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DE68907921T2 - Substituierte Pyrrol-, Pyrazol- und Triazol-angiotensin II-Antagonisten. - Google Patents

Substituierte Pyrrol-, Pyrazol- und Triazol-angiotensin II-Antagonisten.

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DE68907921T2
DE68907921T2 DE89100142T DE68907921T DE68907921T2 DE 68907921 T2 DE68907921 T2 DE 68907921T2 DE 89100142 T DE89100142 T DE 89100142T DE 68907921 T DE68907921 T DE 68907921T DE 68907921 T2 DE68907921 T2 DE 68907921T2
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DE
Germany
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carbon atoms
alkyl
compound
methyl
formula
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DE89100142T
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David John Carini
John Jonas Vytautas Duncia
Gregory James Wells
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Pharma Co
Original Assignee
EI Du Pont de Nemours and Co
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Description

  • Diese Erfindung bezieht sich auf neue substituierte Pyrrol-, Pyrazol- und Triazolverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, ihre Verwendung als antihypertensive Mittel und zur Behandlung von Stauungsinsuffizienz in Säugern.
    • Hintergrund einschließlich des Standes der Technik
  • Die Verbindungen dieser Erfindung hemmen die Wirkung des Hormons Angiotensin II (AII) und sind daher beim Lindern einer durch Angiotensin verursachten Hypertonie nützlich. Das Enzym Renin wirkt auf ein Blutplasma-α-Globulin, Angiotensinogen, unter Erzeugen von Angiotensin I ein, welches darauf durch das Angiotensin-Konversions-Enzym in AII umgewandelt wird. Die letztere Substanz ist ein wirksames vasopressorisches Mittel, welches als ein verursachendes Mittel mit dem Hervorrufen hohen Blutdrucks bei verschiedenen Säugerarten, wie etwa Ratte, Hund und Mensch, in Zusammenhang gebracht worden ist. Die Verbindungen dieser Erfindung hemmen die Wirkung von AII an seinen Rezeptoren auf den Zielzellen und verhindern so die durch diese Hormon-Rezeptor-Wechselwirkung hervorgerufene Blutdruckerhöhung. Durch Verabreichen einer Verbindung dieser Erfindung an eine Säugerart mit Hypertonie aufgrund von AII wird der Blutdruck verringert. Die Verbindungen dieser Erfindung sind ferner zur Behandlung von Stauungsinsuffizienz nützlich.
  • N. Gall offenbart im US-Patent 4 577 020, erteilt am 18. März 1986, antipsychotische Triazole der Formel
  • oder ein Enantiomer oder Stereoisomer derselben, worin R&sub4;
  • (a) Wasserstoff,
  • (b) (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl,
  • (c) -CH&sub2;OH,
  • (d) -CH&sub2;OCOCH&sub3;,
  • (e) -S(O)qCH&sub3;,
  • (f) -SCH&sub2;CH&sub3; oder
  • (g) -R&sub1;&sub5; ist,
  • worin R&sub5;, R&sub1;&sub5; und R&sub2;&sub5; gleich oder verschieden sind und
  • (a) durch null bis 2 Chlor, Fluor, Brom, Alkyl mit einem bis 3 Kohlenstoffatomen, Nitro oder Alkoxy mit einem bis 3 Kohlenstoffatomen substituiertes Phenyl oder
  • (b) durch ein Trifluormethyl und null bis einen der vorigen Phenylsubstituenten substituiertes Phenyl sind;
  • worin W&sub1;
  • (a) cis-C(R&sub3;)=CH-CH&sub2;NR&sub1;R&sub2;,
  • (b) trans-C(R&sub3;)=CH-CH&sub2;NR&sub1;R&sub2;,
  • (c) -C(CH&sub3;)(OR&sub1;&sub4;)-CH&sub2;-CH&sub2;NR&sub1;R&sub2;,
  • (d) ein Substituent der Formel III oder
  • (e) ein Substituent der Formel lV ist,
  • worin -NR&sub1;R&sub2;
  • (a) -N(CH&sub3;)-CH&sub2;(CH&sub2;)m-R&sub2;&sub5;,
  • (b) -NH-CH&sub2;(CH&sub2;)mR&sub2;&sub5;,
  • (c) ein Substituent der Formel V,
  • (d) ein Substituent der Formel VI,
  • (e) ein Substituent der Formel VII oder
  • (f) -N(CH&sub3;)-(CH&sub2;)&sub3;-CH(R&sub5;&sub1;)&sub2; ist,
  • worin R&sub1;&sub4;
  • (a) Wasserstoff,
  • (b) -COCH&sub3; oder
  • (c) -COCH&sub2;CH&sub3; ist;
  • worin R&sub5;&sub1;
  • (a) Phenyl,
  • (b) p-Fluorphenyl oder
  • (c) p-Chlorphenyl ist;
  • worin R&sub3;
  • (a) Wasserstoff oder
  • (b) Methyl ist;
  • worin die gestrichelte Linie eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt;
  • worin in eine ganze Zahl von eins bis einschließlich 2 ist;
  • worin n eine ganze Zahl von null bis einschließlich 3 ist und
  • worin q eine ganze Zahl von null bis einschließlich 2 ist; oder ein pharmakologisch annehmbares Säureadditionssalz oder ein Solvat oder Hydrat derselben.
  • Hirsch et al. offenbart in der europäischen Patentanmeldung 165 777, angemeldet am 14. Juni 1985, N-substituierte Imidazol- und Triazolverbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln zum Hemmen von Aromatase oder zum Verhüten oder Behandeln östrogenabhängiger Erkrankungen. Diese Verbindungen werden durch die folgende Formel beschrieben:
  • worin R
  • Wasserstoff, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl oder Acetenyl ist;
  • X
  • Wasserstoff, Pyridyl oder 5-Pyrimidyl ist, oder R und X, wenn sie zusammengenommen werden, =CH&sub2; sind, oder, wenn sie mit dem Kohlenstoffatom, an welches sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen Cycloalkylring mit 5-8 Kohlenstoffatomen bilden,und
  • Q Wasserstoff oder Methyl ist,
  • worin R&sub1; Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, Phenyl, Methylthio, Methyl, Ethyl, Nitro, Trifluormethyl oder
  • ist,
  • R&sub2;, R&sub4;, R&sub5;, R&sub6;, R&sub7; und R&sub8; unabhängig Wasserstoff, Chlor oder Fluor sind;
  • oder R&sub1; und R&sub2;, wenn sie mit dem Benzolring, an welchen sie gebunden sind, zusammengenommen werden, einen Naphthalinring bilden;
  • R&sub3; Wasserstoff, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Methoxy oder Nitro ist;
  • n 1 oder 2 ist und
  • E und G unabhängig N oder CH sind, vorausgesetzt, daß E und G nicht zur gleichen Zeit N sein können.
  • Die japanische Patentanmeldung J49-101372 offenbart entzündungshemmende Pyrazole der Formel
  • worin R Tolyl, p-Nitrophenyl, Benzyl und Phenethyl ist.
  • Die japanische Patentanmeldung J49-042668 offenbart die Herstellung von 1-P-Chlorbenzyl-3-methyl-2-pyrazolin-5-on.
  • Pals et al., Circulation Research, 29, 673 (1971) beschreibt, daß die Einführung eines Sarkosinrestes in 1-Stellung und Alanin in 8-Stellung des endogenen Vasokonstriktorhormons AII ein Octapeptid liefert, das die Wirkungen von AII auf den Blutdruck rückenmarksdurchbohrter Ratten blockiert. Von diesem Analogon [Sar¹, Ala&sup8;]AII, anfänglich "P-113" und nachfolgend "Saralasin" genannt, wurde gefunden, daß es einer der stärksten kompetitiven Antagonisten der Wirkungen von AII ist, obschon es wie die meisten der sogenannten Peptid-AII-Antagonisten auch eigene agonistische Wirkungen besitzt. Von Saralasin ist gezeigt worden, daß es den arteriellen Druck in Säugern und im Menschen erniedrigt, wenn der (erhöhte) Blutdruck von im Kreislauf befindlichern AII abhängt (Pals et al., Circulation Research, 29, 673 (1971); Streeten und Anderson, Handbook of Hypertension, Bd. 5, Clinical Pharmacology of Antihypertensive Drugs, A. E. Doyle (Herausgeber), Elsevier Science Publishers B. V., S. 246 (1984)). Wegen seines agonistischen Charakters ruft Saralasin jedoch im allgemeinen Wirkungen auf den Blutdruck hervor, wenn der Druck nicht durch AII gestützt wird. Da es ein Peptid ist, sind die pharmakologischen Wirkungen von Saralasin von verhältnismäßig kurzer Dauer und offenbaren sich nur nach parenteraler Verabreichung, wobei orale Dosen unwirksam sind. Obwohl die therapeutischen Verwendungen von Peptid-AII-Blockern wie Salarsin wegen ihrer oralen Unwirksamkeit und kurzen Wirkungsdauer streng begrenzt sind, liegt ihre hauptsächliche Verwendung bei einem pharmazeutischen Standard.
  • Bis heute gibt es keine bekannten Nicht-Peptid-Antagonisten von AII, welche oral verwendbar sind oder welche in vitro in den IC&sub5;&sub0;-Bereichen binden, welche wir beobachten.
    • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese Erfindung umfaßt neue substituierte Pyrrol-, Pyrazolund Triazolverbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. Die heterocyclischen Verbindungen der Erfindung besitzen die Strukturformel (I)
  • oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz derselben, worin
  • X
  • ist,
  • A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung, CO, O, NHCO, OCH&sub2; ist;
  • R¹ Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder (CH&sub2;)nOR&sup4; ist, vorausgesetzt, daß wenn R¹ (CH&sub2;)nOR&sup4; ist, R² dann H, Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
  • R² H, Alkyl init 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
  • ist, mit der Maßgabe, daß nur einer der Substituenten R² nicht Wasserstoff sein kann;
  • R&sub3; -CO&sub2;H, -NHSO&sub2;CF&sub3; oder
  • ist;
  • R&sup4; H oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist;
  • R&sup5; H, Halogen, NO&sub2;, Methoxy oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom ist;
  • R&sup6; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, (CH&sub2;)mC&sub6;H&sub5;, OR&sup7; oder NR&sup8;R&sup9; ist;
  • R&sup7; H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist;
  • R&sup8; und R&sup9; unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl sind oder NR&sup8;R&sup9; zusammengenommen einen Ring der Formel
  • bilden;
  • Q NR¹&sup0;, O oder CH&sub2; ist;
  • R¹&sup0; H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist;
  • R¹¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Perfluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (CH&sub2;)pC&sub6;H&sub5; ist;
  • R¹² H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
  • m 0 bis 6 ist;
  • n 1 bis 6 ist;
  • p 0 bis 3 ist;
  • r 0 bis 1 ist;
  • t 0 bis 2 ist.
  • Bevorzugt sind Verbindung der Formel (I), worin
  • A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung oder NHCO ist;
  • R¹ Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist;
  • R² H, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,
  • oder -(CH&sub2;)nF ist;
  • R³ -CO&sub2;H, -NHSO&sub2;CF&sub3; und
  • ist;
  • R&sup4; H oder CH&sub3; ist;
  • R&sup5; H ist;
  • R&sup6; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OR&sup7; oder NR&sup8;R&sup9; ist;
  • R&sup7; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
  • R&sup8; und R&sup9; unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind oder mit dem Stickstoff zusammengenommen einen Ring der Formel
  • bilden
  • R¹¹ CF&sub3;, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist;
  • m 0 bis 3 ist;
  • n 1 bis 3 ist;
  • und pharmazeutisch annehmbare Salze derselben.
  • Bevorzugter sind Verbindungen der Formel (I), worin
  • A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung ist;
  • R¹ Alkyl oder Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder CH&sub2;OR&sup4; ist, vorausgesetzt, daß wenn R¹ CH&sub2;OR&sup4; ist,
  • R&sub2; dann Alkyl oder Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist;
  • R² Alkyl oder Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, CH&sub2;OR&sup4;, COR&sup6;,
  • ist;
  • R&sup6; H, OH, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
  • R&sup7; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
  • und pharmazeutisch geeignete Salze.
  • Wegen ihrer antihypertensiven Wirksamkeit besonders bevorzugte Verbindungen sind:
  • 3-Methoxymethyl-5-n-propyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)- biphenyl-4-yl)methyl]-1,2,4-triazol;
  • 3-Methoxymethyl-5-n-butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4- yl)methyl]pyrazol;
  • 5-n-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-1,2,3- triazol;
  • 5-Methoxymethyl-3-n-propyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4- yl)methyl]pyrazol;
  • 3-Carboxy-5-n-propyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazol;
  • 5-n-Propyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrrol- 2-carbonsäure
  • und pharmazeutisch geeignete Salze derselben.
  • Pharmazeutisch geeignete Salze schließen sowohl die Metall- (anorganischen) als auch organische Salze ein, von welchen eine Aufzählung in Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ausgabe, Seite 1418 (1985), angegeben ist. Es ist dem Fachmann wohlbekannt, daß eine geeignete Salzform auf der Grundlage der physikalischen und chemischen Stabilität, des Fließvermögens, dem hygroskopischen Verhalten und der Löslichkeit ausgewählt wird. Bevorzugte Salze dieser Erfindung schließen aus den vorstehend angeführten Gründen Kalium-, Natrium-, Calcium- und Ammoniumsalze ein.
  • Die Anmeldung bezieht sich weiter auf ein Verfahren zum Herstellen der Verbindungen der Strukturformel (I), welches zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin X = (a), das Umsetzen eines Alkins der Formel (1)
  • R¹-C CH (1)
  • mit einer Verbindung der Formel (3)
  • oder zum Herstellen einer Verbindung, worin X = (b), das Umsetzen einer Verbindung der Formel (45) mit einer Verbindung der Formel (46)
  • R¹C(OR)&sub3; + R²CONHNH&sub2;
  • (45) (46)
  • worin R Methyl oder Ethyl ist,
  • oder das Umsetzen einer Verbindung der Formel (51) mit einer Verbindung der Formel (52)
  • R¹CONHNH&sub2; (51)
  • R²C(OR)&sub3; (52)
  • worin R Methyl oder Ethyl ist, und anschließend das Umsetzen des Produkts mit einer Verbindung der Formel (47)
  • oder zum Herstellen einer Verbindung, worin X = (c), das Umsetzen einer Verbindung der Formel (78) mit einer Verbindung der Formel (57)
  • R¹COCH&sub2;COR²
  • (78)
  • oder zum Herstellen einer Verbindung, worin X = (d), das Umsetzen einer Verbindung der Formel (99a) mit einer Verbindung der Formel (5)
  • worin X¹ Halogen ist, umfaßt.
    • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Die neuen Verbindungen der Formel (I) können mittels der in diesem Abschnitt beschriebenen Reaktionen und Techniken hergestellt werden. Die Reaktionen werden in einem den eingesetzten Reagenzien und Materialien angemessenen und für die auszuführenden Umwandlungen geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Es versteht sich für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese, daß die an dem Heterocyclus und anderen Teilen des Moleküls vorhandene Funktionalität mit den vorgeschlagenen chemischen Umwandlungen vereinbar sein muß. Dies erfordert häufig die Beurteilung der Reihenfolge der Syntheseschritte, der erforderlichen Schutzgruppen, der Entschützungsbedingungen und der Aktivierung einer Benzylstellung, um das Binden an Stickstoff am heterocyclischen Kern zu ermöglichen. Den nächsten Abschnitt hindurch können nicht alle Verbindungen der Formel (I), die unter eine bestimmte Klasse fallen, notwendigerweise durch alle für diese Klasse beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Substituenten an den Ausgangsmaterialien können mit einigen der in einigen der beschriebenen Verfahren erforderlichen Reaktionsbedingungen unverträglich sein. Derartige Einschränkungen für die Substituenten, welche mit den Reaktionsbedingungen verträglich sind, sind für den Fachmann leicht ersichtlich und beschriebene Alternativverfahren müssen dann verwendet werden.
  • Die für jede Klasse von Heterocyclen beschriebenen Wege umfassen im allgemeinen zwei Hauptstrategien. Die erste beinhaltet die N- Alkylierung eines vorgebildeten mono- oder disubstituierten Heterocyclus mit einem geeignet funktionalisierten Benzylhalogenid. Die zweite beinhaltet die Cycloaddition oder Cyclokondensation zweier oder dreier zielgerichtet hergestellter Komponenten, um den Heterocyclus direkt herzustellen, welcher die zum Herstellen der Endprodukte benötigte Funktionalität besitzt, welchen verhältnismäßig untergeordente Umwandlungen folgen (z.B. Amid- oder Etherbindungsbildung, Entschützung). Der für ein vorgegebenes Beispiel verwendete Weg hängt von der Verfügbarkeit der Ausgangsmaterialien und der Verträglichkeit der Nebenfunktionalität mit den erforderlichen Reaktionsbedingungen ab.
  • In Fällen, wo bei der Synthese mehr als ein Regioisomer erzeugt wird (z.B. 1,2,3-Triazole, Pyrazole), wurde eine unzweideutige Identifizierung jedes Regioisomers durch Kern-Overhauser-Effekt- (NOE) NMR-Spektren erreicht. Die meisten der Hauptreaktionswege, welche zu 1,2,3-Triazolen führen, schließen Azide ein, und auf diesem Gebiet sind mehrere Übersichtsartikel veröffentlicht worden; G. L'abbé, Chem. Rev., 69, 345 (1969); T. Srodsky in "The Chemistry of the Azido Group", Wiley, New York (1971), S. 331. Der verbreiteste und vielseitigste Weg ist die thermische Cycloaddition von Aziden an Alkine; H. Wamhoff in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", S.R. Katritzky (Hrsg.), Pergamon Press, New York (1984), Bd. 5, S. 705; K.T. Finley, Chem. Heterocycl. Compd. 39, 1 (1980). Ein breiter Funktionalitätsbereich sowohl bei der Alkin- als auch der Azidkomponenten wird bei der thermischen Cycloadditionsreaktion toleriert und der Weg zu einem spezifischen Ziel wird im allgemeinen durch die Verfügbarkeit der erforderlichen Vorläufer bestimmt. So können disubstituierte 1,2,3-Triazole, wie etwa 4 in Schema 1, durch Erhitzen eines terminalen Alkins 1 mit einem Azid, wie etwa 3, hergestellt werden. Obwohl das 1,4- Isomer oft regiospezifisch erzeugt wird, kann daraus ein Gemisch des 1,4- und 1,5-Regioisomers folgen. Wahlweise kann ein 4(5)- substituiertes 1,2,3-Triazol mit einem entsprechend funktionalisierten Benzylhalogenid, wie etwa 5, N-alkyliert werden. Bei diesem Weg können irgendeiner oder alle drei Ringstickstoffe in Abhängigkeit von der Art der Substituenten an jeder Komponenten und der speziellen Reaktionsbedingung bei der Alkylierung konkurrieren; H. Gold, Liebigs Ann. Chem., 688, 205 (1965); T.L. Gilchrist et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1 (1975). Auf diese Weise kann auch Verbindung 6 hergestellt werden.
  • Wie in Schema 2 gezeigt, können Verbindungen der Formel 15, worin A=NHCO, aus dem Anilinvorläufer 11 hergestellt werden, welcher durch Reduktion des entsprechenden Nitrobenzylderivats 9 erhältlich ist. Dieses Schlüsselzwischenprodukt (9) kann durch Cycloadditions- oder Alkylierungschemie, wie zuvor für Schema 1 beschrieben, hergestellt werden. Verbindungen der Formel 15, worin R³=CO&sub2;H, können durch Umsetzen von Anilinen 11 mit einem Phthalanhydridderivat in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie etwa Benzol, Chloroform, Ethylacetat usw., hergestellt werden. Wie von M.L. Sherrill et al., J. Amer. Chem. Soc., 50, 474 (1928), beschrieben, fallen die Phthalamidsäuren 14 oft aus Lösungen aus, wobei die Reaktionsteilnehmer zurückbleiben. Ferner können Verbindungen der Formel 15 worin R³=NHSO&sub2;CF&sub3; oder Tetrazolyl, durch Umsetzen der erforderlichen Säurechloride 13 mit Anilinen 11 entweder durch ein Schotten-Baumann-Verfahren oder einfach durch Rühren der Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel, wie etwa Methylenchlorid, in Anwesenheit einer Base, wie etwa Natriumbicarbonat, Pyridin oder Triethylamin, hergestellt werden. Ebenso können Aniline 11 mit einer entsprechenden Carbonsäure über eine Vielfalt von Verfahren zur Bildung einer Amidbindung, wie etwa Dicyclohexylcarbodiimidkupplung, Azidkupplung, Synthese über gemischte Anhydride oder andere, dem Fachmann vertraute Verfahren, gekuppelt werden.
  • Schema 3 veranschaulicht den Weg, wenn in Verbindungen der Formel 22 A=OCH&sub2;. Die Hydrolyse des Methylethers (18) oder des Benzylethers (19) liefert Hydroxyverbindungen (20), welche mit den entsprechenden Benzylhalogeniden (21) unter Ergeben von 22 alkyliert werden können. Im Fall der Methylether (18) kann die Hydrolyse durch Erhitzen des Ethers in 20-60% Bromwasserstoffsäure auf Temperaturen von 500-150ºC über 1-10 Stunden oder durch Erhitzen mit 1-5 Äquivalenten Trimethylsilyliodid in Acetonitril auf 50º-90ºC über 10-50 Stunden, gefolgt von der Behandlung mit Wasser bewerkstelligt werden. Die Hydrolyse kann ferner durch Behandlung mit 1-2 Äquivalenten Bortribromid in Methylenchlorid bei 10º-30ºC über 1-10 Stunden, gefolgt von der Behandlung mit Wasser oder durch Behandlung mit einer Lewissäure, wie etwa Aluminiumchlorid, und 3-10 Äquivalenten Thiophenol, Ethandithiol oder Dimethyldisulfid in Methylenchlorid bei 0º- 30ºC über 1-20 Stunden, gefolgt von der Behandlung mit Wasser, oder durch Behandlung mit Aluminiumchlorid und 3-10 Äquivalenten Thiophenol, Ethandithiol oder Dimethyldisulfid in Methylenchlorid bei 0º-30ºC über 1-20 Stunden, gefolgt von der Behandlung mit Wasser durchgeführt werden. Die Hydrolyse der Benzylether (19) kann durch Erhitzen zum Rückfluß in Trifluoressigsäure über 0,2-1 Stunde oder durch katalytische Hydrogenolyse in Anwesenheit eines geeigneten Katalysators, wie etwa 10% Palladium auf Kohle, und 1 atm Wasserstoff bewerkstelligt werden. Deprotonierung von (20) mit einer Base, wie etwa Natriummethoxid oder Natriumhydrid in einem Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO), bei Raumtemperatur, gefolgt von der Alkylierung mit einem entsprechenden Benzylhalogenid bei 25ºC über 2-20 Stunden liefert Verbindungen der Formel (22).
  • Wie von Schema 4 gezeigt, können die funktionalisierten Benzylazide (25) aus den entsprechenden Benzylhalogeniden (24) durch Austausch mit einem Azidsalz, wie etwa Natriumazid, in einem polaren Lösungsmittel, wie etwa Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, oder unter Phasentransferbedingungen bei Raumtemperatur über 18-48 Stunden hergestellt werden. Die Benzylbromide (24) können durch eine Vielfalt, dem Fachmann vertrauter Benzylhalogenierungsverfahren hergestellt werden. Zum Beispiel erfolgt die benzylische Bromierung von Toluolderivaten (23) in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Tetrachlorkohlenstoff, in der Anwesenheit eines Radikalinitiators, wie etwa Benzoylperoxid, bei Temperaturen bis zu Rückflußbedingungen.
  • Schema 5 veranschaulicht die bevorzugten Wege zum Einbau von A als einer Einfachbindung (31), eines Ether- (34) und Carbonyl(37) Bindeglieds. Die Biphenyle (31) werden durch Ullmann-Kupplung von 29 und 30 wie in "Organic Reactions", 2, 6 (1944) beschrieben, hergestellt. Ether (34) können analog durch eine Ullmann-Etherkondensation zwischen Phenolen (32) und Halogeniden (33), wie in Russian Chemical Reviews, 43, 679 (1974), beschrieben, hergestellt werden. Die Benzophenon-Zwischenprodukte (37) sind im allgemeinen durch klassische Friedel-Crafts-Acylierung zwischen dem Toluol (35) und den entsprechenden Benzoylhalogeniden (36) erhältlich; G. Olah, "Friedel-Crafts and Related Reactions", Interscience, New York (1963-1964).
  • Wahlweise können der substituierte Biphenylvorläufer (40) und entsprechende Ester (41) durch Reaktion des Methoxyoxazolins (39) mit Tolylgrignardreagenzien hergestellt werden; S.I. Meyers und E.D. Mikelich, J. Am. Chem. Soc., 97, 7383 (1975) wie in Schema 6 gezeigt.
  • Die substituierten Biphenyltetrazole (31, worin R³=CN&sub4;H) können aus den Nitrilvorläufern (R³=CN) durch eine Vielfalt von Verfahren mittels Stickstoffwasserstoffsäure hergestellt werden (Schema 7, Gleichung b). Zum Beispiel kann das Nitril (31) mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 30ºC und Rückfluß über 1-10 Tage erhitzt werden; J.P. Hurwitz und A.J. Thomson, J. Org. Chem., 26, 3392 (1961). Vorzugsweise wird das Tetrazol durch 1,3-dipolare Cycloadditionen von Trialkylzinn- oder Triarylzinnaziden an das entsprechend substituierte Nitril (31) wie in Schema 7, Gleichung a), gezeigt und von S. Kozuma et al., J. Organometallic Chem., 337 (1971) beschrieben, hergestellt. Die benötigten Trialkyl- oder Triarylzinnazide werden aus den entsprechenden Trialkyl- oder Triarylzinnchloriden und Natriumazid hergestellt. Die Zinnseitengruppe von 42 wird durch saure oder basische Hydrolyse entfernt und das sich daraus ergebende freie Tetrazol kann durch Reaktion mit Tritylchlorid und Trimethylamin unter Liefern von 43 mit der Tritylgruppe geschützt werden. Bromierung wie zuvor beschrieben liefert 24. Andere Schutzgruppen, wie etwa p-Nitrobenzyl und 1- Ethoxyethyl können anstatt der Tritylgruppe dazu verwendet werden, den Tetrazolteil wie erforderlich zu schützen. Derartige Schutzgruppen können unter anderem nach den in T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley-Interscience (1980), gefundenen Verfahren eingeführt und entfernt werden. Schema 1 (A = Einfachbindung, O, CO) Schema 2 Schema 3 Schema 4 AIBN oder DBO, Rückfluß Schema 5 Schema 6 Schema 7
  • Die gängigeren und eindeutigen Synthesen von 1,2,4-Triazolen aus acyclischen Vorläufern beinhalten im allgemeinen Hydrazinderivate wegen der Leichtigkeit der Bildung von C-N- und C=N-Bindungen gegenüber der vergleichsweisen Schwierigkeit der Bildung von N- N-Bindungen; J.B. Palya in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky (Hrsg.), Pergamon Press, New York (1984), Bd. 5, S. 762. Synthesen von Verbindungen mit Substituenten an N-4 können durch in Schema 8 veranschaulichte Verfahren erreicht werden. Die Reaktion eines innigen Gemischs von Orthoestern (45), Acylhydrazinen (46) und Aminen (47) in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Xylole oder irgendeiner der niederen Alkohole, bei oder nahe Rückflußtemperatur über 1-24 Stunden liefert 1,2,4-Triazole (48); P.J. Nelson und K.T. Potts, J. Org. Chem. 27, 3243 (1962); Y. Kurasawa et al., J. Heterocyclic Chem., 23, 633 (1986). Ein wahlweiser Zugang zu derartigen Strukturen kann auch durch Kondensieren von N,N'-Diacylhydrazinen (49) mit Aminen (47) oder durch Cyclokondensation entsprechend substituierter Amidrazone, wie etwa (50), erreicht werden; Comp. Het. Chem., Bd. 5, S. 763.
  • Die Vielseitigkeit dieses Wegs wird nach Schema 9 erweitert. Die Gruppen R¹ und R² können entweder vom Orthoester (45, 52) oder Acylhydrazin (46, 51) in Abhängigkeit von ihrer Verfügbarkeit getragen werden. Im Experiment werden der Orthoester und das Acylhydrazin zuerst umgesetzt, um vermutlich 1,2,4-Oxadiazole (53) zu liefern, welche (falls stabil) isoliert werden können, gewöhnlich aber in situ mit Aminen (47) (oder 58 oder 64; Schemata 10 und 11) umgesetzt werden, um schließlich (48) zu liefern. Wahlweise können Oxadiazole (53) durch Behandlung mit Ammoniak in einfachere Triazole (54) umgewandelt werden. Die Alkylierung dieser Form ergibt ein Gemisch N-1- und N-2-substituierter Produkte (55); K.T. Potts, Chem. Rev., 61, 87 (1961); K. Schofield, M.R. Grimmett und B.R.T. Keene; Heteroaromatic Nitrogen Compounds: The Azoles, Cambridge University Press, Cambridge, (1976), s. 81. Die N-4-Alkylierung einfacher 1,2,4-Triazole ist nur selten beobachtet worden; M.R. Atkinson und J.B. Palya, J. Chem. Soc. 141 (1954). Ein alternativer Weg zu derartigen N-1- und N-2-substituierten Triazolen kann durch Reaktionen zwischen (56) und Benzylhydrazinen (57) veranschaulicht werden. In (56) lassen die gestrichelten Linien die Anwesenheit oder Abwesenheit einer Bindung offen und erlauben dadurch mögliche Reaktionsteilnehmer wie (R¹COX, R²COX und NH&sub3;) oder (R¹CONH&sub2; und R²COX) oder (R¹COX und R²CONH&sub2;) oder (R¹CONHCOR²); X steht für eine geeignete Angangsgruppe wie Cl, OH oder H&sub2;O.
  • Für Verbindungen, in welchen A=NHCO, wird bei dem Weg das im Handel erhältliche 4-Nitrobenzylamin (58) anstelle der höher funktionalisierten Benzylamine (47) verwendet. Dies liefert N-4- substituierte Nitrobenzyltriazole (59), welche weiter zu amidverknüpften Systemen (62) und (63) auf eine zu der zuvor beschriebenen analoge Weise (Schema 2) ausgebaut werden können. Der wahlweise Zugang zu (59) kann über N,N'-Diacylhydrazine (49) oder Amidrazone (60) auf eine früher in Schema 8 beschriebene Weise erreicht werden. Die verwandten N-1(2) substituierten Systeme sind durch Alkylierung von (54) mit 4-Nitrobenzylbromid (24), wie in Schema 9 verallgemeinert, zugänglich.
  • In gleicher Weise zeigt Schema 11 für Verbindungen, in welchen A=OCH&sub2;, wie die Verwendung von im Handel erhältlichen 4-Methoxy- oder 4-Benzyloxybenzylaminen (64) (65) liefern kann, welches entschützt und wie zuvor beschrieben (Schema 3) weiter funktionalisiert werden kann.
  • Orthoester, wie etwa (45) und (52) (Schema 12) sind am allgemeinsten durch die Alkoholyse von Imidatester-hydrochloriden (70) erhältlich, welche üblicherweise aus den entsprechenden Nitrilen (69) durch Addition von Alkoholen (üblicherweise Methanol oder Ethanol) in Anwesenheit wasserfreien Chlorwasserstoffs hergestellt werden; R.H. De Wolfe, Carboxylic Ortho Acid Derivatives: preparation and Synthetic Applications, Academic Press, New York, S. 1-54. Die Synthese wird üblicherweise als ein Zweistufenverfahren ausgeführt, wobei die erste die Herstellung und Isolierung des Imidester-hydrochlorids (70) ist. Die niederaliphatischen Mitglieder dieser Klasse werden oft durch Zugabe eines geringen Überschusses wasserfreien Chlorwasserstoffs zu einer gekühlten Lösung des Nitrils in einem geringen Überschuß eines Alkohols hergestellt. Ein geeignetes inertes Lösungsmittel wie Ether, Benzol, Chloroform, Nitrobenzol oder 1,4-Dioxan wird darauf zugesetzt, das sich daraus ergebende Gemisch wird mehrere Stunden bis eine Woche in der Kälte (60ºC) stehen gelassen und das Produkt wird durch Saugfiltration gesammelt und von zurückgebliebenem Lösungsmittel und Chlorwasserstoff freigewaschen; S.M. McElvain und J.W. Nelson, J. Amer. Chem. Soc., 64, 1825 (1942); S.W. McElvain und J.P. Schroeder, J. Amer. Chem. Soc., 71, 40 (1949). Diese Imidatester-hydrochloride werden durch Rühren mit einem Überschuß eines Alkohols (im allgemeinen derselbe wie der vorstehend verwendete) über bis zu 6 Wochen oder wirkungsvoller durch Erhitzen des Imidatester-hydrochlorids mit einem fünf- bis zehnfachen Überschuß des Alkohols in Ether über bis zu 2 Tagen zum Rückfluß in Orthoester überführt. Noch höhere Ausbeuten können durch Rühren des Imidatesters bei Raumtemperatur in einem Gemisch des Alkohols und Petrolether erhalten werden; S.M. McElvain und C.L. Aldridge, J. Am. Chem. Soc., 75, 3987 (1953); Ibid., 80, 3915 (1958). Durch das vorstehend beschriebene Verfahren hergestellte Orthoester können eine ziemlich große Anordnung von Funktionalitäten einschließlich aliphatischer, Alkenyl-, Alkinyl-, aromatischer, Halogen-, Ether-, Ester-, Amino-, Nitro-, Thio- (in verschiedenen Oxidationszuständen), Amid- oder Urethangruppen in sich vereinen. Ein weiterer, weniger allgemein verwendeter Weg beinhaltet die Elektrolyse von Trihalogenmethylverbindungen (71) oder α-Halogenethern, obwohl dieser Weg auf Halogenide ohne α-Wasserstoffe begrenzt ist, und ist auf die Synthese von Orthobenzoesäuretrialkylestern allgemein anwendbar; H. Kevart und M.B. Price, J. Amer. Chem. Soc., 82, 5123 (1960); R.A. McDonald und R.S. Krueger, J. Org. Chem., 31, 488 (1966).
  • Acylhydrazine (46, 51) können auf eine geradlinige Weise durch Reaktion der entsprechenden Ester (72; X=OR) mit Hydrazin (oder Hydrazinmonohydrat) in einem entsprechenden Lösungsmittel, wie Alkohol, Acetonitril, DMF oder Pyrrolin bei Temperaturen von 0ºC bis zum Rückfluß über 1 bis 18 Stunden (Schema 13) hergestellt werden. Die verwandte Säure (X=OH), das Anhydrid (X=OCOR), Amid (X=NH&sub2;) oder Säurehalogenid (X=Cl, Br) können ebenfalls verwendet werden, aber für die Herstellung von N,N'-Diacylhydrazinen (49) werden im allgemeinen die reaktionsfähigeren Säurederivate (z.B. Säurehalogenide) verwendet, außer in den Fällen, wo die größeren R1(2)-Gruppen zu verhältnismäßig weniger reaktionsfähigen Formen führen.
  • Symmetrische N,N'-Diacylhydrazine (49) werden am besten durch Reaktion von 2 Äquivalenten eines Acylhalogenids (72; X=Cl, Br) mit Hydrazin oder wahlweise durch Oxidation des entsprechenden Monoacylhydrazins hergestellt. "Gemischte" N,N'-Diacylhydrazine (49) werden durch ein Zweistuf enverfahren durch Herstellen zuerst des Monoacylhydrazins (46, 51), gefolgt von seiner Reaktion mit dem entsprechenden Acylhalogenid (72; X=Cl, Br) erhalten.
  • Benzylhydrazine (57; 77) können durch eine Abänderung des Raschig-Verfahrens für Hydrazine durch Austausch von Ammoniak gegen substituierte Benzylamine (76) und deren Aminieren mit Chloramin oder Hydroxylamin-O-sulfonsäure hergestellt werden; W.W. Schienl, Aldrichimica Acta, 13, 33 (1980), wie in Schema 14, Gleichung b) veranschaulicht. Alkylhydrazine sind ferner aus Alkylhalogeniden oder -sulfaten hergestellt worden. Obwohl hier die Neigung zu Polyalkylierung besteht, ist die Monoalkylierung durch sperrige Gruppen (d.h. Benzyl, 24) oder durch Verwendung eines großen Überschusses Hydrazin begünstigt; S.N. Kast et al., Zh. Obshch. Khim., 33, 867 (1963); C.A., 59, 8724e (1963).
  • Benzylamine (76) können durch eine Vielfalt von Verfahren hergestellt werden, von denen einige der allgemeineren in Schema 14, Gleichung a) veranschaulicht werden. Der direkteste Weg, die Aminolyse von Halogeniden, wird oft von der Bildung sekundärer, tertiärer und sogar quaternärer Amine begleitet; J. Amer. Chem. Soc., 54, 1499, 3441 (1932).
  • Ein wirkungsvollerer Weg umfaßt die Reduktion der entsprechenden Benzylazide (25) durch katalytische Reduktion, Hydridreagenzien, Triphenylphosphin oder Zinnchlorid; unter anderem S.N. Maiti et al., Tetrahedron Letters, 1423 (1986). Die Reaktion von Benzylhalogeniden (24) mit Phthalimidkalium (oder -natrium), gefolgt von der Hydrolyse oder Hydrazinolyse der intermediären N-Benzylphthalimide (73) stellt die Gabriel-Synthese primärer Amine dar und ist vom Gesichtspunkt eines breiten Bereichs zu tolerierender funktioneller Gruppen und der Milde der Bedingungen für beide Schritte höchst attraktiv; M.S. Gibson und R.W. Bradshaw, Angew.Chem. Int. Ed. Engl., 7, 919 (1968). Die reduktive Aminierung von Benzaldehyden (75) mit Ammoniak und Wasserstoff mittels eines Nickelkatalysators ist ein weiterer allgemeiner Weg; Organic Reactions, 4, 174 (1948). Die Reduktion von Benzonitrilen (74) durch Metallhydride oder die katalytische Hydrierung werden ebenfalls allgemein eingesetzt; J. Chem. Soc. 426 (1942); J. Amer. Chem. Soc., 82, 681, 2386 (1960); Organic Reactions, 6, 469 (1951). Andere Reagenzien sind für die Überführung der Zwischenprodukte (24), (74) und (75) in (76) eingesetzt worden; J.T. Harrison und S. Harrison, Compendium of Organic Synthetic Methods, John Wiley and Sons, New York, Bd. 1-5 (1971-1984). Schema 8 (A = Einfachbindung, O, CO) Schema 9 Schema 10 Schema 11 Schema 12 (keine alpha-Wasserstoffe) Schema 13 Schema 14 Reduktion reduktive Aminierung
  • Ein allgemeiner und nützlicher Weg zu Pyrazolen beinhaltet die Kondensation einer 1,3-difunktionellen (üblicherweise Dicarbonyl-) Verbindungen mit Hydrazin oder seinen Derivaten, wie in Schema 15 für pyrazole der Formel 80 gezeigt und von G. Corspeau und J. Elguerv, Bull. Soc. Chim. Fr. 2717 (1970), besprochen. Selten sind pyrazole hergestellt worden, bei welchen die N-N- Bindung der letzte Schritt des Ringschlusses ist; J. Elguerv in Comprehenslve Heterocyclic Chemistry, S.R. Katritzky (Hrsg.) Pergamon Press, New York, Bd. 5 (1984), S. 274; J. Barluenga, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2275 (1983).
  • Wo zum Beispiel A=NHCO oder OCH&sub2;, können die Verbindungen der Formel 84 und 87 über die in Schema 16 beziehungsweise 17 veranschaulichten Nitrobenzyl- (81) und Alkoxybenzyl- (85) Zwischenprodukte, wie für die Triazolreihen beschrieben (Schema 2 und 3), aufgebaut werden.
  • Die Kondensation von 1,3-Dicarbonylverbindungen mit Hydrazinhydrat oder Benzylhydrazinderivaten wird im allgemeinen durch vermischen der beiden Bestandteile in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem niederen Alkohol, Ether oder THF, bei 0ºC bis zur Rückflußtemperatur über 1-18 Stunden durchgeführt.
  • Die Alkylierung von Pyrazolen (79) kann entweder durch Reaktion eines vorgebildeten Natrium- (oder Kalium-) pyrazolsalzes mit einem entsprechend substituierten Benzylhalogenid (5) in einem polaren Lösungsmittel, wie DMF oder DMSO, bei 0ºC bis Raumtemperatur oder durch Reaktion zwischen den freien Pyrazolen (79) und (5) im gleichen Lösungsmittel und einem Säurefänger, wie etwa Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat, wie für die Triazolreihe beschrieben, durchgeführt werden.
  • Bei jedem Weg werden im allgemeinen Gemische N-1- und N-2-substituierter pyrazole (80, 81 oder 85) in schwankenden Verhältnissen erhalten, welche durch herkömmliche chromatographische Verfahren getrennt werden können.
  • Die Synthese von 1,3-Dicarbonylverbindungen hat in der Literatur beträchtliche Aufmerksamkeit erfahren und die meisten der Hauptwege zu in dieser Erfindung interessierenden 1,3-Diketonen (78) werden durch Schema 18 veranschaulicht.
  • Die Ester (72; X=OR) können mit Methylketonen (88) mittels Basen, wie Natriumethoxid, Natriumhydrid oder Natriumamid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkohol, DMF, DMSO oder Benzol, bei 0ºC bis Rückfluß über 4-18 Stunden mit 30-70% Ausbeute umgesetzt werden; J.M. Sprague, L.J. Beckham und H. Adkins, J. Amer. Chem. Soc., 56, 2665 (1934). Die Metallierung von Hydrazinen (89) mit n-BuLi, gefolgt von der Reaktion mit Carbonsäurechloriden (72; X=Cl) und anschließender Hydrolyse liefert 78 D. Enders und P. Wenster, Tetrahedron Lett., 2853 (1978). Die Metallierung von 88 mit dem nicht-nukleophilen Mesityllithium, gefolgt von der Acylierung liefert ebenfalls 78; A.K. Beck, M.S. Hoelstein und D. Seebach, Tetrahedron Lett., 1187 (1977); D. Seebach, Tetrahedron Lett., 4839 (1976).
  • Wie in Schema 18, Gleichung b) gezeigt, kann die Addition von Grignard-Reagenzien an β-Ketocarbonsäurechloride bei niedrigen Temperaturen auf die Monoaddition begrenzt werden, um 78 zu liefern; C.D. Hurd und G.D. Kelso, J. Amer. Chem. Soc., 62, 1548 (1940); F. Sato, M. Trone, K. Oyuro und M. Sato, Tetrahedron Lett., 4303 (1979). Lithiumdialkylkupferreagenzien (R&sub2;CuLi) sind ebenfalls verwendet worden; Luong-Thi und Riviero, J. Organomet. Chem., 77, C52 (1974). Analog ergibt die Addition von Alkyllithiumreagenzien (R&sub2;Li) an die Monoanionen von β-Ketoestern (91) ebenfalls 1,3-Diketone, S.N. Huckin und L. Weiler, Can. J. Chem., 52, 1379 (1974).
  • Eschenmoser hat eine Synthese von β-Diketonen durch eine Schwefelextrusionsreaktion von Ketothioestern (92) mit Tributylphosphin, Triethylamin und Lithiumperchlorat demonstriert; S. Eschenmoser, Helv. Chim. Acta, 54, 710 (1971).
  • Die durch Pd&sup0; katalysierte Umlagerung von α,β-Epoxyketonen (93) an β-Diketone (78) ist berichtet worden; R. Noyori, J. Amer. Chem. Soc., 102, 2095 (1980).
  • Von gemischten Anhydriden, wie etwa 95, welche aus Carbonsäuren (94) und Trifluoracetanhydrid erhältlich sind, ist gezeigt worden, daß sie Alkine (1) unter Liefern des Enoltrifluoracetats eines β-Diketons (97) acylieren. Die Umesterung durch Rückflußerhitzen mit Methanol setzt das β-Diketon (78) frei; A.L. Henne und J.M. Tedder, J. Chem. Soc. 3628 (1953). Schema 15 EtOH, RTTRückfluß A = Einfachbindung, O, CO) Schema 16 Schema 17 Schema 18 Schema 18 (Fortsetzung) Toluol, 80-140ºC Hitze
  • Synthesewege zu Pyrrolen haben in der Literatur eine breitere Aufmerksamkeit erfahren, als die der meisten anderen Heterocyclen und zahlreiche Verfahren zu ihrem Aufbau sind veröffentlicht worden; R.J. Sundberg in "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", A.R. Katritzky (Hrsg.), Pergamon press, New York (1984), Bd. 4, S. 705; Synthesis, 1946, 281. Die folgende Erörterung ist auf die verbreitesten und verläßlichsten Verfahren zur Synthese von Pyrrolen innerhalb des allgemeinen Umfangs der Erfindung begrenzt.
  • Die cyclisierende Kondensation von 1,4-Dicarbonylverbindungen mit Ammoniak, primären Aminen oder verwandten Verbindungen, die Paal-Knorr-Reaktion, ist eine der allgemeinsten und breit anwendbaren Pyrrolsynthesen; R.A. Jones und G.P Bean, "The Chemistry of Pyrroles", Academic Press, London, 1977, S. 77-81. Die Allgemeingültigkeit dieses Wegs wird hauptsächlich durch die Verfügbarkeit der Dicarbonylvorläufer, 98, wie in Schema 19 veranschaulicht, bestimmt. Durch Erhitzen derartiger Diketone mit Ammoniak oder Aminen in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Methylenchlorid mit einem Katalysator, wie etwa Schwefelsäure, Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Aluminiumoxid oder selbst Titantetrachlorid, können Pyrrole wie 99 hergestellt werden. Durch Auswählen des entsprechenden Arylmethylamins (76, Schema 14) kann man schließlich die verschiedenen A-Bindeglieder in die vollständig aufgebauten Pyrrole (100) mittels früher (Schemata 1-3) beschriebener Verfahren einbauen. Wahlweise kann man die disubstituierten Pyrrole (99a) mit Benzylhalogeniden (24) und zuvor beschriebenen Bedingungen (Schema 1, 9 oder 15) unter Ergeben desselben 100 alkylieren.
  • Die Cyclisierung von Diinen (101) mit Aminen in Anwesenheit von Kupferchlorid ist berichtet worden (Schema 20, Gleichung a), aber dieser Weg ist im allgemeinen auf die Herstellung symmetrischer Pyrrole beschränkt, da die Diine üblicherweise durch oxidative Kupplung von Alkinen hergestellt werden; K.E. Schulte, J. Reish und H. Walker, Chem. Ber., 98 (1965); A.J. Chalk, Tetrahedron Lett. 3487 (1972).
  • Furane (103) sind durch Behandlung mit Aminen direkt in Pyrrole überführt worden, aber die erforderlichen harten Bedingungen (400ºC/Al&sub2;O&sub3;) schließen eine Allgemeingültigkeit aus. 2,5-Dialkoxytetrahydrofurane (105) sind allgemeiner als Furan- (oder 1,4-Dicarbonyl-) äquivalente eingesetzt worden und reagieren leicht mit aliphatischen oder aromatischen Aminen (und sogar schwach nukleophilen Sulfonamiden), um, wie in Schema 20, Gleichung b) gezeigt, Pyrrole zu ergeben; J.W.F. Wasley und K. Chan, Synth. Commun., 3, 303 (1973). Obwohl 2,5-Dialkoxytetrahydrofurane (105) (R¹=R²=H) im Handel erhältlich sind, schränken sie einen im allgemeinen auf das Herstellen 1-substituierter Pyrrole ein. Höher substituierte Systeme können durch eine Dreistufen- Alkoholyse der entsprechenden Furane (103) zu den höher substituierten 2,5-Dialkoxytetrahydrofurane (105), wie in Schema 20, Gleichung b) gezeigt, erhalten werden; N.L. Weinberg und H.R. Weinberg, Chem. Rev., 68, 449 (1968); N. Elming, Adv. Org. Chem., 2, 67 (1960).
  • Die Hantzsch-Synthese nutzt die Kondensation von α-Halogenketonen (106) und β-Ketoestern (107) in der Anwesenheit von Ammoniak oder einem primären Amin aus, um wie in Schema 21, Gleichung a) gezeigt, Pyrrole, wie etwa (108), zu ergeben; A. Hantzsch, Chem. Ber., 23, 1474 (1890); D.C. von Beelen, J. Walters und S. von der Gen, Rec. Trav. Chim., 98, 437 (1979). Unter den zahlreichen, im Laufe der Jahre berichteten Abänderungen, hat die Substitution von (106) mit den leicht erhältlichen α-Hydroxyaldehyden oder Nitroalkenen die Vielseitigkeit und Allgemeingültigkeit dieses wichtigen Verfahrens ausgedehnt; D.M. McKinnon, Can. J. Chem., 43, 2628 (1965); H. George und H.J. Roth, Arch. Pharm., 307, 699 (1974); C.A. Grok und K. Camenisch, Helv. Chim. Acta, 36, 49 (1953).
  • Die eng verwandte Knorr-Kondensation umfaßt die Reaktion zwischen Aminocarbonylverbindungen (oder ihren Vorläufern) und Carbonyl- (oder Dicarbonyl-) verbindungen; J.M. Patterson, Synthesis, 282 (1976). Repräsentative Verfahren zum Herstellen 2,3- oder 2,5-disubstituierter Pyrrole (111 und 114) werden durch Schema 21, Gleichungen b) und c) gezeigt; S. Umio et al., Jap. Pat. 7018653, Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd., 1970 (C.A., 73, 77039, 1970); K. Tanaka, K. Kariyone, S. Umio, Chem. Pharm. Bull. (Tokio), 17, 611 (1969).
  • Der Aufbau eines entsprechend funktionalisierten Pyrrols ist ein weiteres Verfahren zum Herstellen von Pyrrolen der allgemeinem Formel I. 5-Formyl-1H-pyrrol-2-carbonsäuremethyl- (oder -ethyl-) ester (119) ist ein besonders nützliches Zwischenprodukt, was die in dieser Erfindung beanspruchten Pyrrole betrifft, und ist, wie durch Schema 22, Gl. a, gezeigt, nach einer Vielzahl von Verfahren hergestellt worden; W.A. Davies, A.R. Pinder und I.G. Morris, Tetrahedron, 18, 405 (1962); Org. Syn. Bd. 36, S. 74; Org. Syn. Bd. 51.
  • Vor kürzerer Zeit hat Ullrich die Vilsmeyer-Haack-Formylierung von Pyrrolen erweitert, um vinyloge Systeme, wie etwa (122), durch Verwendung von 3-(N,N-Dimethylamino)acrolein (121) als einem vinylogen N,N-Dimethylformamidderivat, wie durch Schema 22, Gleichung b gezeigt, einzuschließen; F.W. Ullrich und E. Breitmaier, Synthesis, 641 (1983); W. Heinz et al., Tetrahedron, 42, 3753 (1986).
  • Ein in dieser Erfindung beanspruchter, besonders anziehender Weg zu Pyrrolen ist kürzlich berichtet worden, wobei die Lithiierung des 6-Dimethylamino-1-azafulvendimers (125), gefolgt von der Behandlung mit einem entsprechenden Elektrophil und nachfolgend der Hydrolyse zu 5-substituierten Pyrrol-2-carboxaldehyden (99a; R²=CHO) führt, wie in Schema 23 veranschaulicht wird; J.M. Muchowski und P. Hess, Tetrahedron Lett., 29, 777 (1988).
  • Schema 23a veranschaulicht allgemein, wie die N-Alkylierung von (99a) mit den entsprechenden Benzylhalogeniden (wie früher erörtert, Schemata 1, 9 oder 15), gefolgt von einer Standardbehandlung der Seitengruppen mittels dem Fachmann vertrauter Verfahren Pyrrole der allgemeinen Formel I (100) liefern kann. Schema 19 Schema 20 Schema 21 Schema 22 Schema 23 Schema 23a
  • Hierin werden allgemeine Verfahren zur Herstellung in dieser Erfindung beanspruchter, spezifischer funktioneller Gruppen an R¹ und R² beschrieben. Wie zuvor versteht es sich für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese, daß alle vorhandenen Funktionalitäten mit den vorgeschlagenen chemischen Umwandlungen im Einklang stehen müssen.
  • Wie in Schema 24, Gleichung a) gezeigt, können benzylische Heterocyclen (125), worin R¹ oder R² = CH&sub2;OH, durch eine Vielfalt, dem Fachmann vertrauter Verfahren in das entsprechende Halogenid, Mesylat oder Tosylat überführt werden. Vorzugsweise wird der Alkohol (125) mittels Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von 20 ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels in das Chlorid (126) überführt.
  • Das Chlorid (126) kann durch eine Vielfalt von Nukleophilen ausgetauscht werden. Zum Beispiel kann überschüssiges Natriumcyanid in DMSO bei Temperaturen von 20º bis 100ºC dazu verwendet werden, Cyanmethylderivate (127) zu bilden. Diese Nitrile (127) können durch Behandlung mit starker Säure oder Alkali zu Carbonsäuren (128) hydrolysiert werden. Vorzugsweise kann eine Behandlung mit einem 1:1 (Vol./Vol.) Gemisch von konzentrierter wäßriger Salzsäure/Eisessig bei Rückflußtemperaturen über 2-96 Stunden oder eine Behandlung mit 1N Natriumhydroxid in einem Alkohollösungsmittel, wie etwa Ethanol oder Ethylenglykol über 2-96 Stunden bei Temperaturen von 20ºC bis zum Rückfluß verwendet werden. Wahlweise kann die Nitrilgruppe in zwei Schritten, zuerst durch Rühren in Schwefelsäure unter Bilden des Amids, gefolgt von saurer oder basischer Hydrolyse, unter Liefern der Carbonsäuren (128) hydrolysiert werden.
  • Diese Carbonsäuren (128) können mittels Standardverfahren, zum Beispiel Rühren der Carbonsäuren (128) mit einem Alkohol in einem geeigneten inerten, Chlorwasserstoff oder ähnliche Katalysatoren enthaltenden Lösungsmittel, oder zuerst durch Überführen der Carbonsäuren (128) mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in das entsprechende Säurechlorid, gefolgt von der Behandlung mit dem entsprechenden Alkohol zu Estern (129) verestert werden. Die Carbonsäuren (128) können ferner zu den entsprechenden Hydroxymethylverbindungen (130) mittels Reduktionsmitteln wie LiAlH&sub4; oder B&sub2;H&sub6; reduziert werden, was auf diese Weise für das Verfahren (125) -> (130) eine Gesamthomologierung darstellt.
  • Die Alkoholderivate (125 oder 130) können durch eine Vielfalt von Verfahren acyliert werden, um Ester (131) zu ergeben. Wie in Schema 24, Gleichung b) gezeigt, kann die Acylierung mit 1-3 Äquivalenten eines Säurehalogenids oder -anhydrids in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, wie etwa Pyridin oder Triethylamin, erreicht werden. Wahlweise können Alkohole wie (125, 130) durch Reaktion mit einer Carbonsäure und Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in Gegenwart einer katalytischen Menge 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin (DMAP) nach dem von A. Hasmer, Tetrahedron Lett., 46, 4475 (1978) beschriebenen Verfahren acyliert werden. Die Behandlung von 125 oder 130 mit einer Lösung eines Carbonsäureanhydrids in Pyridin, gegebenenfalls mit einer katalytischen Menge DMAP, bei Temperaturen von 20º-100ºC über 2-48 Stunden ist das bevorzugte Verfahren.
  • Ether (132) können aus den Alkoholen (125) wie in Schema 24, Gleichung c) gezeigt, durch Behandlung von (125) in einem Lö-Sungsmittel, wie etwa DMF oder DMSO, mit Kalium-t-butoxid oder Natriumhydrid, gefolgt von der Behandlung mit R&sup4;L, worin L eine Halogen-, Mesylat oder Tosylatgruppe ist, bei 25ºC über 1-20 Stunden hergestellt werden. Wahlweise ergibt die Behandlung der Ch1oride (126) mit 1-3 Äquivalenten R&sup4;OM, worin M Natrium oder Kalium ist, über 2-10 Stunden bei 25ºC, entweder in R&sup4;OH als Lösungsmittel oder in einem polaren Lösungsmittel, wie etwa DMF, ebenfalls Ether (132). Derartige Ether (132) können zum Beispiel auch durch Erhitzen von (125) über 3-15 Stunden bei 60º-160ºC in eine anorganische Säure, wie etwa Salzsäure oder Schwefelsäure, enthaltendem R&sup4;OH hergestellt werden.
  • Wie von Schema 24, Gleichung d) gezeigt, können Amide (133) aus Carbonsäuren (128) durch eine Vielfalt dem Fachmann vertrauter und zuvor beschriebener Verfahren (Schema 2) hergestellt werden.
  • Schema 25, Gleichung a) zeigt wie Amine (134) aus Chloriden (126) durch Austausch mit Ammoniak oder durch eine Gabriel-Synthese oder durch Austausch mit Natriumazid, gefolgt von der wie früher (Schema 14) beschriebenen Reduktion, erhalten werden können. Der Zugang zu den homologen Aminen (134) kann durch Reduktion von Nitrilen (127) mit zum Beispiel Metallhydridreagenzien wie LiAlH&sub4; oder durch katalytische Hydrierung erlangt werden. Derartige Amine (134) können mittels dem Fachmann vertrauter Standardverfahren in Sulfonamide (135) und Carbamate (136) überführt werden.
  • Schema 25, Gleichung b) veranschaulicht die Herstellung von Thioethern (137) aus den Chloriden (126) durch Austausch mit dem Natrium- oder Kaliumsalz von Alkylmercaptanen Sulfide (137) können zu den entsprechenden Sulfoxid- und Sulfonderivaten (138) mit einer Vielfalt von Oxidationsmitteln, zum Beispiel Wasserstoffperoxid, Natriumperiodat, t-Butylhypochlorit, Natriumperborat oder Peroxycarbonsäuren, oxidiert werden; S. Palai, The Chemistry of Functional Groups, Supplement E, Tl. 1, S. 539-608, Wiley, New York (1980).
  • Eine alternative Einführung von Schwefel kann durch Überführung der Hydroxylgruppe von 139 in Thiolessigsäurederivate (141), J.Y. Gauthier, Tetrahedron Lett., 15 (1986), und anschließend, wie in Schema 25, Gleichung c) veranschaulicht, durch Hydrolyse zu Mercaptanen (142) bewerkstelligt werden.
  • Ferner kann, wie in Schema 25, Gleichung c) gezeigt, die Hydroxylgruppe durch verschiedene Fluorierungsmittel, wie etwa DAST, in ihre entsprechende Fluorverbindung (140) überführt werden.
  • Die Nitrile (127) können wie in Schema 25, Gleichung d) gezeigt, durch eine Vielfalt von Verfahren mittels Stickstoffwasserstoffsäure in die entsprechenden Tetrazolderivate (143) überführt werden. Zum Beispiel kann das Nitril mit Natriumazid und Ammoniumchlorid in DMF bei Temperaturen zwischen 30ºC und Rückfluß über 1-10 Tage erhitzt werden; J.P.Hurwitz und A.J. Tomson, J. Org. Chem., 26, 3392 (1961). Vorzugsweise wird das Tetrazol durch 2,3-dipolare Cycloaddition von Trialkylzinn- oder Triarylzinnaziden an die entsprechend substituierten Nitrile, wie zuvor in Schema 7 beschrieben, hergestellt.
  • Wie von Schema 26, Gleichung a) gezeigt, kann die Hydroxymethylgruppe von (125) mittels eines milden Oxidationsmittels, wie etwa Mangandioxid oder Cerammoniumnitrat, zu den entsprechenden Aldehyden (144) oxidiert werden. Derartige Aldehyde können über die Wittig- und Wittig-Horner-Emmons-Reaktion eine typische Kettenverlängerungsreaktion erfahren, um direkt Alkenylverbindungen, wie etwa 146, zu ergeben, oder reagieren mit Grignard- und Lithiumreagenzien unter Ergeben von Alkoholen (145). Diese Alkohole können eine Dehydratisierung mittels Standardverfahren, zum Beispiel zuerst durch Überführen derartiger Alkohole (145) in die entsprechenden Mesylat-, Tosylat- oder Halogenidderivate, gefolgt von der Eliminierung mittels einer entsprechenden Base, wie etwa DBU, Triethylamin oder Kalium-t-butoxid, zu den entsprechenden Alkenylverbindungen (146) erleiden.
  • Ein alternativer Zugang zu alkenylsubstituierten Heterocyclen kann über die entsprechenden Alkylheterocyclen (147), wie für Schema 26, Gleichung b) veranschaulicht, erlangt werden. Die Freiradikalbromierung von (147) durch UV-Bestrahlung über 1-4 Stunden in der Anwesenheit von N-Bromsuccinimid in einem inerten Lösungsmittel, wie etwa Tetrachlorkohlenstoff, bei 25ºC ergibt Bromide (148). Die Behandlung dieser Zwischenprodukte (148) mit einer entsprechenden Base wie etwa DBU, Triethylamin oder Kalium-t-butoxid liefert (vorherrschend oder ausschließlich) die trans-Alkenylheterocyclen (149). Die entsprechenden cis-Alkenyl derivate (151) können wie vorstehend (für 146) beschrieben oder aus den trans-Alkenylverbindungen (149) durch oxidative Spaltung mit Osmiumtetroxid und Natriumperiodat unter Ergeben von Aldehyden (150), gefolgt von einer Wittig-Chemie hergestellt werden. Schema 24 Reduktion Schema 25 Schema 25 (Fortsetzung) Schema 26 Bromierung
  • Hierin werden allgemeine Verfahren zur Herstellung spezieller, in dieser Erfindung beschriebener funktioneller Gruppen an R¹ und R² beschrieben. Wie zuvor versteht es sich für den Fachmann auf dem Gebiet der organischen Synthese, daß die gesamte vorhandene Funktionalität mit den vorgeschlagenen chemischen Umwandlungen im Einklang stehen muß.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung und ihre Herstellung können durch die folgenden Beispiele weiter verstanden werden, sollten aber keine Begrenzung dafür sein.
    • Beispiel 1 Teil A: 4'-Azidomethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester
  • Einer Lösung von 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester (5,0 g, 16,4 mMol) in DMF (40 ml) wurde Natriumazid (2,7 g, 41 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und das Filtrat wurde zwischen Wasser und Essigsäureethylester (100 ml) verteilt. Die wäßrige Phase wurde noch einmal mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert und die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser (3 x 100 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (100 ml) gewaschen, bevor getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und zu einem öligen Rückstand (3,9 g) eingeengt wurde, welcher in der nachfolgenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde: NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,9-7,2 (m, 8H), 4,37 (s, 2H) und 3,60 (s, 3H).
    • Teil B: 4- und 5-Butyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl-methyl]- 1,2,3-triazole
  • Eine Lösung von 4'-Azidomethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester (2,0 g, 9,7 mMol) und 1-Hexin (10 ml) wurde 2 Tage zum Rückfluß (70-71ºC) erhitzt. Einengen im Vakuum ergab 3,2 g gelben, öligen Rückstand, aus welchem beide Isomere durch Blitzchromatographie mit neutralem Aluminiumoxid (150 g, Aktivität I; 20% EtOAc/Hexane) isoliert werden konnten.
  • Isoliert wurden 0,58 g des 4-Isomeren (hoher Rf) und 0,47 g des 5-Isomeren (niedriger Rf); NMR (4-Isomer; 200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,86-7,20 (m, 9H), 5,55 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,72 (t, J=7 Hz, 2H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,43-1,26 (m, 2H), 0,92 (t, J=7,5 Hz, 3H).
  • NMR (5-Isomer; 200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) identisch mit dem 4-Isomer, außer daß das Triplett bei 2,72 ppm nach 2,54 ppm verschoben war.
    • Teil C: 4-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-1,2,3-triazol
  • Einer Lösung von 480 mg (1,37 mMol) 4-Butyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-1,2,3-triazol in Methanol (20 ml) wurde 4N NaOH (20 ml) zugesetzt. Die sich daraus ergebende Anschlämmung wurde 2-6 Stunden (oder bis sich eine homogene Lösung ergab) unter Erhitzen zum Rückfluß gerührt. Das Methanol wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand wurde mit Wasser auf ein Volumen von 35 ml verdünnt. Titration mit verdünnter HCl auf pH 4 ergab einen zähen Niederschlag, welcher in Essigsäureethylester extrahiert wurde. Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeeengt, um 438 mg eines Feststoffs zu hinterlassen; Fp 90-95 ºC.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, CD&sub3;OD, TMS) δ: 7,93-7,24 (m, 9H), 5,52 (s, 2H), 2,69 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,67-1,59 (m, 2H), 1,42-1,37 (m, 2H, 0,92 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Beispiel 2 5-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-1,2,3-triazol
  • Aus 5-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-1,2,3-triazol (458 mg, 1,3 mMol) wurden 363 mg der Titelverbindung mittels des Verfahrens von Beispiel 1, Teil C, erhalten; Fp 50-56ºC. NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,96-7,13 (m, 9H), 5,53 (s, 2H), 2,52 (t, J=7 Hz, 2H), 1,60-1,45 (m, 2H), 1,40-1,25 (m, 2H), 0,85 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Beispiel 3 Teil A: 4'-Azidomethyl-2-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil A, hergestellt. Aus 4'-Brommethyl-2-(1-triphenylmethyl-2-tetrazol-5-yl)biphenyl (5,0 g, 9 mMol) wurden 4,5 g der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,93-6,88 (m, 23H), 4,24 (s, 2H).
    • Teil B: 4- und 5-Butyl-1-[(2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]-1,2,3-triazole
  • Diese Verbindungen wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil B, hergestellt. Aus 4'-Azidomethyl-2-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl (4,5 g, 8,7 mMol) wurden 5,4 g der rohen Isomeren erhalten, welche durch Chromatographie an Kieselgel (300 g, 50% Et&sub2;O/Hexane) gereinigt wurden.
  • Es wurden 1,81 g des 4-Butyl-Isomeren erhalten: NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 8,0-6,87 (m, 24H), 5,35 (s, 2H), 2,60 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,59-1,51 (m, 2H), 1,38-1,27 (m, 2H), 0,89 (t, J=7 Hz, 3H).
  • Es wurden ferner 1,49 g des 5-Butyl-Isomeren erhalten, welches mit der Ausnahme geringfügiger Anderungen im Aufspaltungsmuster im aromatischen Bereich und einer Verschiebung des Tripletts bei 2,60 ppm nach 2,40 ppm ein nahezu identisches NMR zeigte.
    • Teil C: 4-Butyl-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl-biphenyl-4-yl)methyl]- 1,2,3-triazole
  • Einer Anschlämmung von 4-Butyl-1-[(2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-1,2,3-triazol (1,45 g, 2,4 mMol) in Wasser (15 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Trifluoressigsäure in Wasser (1/1, 30 ml) über mehrere Minuten zugesetzt. Die Anschlämmung wurde 30 Minuten weiter gerührt, bevor sie mit 4N NaOH (50 ml) alkalisch gemacht wurde. Das Gemisch wurde zweimal mit Ether (100 ml) extrahiert und die wäßrige Phase wurde mit 4N HCl auf pH 4 angesäuert, um einen weißen Niederschlag zu ergeben, welcher saugfiltriert, mit Wasser und Hexanen gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, um 754 mg (87%) eines weißen Feststoffs zu ergeben: NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,91- 7,00 (m, 9H), 5,40 (s, 2H), 2,53 (t, J=7 Hz, 2H), 1,56-1,48 (m, 2H), 1,33-1,22 (m, 2H), 0,86 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Beispiel 4 5-Butyl-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-1,2,3- triazol
  • Diese Verbindung wurde mittels desselben Verfahrens von Beispiel 3, Teil C, erhalten.
  • In diesem Fall führte das Ansäuern der wäßrigen Phase zu einem gummiartigen Niederschlag, welcher in Essigsäureethylester extrahiert werden konnte. Die organische Schicht wurde getrock net (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt, um die Titelverbindung als einen weißen Feststoff zu ergeben. Aus 5-Butyl-1-[(2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-1,2,3-triazol (1,4 g, 2,3 mMol) wurden 600 mg (71%) der Titelverbindung erhalten. NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, CD&sub3;OD, TMS) δ: 7,78-7,06 (m, 9H), 5,47 (s, 2H), 2,60-2,52 (t, J=8 Hz, 2H), 1,65-1,50 (m, 2H), 1,41-1,30 (m, 2H), 0,91 (t, J=7 Hz, 3H).
  • Die in Tabelle I aufgeführten 1,2,3-Triazole sind Beispiele von Verbindungen dieser Erfindung, welche durch die Verfahren der Beispiele 1-4 oder durch hierin zuvor beschriebene Verfahren hergestellt wurden oder hergestellt werden können. TABELLE 1: 1,2,3-TRIAZOLE n-Butyl n-Propyl Einfachbindung amorph TABELLE 1: 1,2,3-TRIAZOLE (Fortsetzung) Einfachbindung TABELLE 1: 1,2,3-TRIAZOLE (Fortsetzung) n-Propyl i-Propyl s-Butyl Einfachbindung TABELLE 1: 1,2,3-TRIAZOLE (Fortsetzung) n-Propyl
    • Beispiel 67 Teil A: 4'-Aminomethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid
  • Ein Gemisch von 4'-Azidomethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester (111 g, 0,42 Mol, siehe Teil A, Bsp. 1) und 5% Pd auf Kohle (20 g) in Methanol (1 l) wurde bei Raumtemperatur über Nacht in eine Parr-Apparatur unter eine H&sub2;-Atmosphäre von 50 psi verbracht. Das Gemisch wurde durch Celite filtriert und das Filtrat wurde zu einem gelben viskosen Rückstand eingeengt (88 g). Dieses rohe Amin wurde in Essigsäureethylester (500 ml) gelöst, auf 0ºC gekühlt und mit einer chlorwasserstoffgesättigten Essigsäureethylesterlösung von 0ºC bis zur Vervollständigung der Fällung (ca. 110 ml) titriert.
  • Der Niederschlag wurde durch Vakuumfiltration gesammelt und wurde mit Essigsäureethylester und Hexanen gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 48,5 g (42%) zu ergeben; Fp 200-203ºC.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, CD&sub3;OD; TMS) δ: 7,90-7,25 (m, 8H), 4,15 (s, 2H), 4,10-3,80 (br, 3H; tauscht mit D&sub2;O aus), 3,55 (s, 3H).
  • Das entsprechende Nitril wurde ähnlich hergestellt. Aus 4'- Azidomethylbiphenyl-2-nitril (22,8 g, 97,3 mMol; siehe Bsp. 1, Teil A) wurde das entsprechende Aminhydrochlorid (15,4 g; 68%) erhalten; Fp 230ºC (Zers.).
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, CD&sub3;OD, TMS) δ: 7,81-7,47 (m, 8H), 4,19 (s, 2H), 4,0 (br, 3H; tauscht mit D&sub2;O aus).
    • Teil B: 3-Butyl-5-methoxymethyl-4-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4- yl)methyl]-1,2,4-triazol
  • Eine Lösung von Orthovaleriansäuretriethylester (3,3 g, 16,2 mMol), Methoxyacetylhydrazid (1,7 g, 16,2 mMol) und DBU (1,8 g, 11,9 mMol) in Xylolen (50 ml) wurde 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt und auf Raumtemperatur gekühlt, worauf 4'-Aminomethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid (3,0 g, 10,0 mMol) zugesetzt wurde. Die Reaktion wurde weitere 24 h zum Rückfluß zurückgebracht. Nachdem die Mischung auf Raumtemperatur gekühlt worden war, wurde sie mit Essigsäureethylester (150 ml) verdünnt und mit Wasser (100 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;). Filtration und Abdampfen der Lösungsmittel ergab 4,8 g eines gelben Öls, welches durch Blitzchromatographie an Kieselgel (150 g, 5-10% EtOAc/- Hexan) gereinigt wurde, um 3,4 g (78%) der Titelverbindung als ein gelbes viskoses Öl zu liefern.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,87-7,05 (m, 8H), 5,25 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 2,68 (t, J=8 Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,38 (m, 2H), 0,90 (t, J=9 Hz, 3H).
    • Teil C: 3-Butyl-5-methoxymethyl-4-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-1,2,4-triazol
  • Die Hydrolyse der 1,2,4-Triazolester wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1, Teil C, für die 1,2,3-Triazole beschrieben durchgeführt.
  • Aus 3-Butyl-5-methoxymethyl-4-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-1,2,4-triazol (273 mg, 0,69 mMol) wurden 218 mg (83%) der Titelverbindung als weißer Feststoff erhalten; Fp 229-232ºC (Zers.).
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, CD&sub3;OD, TMS) δ: 7,90-7,04 (m, 8H), 5,24 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,69 (t, J=8 Hz, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,37 (m, 2H), 0,90 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Beispiel 68 Teil A: 3-Butyl-4-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)-methyl]-1,2,4- triazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 67, Teil B, beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Aus Orthoameisensäuretriethylester (2,7 ml, 16,2 mMol), Valerylhydrazid (1,9 g, 16,2 mMol), DBU (1,8 ml, 11,9 mMol) und 4'- Aminomethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid (3,0 g, 10,8 mMol) in Xylolen (50 ml) unter Rückfluß wurden auf die Blitzchromatographie folgend 2,14 g (56%) der Titelverbindung als ein blaßgelbes Öl erhalten.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 8,10 (s, 1H), 7,89-7,11 (m, 8H), 5,14 (s, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,71 (t, J=7 Hz, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,46-1,34 (m, 2H), 0,92 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Teil B: 3-Butyl-4-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-1,2,4-triazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Aus 3-Butyl-4-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-1,2,4- triazol (308 mg, 0,88 mMol) wurden 219 mg (74%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten; Fp 199-201ºC (Zers.).
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, CD&sub3;OD, TMS) δ: 8,10 (s, 1H), 7,95-7,12 (m, 8H), 5,11 (s, 2H), 2,72 (t, J=8 Hz, 2H), 1,72-1,68 (m, 2H), 0,92 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Beispiel 69 Teil A: 3-Methoxymethyl-5-propyl-4-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4- yl)methyl]-1,2,4-triazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem in Beispiel 67, Teil B, beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Aus Orthobuttersäuretriethylester (3,1 g, 16,2 mMol), Methoxyacetylhydrazid (1,7 g, 16,2 mMol), DBU (1,8 ml, 11,9 mMol) und 4'-Aminomethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid (3,0 g, 10,8 mMol) in Xylolen (50 ml) unter Rückfluß wurden auf die Blitzchromatographie folgend 2,3 g (56%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,88-7,04 (m, 8H), 5,25 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 2,66 (t, J=7 Hz, 2H), 1,78 (m, 2H), 0,98 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Teil B: 3-Methoxymethyl-5-propyl-4-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-1,2,4-triazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1, Teil C hergestellt.
  • Aus 3-Methoxymethyl-5-propyl-4-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl )methyl]-1,2,4-triazol (2,1 g, 5,5 mMol) wurden 1,84 g (91%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten, Fp 225- 227,5ºC (Zers.).
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, CD&sub3;OD, TMS) δ: 7,93-7,03 (m, 8H), 5,24 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,65 (t, J=7 Hz, 2H), 1,73 (m, 2H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H)
    • Beispiel 70 Teil A: 3-Ethyl-5-methoxymethyl-4-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4- yl)methyl]-1,2,4-triazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 67, Teil B, hergestellt.
  • Aus Orthopropionsäuretriethylester (2,86 g, 16,2 mMol), Methoxyacetylhydrazid (1,7 g, 16,2 mMol), DBU (1,8 ml, 11,9 mMol) und 4'-Aminomethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid (3,0 g, 10,8 mMol) in Xylolen (50 ml) unter Rückfluß wurden auf die Blitzchromatographie folgend 2,4 g (60%) der Titelverbindung als ein blaßgelbes Öl erhalten.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,88-7,05 (m, 8H), 5,24 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 2,67 (q, J=7 Hz, 2H), 1,32 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Teil B: 3-Ethyl-5-methoxymethyl-4-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-1,2,4-triazol
  • Aus 3-Ethyl-5-methoxymethyl-4-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-1,2,4-triazol (2,2 g, 6,0 mMol) wurden 1,81 g (86%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten; Fp 234- 235,5ºC (Zers.).
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, CD&sub3;OD, TMS) δ: 7,93-7,04 (m, 8H), 5,24 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,69 (q, J=7 Hz, 2H), 1,29 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Beispiel 71 Teil A: 3,5-Dibutyl-4-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]- 1,2,4-triazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß den für Beispiel 67, Teil B, beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Aus Orthovaleriansäuretriethylester (3,3 g, 16,2 mMol), Valerylhydrazid (1,9 g, 16,2 mMol), DBU (1,8 ml), 11,9 mMol) und 4'- Aminomethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester (3,0 g, 10,8 mMol) in Xylolen (50 ml) unter Rückfluß wurden 2,5 g (57%) der Titelverbindung als ein blaßgelbes Öl erhalten.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,88-6,98 (m, 8H), 5,11 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,66 (t, J=7 Hz, 4H), 1,79-1,63 (m, 4H), 1,48-1,33 (m, 4H), 0,89 (t, J=7 Hz, 6H).
    • Teil B: 3,5-Dibutyl-4-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-1,2,4- triazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß den für Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Aus 3,5-Dibutyl-4-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]-1,2,4- triazol (2,4 g, 5,92 mMol) wurden 1,88 g (81%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten; Fp 207-209ºC.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, CD&sub3;OD, TMS) δ: 7,93-6,96 (m, 8H), 5,12 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 2,66 (t, J=7 Hz, 4H), 1,74-1,59 (m, 4H), 1,45-1,27 (m, 4H), 0,89 (t, J=7 Hz, 6H).
    • Beispiel 72 Teil A: 3-Methoxymethyl-5-propyl-4-[(2'-cyanbiphenyl-4-yl)methyl]-1,2,4-triazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß den für Beispiel 67, Teil B, beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Aus Orthobuttersäuretriethylester (2,3 g, 12,3 mMol), Methoxyacetylhydrazid (1,4 g, 12,3 mMol), DBU (1,4 ml, 8,9 mMol) und 4'-Aminomethylbiphenyl-2-nitril (2,0 g, 8,2 mMol) in Xylolen (50 ml) unter Rückfluß wurden 1,6 g (57%) der Titelverbindung als ein viskoses Öl erhalten, welches beim Stehen bei Raumtemperatur langsam kristallisierte.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,80-7,12 (m, 8H), 5,28 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,65 (t, J=7 Hz, 2H), 1,78 (m, 2H), 0,99 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Teil B: 3-Methoxymethyl-5-propyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]-1,2,4-triazol
  • Einer Lösung von 3-Methoxymethyl-5-propyl-4-[ (2'-cyanbiphenyl-4- yl)methyl]-1,2,4-triazol (1,5 g, 4,33 mMol) in DMF (35 ml) wurde Natriumazid (NaN&sub3;, 0,84 g, 13 mMol) und Ammoniumchlorid (NH&sub4;Cl, 0,69 g, 13 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde vier Tage bei 100ºC gerührt, worauf zusätzliche 0,3 g NaN&sub3; und 0,23 g NH&sub4;Cl zugesetzt wurden. Das Rühren wurde weitere 2 Tage bei 100ºC fortgesetzt. Das Lösungsmittel wurde entfernt (Rotationsverdampfung) und der Rückstand wurde zwischen Essigsäureethylester und Wasser (jew. 100 ml) verteilt. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und zu einem viskosen hellbraunen Öl (1,5 g) eingeengt, welches durch Blitzchromatographie an Kieselgel gereinigt wurde, um 350 mg (21%) eines schmutzigweißen Feststoffs zu ergeben; Fp 201-205ºC (Zers.).
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, CD&sub3;OD, TMS) δ: 7,75-6,93 (m, 8H), 5,19 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,62 (t, J=7 Hz, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H).
  • Tabelle 2 führt Beispiele von 1,2,4-Triazolen dieser Erfindung auf, welche durch die Verfahren der Beispiele 67-72 oder durch hierin zuvor beschriebene Verfahren hergestellt wurden oder hergestellt werden können. TABELLE 2: 1,2,4-TRIAZOLE n-Butyl n-Propyl Einfachbindung TABELLE 2: 1,2,3-TRIAZOLE (Fortsetzung) n-Propyl Einfachbindung TABELLE 2: 1,2,3-TRIAZOLE (Fortsetzung) n-Propyl Einfachbindung TABELLE 2: 1,2,3-TRIAZOLE (Fortsetzung) n-Propyl Einfachbindung TABELLE 2: 1,2,3-TRIAZOLE (Fortsetzung) n-Propyl Einfachbindung
    • Beispiel 170 Teil A: 1-Methoxy-2,4-octadion
  • Einer Lösung von Methoxyessigsäuremethylester (20,8 g, 200 mMol) in Toluol (250 ml) wurde Natriumethoxid (7,5 g, 110 mMol) zugesetzt, gefolgt von 2-Hexanon (10 g, 100 mMol). Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Wasser abgebrochen ( 100 ml) und mit Eisessig auf etwa pH 5 angesäuert. Die wäßrige Phase wurde mit Essigsäureethylester (100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und unter mäßigem Vakuum (20 mm Hg, Rotationsverdampfer) eingeengt wurden, um 15,8 g einer braunen Flüssigkeit zu hinterlassen. Fraktionierende Destillation bei 4 mm Hg ergab das gereinigte Produkt, Kp 111-116ºC. Die Ausbeute betrug 7,2 g (42%) einer klaren Flüssigkeit.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 5,79 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,33 (t, J=7 Hz, 2H), 1,65-1,54 (m, 2H), 1,42-1,27 (m, 2H), 0,93 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Teil B: 3(5)-Butyl-5(3)-methoxymethylpyrazol
  • Einer Lösung von 1-Methoxy-2,4-octadion (1,9 g, 11,0 mMol) in Ethanol (20 ml) wurde tropfenweise und unter Rühren eine Lösung von Hydrazinhydrat (0,8 g, 16,5 mMol) in Ethanol (10 ml) zugesetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde das Gemisch 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt, bevor es zu einem öligen Rückstand eingeengt wurde. Dieses rohe Produkt wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt, um 1,69 g (91%) der Titelverbindung als ein gelborangefarbenes Öl zu hinterlassen, welches ohne weitere Reinigung in den nachfolgenden Umwandlungen verwendet wurde.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 6,07 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,39 (s, 3H), 2,64 (t, J=7 Hz, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,92 (t, 7Hz, 3H).
    • Teil C: 3-Methoxymethyl-5-butyl- und 5-Methoxymethyl-3-butyl-1- [(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazole
  • Einer Lösung von 3(5)-Butyl-5(3)-methoxymethylpyrazol (0,86 g, 5,1 mMol) in DMF (30 ml) wurde NaH (141 mg, 6,2 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde 15 Minuten gerührt und 4'-Brommethylbiphenyl- 2-carbonsäuremethylester (1,87 g, 6,1 mMol) wurde als eine Lösung in DMF (5 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor es in einen Essigsäureethylester (100 ml) und Wasser (100 ml) enthaltenden Scheidetrichter gegossen wurde. Die wäßrige Phase wurde noch einmal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigte organische Phase wurde dreimal mit Wasser (100 ml) gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt wurde, um 1,6 g des rohen Produkts als braunes Öl zu hinterlassen. Die Isomeren wurden durch Blitzchromatographie an Kieselgel (65 g, 20% EtOAc/Hexane) getrennt.
  • Es wurden 0,6 g des 5-Methoxymethyl-3-butyl-Isomeren (hoher Rf) und 0,8 g des 3-Methoxymethyl-5-butyl-Isomeren (niedriger Rf) isoliert.
  • NMR (Isomer mit hohem Rf; 200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,82-7,12 (m, 8H), 6,08 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,63 (t, J=7 Hz, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 0,93 (t, J=7 Hz, 3H).
  • NMR (Isomer mit niedrigem Rf; 200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,82-7,06 (m, 8H), 6,13 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,51 (t, J=7 Hz, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,88 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Teil D: 5-Methoxymethyl-3-butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazol
  • Die Hydrolyse wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1, Teil C, ausgeführt.
  • Aus 5-Methoxymethyl-3-butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazol (500 mg, 1,28 mMol) wurden 390 mg (80%) der entsprechenden Titelverbindung als ein hellgelbes Pulver erhalten; Fp 129-134ºC.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,93-7,10 (m, 8H), 6,04 (s, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,66 (t, J=7 Hz, 2H), 1,65-1,53 (m, 2H), 1,42-1,31 (m, 2H), 0,92 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Beispiel 171 3-Methoxymethyl-5-butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazol
  • Die Hydrolyse dieses Esters wurde nach demselben, in Beispiel 1, Teil C, beschriebenen Verfahren ausgeführt.
  • Aus 3-Methoxymethyl-5-butyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazol (690 mg, 1,76 mMol) wurden 540 mg (81%) der entsprechenden Titelverbindung als ein hellgelbes Pulver erhalten; Fp 112-119 ºC.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,94-7,04 (m, 8H), 6,10 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,51 (t, J=7 Hz, 2H), 1,57-1,46 (m, 2H), 1,38-1,27 (m, 2H), 0,87 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Beispiel 172 Teil A: 1-Methoxy-7-octen-2,4-dion
  • Dieses Diketon wurde mittels desselben, in Beispiel 170, Teil A, beschriebenen Verfahrens hergestellt.
  • Aus 5-Hexen-2-on (19,6 g, 0,2 Mol), Methoxyessigsäuremethylester (42 g, 0,4 Mol) und Natriummethoxid (15,1 g, 0,22 Mol) in Toluol (500 ml) wurden auf die Fraktionierung bei 4 mm Hg folgend 11,3 g (33%) der Titelverbindung erhalten; Kp 111-122ºC.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 5,79 (m, 2H), 5,10-4,99 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,43-2,33 (m, 4H).
    • Teil B: 3(5)-But-3-enyl-5(3)-methoxymethylpyrazol
  • Diese Verbindung wurde mittels desselben Verfahrens wie in Beispiel 170, Teil B, hergestellt.
  • Aus 1-Methoxy-7-octen-2,4-dion (5,0 g, 29,4 mMol) und Hydrazinhydrat (2,2 g, 44,1 mMol) wurden 3,4 g (69%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 12-11 (br, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,91- 5,77 (m, 1H), 5,09-4,97 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,37 (s,3H), 2,77-2,70 (t, J=7 Hz, 2H), 2,43-2,33 (m, 2H)
    • Teil C: 3-Methoxymethyl-5-but-3-enyl- und 5-Methoxymethyl-3-but- 3-enyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazole
  • Diese Verbindungen konnten mittels der in Beispiel 170, Teil C, beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Ein alternatives Verfahren konnte ferner mit vergleichbaren Ergebnissen ausgeführt werden, wobei das NaH durch eine äquivalente Menge K&sub2;CO&sub3; ersetzt wird und das Gemisch 18-24 Stunden auf 65ºC erhitzt wird.
  • Aus 3(5)-But-3-enyl-5(3)-methoxymethylpyrazol (2,0 g, 12,0 mMol), 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester (4,8 g, 15,6 mMol), Natriumhydrid (0,33 g, 14,3 mMol) oder Kaliumcarbonat (2,0 g, 14,3 mMol) in DMF (75 ml) wurden 6 g der rohen Titelverbindungen erhalten, welche durch Blitzchromatographie an Kieselgel (400 g; 10-20% EtOAc/Hexane) getrennt wurden.
  • Es wurden 1,22 g des 5-Methoxymethyl-3-but-enyl-Isomeren (hoher Rf) isoliert: NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,83-7,12 (m, 8H), 6,10 (s, 1H), 5,96-5,83 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 5,11-4,96 (m, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,74 (t, J=8 Hz, 2H), 2,47-2,40 (m, 2H).
  • Es wurden ferner 2,19 g des 3-Methoxymethyl-5-but-enyl-Isomeren (niedriger Rf) isoliert: NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,83- 7,07 (m, 8H), 6,15 (s, 1H), 5,81-5,72 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 5,06-4,97 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 2,62 (t, J=7 Hz, 2H), 2,38-2,04 (m, 2H)
    • Teil D: 3-Methoxymethyl-5-but-enyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4- yl)methyl]pyrazol
  • Die Esterhydrolyse wurde wie in Beispiel 1, Teil C, durchgeführt.
  • Aus 3-Methoxymethyl-5-but-enyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4- yl)methyl]pyrazol (815 mg, 2,09 mMol) wurden 640 mg (81%) der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten; Fp 100- 106ºC.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3; 1 TMS) δ: 7,94-7,05 (m, 8H), 6,13 (s, 1H), 5,80-5,60 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 5,05-4,96 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,61 (t, J=8 Hz, 2H), 2,31 (m, 2H).
    • Beispiel 173 Teil A: 1-Methoxy-2,4-heptandion
  • Dieses Diketon wurde mittels desselben Verfahrens wie in Beispiel 170, Teil A, hergestellt.
  • Aus 2-Pentanon (8,6 g, 100 mMol), Methoxyessigsäuremethylester (21 g, 200 mMol) und Natriummethoxid (7,5 g, 110 mMol) in Toluol (250 ml) wurden auf die Destillation bei 4 mm Hg folgend 6,3 g (40%) der Titelverbindung erhalten; Kp 98-108ºC.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 5,79 (s, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,30 (t, J=7Hz, 2H), 1,71-1,60 (m, 2H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Teil B: 3(5)-Methoxymethyl-5(3)-propylpyrazol
  • Diese Verbindung wurde mittels desselben Verfahrens wie in Beispiel 170, Teil B, hergestellt.
  • Aus 1-Methoxy-2,4-heptadion (7,0 g, 44,2 mMol) und Hydrazinmonohydrat (3,3 g, 66,4 mMol) wurden 5,7 g (84%) der Titelverbindung als eine rote Flüssigkeit erhalten.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 10,5-9,5 (br, 1H), 6,06 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,37 (s, 3H), 2,60 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H), 0,94 (t, J=7,5 Hz, 3H).
    • Teil C: 3-Methoxymethyl-5-propyl- und 5-Methoxymethyl-3-propyl- 1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazol
  • Diese Verbindung wurde mittels des Verfahrens in Beispiel 170, Teil C, hergestellt.
  • Aus 3(5)-Methoxymethyl-5(3)-propylpyrazol (3,4 g, 22 mMol), 4'- Brommethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester (8,7 g, 28,5 mMol) und Natriumhydrid (0,6 g, 26,4 mMol) in DMF (100 ml) wurden auf die Aufarbeitung und Blitzchromatographie folgend 1,23 g (15%) des 5-Methoxymethyl-Isomeren (hoher Rf) und 3,80 g (46%) des 3- Methoxymethyl-Isomers (niedriger Rf) erhalten.
  • NMR (hoher Rf; 200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,82-7,06 (m, 8H), 6,14 (s, 1H), 5,32 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 2,50 (t, J=7 Hz, 2H), 1,67-1,56 (m, 2H), 0,94 (t, J=7 Hz, 3H).
  • NMR (niedriger Rf, 200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,82-7,12 (m, 8H), 6,08 (s, 1H), 5,37 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,61 (t, J=7 Hz, 2H), 1,73-1,66 (m, 2H), 0,97 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Teil D: 3-Methoxymethyl-5-propyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazol
  • Die Hydrolyse dieses Pyrazolesters wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1, Teil C, durchgeführt.
  • Aus 3-Methoxymethyl-5-propyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4- yl)methyl]pyrazol (807 mg, 2,13 mMol) wurden 546 mg (70%) der Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten; 48-53ºC.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,94-7,05 (m, 8H), 6,11 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,49 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,64-1,53 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,5 Hz, 3H).
    • Beispiel 174 5-Methoxymethyl-3-propyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazol
  • Die Hydrolyse wurde auf dieselbe Weise wie in Beispiel 1, Teil C durchgeführt.
  • Aus 5-Methoxymethyl-3-propyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4- yl)methyl]pyrazol (701 mg, 1,85 mMol) wurden 432 mg (64%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten; Fp 100-104ºC.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,93-7,10 (m, 8H), 6,03 (s, 1H), 5,14 (m, 2H), 4,31 (s, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,63 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,66-1,59 (m, 2H), 0,94 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Beispiel 175 Teil A: 2,4-Dioxoheptansäureethylester
  • Einer unter Rückfluß siedenden Lösung von Natriumethoxid (51,2 g, 0,75 Mol) in Ethanol (170 ml) wurde über 30 Minuten tropfenweise eine Lösung von 2-Pentanon (59 g, 0,68 Mol) in Oxalsäurediethylester (99 g, 0,68 Mol) zugesetzt. Das sich daraus ergebende trübe, gelbe Gemisch wurde weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, auf Raumtemperatur gekühlt, unter Rühren auf 500 g Eis gegossen und mit konzentrierter Schwefelsäure ( 40 ml) auf pH 1-2 eingestellt. Die organische Phase wurde mit Benzol (3 x 300 ml) extrahiert, einmal mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, bevor sie filtriert, eingeengt und bei 0,1 mm Hg fraktionierend destilliert wurde, um 48,2 g (38%) der Titelverbindung als eine gelbe Flüssigkeit zu ergeben; Kp 85-95ºC.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 14,6-14,3 (br., 1H; -OH des Enols), 6,37 (s, 1H; Vinyl-H des Enols), 4,35 (q, J=7 Hz, 2H), 2,48 (t, J=7 Hz, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,38 (t, J=7 Hz, 3H), 0,98 (t, J=7 Hz, 3H)
    • Teil B: 3(5)-Propylpyrazol-5(3)-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde auf eine zu Beispiel 170, Teil B, analoge Weise hergestellt. In diesem Fall wurden jedoch äquiinolare Mengen Diketon und Hydrazinhydrat verwendet und das Reaktionsgemisch wurde mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt (anstatt unter Rückfluß, um die Reaktion der Esterfunktion mit Hydrazin zu vermeiden).
  • Aus 2,4-Dioxoheptansäureethylester (19,5 g, 0,11 mMol) und Hydrazinhydrat (5,2 g, 0,11 mMol) in Ethanol (450 ml) wurden 20 g (100%) der Titelverbindung als ein gelbes Öl erhalten, welches in den nachfolgenden Reaktionen ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 14,5-14,0 (br. 1H), 6,37 (s, 1H), 4,35 (q, J=7 Hz, 2H), 2,48 (t, J=7 Hz, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,38 (t, J=7 Hz, 3H), 0,97 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Teil C: 3-Carbethoxy-5-propyl- und 5-Carbethoxy-3-propyl-1-[(2'- carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazole
  • Diese Isomeren wurden mittels des Verfahrens von Beispiel 172, Teil C, hergestellt.
  • Aus 3(5)-Propylpyrazol-5(3)-carbonsäureethylester (3,0 g, 16,5 mMol), 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester (5,5 g, 18,1 mMol) und Kaliumcarbonat (2,5 g, 18,1 mMol) in DMF (100 ml) wurden auf die Aufarbeitung und Blitzchromatographie folgend 2,1 g (31%) des 5-Carbethoxy-Isomers (hoher Rf) und 2,7 g (40%) des 3-Carbethoxy-Isomers erhalten.
  • NMR (niedriger Rf, 200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,84-7,09 (m, 8H), 6,67 (s, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,42 (q, J=7 Hz, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,50 (t, J=7 Hz, 2H), 1,68-1,56 (m, 2H), 1,41 (t, J=7 Hz, 3H), 0,97 (t, J=7 Hz, 3H).
  • NMR (hoher Rf, 200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,82-7,23 (m, 8H), 6,70 (s, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,29 (q, J=7 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,64 (t, J=7 Hz, 2H), 1,75-1,64 (m, 2H), 1,33 (t, J=7 Hz, 3H), 0,97 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Teil D: 3-Carboxy-5-propyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]- pyrazol
  • Die Hydrolyse dieser Pyrazoldiester wurde auf dieselbe Weise wie in Teil C, Beispiel 1, ausgeführt.
  • Aus 3-Carbethoxy-5-propyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazol (1,4 g, 3,4 mMol) wurden 0,92 g (73%) der entsprechenden Titelverbindung als ein hellgelber Feststoff erhalten; Fp 218-222 ºC.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,90-7,08 (m, 8H), 6,66 (s, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,67 (br, 4H; CO&sub2;H + H&sub2;O), 2,54 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,69-1,58 (m, 2H), 0,95 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Beispiel 176 Teil A: 3(5)-Hydroxymethyl-5(3)-propylpyrazol
  • Einer Anschlämmung von Lithiumaluminiumhydrid (5,0 g, 132 mMol) in wasserfreiem Ether (250 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 3(5)-Propylpyrazol-5(3)-carbonsäureethylester (12,0 g, 65,8 mMol) in Ether (250 ml) zugesetzt. Das sich daraus ergebende Gemisch wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, das überschüssige Reduktionsmittel wurde durch die (sorgfältige) tropfenweise Zugabe von Essigsäureethylester zerstört und die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, bevor sie über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und eingeengt wurde, um 8,7 g (95%) der Titelverbindung als einen blaßgelben, wachsartigen Feststoff zu ergeben.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 5,99 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 2,56 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 0,93 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Teil B: 3-Hydroxymethyl-5-propyl- und 5-Hydroxymethyl-3-propyl- 1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazole
  • Diese Isomeren wurden mittels des Verfahrens des Beispiels 172, Teil C, hergestellt.
  • Aus 3(5)-Hydroxymethyl-5(3)-propylpyrazol (4,0 g, 28,5 mMol) wurden 10,6 g der rohen Titelverbindungen erhalten, welche durch Blitzchromatographie an Kieselgel (50% EtOAc/Hexane, anschließend EtOAc) getrennt wurden.
  • Es wurden 3,79 g (37%) des 5-Hydroxymethyl-3-propyl-Isomeren (hoher Rf): NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,83-7,12 (m, 8H), 6,06 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,61 (s, 3H), 2,59 (t, J=8 Hz, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H), 0,97 (t, J=7 Hz, 3H).
  • Ferner wurden 1,70 g (17%) des 3-Hydroxymethyl-5-propyl-Isomeren (niedriger Rf): NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,84-7,07 (m, 8H), 6,11 (s, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,51 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Teil C: 3-Hydroxymethyl-5-propyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß Beispiel 1, Teil C, hergestellt.
  • Aus 3-Hydroxymethyl-5-propyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4- yl)methyl]pyrazol (1,5 g, 4,1 mMol) wurden 1,4 g (99%) der Titelverbindung als schmutzigweißer Feststoff erhalten; Fp 119- 125 ºC.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,48-7,00 (m, 8H), 6,03 (s, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 2,47 (t, J=8 Hz, 2H), 1,59-1,49 (m, 2H), 0,93 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Beispiel 177 5-Hydroxymethyl-3-propyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, hergestellt.
  • Aus 5-Hydroxymethyl-3-propyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazol (2,0 g, 5,5 mMol) wurden 1,7 g (89%) der Titelverbindung als ein schmutzigweißer Feststoff erhalten; Fp 51- 58ºC.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,91-7,04 (m, 8H), 5,99 (s, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 2,55 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,66-1,55 (m, 2H), 0,92 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Beispiel 178 Beispiel A: 3(5)-Formyl-5(3)-propylpyrazol
  • Einer Lösung von 3(5)-Hydroxymethyl-5(3)-propylpyrazol (6,6 g, 47,1 mMol) in Methylenchlorid (250 ml) wurde aktiviertes Mangandioxid (41 g, 471 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, bevor es filtriert und eingeengt wurde, um 5,8 g (89%) der Titelverbindung als einen blaßgelben Feststoff zu ergeben.
  • NMR (200 MHz; DMSO-d&sub6;, TMS) δ: 9,84 (s, 1H), 6,53 (2s, 1H), 2,61 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,68-1,53 (m, 2H), 0,89 (t, J=8 Hz, 3H).
    • Teil B: 3-Formyl-5-propyl- und 5-Formyl-3-propyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazole
  • Diese Isomeren wurden mittels des Verfahrens für Beispiel 172, Teil C, hergestellt.
  • Aus 3(5)-Formyl-5(3)-propylpyrazol (2,5 g, 18,1 mMol) wurden 7,3 g der rohen Titelverbindungen erhalten, welche durch Blitzchromatographie an Kieselgel (15% EtOAc/Hexane) getrennt wurden.
  • Es wurden 1,31 g (20%) des 5-Formyl-3-propyl-Isomeren (hoher Rf) isoliert: NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 9,79 (s, 1H), 7,82-7,20 (m, 8H), 6,73 (s, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,66 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,75-1,65 (m, 2H), 0,98 (t, J=7 Hz, 3H).
  • Ferner wurden 2,94 g (45%) des 3-Formyl-5-propyl-Isomeren (niedriger Rf) isoliert: NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 9,97 (s, 1H), 7,86-7,12 (m, 8H), 6,65 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 2,55 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Teil C: 3-Formyl-5-propyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem durch Beispiel 1, Teil C, veranschaulichten Verfahren hergestellt.
  • Aus 3-Formyl-5-propyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazol (1,5 g, 4,1 mMol) wurden auf die Blitzchromatographie an Kieselgel (EtOAc) folgend 420 mg (29%) der Titelverbindung als ein amorpher Feststoff erhalten.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 9,94 (s, 1H), 7,96-7,10 (m, 8H), 6,64 (s, 1H), 5,41 (s, 2H), 2,53 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,67-1,56 (m, 2H), 0,93 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Beispiel 179 Teil A: 5-Formyl-3-propyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazol
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren des Beispiels 1, Teil C, hergestellt.
  • Aus 5-Formyl-3-propyl-1-[(2'-carbomethoxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazol (0,94 g, 2,6 mMol) wurden auf die Blitzchromatographie an Kieselgel (EtOAc) folgend 600 mg (66%) der Titelverbindung als ein blaßgelber Feststoff erhalten, Fp 149-153ºC.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, CD&sub3;OD, TMS) δ: 9,80 (m, 1H), 7,89-7,13 (m, 8H), 6,77 (s, 1H), 5,69 (s, 2H), 2,66 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,76- 1,61 (m, 2H), 0,98 (t, J=7 Hz, 3H).
  • Tabelle 3 zählt Beispiele von Pyrazolen dieser Erfindung auf, welche durch die Verfahren der Beispiele 170-179 oder durch hierin zuvor beschriebene Verfahren hergestellt wurden oder hergestellt werden können. TABELLE 3: PYRAZOLE n-Butyl n-Propyl Einfachbindung TABELLE 3: PYRAZOLE (Fortsetzung) n-Propyl Einfachbindung TABELLE 3: PYRAZOLE (Fortsetzung) n-Propyl Einfachbindung TABELLE 3: PYRAZOLE (Fortsetzung) n-Propyl Einfachbindung TABELLE 3: PYRAZOLE (Fortsetzung) n-Propyl Einfachbindung
    • Beispiel 277 Teil A: 5-Formyl-1-[(2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 172, Teil C, hergestellt.
  • Aus 5-Formylpyrrol-2-carbonsäureethylester (10,0 g, 57,8 mMol) und 4'-Brommethyl-2-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl (37,0 g, 65,8 mMol) wurden 18,4 g (48%) der Titelverbindung als ein hellrosafarbener Feststoff erhalten; Fp 64-72º (Zers.).
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 9,6 (s, 1H), 7,9-6,8 (m, 25H), 6,05 (s, 2H), 4,2 (q, J=7 Hz, 2H), 1,25 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Teil B: 5-(1-Hydroxypropyl)-1-[(2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Einer Lösung von 5-Formyl-1-[(2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carbonsäureethylester (2,0 g, 3,1 mMol) in auf -78ºC gekühltem trockenem Ether (100 ml) wurde eine Lösung von Ethylmagnesiumbromid (1,3 ml einer 3,0M Lösung in Ether; 4,0 mMol) mit einer Spritze über 10 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden rühren gelassen, während man es auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Das Gemisch wurde mit 10%igem wäßrigein Ammoniumchlorid (20 ml) zersetzt und die organische Phase wurde mit gesättigtein wäßrigem Natriumbicarbonat (50 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid (50 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO&sub4;), bevor sie filtriert und eingeengt wurde, um 2,0 g (95%) eines weißen Feststoffs zu hinterlassen, welcher an Kieselgel chromatographiert werden konnte und dabei ein Fleck bei der DSC war, im allgemeinen aber ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,87-6,72 (m, 24H), 6,22 (d, J=4 Hz, 1H), 5,72 (ABq, J=12 Hz, J=16 Hz, 2H), 4,42-4,28 (m, 1H), 4,16 (q, J=7 Hz, 2H), 1,81-1,74 (m, 2H), 1,26 (t, J=7 Hz, 3H), 0,82 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Teil C: (cis- und trans-)-5-(1-Propenyl)-1-[(2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Einer Lösung von 5-(1-Hydroxypropyl)-1-[(2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carbonsäureethylester (2,0 g, 3,0 mMol) in Methylenchlorid (100 ml) wurde bei 0ºC DBU (2,0 ml, 12,0 mMol) gefolgt von Methansulfonylchlorid (0,7 ml, 9,0 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf eine zusätzliche Menge DBU (2,0 ml) und Methansulfonylchlorid (0,7 ml) zugesetzt wurden und das Gemisch wurde weitere 24 Stunden rühren gelassen. Das Gemisch wurde in einen Tropftrichter gegossen und mit Wasser (3 x 50 ml) und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) gewaschen, bevor es getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt wurde. Der rohe Rückstand wurde durch Blitzchromatographie an Kieselgel (150 g, 10-30% EtOAc/Hexane) chromatographiert, um die Titelverbindungen als ein Gemisch der cis/trans-Isomeren (ca. 1/4) zu ergeben.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS; trans-Isomer) δ: 7,88-6,75 (m, 24H), 6,33 (d, J=4 Hz, 1H), 6,19-6,13 (m, 2H), 5,56 (s, 2H), 4,14 (q, J=7 Hz, 2H), 1,68 (d, J=5 Hz, 3H), 1,24 (t, J=7 Hz, 3H).
  • Das cis-Isomer wurde sowohl durch ein schwaches benzylisches Methylen (Singulett) bei δ 5,66 als auch ein vergleichsweise schwaches allylisches Methyl (Dublett, J=5 Hz) bei δ 1,85 nachgewiesen.
  • Das cis-trans-Gemisch konnte dem nächsten Schritt zugeführt werden oder später nach den darauffolgenden, zu Propenyl-Analoga führenden Umwandlungen getrennt werden.
    • Teil D: 5-n-Propyl-1-[(2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von (cis- und trans-)-5-(1-Propenyl)-1-[(2'-(1- triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2- carbonsäureethylester (350 mg, 0,53 mMol) in 5% Pd/C (35 mg) enthaltendem Benzol (35 ml) in einer Parr-Flasche wurde in eine Parr-Apparatur unter 40 psi H&sub2; verbracht und etwa 4 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Gemisch wurde durch Celite saugfiltriert und eingeengt, um 350 mg eines weißen Feststoffs zu hinterlassen.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,88-6,68 (m, 24H), 6,01 (d, J=4 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,14 (q, J=7 Hz, 2H), 2,33 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,57-1,50 (m, 2H), 1,25 (t, J=7 Hz, 3H), 0,83 (t, J=7,5 Hz, 3H).
    • Teil E: 5-n-Propyl-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl-biphenyl-4-yl)methyl]pyrol-2-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 3, Teil C, hergestellt.
  • Aus 5-n-Propyl-1-[(2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl- 4-yl)methyl]pyrrol-2-carbonsäureethylester (400 mg, 0,6 mMol) wurden 126 mg (50%) der Titelverbindung als ein amorpher weißer Feststoff erhalten.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,87-6,83 (m, 9H), 6,05 (d, J=4 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 4,20 (q, J=7 Hz, 2H), 2,48 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H), 1,31 (t, J=7 Hz, 3H), 0,95 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Beispiel 278 Teil A: 5-Formyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 172, Teil C, hergestellt.
  • Aus 5-Formylpyrrol-2-carbonsäureethylester (4,0 g, 23,9 mMol) und 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonsäure-t-butylester (10,0 g, 28,7 mMol) wurden auf die Blitzchromatographie an Kieselgel (10% EtOAc/Hexane) folgend 8,2 g (71%) der Titelverbindung als ein blaßgelbes Öl erhalten.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 9,75 (s, 1H), 7,78-6,96 (m, 10H), 6,19 (s, 2H), 4,30 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,35 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,15 (s, 9H).
    • Teil B: 5-(1-Hydroxypropyl)-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4- yl)methyl]pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 277, Teil B, hergestellt.
  • Aus 5-Formyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]pyrrol- 2-carbonsäureethylester (7,2 g, 16,6 mMol) wurden auf die Blitzchromatographie an Kieselgel (10% EtOAc/Hexane) folgend (6,4 g (83%) der Titelverbindung erhalten.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,77-6,90 (m, 9H), 6,24 (d, J=4 Hz, 1H), 5,85 (ABq, J=17 Hz, J=23 Hz, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,20 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,89 (m,2H), 1,27 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H), 0,95 (t, J=7,5 Hz, 3H).
    • Teil C: (cis- und trans-) 5-(1-Propenyl)-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Dieses cis/trans-Gemisch (nur etwa 10% des cis-Isomeren wurden in diesem Fall beobachtet) wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 277, Teil C, hergestellt.
  • Aus 5-(1-Hydroxypropyl)-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carbonsäureethylester (5,7 g, 12,3 mMol) wurden die Telverbindungen auf die Blitzchromatographie an Kieselgel folgend als ein gelbes viskoses Öl erhalten.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS, trans-Isomer) δ: 7,77-6,99 (m, 10H), 6,35-6,25 (m, 2H), 5,72 (s, 2H), 4,22 (q, J=7 Hz, 2H), 1,83 (d, J=5 Hz, 3H), 1,26 (t, J=7 Hz, 3H), 1,18 (s, 9H).
    • Teil D: 5-n-Propyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]- pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 277, Teil D, hergestellt.
  • Aus (cis- und trans-) 5-(1-Propenyl)-1-[2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-caronsäureethylester (1,2g, 2,7 mMol) wurden auf die Blitzchromatographie an Kieselgel (10% EtOAc/Hexane) folgend 0,9 g (75%) der Titelverbindung als ein viskoses Öl erhalten.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,78-6,90 (m, 9H), 6,05 (d, J=4 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,20 (q, J=7 Hz, 2H), 2,51 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,72-1,57 (m, 2H), 1,29 (t, J=7 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H), 0,96 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Teil E: 5-n-Propyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2- carbonsäureethylester
  • 5-n-Propyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2- carbonsäureethylester (600mg, 1,34 mMol) wurde mit Ameisensäure (6 ml) 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt (löste sich langsam zu einer homogenen gelben Lösung). Das Gemisch wurde mit Wasser auf etwa 50 ml verdünnt, um einen weißen Niederschlag zu ergeben, welcher filtriert und anschließend durch Blitzchromatographie an Kieselgel (10% EtOAc/Hexane) gereinigt wurde, um 419 mg (80%) der Verbindung zu ergeben; Fp 111-115ºC.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,92-6,91 (m, 9H), 6,02 (d, J=4 Hz, 1H), 5,65 (s, 2H), 4,19 (q, J=7 Hz, 2H), 2,49 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,67-1,55 (m, 2H), 1,26 (t, J=7 Hz, 3H), 0,92 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Beispiel 279 Teil A: 5-n-Propyl-1-[2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2- carbonsäure
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 1, Teil C, hergestellt,
  • Aus 5-n-Propyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2- carbonsäureethylester (235 mg, 0,6 mMol) wurden 188 mg (86%)) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten; FP 135-137ºC (Zers.).
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, CD&sub3;OD, TMS) δ: 7,86-6,88 (m, 9H), 6,05 (d, J=4 Hz, 1H), 5,62 (s, 2H), 2,50 (t, J=7 Hz, 2H), 1,70-158 (m, 2H), 0,95 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Beispiel 280 Teil A: 5-n-Propylpyrrol-2-carboxaldehyd
  • Einer wasserfreien Lösung von 6-Dimethylamino-1-azafulven-dimer (125; 12,0 g, 49,1 mMol) in THF (500 ml) wurde bei -15ºC über 5 Minuten tropfenweise eine Lösung von 5-Butyllithium in Pentan (1,7M; 87 ml, 147 mMol) in Pentan zugesetzt. Die gelbe trübe Lösung wurde über 10 Minuten langsam auf 0ºC erwärmt und bei dieser Temperatur weitere 20 Minuten gerührt. Die sich daraus ergebende tiefviolett gefärbte Lösung wurde mit 1-Iodpropan (19,2 ml, 196 mMol) behandelt und über 2 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Das Gemisch wurde mit Wasser (20 ml) und gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (20 ml) behandelt und 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde in Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und durch Rotationsverdampfung zu einem dunklen flüssigen Rückstand (15,2 g) eingeengt. Die Blitzchromatographie (Kieselgel, 500 g; EtOAc/Hexane, 5/95) ergab 7,85 g (60%) der Titelverbindung als eine blaßbraune Flüssigkeit.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 10,6-10,4 (br, 1H), 9,35 (s, 1H), 6,90 (t, J=1-2 Hz, 1H), 6,05 (t, J=1-2 Hz, 1H), 2,6 (t, J=7 Hz, 2H), 1,75-1,55 (m, 2H), 1,0-0,8 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Teil B: 5-n-Propyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carboxaldehyd
  • Einer Lösung von 5-n-Propylpyrrol-2-carboxaldehyd (2,5 g, 18,9 mMol) und 4'-Brommethylbiphenyl-2-carbonsäure-t-butylester (7,2 g, 20,7 mMol) in Methylenchlorid (75 ml) wurden 2,5N NaOH (15 ml) und Aliquat 336 (1,5 g, 3,7 mMol) zugesetzt. Das Gemisch wurde über Nacht ( 18 Stunden) heftig bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde mit Wasser (50 ml) und gesättigtein wäßrigem Natriumchlorid (50 ml) gewaschen, bevor sie getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt wurde, um 10,1 g eines dunklen öligen Rückstands zu hinterlassen. Die Blitzchromatographie (Kieselgel, 300 g; EtOAc/Hexane, 1/9) ergab 5,84 g (79%) eines blaßgelben viskosen Öls.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 9,46 (s, 1H), 7,78-6,96 (m, 9H), 6,15 (d, J=3Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 2,53 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,72- 1,61 (m, 2H), 1,20 (s, 9H), 0,97 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Teil C: 5-n-Propyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2- carboxaldehyd
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren von Beispiel 278, Teil E, hergestellt. In diesem Fall ergab das Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser einen öligen Niederschlag, deshalb wurde es in EtOAc extrahiert und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt, bevor sie durch Blitzchromatographie gereinigt wurde.
  • Aus 5-n-Propyl-1-[(2'-t-butoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carboxaldehyd (1,0 g, 2,55 mMol) und Ameisensäure (10 ml) wurden 0,64 g (72%) der Titelverbindung als ein schmutzigweißer Feststoff erhalten; Fp 117-120ºC.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 9,44 (s, 1H), 7,93-6,95 (m, 9H), 6,13 (d, J=4 Hz, 1H), 5,68 (s, 2H), 5,3-5,0 (br, 1H, wäscht sich in D&sub2;O aus), 2,51 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,67-1,55 (m, 2H), 0,92 (t, J=7 Hz, 3H).
  • Tabelle 4 führt Beispiele von Pyrrolen dieser Erfindung an, welche durch die Verfahren der Beispiele 277-280 oder durch hierin zuvor beschriebene Verfahren hergestellt wurden oder hergestellt werden können. TABELLE 4: PYRROLE n-Propyl Einfachbindung TABELLE 4: PYRROLE (Fortsetzung) n-Butyl Ethyl n-Propyl Einfachbindung TABELLE 4: PYRROLE (Fortsetzung) n-Propyl Einfachbindung TABELLE 4: PYRROLE (Fortsetzung) Einfachbindung TABELLE 4: PYRROLE (Fortsetzung) n-Propyl n-Butyl Einfachbindung
  • Die Verbindungen der Beispiele 370-372 wurden wie folgt hergestellt:
    • Beispiel 370 Teil A: 5-(1-Hydroxybutyl)-1-[(2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren für Beispiel 277, Teil B, hergestellt.
  • Aus 5-Formyl-1-[(2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4- ylmethyl]pyrrol-2-carbonsäureethylester (5,0 g, 7,77 mMol) und n-Propylmagnesiumchlorid (5,8 ml einer 2,0M Lösung in Ether; 11,6 mMol) wurden nach Aufarbeitung 5,5 g der Titelverbindung als gelbes viskoses Öl erhalten, welches ohne weitere Reinigung im folgenden Schritt verwendet wurde.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,77-6,90 (m, 9H), 6,24 (d, J=4 Hz, 1H), 5,85 (q, J=17 Hz und 23 Hz, 2H), 4,51 (m, 1H), 4,20 (q, J=7,5 Hz, 2H), 1,85 (m, 4H), 1,27 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H), 0,95 (t, J=7,5 Hz, 3H).
    • TEIL B: (cis- und trans-) 5-(1-Butenyl)-1-[(2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren für Beispiel 277, Teil C, hergestellt.
  • Aus 5-(1-Hydroxybutyl)-1-[(2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carbonsäureethylester (8,9 g, 12,9 mMol), Methansulfonylchlorid (5,9 ml, 77,6 mMol) und DBU (11,8 ml, 77,6 mMol) in THF (150 ml) wurden auf die Blitzchromatographie an Kieselgel (400 g; EtOAc/Hexane, 1/4) folgend 4,3 g (49%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten; Fp 119-121ºC.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,88-6,77 (m, 24H), 6,36-6,06 (m, 3H; 2H Vinyl + 1H Pyrrol), 5,57 (s, 2H), 4,14 (q, J=7 Hz, 2H), 2,10-1,97 (m, 2H), 1,25 (t, J=7 Hz, 3H), 0,94 (t, J=7 Hz, 3H)
    • Teil C: 5-n-Butyl-1-[(2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren für Beispiel 277, Teil D, hergestellt.
  • Aus (cis- und trans-) 5-(1-Butenyl)-1-[(2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carbonsäureethylester (4,0 g, 5,97 mMol) und 5% Pd/C (0,60 g) in Benzol (200 ml) unter H&sub2; (40 psi) wurden nach Filtration und Einengen 3,66 g (91%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten, welcher nachfolgend ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,88-6,68 (m, 24H), 6,01 (d, J=4 Hz, 1H), 5,53 (s, 2H), 4,15 (q, J=7 Hz, 2H), 2,36 (t, J=7 Hz, 2H), 1,55-1,47 (m, 2H), 1,32-1,18 (m und t, J=7 Hz, 5H), 0,83 (t, J=7 Hz, 3H).
    • TEIL D: 5-n-Butyl-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren für Beispiel 3, Teil C, hergestellt.
  • Da das Ausgangsmaterial (aufgrund seiner wachsartigen Beschaffenheit) nicht leicht in Wasser angeschlämmt werden konnte, wurde es in diesem Fall zuerst in EtOAc gelöst. Aus 5-n-Butyl-1- [(2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carbonsäureethylester (3,0 g, 4,45 mMol) in EtOAc/TFA/H&sub2;O (20 ml/10 ml/10 ml) wurden auf die Blitzchromatographie an Kieselgel (30 g; EtOAc) und Umkristallisation (EtOAc/Hexane) folgend 1,23 g (64%) der Titelverbindung als ein weißer Feststoff erhalten; Fp 157-158ºC.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 8,14-6,89 (m, 9H), 6,05 (d, J=4 Hz, 1H), 5,59 (s, 2H), 4,15 (q, J=7 Hz, 2H), 2,53 (t, J=7 Hz, 2H), 1,64-1,53 (m, 2H), 1,42-1,22 (m und t, J=7 Hz, 5H), 0,90 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Beispiel 371 Teil A: 5-n-Butyl-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carbonsäure
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren für Beispiel 1, Teil C, hergestellt.
  • Aus 5-n-Butyl-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carbonsäureethylester (0,97 g, 2,26 mMol) wurden auf die Umkristallisation (EtOAc/EtOH/Hexane) folgend 0,68 g (75%) der Titelverbindung als ein schmutzig-weißer Feststoff erhalten; Fp 190-191ºC (Zers.).
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 7,86-6,82 (m, 9H), 6,05 (d, J=4 Hz, 1H), 5,56 (s, 2H), 2,51 (t, J=7 Hz, 2H), 1,62-1,54 (m, 2H), 1,41-1,26 (m, 2H), 0,89 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Beispiel 372 Teil A: 5-n-Propyl-1-[(2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carboxaldehyd
  • Diese Verbindung wurde gemäß dem Verfahren für Beispiel 280, Teil B, hergestellt.
  • Aus 5-n-Propylpyrrol-2-carboxaldehyd (2,0 g, 15,1 mMol) und 4'- Brommethyl-2-(1-triphenylmethyltetrazol-5-yl)biphenyl (10,9 g, 19,7 mMol) wurden auf die Blitzchromatographie (Kieselgel, 550 g, EtOAc/Hexane, 1/9) folgend 5,2 g (75%) der Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 9,45 (s, 1H), 7,9-6,7 (m, 24H), 6,10 (d, J=2 Hz, 1H), 5,50 (s, 2H), 2,35 (t, J=7 Hz, 2H), 1,7-1,5 (m, 2H), 0,8 (t, J=7 Hz, 3H).
    • Teil B: 5-n-Propyl-1-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carboxaldehyd
  • Einer Lösung von 5-n-Propyl-1-[(2'-(1-triphenylmethyltetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carboxaldehyd (4,05 g, 6,6 mMol) in THF (25 ml) wurde 4N HCl (11 ml) unter Rühren zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde durch Rotationsverdampfung entfernt und der Rückstand wurde mit 4N NaOH ( 10 ml) auf pH 5-6 eingestellt. Das Produkt wurde in EtOAc (2 x 50 ml) extrahiert, die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO&sub4;), filtriert und eingeengt. Die Blitzchromatographie des rötlichen festen Rückstandes (1,97 g) an Kieselgel (30 g; EtOAc/Hexane, 1/1) ergab 1,4 g der Titelverbindung als ein blaßrosafarbener Feststoff; Fp 68-71ºC.
  • NMR (200 MHz; CDCl&sub3;, TMS) δ: 9,34 (s, 1H), 7,87-6,86 (m, 9H), 6,19 (d, J=4 Hz, 1H), 5,57 (s, 2H), 2,53 (t, J=7,5 Hz, 2H), 1,70-1,59 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,3 Hz, 3H).
    • Gebrauchseignung
  • Das Hormon Angiotensin II (AII) ruft über die Stimulierung seiner Rezeptoren auf Zellmembranen zahlreiche biologische Antworten (z.B. Vasokonstriktion) hervor. Zum Zweck des Erkennens von Verbindungen als AII-Antagonisten, welche zum Wechselwirken mit dem AII-Rezeptor befähigt sind, wurde ein Ligand-Rezeptor- Bindungstest für die erste Prüfung verwendet. Der Test wurde gemäß dein von Glossmann et al., J. Biol. Chem., 249, 825 (1974), beschriebenen Verfahren, aber mit einigen Abänderungen durchgeführt. Das Reaktionsgemisch enthielt Ratten-Nebennierenrindenmikrosomen (AII-Rezeptorquelle) in Tris-Puffer und 2 nM ³H-AII mit oder ohne einem möglichen AII-Antagonisten. Dieses Gemisch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert und die Reaktion wurde anschließend durch rasche Filtration durch ein Mikroglasfaserfilter und Nachwaschen beendet. Im Filter eingeschlossenes, rezeptorgebundenes ³H-AII wurde durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt. Die Hemmkonzentration (IC&sub5;&sub0;) möglicher AII- Antagonisten, welche eine 50%ige Verdrängung des gesamten, spezifisch gebundenen ³H-AII ergibt, wird als ein Maß für die Affinität einer derartigen Verbindung zum AII-Rezeptor dargestellt (siehe Tabelle 4).
  • Die möglichen antihypertensiven Wirkungen der Verbindungen dieser Erfindung können durch Verabreichen der Verbindungen an Ratten gezeigt werden, welche durch Abbinden der linken Nierenarterie hyperton gestellt wurden [Cagniano et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 208, 310 (1979)]. Dieses Verfahren erhöht den Blutdruck durch Erhöhen der Reninproduktion mit einer sich daraus ergebenden Erhöhung der AII-Werte. Die Verbindungen werden oral und/oder intravenös über eine Kanüle in die Halsvene verabfolgt. Der arterielle Blutdruck wird direkt durch eine Halsschlagaderkanüle kontinuierlich gemessen und mittels eines Druckmeßwertwandlers und eines Polygraphen aufgezeichnet. Die Blutdruckwerte nach der Behandlung werden mit den Werten vor der Behandlung verglichen, um die antihypertensiven Wirksamkeiten der Verbindungen zu bestimmen (siehe Tabelle 5).
    • Dosierungsformen
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können zur Behandlung von Hypertonie geinäß der Erfindung durch jedes Mittel verabreicht werden, welches den Kontakt des wirksamen Verbindungsbestandteils mit der Wirkstelle im Körper eines warmblütigen Tieres bewirkt. Die Verabreichung kann zum Beispiel parenteral, d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär oder intraperitoneal, erfolgen. In einigen Fällen kann die Verabreichung wahlweise oder gleichzeitig auf oralem Weg erfolgen.
  • Die Verbindungen können durch jedes herkömmliche Mittel, welches zur Verwendung zusammen mit Pharmazeutika verfügbar ist, entweder als einzelne therapeutische Mittel oder in einer Kombination mit therapeutischen Mitteln verabreicht werden. Sie können allein verabreicht werden, werden aber im allgemeinen mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht, welcher auf der Grundlage des gewählten Verabreichungswegs und pharmazeutischer Standardpraktiken ausgewählt wurde. Diuretika, wie etwa Furosemide und Hydrochlorothiazide können die antihypertensive Wirkung der Verbindungen dieser Erfindung verstärken, wenn die Wirkstoffe in physischer Kombination verabreicht werden oder wenn ein Diuretikum vor der Verbindung dieser Erfindung verabreicht wird. Die Verbindungen dieser Erfindung können zusammen mit nicht-steroidalen entzündungshemmenden Wirkstoffen (NSAIDs), wie etwa Ibuprofen, Indomethacin, Piroxicam, Naproxen, Ketoprofen, Tolmetin, Meclofenamat, Sulindac und Azapropazon, verwendet werden, um ein Nierenversagen zu verhindert, welches manchmal nach Verabreichung von NSAIDs auftritt.
  • Für den Zweck dieser Offenbarung ist ein warmblütiges Tier ein Mitglied des Tierreichs, welches von einem homöostatischen Mechanismus beherrscht wird, und schließt Säuger und Vögel ein.
  • Die verabreichte Dosis hängt vom Alter, der Gesundheit und dem Gewicht des Empfängers, dem Ausmaß der Krankheit, falls einer gleichzeitigen Behandlung, von deren Art, der Häufigkeit der Behandlung und der Art der gewünschten Wirkung ab. Üblicherweise beträgt eine Tagesdosis der aktiven Wirkverbindung etwa 0,5 bis 500 Milligramm je Kilogramm Körpergewicht. Gewöhnlich sind 1 bis 100 und vorzugsweise 2 bis 80 Milligramm je Kilogramm je Tag in einer oder mehreren Anwendungen wirksam, um die gewünschten Ergebnisse zu erhalten.
  • Der wirksame Bestandteil kann oral in festen Dosierungsformen, wie etwa Kapseln, Tabletten und Pulvern, oder in flüssigen Dosierungsformen, wie etwa Elixieren, Sirupen und Suspensionen verabreicht werden. Er kann auch parenteral in sterilen flüssigen Dosierungsformen verabreicht werden.
  • Gelatinekapseln enthalten den aktiven Bestandteil und gepulverte Träger, wie etwa Lactose, Stärke, Cellulosederivate, Magnesium stearat, Stearinsäure und dergleichen. Ähnliche Verdünnungsmittel können dazu verwendet werden, verpreßte Tabletten herzustellen. Sowohl Tabletten als auch Kapseln können als Produkte zur verzögerten Freisetzung hergestellt werden, um eine durchgängige Freisetzung des Medikaments über einen Zeitraum von Stunden zu liefern. Verpreßte Tabletten können mit Zucker oder filmbeschichtet, um einen etwaigen unangenehmen Geschmack zu überdecken und die Tablette vor der Atmosphäre zu schützen, oder für den selektiven Zerfall im Magen-Darm-Trakt magensaftresistent beschichtet sein.
  • Flüssige Dosierungsformen zur oralen Verabreichung können Farbstoffe und Aromastoffe enthalten,um die Akzeptanz durch den Patienten zu erhöhen.
  • Im allgemeinen sind Wasser, ein geeignetes Öl, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose (Glukose) und verwandte Zuckerlösungen und Glykole, wie etwa Propylenglykol oder Polyethylenglykol geeignete Träger für parenterale Lösungen. Lösungen zur parenteralen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz des wirksamen Bestandteils, geeignete Stabilisierungsmittel und erforderlichenfalls Puffersubstanzen. Antioxidationsmittel, wie etwa Natriumbisulfit, Natriumsulfit oder Ascorbinsäure, sind entweder allein oder in Kombination geeignete Stabilisierungs mittel. Zitronensäure und ihre Salze und Na-EDTA werden ebenfalls verwendet. Außerdem können parenterale Lösungen Konservierungsmittel, wie etwa Benzalkoniumchlorid, Methyl- oder Propylparaben und Chlorbutanol, enthalten.
  • Geeignete pharmazeutische Träger werden in Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol, einem Standardreferenztext auf diesem Gebiet, beschrieben.
  • Zur Verabreichung der Verbindungen dieser Erfindung brauchbare pharmazeutische Dosierungsformen können wie folgt veranschaulicht werden:
    • Kapseln
  • Eine große Zahl Einheitskapseln wird durch Füllen zweiteiliger Standard-Hartgelatinekapseln mit jeweils 100 Milligramm gepulvertem wirksamem Bestandteil, 150 mg Lactose, 50 mg Cellulose und 6 Milligramm Magnesiumstearat hergestellt.
    • Weichgelatinekapseln
  • Ein Gemisch aus aktivem Bestandteil in einem verdaulichen Öl, wie etwa Sojabohnenöl, Baumwollsamenöl oder Olivenöl wird hergestellt und mittels einer Verdrängerpumpe in Gelatine eingespritzt, um Weichgelatinekapseln zu bilden, welche 100 mg des wirksamen Bestandteils enthalten. Die Kapseln werden gewaschen und getrocknet.
    • Tabletten
  • Eine große Zahl von Tabletten wird durch herkömmliche Verfahren so hergestellt, daß die Dosierungseinheit 100 Milligramm aktiven Bestandteil, 0,2 Milligramm kolloidales Siliziumdioxid, 5 Milligramm Magnesiumstearat, 275 Milligramm mikrokristalline Cellulose, 11 Milligramm Stärke und 98,8 Milligramm Lactose beträgt. Geeignete Beschichtungen können zum Verbessern des Geschmacks oder zum Verzögern der Absorption aufgebracht werden.
    • Injizierbare Form
  • Eine zur Verabreichung durch Injektion geeignete parenterale Zusammensetzung wird durch Rühren von 1,5 Gew.-% aktivem Bestandteil in 10 Vol.-% Propylenglykol hergestellt. Die Lösung wird mit Wasser zur Injektion aufgefüllt und sterilisiert.
    • Suspension
  • Eine wäßrige Suspension wird so zur oralen Verabreichung hergestellt, daß jeweils 5 Milliliter 100 Milligramm fein verteilten aktiven Bestandteil, 100 Milligramm Natriumcarboxymethylcellulose, 5 Milligramm Natriumbenzoat, 1,0 Gramm Sorbitlösung U.S.P. und 0,025 Milliliter Vanillin enthalten. Tabelle 5 Angiotensin II-Rezeptor-Bindung antihypertensive Wirkungen in renalen Hochdruckratten Beispiel Nr. IC&sub5;&sub0; µ molar intravenöse Aktivität¹ orale Aktivität² ¹ merkliche Blutdruckabnahme bei 10 mg/kg oder weniger ² merkliche Blutdruckabnahme bei 100 mg/kg oder weniger NA³ - nicht wirksam bei 30 mg/kg i.v. oder 30 mg/kg p.o. NA - nicht wirksam bei 100 mg/kg verabreichter Dosierung NT - nicht getestet

Claims (11)

1. Antihypertensive Verbindung der Formel
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz derselben, worin
X
ist,
A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung, CO, O, NHCO, OCH&sub2; ist;
R¹ Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder (CH&sub2;)nOR&sup4; ist, vorausgesetzt, daß wenn R¹ (CH&sub2;)nOR&sup4; ist, R² dann H, Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
R&sub2; H, Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
ist, mit der Maßgabe, daß nur einer der Substituenten R² nicht Wasserstoff sein kann;
R³ -CO&sub2;H, -NHSO&sub2;CF&sub3; oder
ist;
R&sup4; H oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist;
R&sup5; H, Halogen, NO&sub2;, Methoxy oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom ist;
R&sup6; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, (CH&sub2;)mC&sub6;H&sub5;, OR&sup7; oder NR&sup8;R&sup9; ist;
R&sup7; H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist;
R&sup8; und R&sup9; unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl sind oder NR&sup8;R&sup9; zusammengenommen einen Ring der Formel
bilden;
Q NR¹&sup0;, O oder CH&sub2; ist;
R¹&sup0; H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder phenyl ist;
R¹¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Perfluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (CH&sub2;)pC&sub6;H&sub5; ist;
R¹² H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
m 0 bis 6 ist;
n 1 bis 6 ist;
p 0 bis 3 ist;
r 0 bis 1 ist;
t 0 bis 2 ist.
2. Eine Verbindung des Anspruchs 1, worin A eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Einfachbindung oder NHCO ist;
R¹ Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist;
R² H, Alkyl, Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils 3 bis 5 Kohlenstoffatomen,
oder -(CH&sub2;)nF ist;
R³ -CO&sub2;H, -NHSO&sub2;CF&sub3; oder
ist;
R&sup4; H oder CH&sub3; ist;
R&sup5; H ist;
R&sup6; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, OR&sup7; oder NR&sup8;R&sup9; ist;
R&sup7; Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
R&sup8; und R&sup9; unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind oder mit dem Stickstoffatom zusammengenoinmen einen Ring der Formel
bilden;
R¹¹ CF&sub3;, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist;
m 0 bis 3 ist;
n 1 bis 3 ist;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz derselben.
3 Eine Verbindung des Anspruchs 1, worin A eine Kohlenstoff- Kohlenstoff-Einfachbindung ist;
R¹ Alkyl oder Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen oder CH&sub2;OR&sup4; ist, vorausgesetz, daß wenn R¹ CH&sub2;OR&sup4; ist, R² dann Alkyl oder Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen ist;
R² Alkyl oder Alkenyl mit 3 bis 5 Kohlenstoffatoinen, CH&sub2;OR&sup4;, COR&sub6;, CH&sub2; R&sup6;, CH&sub2;O R&sup7;, oder CH&sub2;NH R¹¹ ist;
R&sup6; H, OH, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
R&sup7; Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz derselben.
4. Verbindung des Anspruchs 1, welche 3-Methoxymethyl-5-propyl-4-[(2'-(1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)methyl]-1,2,4-triazol ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz derselben.
5. Verbindung des Anspruchs 1, welche 3-Methoxymethyl-5-butyl- 1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazol ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz derselben.
6. Verbindung des Anspruchs 1, welche 5-Butyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]-1,2,3-triazol ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz derselben.
7. Verbindung des Anspruchs 1, welche 5-Methoxymethyl-3-propyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazol ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz derselben.
8. Verbindung des Anspruchs 1, welche 3-Carboxy-5-n-propyl-1- [(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrazol ist, oder ein pharmazeutisch geeignetes Salz derselben.
9. Verbindung des Anspruchs 1, welche 5-n-Propyl-1-[(2'-carboxybiphenyl-4-yl)methyl]pyrrol-2-carbonsäure ist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen pharmazeutisch geeigneten Träger und eine Verbindung einer der Ansprüche 1-8 umfaßt.
11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
oder eines pharmazeutisch geeigneten Salzes derselben, worin
X
ist,
A eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung, CO, O, NHCO, OCH&sub2; ist;
R¹ Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder (CH&sub2;)nOR&sup4; ist, vorausgesetzt, daß wenn R¹ (CH&sub2;)nOR&sup4; ist, R² dann H, Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
R² H, Alkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkenyl oder Alkinyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
-(CH&sub2;)nNHSO&sub2;R¹¹, -(CH&sub2;)nF oder
ist, mit der Maßgabe, daß nur einer der Substituenten R² nicht Wasserstoff sein kann;
R³ -CO&sub2;H, -NHSO&sub2;CF&sub3; oder
ist;
R&sup4; H oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist;
R&sup5; H, Halogen, NO&sub2;, Methoxy oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom ist;
R&sup6; H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, (CH&sub2;)mC&sub6;H&sub5;, OR&sup7; oder NR&sup8;R&sup9; ist;
R&sup7; H, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist;
R&sup8; und R&sup9; unabhängig H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl sind oder NR&sup8;R&sup9; zusammengenommen einen Ring der Formel
bilden;
Q NR¹&sup0;, O oder CH&sub2; ist;
R¹&sup0; H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist;
R¹¹ Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Perfluoralkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, (CH&sub2;)pC&sub6;H&sub5; ist;
R¹² H, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Acyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist;
m 0 bis 6 ist;
n 1 bis 6 ist;
p 0 bis 3 ist;
r 0 bis 1 ist;
t 0 bis 2 ist,
welches zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I), worin X = (a), das Umsetzen eines Alkins der Formel (1)
R¹-C CH (1)
mit einer Verbindung der Formel (3)
oder zum Herstellen einer Verbindung, worin X = (b), das Umsetzen einer Verbindung der Formel (45) mit einer Verbindung der Formel (46)
R¹C(OR)&sub3; + R²CONHNH&sub2;
(45) (46)
worin R Methyl oder Ethyl ist,
oder das Umsetzen einer Verbindung der Formel (51) mit einer Verbindung der Formel (52)
R¹CONHNH&sub2; (51)
R²C(OR)&sub3; (52)
worin R Methyl oder Ethyl ist, und anschließend das Umsetzen des Produkts mit einer Verbindung der Formel (47)
oder zum Herstellen einer Verbindung, worin X = (c), das Umsetzen einer Verbindung der Formel (78) mit einer Verbindung der Formel (57)
R¹COCH&sub2;COR²
(78)
oder zum Herstellen einer Verbindung, worin X = (d), das Umsetzen einer Verbindung der Formel (99a) mit einer Verbindung der Formel (5)
worin X¹ Halogen ist, umfaßt.
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