を得ることができ、結果と
して方法（125）→（130）の全体の同族体化を構成する
ことができる。
アルコール誘導体（125または130）は、種々な操作によ
つてアシル化してエステル（131）を得ることができ
る。図式24の式（ｂ）によつて示されるように、アシル
化は、ピリジンまたはトリエチルアミンのような塩基の
存在下においてジエチルエーテルまたはテトラヒドロフ
ランのような適当な溶剤中でアシルハライドまたは無水
物１〜３当量を使用して達成することができる。このよ
うにする代りに、このようなアルコール（125、130）
は、A.Hasmer〔Ttrahedron Lett.46巻4475頁（1978
年）〕によつて記載されている操作によつて、４−（N,
N−ジメチルアミノ）ピリジン（DMAP）の触媒量の存在
下においてカルボン酸およびジシクロヘキシルカルボジ
イミドと反応させることによつてアシル化することがで
きる。場合によつてはDMAPの触媒量を含有するピリジン
中のカルボン酸無水物の溶液で20〜100℃の温度で２〜4
8時間125または130を処理することが、好適な方法であ
る。
エーテル（132）は、図式24の式（ｃ）において示され
るように、DMFまたはDMSOのような溶剤中で（125）をカ
リウムｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムで処理し
次いでR4L（式中Ｌはハロゲン、メシレートまたはトシ
レート基である）で25℃で１〜20時間処理することによ
つてアルコール（125）から製造することができる。こ
のようにする代りに、溶剤としてのR4OH中またはDMFの
ような極性溶剤中で25℃で２〜10時間クロライド（12
6）をR4OM（式中Ｍはナトリウムまたはカリウムであ
る）１〜３当量で処理することによつてもエーテル（13
2）を得ることができる。このようなエーテル（132）
は、また、例えば塩酸または硫酸のような無機酸を含有
するR4OH中で60〜160℃で３〜15時間（125）を加熱する
ことによつて得ることもできる。
式中24の式（ｄ）によつて示されるように、アミド（13
3）は、当業者に知られているまたは前述した（図式
２）種々な方法によつて、カルボン酸（128）から製造
することができる。
図式25の式（ａ）は、アンモニアによる置換によつて、
ガブリエル合成によつてまたはナトリウムアジドによる
置換次いで初期（図式14）に記載したような還元によつ
てアミン（134）をクロライド（126）から得ることので
きる方法を示す。同族体（134）に対する方法は、例え
ばLiAlH4のような金属水素化物または接触水素添加によ
るニトリル（127）の還元によつて達成される。このよ
うなアミン（134）は、当業者に知られている標準操作
を使用してスルホンアミド（135）およびカルバメート
（136）に変換することができる。
図式25の式（ｂ）は、アルキルメルカプタンのナトリウ
ムまたはカリウム塩による置換によるクロライド（12
6）からのチオエーテル（137）の製造を示す。スルフイ
ド（137）は、種々な酸化剤例えば過酸化水素、過沃素
酸ナトリウム、次亜塩素酸ｔ−ブチル、過硼酸ナトリウ
ムまたはパオキシカルボン酸で酸化して相当するスルホ
キシドおよびスルホン誘導体（138）にすることができ
る〔S.Palai:The Chemistry of Functional Groups、Sup
plement E、pt.1、pp539〜608、Wiley、New York（198
0）〕。
硫黄の他の導入は、図式25の式（ｃ）において示される
ように、139のヒドロキシル基をチオール酢酸誘導体（1
41）に変換し〔J.Y.Gauthier:Tetrahedron Lett.15（19
86）〕そして次に加水分解によつてメルカプタン（14
2）に変換することによつて達成することができる。
また、図式25の式（ｃ）において示されるように、DAST
のような種々な弗素化剤によつてヒドロキシル基をその
相当するフルオロ化合物（140）に変換することができ
る。
図式25の式（ｄ）によつて示されるように、ニトリル
（127）は、ヒドラゾ酸を使用する種々な方法によつて
相当するテトラゾール誘導体（143）に変換することが
できる。例えば、ニトリルを30℃と還流温度との間の温
度で１〜10日間DMF中でナトリウムアジドおよび塩化ア
ンモニウムと一緒に加熱することができる〔J.P.Hurwit
zおよびA.J.Tomson:J.Org.Chem.26巻3392頁（1961
年）〕。好適には、テトラゾールは、図式７に前述した
ように、適当に置換されたニトリルに対するトリアルキ
ル錫またはトリアリール錫アジドの2,3−双極性シクロ
アデシヨンによつて製造される。
図式26の式（ａ）によつて示されるように、（125）の
ヒドロキシメチル基は、二酸化マンガンまたは硝酸アン
モニウム第二セリウムのようなおだやかな酸化剤を使用
して相当するアルデヒド（144）に酸化することができ
る。このようなアルデヒドは、ウイテツヒおよびウイテ
ツヒ−ホルナー−エモンス反応による典型的な鎖延長に
うけしめて直接146のようなアルケニル化合物を得るか
またはグリニヤールおよびリチウム試薬と反応させてア
ルコール（145）を得ることができる。これらのアルコ
ールは、標準法を使用して例えばはじめにこのようなア
ルコール（145）を相当するメシレート、トシレートま
たはハライド誘導体に変換し次いでDBU、トリエチルア
ミンまたはカリウムｔ−ブトキシドのような適当な塩基
を使用して除去することにより脱水にうけしめて相当す
るアルケニル化合物（146）にすることができる。
アルケニル−置換複素環式化合物への他の方法は、図式
26の式（ｂ）について示されるように、相当するアルキ
ル−複素環式化合物（147）によつて達成される。四塩
化炭素のような不活性溶剤中においてＮ−ブロモサクシ
ンイミドの存在下で25℃で１〜４時間UV−照射すること
によるフリーラジカル臭素化によつて、ブロマイド（14
8）が得られる。これらの中間体（148）をDBU、トリエ
チルアミンまたはカリウムｔ−ブトキシドのような適当
な塩基で処理すると、（主としてまたはもつぱら）トラ
ンスアルケニル複素環式化合物（149）が得られる。相
当するシス−アルケニル誘導体（151）は、前述したよ
うにして（146に対して）または四酸化オスミウムおよ
び過沃素酸ナトリウムによる酸化的分裂によりアルデヒ
ド（150）を得、次いでウイテツヒ化学によつてトラン
ス−アルケニル化合物（149）から製造することができ
る。
図式24 図式24 （つづき） 図式25 図式25 （つづき） 図式26 本発明の化合物およびこれらの化合物の製造を、更に以
下の実施例によつて説明するが、本発明を限定するもの
ではない。
実施例１ Ａ部：メチル４′−アジドメチルビフエニル−２−カル
ボキシレート DMF（40ml）中のメチル４′−ブロモメチルビフエニル
−２−カルボキシレート（5.0g、16.4ミリモル）の溶液
に、ナトリウムアジド（2.7g、41ミリモル）を加える。
混合物を室温で一夜攪拌し、過しそして液を水と酢
酸エチル（100ml）の間に分配する。水性相を酢酸エチ
ル（100ml）で１回以上抽出しそして合した有機相を水
（３×100ml）および飽和水性塩化ナトリウム（100ml）
で洗滌し、乾燥（MgSO4）し、過し次に濃縮して油状
残留物（3.9g）を得る。このものを更に精製することな
しに次の反応に使用した。NMR（200MHz、CDCl3、TMS）
δ:7.9〜7.2（m,8H）、4.37（s,2H）および3.60（s,3
H）。
Ｂ部:4−および５−ブチル−１−〔（２′−カルボ−メ
トキシビフエニル−４−イル）メチル〕−1,2,3−トリ
アゾール メチル４′−アジドメチルビフエニル−２カルボキシレ
ート（2.0g、9.7ミリモル）および１−ヘキシン（10m
l）の溶液を、２日間還流（70〜71℃）する。真空濃縮
して黄色の油状残留物を得る。このものから中性アルミ
ナ（150g、活性度Ｉ、20％EtOAc/ヘキサン）を使用した
フラツシユクロマトグラフイーによつて２つの異性体を
単離することができる。
４−異性体（高Rf）0.58gおよび５−異性体（低Rf）0.4
7gを単離した。NMR（４−異性体、200MHz、CDCl3、TM
S）δ:7.86〜7.20（m,9H）、5.55（s,2H）、3.63（s,3
H）、2.72（t,J＝7Hz,2H）、1.69〜1.61（m,2H）、1.43
〜1.26（m,2H）、0.92（t,J＝7.5Hz,3H）。NMR（５−異
性体、200MHz,CDCl3、TMS）2.72ppmにおける三重線が2.
54ppmにシフトした以外は４−異性体と同一である。
Ｃ部:4−ブチル−１−〔（２′−カルボキシビフエニル
−４−イル）メチル〕−1,2,3−トリアゾール メタノール（20ml）中の４−ブチル−１−〔（２′−カ
ルボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−1,2,3
−トリアゾール480mg（1.37ミリモル）の溶液に、4N Na
OH（20ml）を加える。得られたスラリーを、還流しなが
ら、２〜６時間（均質の溶液が得られるまで）攪拌す
る。メタノールを回転蒸発によつて除去しそして残留物
を水を35mlの容量にうすめる。稀HClでpH4にして粘稠な
沈殿を得、これを酢酸エチル中に抽出し、有機層をMgSO
4上で乾燥し、過し次に濃縮して白色の固体438mgを得
る。融点90〜95℃。
NMR（200MHz、CDCl3、CD3OD、TMS）δ:7.93〜7.24（m,9
H）、5.52（s,2H）、2.69（t,J＝7.5Hz,2H）、1.67〜1.
59（m,2H）、1.42〜1.37（m,2H）、0.92（t,J＝7Hz,3
H）。
実施例２ ５−ブチル−１−〔（２′−カルボキシビフエニル−４
−イル）メチル〕−1,2,3−トリアゾール 実施例１のＣ部の操作を使用して５−ブチル−１−
〔２′−カルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕−
1,2,3−トリアゾール（458mg、1.3ミリモル）から標記
化合物363mgを得た。融点50〜56℃。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.96〜7.13（m,9H）、5.
53（s,2H）、2.52（t,J＝7Hz,2H）、1.60〜1.45（m,2
H）、1.40〜1.25（m,2H）、0.85（t,J＝7Hz,3H）。
実施例３ Ａ部:4′−アジドメチル−２−（１−トリフエニルメチ
ルテトラゾール−５−イル）ビフエニル この化合物は、実施例１のＡ部の操作によつて製造され
る。４′−ブロモメチル−２−（１−トリフエニルメチ
ル−２−テトラゾール−５−イル）ビフエニル（5.0g、
９ミリモル）から、白色の固体として標記化合物4.5gを
得た。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.93〜6.88（m,23H）、
4.24（s,2H）。
Ｂ部:4−および５−ブチル−１−〔２′−（１−トリフ
エニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフエニル−
４−イル−メチル〕−1,2,3−トリアゾール これらの化合物は、実施例１のＢ部の操作によつて製造
される。４′−アジドメチル−２−（１−トリフエニル
メチルテトラゾール−５−イル）ビフエニル（4.5g、8.
7ミリモル）から、粗製異性体5.4gを得、これをシリカ
ゲル（300g、50％Et2O／ヘキサン）上のクロマトグラフ
イーにより精製した。
４−ブチル異性体1.81gを得た。NMR（200MHz、CDCl3、T
MS）δ:8.0〜6.87（m,24H）、5.35（s,2H）、2.60（t,J
＝7.5Hz,2H）、1.59〜1.51（m,2H）、1.38〜1.27（m,2
H）、0.89（t,J＝7Hz,3H）。
また、５−ブチル異性体1.49gが得られた。芳香族領域
における分裂パターンの小さな変化および2.40ppmへの
2.60ppmにおける三重線のシフトを除いて殆んど同一のN
MRを示す。
Ｃ部:4−ブチル−１−〔２′−（1H−テトラゾール−５
−イル）−ビフエニル−４−イル）メチル〕−1,2,3−
トリアゾール 水（15ml）中の４−ブチル−１−〔２′−（１−トリフ
エニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフエニル−４
−イル）メチル〕−1,2,3−トリアゾール（1.45g、2.4
ミリモル）のスラリーに、水中のトリフルオロ酢酸の溶
液（1/1、30ml）を数分にわたり滴加する。スラリーを
更に30分攪拌しそして4N NaOH（50ml）でアルカリ性に
する。混合物を、エーテル（100ml）で２回抽出しそし
て水性相を4N HClでpH4に酸性化して白色沈殿を得、こ
れを吸引過し、水およびヘキサンで洗滌し次に真空乾
燥して白色の固体754mg（87％）を得る。NMR（200MHz、
CDCl3、TMS）δ:7.91〜7.00（m,9H）、5.40（s,2H）、
2.53（t,J＝7Hz,2H）、1.56〜1.48（m,2H）、1.33〜1.2
2（m,2H）、0.86（t,J＝7Hz,3H）。
実施例４ ５−ブチル−１−〔２′−（1H−テトラゾール−５−イ
ル）ビフエニル−４−イル）メチル〕−1,2,3−トリア
ゾール この化合物は、実施例３のＣ部の同じ操作を使用するこ
とによつて得られる。
この場合において、水性相の酸性化はゴム状の沈殿を与
える。このものを酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥
（MgSO4）し、過し次に濃縮して白色の固体として標
記化合物を得る。５−ブチル−１−〔２′−（１−トリ
フエニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフエニル−
４−イル−メチル〕−1,2,3−トリアゾール（1.4g、2.3
ミリモル）から、標記化合物600mg（71％）を得た。NMR
（200MHz、CDCl3、CD3OD、TMS）δ:7.78〜7.06（m,9
H）、5.47（s,2H）、2.60〜2.52（t,J＝8Hz,2H）、1.65
〜1.50（m,2H）、1.41〜1.30（m,2H）、0.91（t,J＝7H
z,3H）。
第１表に示した1,2,3−トリアゾールは、実施例１〜４
の操作によりまたは本明細書において前述した操作によ
り製造したまたは製造することのできた本発明の化合物
の実施例である。
実施例67 Ａ部：メチル４′−アミノメチルビフエニル−２−カル
ボキシレート塩酸塩 メタノール（１）中のメチル４′−アジドメチルビフ
エニル−２−カルボキシレート（111g、0.42モル、実施
例１のＡ部を参照されたい）および５％Pd付炭素（20
g）の混合物を、室温で50psiのH2雰囲気下で一夜パール
装置中におく。混合物をセライトを通して過しそして
液を濃縮して黄色の粘稠な残留物（88g）を得る。こ
の粗製アミンを、酢酸エチル（500ml）に溶解し、０℃
に冷却しそして塩化水素で飽和した酢酸エチルの０℃の
溶液で処理して沈殿を完了させる（約110ml）。
沈殿を真空過によつて集めそして酢酸エチル、ヘキサ
ンで洗滌して48.5g（42％）を得る。融点200〜203℃。
NMR（200MHz、CDCl3、CD3OD、TMS）δ:7.90〜7.25（m,8
H）、4.15（s,2H）、4.10〜3.80（br,3H,交換D2O）、3.
55（s,3H）。
相当するニトリルを同様に製造した。４′−アジドメチ
ルビフエニル−２−ニトリル（22.8g、97.3ミリモル、
実施例１のＡ部を参照されたい）から、相当するアミン
塩酸塩（15.4g、68％）を得た。融点230℃（分解）。
NMR（200MHz、CDCl3、CD3OD、TMS）δ:7.81〜7.47（m,8
H）、4.19（s,2H）、4.0（br,3H,交換D2O）。
Ｂ部:3−ブチル−５−メトキシメチル−４−〔（２′−
カルボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−1,2,
4−トリアゾール キシレン（50ml）中のトリエチルオルトバレート（3.3
g、16.2ミリモル）、メトキシアセチルヒドラジド（1.7
g、16.2ミリモル）およびDBU（1.8g、11.9ミリモル）の
溶液を、２時間還流しそして室温に冷却しその後メチル
４′−アミノメチルビフエニル−２−カルボキシレート
塩酸塩（3.0g、10.0ミリモル）を加える。反応を更に24
時間還流に戻す。室温に冷却された後、混合物を酢酸エ
チル（150ml）でうすめそして水（100ml）、飽和水性塩
化ナトリウムで洗滌し次に乾燥（MgSO4）する。過お
よび溶剤の蒸発によつて黄色油4.8gを得る。これをシリ
カゲル（150g、５〜10％EtOAc/ヘキサン）上のフラツシ
ユクロマトグラフイーによつて精製して黄色の粘稠な油
として標記化合物3.4g（78％）を得た。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.87〜7.05（m,8H）、5.
25（s,2H）、4.56（s,2H）、3.67（s,3H）、3.37（s,3
H）、2.68（t,J＝8Hz,2H）、1.73（m,2H）、1.38（m,2
H）、0.90（t,J＝9Hz,3H）。
Ｃ部:3−ブチル−５−メトキシメチル−４−〔（２′−
カルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕−1,2,4−
トリアゾール 実施例１のＣ部に記載した1,2,3−トリアゾールに対す
ると同じ方法で1,2,4−トリアゾールエステルの加水分
解を実施する。
３−ブチル−５−メトキシメチル−４−〔（２′−カル
ボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−1,2,4−
トリアゾール（273mg、0.69ミリモル）から、白色の固
体として標記化合物218mg（83％）を得た。融点229〜23
2℃（分解）。
NMR（200MHz、CDCl3、CD3OD、TMS）δ:7.90〜7.04（m,8
H）、5.24（s,2H）、4.50（s,2H）、3.34（s,3H）、2.6
9（t,J＝8Hz,2H）、1.67（m,2H）、1.37（m,2H）、0.90
（t,J＝7Hz,3H）。
実施例68 Ａ部:3−ブチル−４−〔（２′−カルボメトキシビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−1,2,4−トリアゾール この化合物は、実施例67のＢ部に記載した方法によつて
製造される。
還流キシレン（50ml）中のトリエチルオルトホルメート
（2.7ml、16.2ミリモル）、バレリルヒドラジド（1.9
g、16.2ミリモル）、DBU（1.8ml、11.9ミリモル）およ
びメチル４′−アミノメチルビフエニル−２−カルボキ
シレート塩酸塩（3.0g、10.8ミリモル）から、フラツシ
ユクロマトグラフイー後淡黄色の油として標記化合物2.
14g（56％）を得た。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:8.10（s,1H）、7.89〜7.
11（m,8H）、5.14（s,2H）、3.66（s,3H）、2.71（t,J
＝7Hz,2H）、1.78〜1.66（m,2H）、1.46〜1.34（m,2
H）、0.92（t,J＝7Hz,3H）。
Ｂ部:3−ブチル−４−〔（２′−カルボキシビフエニル
−４−イル）メチル〕−1,2,4−トリアゾール この化合物は、実施例１のＣ部に記載した方法によつて
製造される。
３−ブチル−４−〔（２′−カルボメトキシビフエニル
−４−イル）メチル〕−1,2,4−トリアゾール（308mg、
0.88ミリモル）から、白色の固体として標記化合物219m
g（74％）を得た。融点199〜201℃（分解）。
NMR（200MHz、CDCl3、CD3OD、TMS）δ:8.10（s,1H）、7.
95〜7.12（m,8H）、5.11（s,2H）、2.72（t,J＝8Hz,2
H）、1.72〜1.68（m,2H）、0.92（t,J＝7Hz,3H）。
実施例69 Ａ部:3−メトキシメチル−５−プロピル−４−〔（２′
−カルボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−1,
2,4−トリアゾール この化合物は、実施例67のＢ部に対して記載した方法に
よつて製造される。
還流キシレン（50ml）中のトリエチルオルトブチレート
（3.1g、16.2ミリモル）、メトキシアセチルヒドラジド
（1.7g、16.2ミリモル）、DBU（1.8ml、11.9ミリモル）
およびメチル４′−アミノメチルビフエニル−２−カル
ボキシレート塩酸塩（3.0g、10.8ミリモル）から、フラ
ツユクロマトグラフイー後無色の油として標記化合物2.
3g（56％）を得た。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.88〜7.04（m,8H）、5.
25（s,2H）、4.56（s,2H）、3.65（s,3H）、3.34（s,3
H）、2.66（t,J＝7Hz,2H）、1.78（m,2H）、0.98（t,J
＝7Hz,3H）。
Ｂ部:3−メトキシメチル−５−プロピル−４−〔（２′
−カルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕−1,2,4
−トリアゾール この化合物は、実施例１のＣ部によつて製造される。
３−メトキシメチル−５−プロピル−４−〔（２′−カ
ルボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−1,2,4
−トリアゾール（2.1g、5.5ミリモル）から、白色の固
体として標記化合物1.84g（91％）が得られた。融点225
〜227.5℃（分解）。
NMR（200MHz、CDCl3、CD3OD、TMS）δ:7.93〜7.03（m,8
H）、5.24（s,2H）、4.51（s,2H）、3.33（s,3H）、2.6
5（t,J＝7Hz,2H）、1.73（m,2H）、0.96（t,J＝7Hz,3
H）。
実施例70 Ａ部:3−エチル−５−メトキシメチル−４−〔（２′−
カルボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−1,2,
4−トリアゾール この化合物は、実施例67のＢ部によつて製造される。
還流キシレン（50ml）中のトリエチルオルトプロピオネ
ート（2.86g、16.2ミリモル）、メトキシアセチルヒド
ラジド（1.7g、16.2ミリモル）、DBU（1.8ml、11.9ミリ
モル）およびエチル４′−アミノメチルビフエニル−２
−カルボキシレート塩酸塩（3.0g、10.8ミリモル）か
ら、フラツシユクロマトグラフイー後淡黄色の油として
標記化合物2.4g（60％）が得られた。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.88〜7.05（m,8H）、5.
24（s,2H）、4.58（s,2H）、3.65（s,3H）、3.55（s,3
H）、2.67（q,J＝7Hz,2H）、1.32（t,J＝7Hz,3H）。
Ｂ部:3−エチル−５−メトキシメチル−４−〔（２′−
カルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕−1,2,4−
トリアゾール ３−エチル−５−メトキシメチル−４−〔（２′−カル
ボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕−1,2,4−
トリアゾール（2.2g、6.0ミリモル）から、白色の固体
として標記化合物1.81g（86％）が得られた。融点234〜
235.5℃（分解）。
NMR（200MHz、CDCl3 CD3OD、TMS）δ:7.93〜7.04（m,8
H）、5.24（s,2H）、4.53（s,2H）、3.34（s,3H）、2.6
9（q,J＝7Hz,2H）、1.29（t,J＝7Hz,3H）。
実施例71 Ａ部:3,5−ジブチル−４−〔（２′−カルボメトキシビ
フエニル−４−イル）メチル〕−1,2,4−トリアゾール この化合物は、実施例67のＢ部に記載した方法によつて
製造される。
還流キシレン（50ml）中のトリエチルオルトバレレート
（3.3g、16.2ミリモル）、バレリルヒドラジド（1.9g、
16.2ミリモル）、DBU（1.8ml、11.9ミリモル）およびメ
チル４′−アミノメチルビフエニル−２−カルボキシレ
ート（3.0g、10.8ミリモル）から、淡黄色の油として標
記化合物2.5g（57％）が得られた。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.88〜6.98（m,8H）、5.
11（s,2H）、3.65（s,3H）、2.66（t,J＝7Hz,4H）、1.7
9〜1.63（m,4H）、1.48〜1.33（m,4H）、0.89（t,J＝7H
z,6H）。
Ｂ部:3,5−ジブチル−４−〔（２′−カルボキシビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−1,2,4−トリアゾール この化合物は、実施例１のＣ部に記載した方法によつて
製造される。
3,5−ジブチル−４−〔（２′−カルボメトキシビフエ
ニル−４−イル）メチル〕−1,2,4−トリアゾール（2.4
g、5.92ミリモル）から、白色の固体として標記化合物
1.88g（81％）が得られた。融点207〜209℃。
NMR（200MHz、CDCl3、CD3OD、TMS）δ:7.93〜6.96（m,8
H）、5.12（s,2H）、4.06（s,2H）、2.66（t,J＝7Hz,4
H）、1.74〜1.59（m,4H）、1.45〜1.27（m,4H）、0.89
（t,J＝7Hz,6H）。
実施例72 Ａ部:3−メトキシメチル−５−プロピル−４−〔（２′
−シアノビフエニル−４−イル）メチル〕−1,2,4−ト
リアゾール この化合物は、実施例67のＢ部に記載した方法によつて
製造される。
還流キシレン（50ml）中のトリエチルオルトブチレート
（2.3g、12.3ミリモル）、メトキシアセチルヒドラジド
（1.4g、12.3ミリモル）、DBU（1.4ml、8.9ミリモル）
および４′−アミノメチルビフエニル−２−ニトリル
（2.0g、8.2ミリモル）から、粘稠な油として標記化合
物1.6g（57％）が得られた。この油は、室温に放置する
ことによつて徐々に結晶化する。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.80〜7.12（m,8H）、5.
28（s,2H）、4.56（s,2H）、3.34（s,3H）、2.65（t,J
＝7Hz,2H）、1.78（m,2H）、0.99（t,J＝7Hz,3H）。
Ｂ部:3−メトキシメチル−５−プロピル−４−〔（２′
−（1H−テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イ
ル）メチル〕−1,2,4−トリアゾール DMF（35ml）中の３−メトキシメチル−５−プロピル−
４−〔（２′−シアノビフエニル−４−イル）メチル〕
−1,2,4−トリアゾール（1.5g、4.33ミリモル）の溶液
に、ナトリウムアジド（NaN3、0.84g、13ミリモル）お
よび塩化アンモニウム（NH4Cl、0.69g、13ミリモル）を
加える。混合物を100℃で４日攪拌し、そして更にNaN
30.3gおよびNH4Cl0.23gを加える。攪拌を100℃で更に２
日つづける。溶剤を除去（回転蒸発）しそして残留物を
酢酸エチルと水（約100ml）との間に分配する。有機相
を乾燥（MgSO4）し、過しそして濃縮して粘稠な明る
い褐色の油（1.5g）を得る。このものを、シリカゲル上
のフラツシユクロマトグラフイーにより精製して灰白色
の固体350mg（21％）を得る。融点201〜205℃（分
解）。
NMR（200MHz、CDCl3、CD3OD、TMS）δ:7.75〜6.93（m,8
H）、5.19（s,2H）、4.47（s,2H）、3.31（s,3H）、2.6
2（t,J＝7Hz,2H）、1.78〜1.66（m,2H）、0.96（t,J＝7
Hz,3H）。
第２表は、実施例67〜72の操作によつてまたは前述した
操作によつて製造したまたは製造することができた本発
明の1,2,4−トリアゾールの実施例を示す。
実施例170 Ａ部:1−メトキシ−2,4−オクタジオン トルエン（250ml）中のメチルメトキシアセテート（20.
8g、200ミリモル）の溶液に、ナトリウム、エトキシド
（7.5g、110ミリモル）次いで２−ヘキサノン（10g、10
0ミリモル）を加える。混合物を室温で一夜攪拌し、水
（〜100ml）で反応中止しそして氷酢酸で約pH5に酸性化
する。水性相を酢酸エチル（100ml）で抽出しそして合
した有機相を飽和食塩水で洗滌し、乾燥（MgSO4）し。
過し次に中程度の真空（20mmHg、回転蒸発器）下で濃
縮して褐色の液体15.8gを得る。4mmHgにおける分留によ
つて精製された生成物を得る。沸点111〜116℃。収量
は、透明な液体7.2g（42％）である。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:5.79（s,1H）、3.99（s,
2H）、3.43（s,3H）、2.33（t,J＝7Hz,2H）、1.65〜1.5
4（m,2H）、1.42〜1.27（m,2H）、0.93（t,J＝7Hz,3
H）。
Ｂ部:3（５）−ブチル−５（３）−メトキシメチルピラ
ゾール エタノール（20ml）中の１−メトキシ−2,4−オクタジ
オン（1.9g、11.0ミリモル）の溶液に、エタノール（10
ml）中のヒドラジン水和物（0.8g、16.5ミリモル）の溶
液を攪拌しながら滴加する。室温で１時間後に、混合物
を１時間還流し次に濃縮して油状残留物を得る。この粗
生成物をCH2Cl2に溶解し、MgSO4上で乾燥し次に濃縮し
て黄色〜オレンジ色の油として標記化合物1.69g（91
％）を得、これを更に精製することなしに次の変換に使
用する。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:6.07（s,1H）、4.47（s,
2H）、3.39（s,3H）、2.64（t,J＝7Hz,2H）、1.63（m,2
H）、1.39（m,2H）、0.92（t,7Hz,3H）。
Ｃ部:3−メトキシメチル−５−ブチル−および５−メト
キシメチル−３−ブチル−１−〔（２′−カルボメトキ
シビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾール DMF（30ml）中の３（５）−ブチル−５（３）−メトキ
シメチルピラゾール（0.86g、5.1ミリモル）の溶液に、
NaH（141mg、6.2ミリモル）を加える。混合物を15分攪
拌しそしてメチル４′−ブロモメチルビフエニル−２−
カルボキシレート（1.87g、6.1ミリモル）をDMF（5ml）
中の溶液として加える。混合物を室温で一夜攪拌し、次
に酢酸エチル（100ml）および水（100ml）を含有する分
離漏斗に注加する。水性相を酢酸エチルで１回以上抽出
しそして合した有機相を水（100ml）で３回洗滌し、乾
燥（MgSO4）し、過し次に濃縮して褐色の油として粗
生成物1.6gを得る。異性体をシリカゲル（65g、20％EtO
Ac/ヘキサン）上のフラツシユクロマトグラフイーによ
り分離する。
５−メトキシメチル−３−ブチル異性体（高Rf）0.6gお
よび３−メトキシメチル−５−ブチル異性体（低Rf）0.
8gを単離した。
NMR（高Rf異性体、200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.82〜7.12
（m,8H）、6.08（s,1H）、5.37（s,2H）、4.33（s,2
H）、3.62（s,3H）、3.29（s,3H）、2.63（t,J＝7Hz,2
H）、1.62（m,2H）、1.39（m,2H）、0.93（t,J＝7Hz,3
H）。
NMR（低Rf異性体、200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.82〜7.06
（m,8H）、6.13（s,1H）、5.32（s,2H）、4.46（s,2
H）、3.61（s,3H）、3.41（s,3H）、2.51（t,J＝7Hz,2
H）、1.56（m,2H）、1.33（m,2H）、0.88（t,J＝7Hz,3
H）。
Ｄ部:5−メトキシメチル−３−ブチル−１−〔（２′−
カルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾール このエステルの加水分解を、実施例１のＣ部に記載した
方法によつて行う。
５−メトキシメチル−３−ブチル−１−〔（２′−カル
ボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾール
（500mg、1.28ミリモル）から、明るい黄色の粉末とし
て相当する標記化合物390mg（80％）を得た。融点129〜
134℃。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.93〜7.10（m,8H）、6.
04（s,1H）、5.15（s,2H）、4.31（s,2H）、3.28（s,3
H）、2.66（t,J＝7Hz,2H）、1.65〜1.53（m,2H）、1.42
〜1.31（m,2H）、0.92（t,J＝7Hz,3H）。
実施例171 ３−メトキシメチル−５−ブチル−１−〔（２′−カル
ボキシビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾール 加水分解を、実施例１のＣ部におけると同じ方法で遂行
される。
３−メトキシメチル−５−ブチル−１−〔（２′−カル
ボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾール
（690mg、1.76ミリモル）から、明るい黄色の粉末とし
て標記化合物540mg（81％）が得られた。融点112〜119
℃。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.94〜7.04（m,8H）、6.
10（s,1H）、5.14（s,2H）、4.48（s,2H）、3.38（s,3
H）、2.51（t,J＝7Hz,2H）、1.57〜1.46（m,2H）、1.38
〜1.27（m,2H）、0.87（t,J＝7Hz,3H）。
実施例172 Ａ部:1−メトキシ−７−オクテン−2,4−ジオン このジケトンは、実施例170のＡ部に記載したと同じ操
作を使用して製造される。
トルエン（500ml）中の５−ヘキセン−２−オン（19.6
g、0.2モル）、メチルメトキシアセテート（42g、0.4モ
ル）およびナトリウムメトキシド（15.1g、0.22モル）
から、4mmHgにおける分留後に標記化合物11.3g（33％）
が得られた。沸点111〜122℃。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:5.79（m,2H）、5.10〜4.
99（m,2H）、3.99（s,2H）、3.43（s,3H）、2.43〜2.33
（m,4H）。
Ｂ部:3（５）−ブト−３−エニル−５（３）−メトキシ
メチルピラゾール この化合物は、実施例170のＢ部におけると同じ操作を
使用して製造される。
１−メトキシ−７−オクテン−2,4−ジオン（5.0g、29.
4ミリモル）およびヒドラジン水和物（2.2g、44.1ミリ
モル）から、黄色の油として標記化合物3.4g（69％）が
得られた。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:12〜11（br,1H）、6.08
（s,1H）、5.91〜5.77（m,1H）、5.09〜4.97（m,2H）、
4.48（s,2H）、3.37（s,3H）、2.77〜2.70（t,J＝7Hz,2
H）、2.43〜2.33（m,2H）。
Ｃ部:3−メトキシメチル−５−ブト−３−エニルおよび
５−メトキシメチル−３−ブト−３−エニル−１−
〔（２′−カルボメトキシビフエニル−４−イル）メチ
ル〕ピラゾール これらの化合物は、実施例170のＣ部に記載した操作を
使用して製造することができる。他の操作もまた匹敵す
る結果をもつて遂行することができる。この場合は、Na
Hを相当量のK2CO3で置換しそして混合物を18〜24時間65
℃に加熱する。
DMF（75ml）中の３（５）−ブト−３−エニル−５
（３）−メトキシメチル−ピラゾール（2.0g、12.0ミリ
モル）、メチル４′−ブロモメチルビフエニル−２−カ
ルボキシレート（4.8g、15.6ミリモル）、水素化ナトリ
ウム（0.33g、14.3ミリモル）または炭酸カリウム（2.0
g、14.3ミリモル）から、粗製標記化合物6gを得た。こ
のものは、シリカゲル（400g、10〜20％EtOAc/ヘキサ
ン）上のフラツシユクロマトグラフイーによつて分離し
た。
５−メトキシメチル−３−ブト−３−エニル異性体（高
Rf）1.22gを単離した。NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:
7.83〜7.12（m,8H）、6.10（s,1H）、5.96〜5.83（m,1
H）、5.38（s,2H）、5.11〜4.96（m,2H）、4.34（s,2
H）、3.63（s,3H）、3.29（s,3H）、2.74（t,J＝8Hz,2
H）、2.47〜2.40（m,2H）。
また、３−メトキシメチル−５−ブト−３−エニル異性
体（低Rf）2.19gも単離した。NMR（200MHz、CDCl3、TM
S）δ:7.83〜7.07（m,8H）、6.15（s,1H）、5.81〜5.72
（m,1H）、5.33（s,2H）、5.06〜4.97（m,2H）、4.46
（s,2H）、3.60（s,3H）、3.42（s,3H）、2.02（t,J＝7
Hz,2H）、2.38〜2.04（m,2H）。
Ｄ部:3−メトキシメチル−５−ブト−３−エニル−１−
〔（２′−カルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕
ピラゾール エステル加水分解を、実施例１のＣ部におけるように実
施する。
３−メトキシメチル−５−ブト−３−エニル−１−
〔（２′−カルボメトキシビフエニル−イル）メチル〕
ピラゾール（815mg、2.09ミリモル）から、明るい黄色
の固体として標記化合物640mg（81％）を得た。融点100
〜106℃。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.94〜7.05（m,8H）、6.
13（s,1H）、5.80〜5.60（m,1H）、5.17（s,2H）、5.05
〜4.96（m,2H）、4.48（s,2H）、3.38（s,3H）、2.61
（t,J＝8Hz,2H）、2.31（m,2H）。
実施例173 Ａ部:1−メトキシ−2,4−ヘプタジオン このジケトンは、実施例170のＡ部における同じ操作を
使用して製造される。
トルエン（250ml）中の２−ペンタノン（8.6g、100ミリ
モル）、メチルメトキシアセテート（21g、200ミリモ
ル）およびナトリウムメトキシド（7.5g、110ミリモ
ル）から、4mmHgにおける蒸留後標記化合物6.3g（40
％）を得た。沸点98〜108℃。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:5.79（s,1H）、3.99（s,
2H）、3.43（s,3H）、2.30（t,J＝7Hz,2H）、1.71〜1.6
0（m,2H）、0.96（t,J＝7Hz,3H）。
Ｂ部:3（５）−メトキシメチル−５（３）−プロピルピ
ラゾール この化合物は、実施例170のＢ部におけると同じ操作を
使用して製造される。
１−メトキシ−2,4−ヘプタジオン（7.0g、44.2ミリモ
ル）およびヒドラジンモノ水和物（3.3g、66.4ミリモ
ル）から、赤色の液体として標記化合物5.7g（84％）を
得た。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:10.5〜9.5（br,1H）、6.
06（s,1H）、4.48（s,2H）、3.37（s,3H）、2.60（t,J
＝7.5Hz,2H）、1.70〜1.59（m,2H）、0.94（t,J＝7.5H
z,3H）。
Ｃ部:3−メトキシメチル−５−プロピル−および５−メ
トキシメチル−３−プロピル−１−〔（２′−カルボメ
トキシビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾール この化合物は、実施例170のＣ部における操作を使用し
て製造される。
DMF（100ml）中の３（５）−メトキシメチル−５（３）
−プロピルピラゾール（3.4g、22ミリモル）、メチル
４′−ブロモメチルビフエニル−２−カルボキシレート
（8.7g、28.5ミリモル）および水素化ナトリウム（0.6
g、26.4ミリモル）から、処理およびフラツシユクロマ
トグラフイー後、５−メトキシメチル（高Rf）異性体1.
23g（15％）および３−メトキシメチル（低Rf）異性体
3.80g（46％）を得た。
NMR（高Rf、200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.82〜7.06（m,8
H）、6.14（s,1H）、5.32（s,2H）、4.46（s,2H）、3.6
1（s,3H）、3.41（s,3H）、2.50（t,J＝7Hz,2H）、1.67
〜1.56（m,2H）、0.94（t,J＝7Hz,3H）。
NMR（低Rf、200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.82〜7.12（m,8
H）、6.08（s,1H）、5.37（s,2H）、4.33（s,2H）、3.6
1（s,3H）、3.29（s,3H）、2.61（t,J＝7Hz,2H）、1.73
〜1.66（m,2H）、0.97（t,J＝7Hz,3H）。
Ｄ部:3−メトキシメチル−５−プロピル−１−〔（２′
−カルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾー
ル このピラゾールエステルの加水分解を、実施例１のＣ部
におけると同じ方法で実施する。
３−メトキシメチル−５−プロピル−１−〔（２′−カ
ルボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾー
ル（807mg、2.13ミリモル）から、明るい黄色の固体と
して標記化合物546mg（70％）を得た。融点48〜53℃。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.94〜7.05（m,8H）、6.
11（s,1H）、5.16（s,2H）、4.48（s,2H）、3.38（s,3
H）、2.49（t,J＝7.5Hz,2H）、1.64〜1.53（m,2H）、0.
93（t,J＝7.5Hz,3H）。
実施例174 ５−メトキシメチル−３−プロピル−１−〔（２′−カ
ルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾール ５−メトキシメチル−３−プロピル−１−〔２′−カル
ボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾール
（701mg、1.85ミリモル）から、白色の固体として標記
化合物432mg（64％）を得た。融点100〜104℃。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.93〜7.10（m,8H）、6.
03（s,1H）、5.14（m,2H）、4.31（s,2H）、3.29（s,3
H）、2.63（t,J＝7.5Hz,2H）、1.66〜1.59（m,2H）、0.
94（t,J＝7Hz,3H）。
実施例175 Ａ部：エチル2,4−ジオキソヘプタノエート エタノール（170ml）中のナトリウムエトキシド（51.2
g、0.75ミリモル）の還流溶液に、30分にわたつて、ジ
エチルオキザレート（99g、0.68モル）中の２−ペンタ
ノン（59g、0.68モル）の溶液を滴加する。得られた濁
つた黄色の混合物を、更に２時間還流し、室温に冷却
し、攪拌しながら氷500g上に注加しそして濃硫酸（〜40
ml）でpH1〜２に調節する。有機相をベンゼン（３×300
ml）で抽出し、飽和水性塩化ナトリウムで１回洗滌し次
に無水の硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、濃縮しそ
して0.1mmHgで分留して黄色の液体として標記化合物48.
2g（38％）を得た。沸点85〜95℃。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:14.6〜14.3（br,1H,エノ
ールの−OH）、6.37（s,1H,エノールのビニル−Ｈ）、
4.35（q,J＝7Hz,2H）、2.48（t,J＝7Hz,2H）、1.75〜1.
64（m,2H）、1.38（t,J＝7Hz,3H）、0.98（t,J＝7Hz,3
H）。
Ｂ部：エチル３（５）−プロピルピラゾール−５（３）
−カルボキシレート この化合物は、実施例170のＢ部と同様な方法で製造さ
れる。しかしながら、この場合においては、ジケトンお
よびヒドラジン水和物の等モル量を使用しそして反応混
合物を室温で数時間（ヒドラジンとエステル官能の反応
を避けるために還流の代りに）攪拌する。エタノール
（450ml）中のエチル2,4−ジオキソヘプタノエート（1
9.5g、0.11ミリモル）およびヒドラジン水和物（5.2g、
0.11ミリモル）から、黄色の油として標記化合物20g（1
00％）を得た。これを、更に精製することなしに次の反
応に使用した。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:14.5〜14.0（br,1H）、
6.37（s,1H）、4.35（q,J＝7Hz,2H）、2.48（t,J＝7Hz,
2H）、1.75〜1.64（m,2H）、1.38（t,J＝7Hz,3H）、0.9
7（t,J＝7Hz,3H）。
Ｃ部:3−カルボエトキシ−５−プロピル−および５−カ
ルボエトキシ−３−プロピル−１−〔（２′−カルボメ
トキシビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾール これらの異性体は、実施例172のＣ部に対する操作を使
用して製造される。
DMF（100ml）中のエチル３（５）−プロピルピラゾール
−５（３）−カルボキシレート（3.0g、16.5ミリモ
ル）、メチル４′−ブロモメチルビフエニル−２−カル
ボキシレート（5.5g、18.1ミリモル）および炭酸カリウ
ム（2.5g、18.1ミリモル）から、処理およびフラツシユ
クロマトグラフイー後、５−カルボエトキシ（高Rf）異
性体2.1g（31％）および３−カルボエトキシ異性体2.7g
（40％）を得た。
NMR（低Rf、200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.84〜7.09（m,8
H）、6.67（s,1H）、5.44（s,2H）、4.42（q,J＝7Hz,2
H）、3.62（s,3H）、2.50（t,J＝7Hz,2H）、1.68〜1.56
（m,2H）、1.41（t,J＝7Hz,3H）、0.97（t,J＝7Hz,3
H）。
NMR（高Rf、200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.82〜7.23（m,8
H）、6.70（s,1H）、5.76（s,2H）、4.29（q,J＝7Hz,2
H）、3.60（s,3H）、2.64（t,J＝7Hz,2H）、1.75〜1.64
（m,2H）、1.33（t,J＝7Hz,3H）、0.97（t,J＝7Hz,3
H）。
Ｄ部:3−カルボキシ−５−プロピル−１−〔（２′−カ
ルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾール これらのピラゾールジエステルの加水分解は、実施例１
のＣ部におけると同じ方法で実施される。
３−カルボエトキシ−５−プロピル−１−〔（２′−カ
ルボメトキシ−ビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾ
ール（1.4g、3.4ミリモル）から、明るい黄色の固体と
して相当する標記化合物0.92g（73％）が得られた。融
点218〜222℃。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.90〜7.08（m,8H）、6.
66（s,1H）、5.39（s,2H）、3.67（br,4H,CO2H+H2O）、
2.54（t,J＝7.5Hz,2H）、1.69〜1.58（m,2H）、0.95
（t,J＝7Hz,3H）。
実施例176 Ａ部:3（５）−ヒドロキシメチル−５（３）−プロピル
ピラゾール 無水のエーテル（250ml）中の水素化アルミニウムリチ
ウム（5.0g、132ミリモル）のスラリーに、エーテル（2
50ml）中のエチル３（５）−プロピルピラゾール５
（３）−カルボキシレート（12.0g、65.8ミリモル）の
溶液を滴加する。得られた混合物を２時間還流し、過剰
の還元剤を酢酸エチルの注意深い滴加によつて反応中止
しそして有機相を水で洗滌し、MgSO4上で乾燥し、過
し次に濃縮して淡黄色のワツクス状固体として標記化合
物8.7g（95％）を得た。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:5.99（s,1H）、4.64（s,
2H）、2.56（t,J＝7.5Hz,2H）、1.68〜1.57（m,2H）、
0.93（t,J＝7Hz,3H）。
Ｂ部:3−ヒドロキシメチル−５−プロピル−および５−
ヒドロキシメチル−３−プロピル−１−〔（２′−カル
ボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾール これらの異性体は、実施例172のＣ部の操作を使用して
製造される。
３（５）−ヒドロキシメチル−５（３）−プロピルピラ
ゾール（4.0g、28.5ミリモル）から、粗製の標記化合物
10.6gが得られた。このものを、シリカゲル（50％EtOAc
/ヘキサンそれからEtOAc）上のフラツシユクロマトグラ
フイーによつて分離した。
５−ヒドロキシメチル−３−プロピル異性体（高Rf）3.
79g（37％）を単離した。NMR（200MHz、CDCl3、TMS）
δ:7.83〜7.12（m,8H）、6.06（s,1H）、5.38（s,2
H）、4.54（s,2H）、3.61（s,3H）、2.59（t,J＝8Hz,2
H）、1.72〜1.61（m,2H）、0.97（t,J＝7Hz,3H）。
また、３−ヒドロキシメチル−５−プロピル異性体（低
Rf）1.70g（17％）を単離した。NMR（200MHz、CDCl3、T
MS）δ:7.84〜7.07（m,8H）、6.11（s,1H）、5.31（s,2
H）、4.68（s,2H）、3.63（s,3H）、2.51（t,J＝7.5Hz,
2H）、1.68〜1.57（m,2H）、0.96（t,J＝7Hz,3H）。
Ｃ部:3−ヒドロキシメチル−５−プロピル−１−
〔（２′−カルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕
ピラゾール この化合物は、実施例１のＣ部の操作によつて製造され
る。
３−ヒドロキシメチル−５−プロピル−１−〔（２′−
カルボメトキシ−ビフエニル−４−イル）メチル〕ピラ
ゾール（1.5g、4.1ミリモル）から、灰白色の固体とし
て標記化合物1.4g（99％）が得られた。融点119〜125
℃。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.48〜7.00（m,8H）、6.
03（s,1H）、4.85（s,2H）、4.62（s,2H）、2.47（t,J
＝8Hz,2H）、1.59〜1.49（m,2H）、0.93（t,J＝7Hz,3
H）。
実施例177 ５−ヒドロキシメチル−３−プロピル−１−〔（２′−
カルボキシビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾール この化合物は、実施例１のＣ部の操作によつて製造され
る。
５−ヒドロキシメチル−３−プロピル−１−〔（２′−
カルボメトキシビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾ
ール（2.0g、5.5ミリモル）から、灰白色の固体として
標記化合物1.7g（89％）が得られた。融点51〜58℃。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.91〜7.04（m,8H）、5.
99（s,1H）、5.16（s,2H）、4.43（s,2H）、2.55（t,J
＝7.5Hz,2H）、1.66〜1.55（m,2H）、0.92（t,J＝7Hz,3
H）。
実施例178 Ａ部:3（５）−ホルミル−５（３）−プロピルピラゾー
ル 塩化メチレン（250ml）中の３（５）−ヒドロキシメチ
ル−５（３）−プロピル−ピラゾール（6.6g、47.1ミリ
モル）の溶液に、活性化二酸化マンガン（41g、471ミリ
モル）を加える。混合物を室温で一夜攪拌し、過し次
に濃縮して淡黄色の固体として標記化合物5.8g（89％）
を得た。
NMR（200MHz、DMSO-d6、TMS）δ:9.84（s,1H）、6.53
（2s,1H）、2.61（t,J＝7.5Hz,2H）、1.68〜1.53（m,2
H）、0.89（t,J＝8Hz,3H）。
Ｂ部:3−ホルミル−５−プロピル−および５−ホルミル
−３−プロピル−１−〔（２′−カルボメトキシビフエ
ニル−４−イル）メチル〕ピラゾール この異性体は、実施例172のＣ部に対する操作を使用し
て製造される。
３（５）−ホルミル−５（３）−プロピルピラゾール
（2.5g、18.1ミリモル）から、粗製の標記化合物7.3gが
得られた。これを、シリカゲル（15％EtOAc/ヘキサン）
上のフラツシユクロマトグラフイーによつて分離した。
５−ホルミル−３−プロピル異性体（高Rf）1.31g（20
％）を単離した。NMR（200MHz、DMSO-d6、TMS）δ:9.79
（s,1H）、7.82〜7.20（m,8H）、6.73（s,1H）、5.71
（s,2H）、3.59（s,3H）、2.66（t,J＝7.5Hz,2H）、1.7
5〜1.65（m,2H）、0.98（t,J＝7Hz,3H）。
また、３−ホルミル−５−プロピル異性体（低Rf）2.94
g（45％）が単離された。NMR（200MHz、CDCl3、TMS）
δ:9.97（s,1H）、7.86〜7.12（m,8H）、6.65（s,1
H）、5.43（s,2H）、3.64（s,3H）、2.55（t,J＝7.5Hz,
2H）、1.70〜1.59（m,2H）、0.96（t,J＝7Hz,3H）。
Ｃ部:3−ホルミル−５−プロピル−１−〔（２′−カル
ボキシビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾール この化合物は、実施例１のＣ部に示された操作によつて
製造される。
３−ホルミル−５−プロピル−１−〔（２′−カルボメ
トキシビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾール（1.
5g、4.1ミリモル）から、シリカゲル（EtOAc）上のフラ
ツシユクロマトグラフイー後、無定形の固体として標記
化合物420mg（29％）が得られた。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:9.94（s,1H）、7.96〜7.
10（m,8H）、6.64（s,1H）、5.41（s,2H）、2.53（t,J
＝7.5Hz,2H）、1.67〜1.56（m,2H）、0.93（t,J＝7Hz,3
H）。
実施例179 Ａ部:5−ホルミル−３−プロピル−１−〔（２′−カル
ボキシビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾール この化合物は、実施例１のＣ部の操作によつて製造され
る。
５−ホルミル−３−プロピル−１−〔（２′−カルボメ
トキシビフエニル−４−イル）メチル〕ピラゾール（0.
94g、2.6ミリモル）から、シリカゲル（EtOAc）上のフ
ラツシユクロマトグラフイー後、黄色の固体として標記
化合物600mg（66％）が得られた。融点149〜153℃。
NMR（200MHz、CDCl3、CD3OD、TMS）δ:9.80（m,1H）、7.
89〜7.13（m,8H）、6.77（s,1H）、5.69（s,2H）、2.66
（t,J＝7.5Hz,2H）、1.76〜1.61（m,2H）、0.98（t,J＝
7Hz、3H）。
第３表は、実施例170〜179の操作によつてまたは前述し
た操作によつて製造したまたは製造することのできた本
発明のピラゾールの実施例を示す。
実施例277 Ａ部：エチル５−ホルミル−１−〔２′（１−トリフエ
ニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフエニル−４
−イル−メチル〕ピロール−２−カルボキシレート この化合物は、実施例172のＣ部に対する操作によつて
製造される。
エチル５−ホルミルピロール−２−カルボキシレート
（10.0g、57.8ミリモル）および４′−ブロモメチル−
２−（１−トリフエニルメチル−テトラゾール−５−イ
ル）ビフエニル（37.0g、65.8ミリモル）から、明るい
ピンク色の固体として標記化合物18.4g（48％）が得ら
れた。融点64〜72°（分解）。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:9.6（s,1H）、7.9〜6.8
（m,25H）、6.05（s,2H）、4.2（q,J＝7Hz,2H）、1.25
（t,J＝7Hz,3H）。
Ｂ部：エチル５−（１−ヒドロキシプロピル）−１−
〔２′−（１−トリフエニルメチルテトラゾール−５−
イル）ビフエニル−４−イル−メチル〕ピロール−２−
カルボキシレート −78℃に冷却した乾燥エーテル（100ml）中の５−ホル
ミル−１−〔２′−（１−トリフエニルメチルテトラゾ
ール−５−イル）ビフエニル−４−イル−メチル〕ピロ
ール−２−カルボキシレート（2.0g、3.1ミリモル）の
溶液に、エチルマグネシウムブロマイドの溶液（エーテ
ル中の3.0M溶液1.3ml、4.0ミリモル）を注射器で10分に
わたつて滴加する。混合物を、室温に加温しながら、２
時間攪拌する。混合物を10％水性塩化アンモニウム（20
ml）で反応中止しそして有機相を飽和水性重炭酸ナトリ
ウム（50ml）、飽和水性塩化ナトリウム（50ml）で洗滌
し、乾燥（MgSO4）し、過し次に濃縮して白色固体2.0
g（95％）を得た。このものはシリカゲル上でクロマト
グラフイー処理できるけれども、更に精製することなし
に一般に使用される。このものは、TLCによつて１ポツ
トである。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.87〜6.72（m,24H）、
6.22（d,J＝4Hz,1H）、5.72（ABq,J＝12Hz,J＝16Hz,2
H）、4.42〜4.28（m,1H）、4.16（q,J＝7Hz,2H）、1.81
〜1.74（m,2H）、1.26（t,J＝7Hz,3H）、0.82（t,J＝7H
z,3H）。
Ｃ部：（シス−およびトランス−）エチル５−（１−プ
ロペニル）−１−〔２′−（１−トリフエニルメチルテ
トラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イル−メチ
ル〕ピロール−２−カルボキシレート ０℃の塩化メチレン（100ml）中のエチル５−（１−ヒ
ドロキシプロピル）−１−〔２′−（１−トリフエニル
メチルテトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イル
−メチル〕ピロール−２−カルボキシレート（2.0g、3.
0ミリモル）の溶液に、DBU（2.0ml、12.0ミリモル）次
いでメタンスルホニルクロライド（0.7ml、9.0ミリモ
ル）を加える。混合物を室温で一夜攪拌し次に更にDBU
（2.0ml）およびメタンスルホニルクロライド（0.7ml）
を加えそして混合物を更に24時間攪拌する。混合物を、
分離漏斗に注加しそして水（３×50ml）および飽和重炭
酸ナトリウム水溶液（50ml）で洗滌し、乾燥（MgSO4）
し、過し次に濃縮する。粗製残留物をシリカゲル（15
0g、10〜30％EtOAc/ヘキサン）上のフラツシユクロマト
グラフイーによつて精製してシス／トランス異性体（約
1/4）の混合物として標記化合物を得る。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS、トランス異性体）δ:7.88〜
6.75（m,24H）、6.33（d,J＝4Hz,1H）、6.19〜6.13（m,
2H）、5.56（s,2H）、4.14（q,J＝7Hz,2H）、1.68（d,J
＝5Hz,3H）、1.24（t,J＝7Hz,3H）。
シス−異性体は、5.66δにおける弱いベンジルメチレン
（単一線）ならびに1.85δにおける匹敵する弱いアルリ
メチル（二重線、Ｊ＝5Hz）によつて証明される。
このシス−トランス混合物は、次の工程に使用すること
ができるまたはプロペニル同族体を与える次の変換後に
後で分離することができる。
Ｄ部：エチル５−ｎ−プロピル−１−〔２′−（１−ト
リフエニルメチル−テトラゾール−５−イル）ビフエニ
ル−４−イル−メチル〕ピロール−２−カルボキシレー
ト パールびん中の５％Pd/C（35mg）を含有するベンゼン
（35ml）中の（シス−およびトランス−）エチル５−
（１−プロペニル）−１−〔２′−（１−トリフエニル
メチルテトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イル
−メチル〕ピロール−２−カルボキシレート（350mg、
0.35ミリモル）の溶液を、40psiのH2下でパール装置に
おきそして室温で約４時間振盪する。混合物をセライト
を通して吸引過しそして濃縮して白色固体350mgを得
る。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.88〜6.68（m,24H）、
6.01（d,J＝4Hz,1H）、5.53（s,2H）、4.14（q,J＝7Hz,
2H）、2.33（t,J＝7.5Hz,2H）、1.57〜1.50（m,2H）、
1.25（t,J＝7Hz,3H）、0.83（t,J＝7.5Hz,3H）。
Ｅ部：エチル５−ｎ−プロピル−１−〔２′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イル−メチ
ル〕ピロール−２−カルボキシレート この化合物は、実施例３のＣ部の操作によつて製造され
る。
エチル５−ｎ−プロピル−１−〔２′−（１−トリフエ
ニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−
イル−メチル〕ピロール−２−カルボキシレート（400m
g、0.6ミリモル）から、無定形の白色固体として標記化
合物126mg（50％）が得られた。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.87〜6.83（m,9H）、6.
05（d,J＝4Hz,1H）、5.56（s,2H）、4.20（q,J＝7Hz,2
H）、2.48（t,J＝7.5Hz,2H）、1.68〜1.57（m,2H）、1.
31（t,J＝7Hz,3H）、0.95（t,J＝7Hz,3H）。
実施例278 Ａ部：エチル５−ホルミル−１−〔（２′−ｔ−ブトキ
シカルボニルビフエニル−４−イル）メチル〕ピロール
−２−カルボキシレート この化合物は、実施例172のＣ部の操作によつて製造さ
れる。
エチル５−ホルミルピロール−２−カルボキシレート
（4.0g、23.9ミリモル）およびｔ−ブチル４′−ブロモ
メチルビフエニル−２−カルボキシレート（10.0g、28.
7ミリモル）から、シリカゲル（10％EtOAc/ヘキサン）
上のフラツシユクロマトグラフイー後、淡黄色の油とし
て標記化合物8.2g（71％）が得られた。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:9.75（s,1H）、7.78〜6.
96（m,10H）、6.19（s,2H）、4.30（q,J＝a7.5Hz,2
H）、1.35（t,J＝7.5Hz,3H）、1.15（s,9H）。
Ｂ部：エチル５−（１−ヒドロキシプロピル）−１−
〔（２′−ｔ−ブトキシカルボニルビフエニル−４−イ
ル）メチル〕ピロール−２−カルボキシレート この化合物は、実施例277のＢ部の操作によつて製造さ
れる。
エチル５−ホルミル−１−〔（２′−ｔ−ブトキシカル
ボニルビフエニル−４−イル）メチル〕ピロール−２−
カルボキシレート（7.2g、16.6ミリモル）から、シリカ
ゲル（10％EtOAc/ヘキサン）上のフラツシユクロマトグ
ラフイー後、標記化合物6.4g（83％）が得られた。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.77〜6.90（m,9H）、6.
24（d,J＝4Hz,1H）、5.85（ABq,J＝17Hz,J＝23Hz,2
H）、4.51（m,1H）、4.20（q,J＝7.5Hz,2H）、1.89（m,
2H）、1.27（t,J＝7.5Hz,3H）、1.21（s,9H）、0.95
（t,J＝7Hz,3H）。
Ｃ部：（シス−およびトランス−）エチル５−（１−プ
ロペニル）−１−〔（２′−ｔ−ブトキシカルボニルビ
フエニル−４−イル）メチル〕ピロール−２−カルボキ
シレート このシス／トランス混合物（この場合においては約10％
のみのシス−異性体が観察された）は、実施例277のＣ
部の操作によつて製造される。
エチル５−（１−ヒドロキシプロピル）−１−〔（２′
−ｔ−ブトキシカルボニルビフエニル−４−イル）メチ
ル〕ピロール−２−カルボキシレート（5.7g、12.3ミリ
モル）から、シリカゲル上のフラツシユクロマトグラフ
イー後、黄色の粘稠な油として標記化合物が得られる。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS、トランス−異性体）δ:7.77
〜6.99（m,10H）、6.35〜6.25（m,2H）、5.72（s,2
H）、4.22（q,J＝7Hz,2H）、1.83（d,J＝5Hz,3H）、1.2
6（t,J＝7Hz,3H）、1.18（s,9H）。
Ｄ部：エチル５−ｎ−プロピル−１−〔（２′−ｔ−ブ
トキシカルボニルビフエニル−４−イル）メチル〕ピロ
ール−２−カルボキシレート この化合物は、実施例277のＤ部の操作によつて製造さ
れる。
（シス−およびトランス−）エチル５−（１−プロペニ
ル）−１−〔（２′−ｔ−ブトキシカルボニルビフエニ
ル−４−イル）メチル〕ピロール−２−カルボキシレー
ト（1.2g、2.7ミリモル）から、シリカゲル（10％EtOAc
/ヘキサン）上のフラツシユクロマトグラフイー後、粘
稠な油として標記化合物0.9g（75％）が得られた。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.78〜6.90（m,9H）、6.
05（d,J＝4Hz,1H）、5.68（s,2H）、4.20（q,J＝7Hz,2
H）、2.51（t,J＝7.5Hz,2H）、1.72〜1.57（m,2H）、1.
29（t,J＝7Hz,3H）、1.20（s,9H）、0.96（t,J＝7Hz,3
H）。
Ｅ部：エチル５−ｎ−プロピル−１−〔（２′−カルボ
キシビフエニル−４−イル）メチル〕ピロール−２−カ
ルボキシレート エチル５−ｎ−プロピル−１−〔（２′−ｔ−ブトキシ
カルボニルビフエニル−４−イル）メチル〕ピロール−
２−カルボキシレート（600mg、1.34ミリモル）を、室
温で４時間ギ酸（6ml）とともに攪拌する（徐々に溶解
して均質な黄色溶液となる）。混合物を水で約50mlにう
すめて白色の沈殿を得る。これを過しそして次にシリ
カゲル（10％EtOAc/ヘキサン）上のフラツシユクロマト
グラフイーによつて精製して化合物419mg（80％）を得
る。融点111〜115℃。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.92〜6.91（m,9H）、6.
02（d,J＝4Hz,1H）、5.65（s,2H）、4.19（q,J＝7Hz,2
H）、2.49（t,J＝7.5Hz,2H）、1.67〜1.55（m,2H）、1.
26（t,J＝7Hz,3H）、0.92（t,J＝7Hz,3H）。
実施例279 Ａ部:5−ｎ−プロピル−１−〔（２′−カルボキシビフ
エニル−４−イル）−メチル〕−ピロール−２−カルボ
ン酸 この化合物は、実施例１のＣ部の操作を使用して製造さ
れる。
エチル５−ｎ−プロピル−１−〔（２′−カルボキシビ
フエニル−４−イル）メチル〕ピロール−２−カルボキ
シレート（235mg、0.6ミリモル）から、白色の固体とし
て標記化合物188mg（86％）が得られた。融点135〜137
℃（分解）。
NMR（200MHz、CDCl3、CD3OD、TMS）δ:7.86〜6.88（m,9
H）、6.05（d,J＝4Hz,1H）、5.62（s,2H）、2.50（t,J
＝7Hz,2H）、1.70〜1.58（m,2H）、0.95（t,J＝7Hz,3
H）。
実施例280 Ａ部:5−ｎ−プロピルピロール−２−カルボクスアルデ
ヒド −15℃のTHF（500ml）中の６−ジメチルアミノ−１−ア
ザフルベンダイマー（125、12.0g、49.1ミリモル）の無
水溶液に、５分にわたつて、ペンタン中の５−ブチルリ
チウムの溶液（1.7M、87ml、147ミリモル）を滴加す
る。得られた深紫色に着色した溶液を、１−ヨードプロ
パン（19.2ml、196ミリモル）で処理しそして２時間に
わたり室温に加温する。混合物を水（20ml）および飽和
水性重炭酸ナトリウム（20ml）で処理しそして15時間還
流する。混合物を塩化メチレンに抽出しそして有機相を
飽和水性重炭酸ナトリウムで洗滌し、無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、過し次に回転蒸発器によつて濃縮
して暗色の液状残留物（15.2g）を得る。フラツシユク
ロマトグラフイー（シリカゲル500mg、5/95のEtOAc/ヘ
キサン）処理によつて淡褐色の液体として標記化合物7.
85g（60％）を得た。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:10.6〜10.4（br,1H）、
9.35（s,1H）、6.90（t,J＝１−2Hz,1H）、6.05（t,J＝
１−2Hz,1H）、2.6（t,J＝7Hz,2H）、1.75〜1.55（m,2
H）、1.0〜0.8（t,J＝7Hz,3H）。
Ｂ部:5−ｎ−プロピル−１−〔（２′−ｔ−ブトキシカ
ルボニルビフエニル−４−イル）メチル〕ピロール−２
−カルボクスアルデヒド 塩化メチレン（75ml）中の５−ｎ−プロピルピロール−
２−カルボクスアルデヒド（2.5g、18.9ミリモル）およ
びｔ−ブチル４′−ブロモメチルビフエニル−２−カル
ボキシレート（7.2g、20.7ミリモル）の溶液に、2.5N N
aOH（15ml）およびアリクアト（Aliquat）3.36（1.5g、
3.7ミリモル）を加える。混合物を室温で一夜（〜18時
間）はげしく攪拌する。有機相を水（50ml）および飽和
水性塩化ナトリウム（50ml）で洗滌し、乾燥（MgSO4）
し、過し次に濃縮して暗色の油状残留物10.1gを得
る。フラツシユクロマトグラフイー（シリカゲル300g、
1/9のEtOAc/ヘキサン）処理によつて、淡黄色の粘稠油
5.84g（79％）を得る。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:9.46（s,1H）、7.78〜6.
96（m,9H）、6.15（d,J＝3Hz,1H）、5.69（s,2H）、2.5
3（t,J＝7.5Hz,2H）、1.72〜1.61（m,2H）、1.20（s,9
H）、0.97（t,J＝7Hz,3H）。
Ｃ部:5−ｎ−プロピル−１−〔（２′カルボキシビフエ
ニル−４−イル）メチル〕ピロール−２−カルボクスア
ルデヒド この化合物は、実施例278のＥ部に対する操作によつて
製造される。この場合においては、反応混合物を水でう
すめて油状沈殿を得る。それ故に、それをEtOAc中に抽
出しそして有機相を乾燥（MgSO4）し、過し次に濃縮
しそしてその後フラツシユクロマトグラフイーによつて
精製する。
５−ｎ−プロピル−１−〔（２′−ｔ−ブトキシカルボ
ニルビフエニル−４−イル）メチル〕ピロール−２−カ
ルボクスアルデヒド（1.0g、2.55ミリモル）およびギ酸
（10ml）から、灰白色の固体として標記化合物0.64g（7
2％）を得た。融点117〜120℃。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:9.44（s,1H）、7.93〜6.
95（m,9H）、6.13（d,J＝4Hz,1H）、5.68（s,2H）、5.3
〜5.0（br,1H,D2O中にウオシユアウト）、2.51（t,J＝
7.5Hz,2H）、1.67〜1.55（m,2H）、0.92（t,J＝7Hz,3
H）。
第４表は、実施例277〜280の操作によつてまたは前述し
た操作によつて製造したまたは製造することのできる本
発明のピロールの実施例を示す。
実施例370〜372の化合物は、次のようにして製造した。
実施例370 Ａ部：エチル５−（１−ヒドロキシブチル）−１−
〔２′−（１−トリフエニルメチル−テトラゾール−５
−イル）ビフエニル−４−イル−メチル〕ピロール−２
−カルボキシレート この化合物は、実施例277のＢ部に対する操作によつて
製造される。
エチル５−ホルミル−１−〔２′−（１−トリフエニル
メチルテトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イル
−メチル〕ピロール−２−カルボキシレート（5.0g、7.
77ミリモル）およびｎ−プロピルマグネシウムクロライ
ド（エーテル中の2.0M溶液5.8ml、11.6ミリモル）か
ら、黄色の粘稠な油として標記化合物5.5gが得られた。
このものは、更に精製することなしに次の工程に使用し
た。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.77〜6.90（m,9H）、6.
24（d,J＝4Hz,1H）、5.85（q,J＝17Hz,および23Hz,2
H）、4.51（m,1H）、4.20（q,J＝7.5Hz,2H）、1.85（m,
4H）、1.27（t,J＝7.5Hz,3H）、1.21（s,9H）、0.95
（t,J＝7.5Hz,3H）。
Ｂ部：（シス−およびトランス−）エチル５−（１−ブ
テニル）−〔２′−（１−トリフエニルメチルテトラゾ
ール−５−イル）ビフエニル−４−イルメチル〕ピロー
ル−２−カルボキシレート この化合物は、実施例277のＣ部に対する操作によつて
製造される。
THF（150ml）中のエチル５−（１−ヒドロキシブチル）
−１−〔２′−（１−トリフエニルメチル−テトラゾー
ル−５−イル）ビフエニル−４−イル−メチル〕ピロー
ル−２−カルボキシレート（8.9g、12.9ミリモル）、メ
タンスルホニルクロライド（5.9ml、77.6ミリモル）お
よびDBU（11.8ml、77.6ミリモル）から、シリカゲル（4
00g、1/4のEtOAc/ヘキサン）上のフラツシユクロマトグ
ラフイー後、白色の固体として標記化合物4.3g（49％）
が得られた。融点119〜121℃。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.88〜6.77（m,24H）、
6.36〜6.06（m,3H,2Hビニール＋1Hピロール）、5.57
（s,2H）、4.14（q,J＝7Hz,2H）、2.10〜1.97（m,2
H）、1.25（t,J＝7Hz,3H）、0.94（t,J＝7Hz,3H）。
Ｃ部：エチル５−ｎ−ブチル−１−〔２′−（１−トリ
フエニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフエニル−
４−イル−メチル〕ピロール−２−カルボキシレート この化合物は、実施例277のＤ部に対する操作によつて
製造される。
H2（40psi）下ベンゼン（200ml）中の（シス−およびト
ランス−）エチル５−（１−ブテニル）−１−〔２′−
（１−トリフエニルメチルテトラゾール−５−イル）ビ
フエニル−４−イル−メチル〕ピロール−２−カルボキ
シレート（4.0g、5.97ミリモル）および５％Pd/C（0.60
g）から、過および濃縮後、白色の固体として標記化
合物3.66g（91％）が得られた。このものは精製するこ
となしに次の工程に使用した。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.88〜6.68（m,24H）、
6.01（d,J＝4Hz,1H）、5.53（s,2H）、4.15（q,J＝7Hz,
2H）、2.36（t,J＝7Hz,2H）、1.55〜1.47（m,2H）、1.3
2〜1.18（ｍおよびt,J＝7Hz,5H）、0.83（t,J＝7Hz,3
H）。
Ｄ部：エチル５−ｎ−ブチル−１−〔２′−（1H−テト
ラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イル−メチル〕
ピロール−２−カルボキシレート この化合物は、実施例３のＣ部の操作によつて製造され
る。
この場合においては、出発物質は容易に水中でスラリー
化されないために（そのワツクス様性質のため）、それ
をはじめにEtOAcに溶解する。EtOAc/TFA/H2O（20ml/10m
l/10ml）中のエチル５−ｎ−ブチル−１−〔２′−（１
−トリフエニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフエ
ニル−４−イル−メチル〕ピロール−２−カルボキシレ
ート（3.0g、4.45ミリモル）から、シリカゲル（30g、E
tOAc）上のフラツシユクロマトグラフイーおよび再結晶
（EtOAc/ヘキサン）後、白色固体として標記化合物1.23
g（64％）を得た。融点157〜158℃。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:8.14〜6.89（m,9H）、6.
05（d,J＝4Hz,1H）、5.59（s,2H）、4.15（q,J＝7Hz,2
H）、2.53（t,J＝7Hz,2H）、1.64〜1.53（m,2H）、1.42
〜1.22（ｍおよびt,J＝7Hz,5H）、0.90（t,7Hz,3H）。
実施例371 Ａ部:5−ｎ−ブチル−１−〔２′−（1H−テトラゾール
−５−イル）ビフエニル−４−イル−メチル〕ピロール
−２−カルボン酸 この化合物は、実施例１のＣ部に対する操作によつて製
造される。
エチル５−ｎ−ブチル−１−〔２′−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）ビフエニル−４−イル−メチル〕ピロー
ル−２−カルボキシレート（0.97g、2.26ミリモル）か
ら、再結晶化（EtOAc/EtOH/ヘキサン）後、灰白色の固
体として標記化合物0.68g（75％）を得た。融点190〜19
1℃（分解）。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:7.86〜6.82（m,9H）、6.
05（d,J＝4Hz,1H）、5.56（s,2H）、2.51（t,J＝7Hz,2
H）、1.62〜1.54（m,2H）、1.41〜1.26（m,2H）、0.89
（t,J＝7Hz,3H）。
実施例372 Ａ部:5−ｎ−プロピル−１−〔２′−（１−トリフエニ
ルメチルテトラゾール−５−イル）ビフエニル−４−イ
ル−メチル〕ピロール−２−カルボクスアルデヒド この化合物は、実施例280のＢ部の操作によつて製造さ
れる。
５−ｎ−プロピルピロール−２−カルボクスアルデヒド
（2.0g、15.1ミリモル）および４′−ブロモメチル−２
−（１−トリフエニルメチルテトラゾール−５−イル）
ビフエニル（10.9g、19.7ミリモル）から、フラツシユ
クロマトグラフイー（シリカゲル550g、1/9のEtOAc/ヘ
キサン）後、黄色の固体として標記化合物5.2g（75％）
が得られた。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:9.45（s,1H）、7.9〜6.7
（m,24H）、6.10（d,J＝2Hz,1H）、5.50（s,2H）、2.35
（t,J＝7Hz,2H）、1.7〜1.5（m,2H）、0.8（t,J＝7Hz,3
H）。
Ｂ部:5−ｎ−プロピル−１−〔２′−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）ビフエニル−４−イル〕ピロール−２−
カルボクスアルデヒド THF（25ml）中の５−ｎ−プロピル−１−〔２′−（１
−トリフエニルメチルテトラゾール−５−イル）ビフエ
ニル−４−イル−メチル〕ピロール−２−カルボクスア
ルデヒド（4.05g、6.6ミリモル）の溶液に、攪拌しなが
ら4N HCl（11ml）を加える。混合物を室温で５時間攪拌
する。THFを回転蒸発によつて除去しそして残留物を4N
NaOH（〜10ml）でpH4〜６に調節する。生成物をEtOAc
（２×50ml）中に抽出しそして有機層を乾燥（MgSO4）
し、過しそして濃縮する。シリカゲル（30g、1/1のEt
OAc/ヘキサン）上の赤色がかつた固体残留物（1.97g）
のフラツシユクロマトグラフイー処理によつて、淡ピン
ク色の固体として標記化合物1.4gを得た。融点68〜71
℃。
NMR（200MHz、CDCl3、TMS）δ:9.34（s,1H）、7.87〜6.
86（m,9H）、6.19（d,J＝4Hz,1H）、5.57（s,2H）、2.5
3（t,J＝7.5Hz,2H）、1.70〜1.59（m,2H）、0.93（t,J
＝7.3Hz,3H）。
有用性 ホルモンアンジオテンシンII（AII）は、細胞膜上のレ
セプターの刺激によつて多数の生物学的応答（例えば血
管収縮）を生ずる。AIIレセプターと相互作用すること
のできるAIIアンタゴニストのような化合物を確認する
ために、リガンド−レセプター結合試験を初期のスクリ
ーンに対して使用した。この試験は、〔Glossman等:J.B
iol.Chem。249巻825頁（1974年）〕によつて記載されて
いる方法を若干変形した方法によつて実施した。反応混
合物は、効力のあるAIIアンタゴニストを有するまたは
有していないトリス緩衝液および3H−AII 2nM中にラツ
トの副腎皮質ミクロソーム（AIIレセプター源）を含有
している。この混合物を、室温で１時間培養しそして次
に反応をガラス微小繊維過器を通る急速な過および
すすぎによつて終了する。過器中にトラツプされたレ
セプター−結合3H−AIIをシチレーシヨンカウンテイン
グによつて定量する。全体の特異的に結合する3H−AII
の50％置換を与える効力のあるAIIアンタゴニストの阻
止濃度（IC53）を、AIIレセプターに対するこのような
化合物の親和力の測定値として与える（第４表を参照さ
れたい）。
本発明の化合物の効力のある抗高血圧作用は、左腎動脈
の結紮によつて高血圧となしたラツトに化合物を投与す
ることによつて証明することができる〔Cagniano等:J.P
harmacol.Exp.Ther.208巻310頁（1979年）〕。この操作
は、結果としてAIIレベルの上昇を伴うレニン生成を増
加することによつて血圧を上昇する。化合物は、経口的
におよび（または）静脈的にカニユーレを経て頸静脈に
投与される。動脈血圧は、連続的に直接頸静脈カニユー
レによつて測定しそして圧力トランスジユーサーおよび
ポリグラフを使用して記録する。処理後の血圧レベルを
処理前のレベルと比較して化合物の抗高血圧作用を測定
する〔第５表を参照されたい〕。
投与形態 本発明の化合物は、混血動物の身体中の作用部位に対す
る活性成分化合物の接触を行う何れかの手段によつて本
発明による高血圧の治療のために投与することができ
る。例えば、投与は、非経口的に即ち皮下的、静脈内
的、筋肉内的または腹腔内的に行うことができる。この
ようにする代りにまたは同時的に、ある場合においては
投与は経口的方法によつて行うことができる。
化合物は、個々の治療剤としてまたは治療剤の組み合わ
せとして、医薬と一緒に使用するために利用することの
できる何れかの在来の手段により投与することができ
る。化合物は、単独で投与することができるけれども、
一般に選定された投与方法および標準医薬治療実施を基
にして選択された薬学的担体と一緒に投与される。薬剤
を物理的組み合わせにおいて投与する場合または本発明
の化合物の前に利尿剤を投与する場合は、フロセミドお
よびヒドロクロロチアジドは本発明の化合物の抗高血圧
作用を強化する。本発明の化合物は、イブポロフエン、
インドメサチン、ピロキシカム、ナプロキセン、ケトプ
ロフエン、トルメチン、メクロフエナメート、サリンダ
クおよびアザポロパゾンのような非−ステロイド系抗炎
症剤（NSAID′ｓ）と一緒に使用してしばしばNSAID′ｓ
の投与において起る腎疾患を防止することができる。
この説明の目的に対して、温血動物は恒常性機構を有す
る動物界でありそして哺乳動物および鳥類を包含する。
投与される投与量は、受体の年令、健康および体重、病
気の程度、もしあるとすれば同時治療の種類、治療の頻
度および望まれる効果の性質などに依存する。通常、活
性成分化合物の１日の投与量は、体重1kg当り約0.5〜50
0mgである。普通、望ましい結果を得るのに、１または
それ以上の適用において１日につき1kg当り１〜100mg好
適には２〜80mgが有効である。
活性成分は、カプセル、錠剤および粉剤のような固体の
投与形態、または、エリキサー、シロツプおよび懸濁液
のような液状投与形態で経口的に投与することができ
る。それは、また、滅菌した液状投与形態で非経口的に
投与することもできる。
ゼラチンカプセルは、活性成分およびラクトース、澱
粉、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸などのような粉末状担体を含有する。同様な
希釈剤を使用して圧縮された錠剤を製造することができ
る。錠剤およびカプセルは、長時間にわたる医薬の連続
放出を与えるために持続性の放出製剤として製造するこ
とができる。圧縮錠剤は、不快な味をなくしそして錠剤
を大気から保護するために糖被覆またはフイルム被覆し
または胃腸管内における選択的崩壊のためにエンテリツ
ク被覆することができる。
経口投与用の液状投与形態は、患者の受入れを増大する
ために着色剤および風味剤を含有することができる。
一般に、水、適当な油、食塩水、水性デキストロース
（グルコース）および関連した糖溶液およびグリコール
例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコ
ールが、非経口的溶液に対する適当な担体である。非経
口的投与に対する溶液は、好適には、活性成分の水溶性
塩、適当な安定剤およびもし必要ならば緩衝剤物質を含
有する。単独または組み合わされた酸性亜硫酸ナトリウ
ム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸のような酸
化防止剤は、適当な安定剤である。また、クエン酸およ
びその塩およびナトリウムEDTAも使用される。更に、非
経口的溶液は、ベンザルコニウムクロライド、メチルま
たはプロピルパラベンおよびクロロブタノーのような防
腐剤を含有することができる。
適当な薬学的担体は、この分野における標準参考テキス
トであるRemington′s Pharmaceutical Sciences A.Oso
lに記載されている。
本発明の化合物を投与するための有用な薬学的投与形態
は、次の通り例示することができる。
カプセル それぞれ粉末状の活性成分100mg、ラクトース150mg、セ
ルロース50mgおよびステアリン酸マグネシウム6mgを使
用して標準の２片硬質ゼラチンカプセルを充填すること
によつて多数の単位カプセルを製造する。
軟質ゼラチンカプセル 大豆油、綿実油またはオリーブ油のような摂取できる油
中の活性成分の混合物を、製造しそして置換ポンプによ
つてゼラチンに注入し活性成分100mgを含有する軟質ゼ
ラチンカプセルを形成させる。カプセルを洗滌しそして
乾燥する。
錠剤 投与単位が、活性成分100mg、コロイド状二酸化珪素0.2
mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、微小結晶性セルロ
ース275mg、殿粉11mgおよびラクトース98.8mgであるよ
うにして多数の錠剤を在来の操作によつて製造する。適
当な被膜を適用して美味を増加しそして吸収を遅延させ
る。
注射剤 プロピレングリコール10容量％中の活性成分1.5重量％
を攪拌することによつて注射による投与に適した非経口
的組成物を製造する。溶液を注射用水で所定の容量とな
しそして滅菌する。
懸濁液 それぞれ5mlが、微細な活性成分100mg、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロース100mg、安息香酸ナトリウム5m
g、ソルビトール溶液（U.S.P.）1.0gおよびバニリン0.0
25mlを含有するようにして、経口投与用の水性懸濁液を
製造する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 207/333 207/335 207/337 207/34 231/12 Ｄ 231/14 249/04 ５０１ 7329−4Ｃ ５０３ 7329−4Ｃ ５０４ 7329−4Ｃ 249/08 249/10 403/10

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 の抗高血圧化合物またはその薬学的に適当な塩。 上記式中、 X1は下記式（ａ）〜（ｄ）で表される基のいずれかの基
    であり、 Ａは炭素−炭素単一結合、CO、Ｏ、NHCO、OCH2であり、 R1は、２〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素
    原子のアルケニルまたはアルキニルまたは(CH2)nOR4で
    あり〔但し、R1が(CH2)nOR4である場合は、R2はＨ、２
    〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の炭素原子のア
    ルケニルまたはアルキニルである〕、 R2は、Ｈ、２〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の
    炭素原子のアルケニルまたはアルキニル、−(CH2)nO
    R4、 −(CH2)nNHSO2R11、−(CH2)nFまたは であり〔但し、R2の１個だけがＨ以外の基であることが
    できる〕、 R3は、−CO2H、−NHSO2CF3または であり、 R4は、Ｈまたは１〜４個の炭素原子のアルキルであり、 R5は、Ｈ、ハロゲン、NO2、メトキシまたは１〜４個の
    炭素原子のアルキルであり、 R6は、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜６個の
    炭素原子のシクロアルキル、(CH2)mC6H5、OR7またはNR8R
    9であり、 R7は、Ｈ、１〜５個の炭素原子のアルキル、３〜６個の
    炭素原子のシクロアルキル、フェニルまたはベンジルで
    あり、 R8およびR9は、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子のア
    ルキル、フェニル、ベンジルであるかまたはそれらが結
    合しているＮ原子と一緒になって式 の環を形成するものであり、 Ｑは、NR10、ＯまたはCH2であり、 R10は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフェ
    ニルであり、 R11は、１〜６個の炭素原子のアルキルまたは１〜６個
    の炭素原子のパーフルオロアルキル、(CH2)pC6H5であ
    り、 R12は、Ｈ、１〜４個の炭素原子のアルキルまたは１〜
    ４個の炭素原子のアシルであり、 ｍは、０〜６であり、 ｎは、１〜６であり、 ｐは、０〜３であり、 ｒは、０〜１であり、 ｔは、０〜２である。
  2. 【請求項２】Ａが、炭素−炭素単一結合またはNHCOであ
    り、 R1が、それぞれ３〜５個の炭素原子のアルキル、アルケ
    ニルまたはアルキニルであり、 R2が、Ｈ、それぞれ３〜５個の炭素原子のアルキル、ア
    ルケニルまたはアルキニル、 R3が、−CO2H、−NHSO2CF3および であり、 R4が、ＨまたはCH3であり、 R5が、Ｈであり、 R6が、Ｈ、１〜６個の炭素原子のアルキル、OR7またはN
    R8R9であり、 R7が、１〜６個の炭素原子のアルキルであり、 R8およびR9が、独立して、Ｈ、１〜４個の炭素原子のア
    ルキルであるかまたはそれらが結合している窒素原子と
    一緒になって環 を形成し、 R11が、CF3、１〜４個の炭素原子のアルキルまたはフェ
    ニルであり、 ｍが、０〜３であり、 ｎが１〜３である請求項１記載の化合物またはその薬学
    的に適当な塩。
  3. 【請求項３】Ａが炭素−炭素単一結合であり、 R1が３〜５個の炭素原子のアルキルまたはアルケニルま
    たはCH2OR4であり（但しR1がCH2OR4である場合はR2は３
    〜５個の炭素原子のアルキルまたはアルケニルであ
    る）、 R2が、３〜５個の炭素原子のアルキルまたはアルケニ
    ル、 CH2OR4、COR6、 R6が、Ｈ、OH、１〜４個の炭素原子のアルキルであり、 R7が、１〜４個の炭素原子のアルキルである請求項１記
    載の化合物またはその薬学的に適当な塩。
  4. 【請求項４】３−メトキシメチル−５−プロピル−４−
    〔（２′−（1H−テトラゾール−５−イル）−ビフェニ
    ル−４−イル）メチル〕−1,2,4−トリアゾール； ３−メトキシメチル−５−ブチル−１−〔（２′−カル
    ボキシビフェル−４−イル）メチル〕−ピラゾール； ５−ブチル−１−〔（２′−カルボキシビフェニル−４
    −イル）メチル〕−1,2,3−トリアゾール； ５−メトキシメチル−３−プロピル−１−〔（２′−カ
    ルボキシビフェニル−４−イル）メチル〕−ピラゾー
    ル； ３−カルボキシ−５−ｎ−プロピル−１−〔（２′−カ
    ルボキシビフェニル−４−イル）メチル〕ピラゾール；
    および ５−ｎ−プロピル−１−〔（２′−カルボキシビフェニ
    ル−４−イル）メチル〕ピロール−２−カルボン酸から
    なる群より選択される化合物またはその薬学的に適当な
    塩である請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】請求項１〜４のいずれかの項に記載の化合
    物を薬学的に適当な担体とともに含有する抗高血圧組成
    物。
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