JPH07252140A - 持続性放出被覆を有する不溶性医薬品の即時放出錠剤コア - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 比較的不溶性の医薬品に対し持続的薬効を与
える放出制御錠剤を容易に製造しようとするものであ
る。 【構成】 約５mg/ml 未満かまたはそれと同等の水溶解
度を有する治療的に活性ある不溶性物質を含有する即時
放出錠剤コアに対して、上記治療的活性物質を持続して
放出させるのに十分な量の疎水性材料から成る膜被覆物
で被覆する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】多くの経口投与形態の最大有効時
間は僅か２，３時間に過ぎない。患者の協力を最大にす
るためには、投与回数を減らして、効果的な治療を達成
するために患者が摂取しなければならない投与形態（例
えば、錠剤等）の回数を減少させることが非常に望まし
いと考えられる。

【０００２】

【従来の技術】医薬品の持続性放出製剤が次第に利用で
きるようになってきている。このことは、特定の医薬品
が比較的可溶性であるときに当てはまる。可溶性医薬品
の持続性放出製剤を提供するために種々の製剤技術が使
用されてきている。このような多くの製剤では、医薬品
を含有する粒子は被覆層で被覆されるかまたはポリマー
マトリックスのような連続マトリックス内に分散され
る。被覆層またはマトリックスは１つまたは複数の比較
的不溶性の材料から成っており、そして医薬品の放出
は、医薬品拡散に対する被覆層またはマトリックスの抵
抗性によって制御される。このような製剤からの医薬品
の放出は、例えば医薬品濃度の勾配によって行われ、こ
れは例えば、胃液が拡散によって製剤中に浸透すること
から生じる。

【０００３】然し乍ら、比較的不溶性の医薬品の放出制
御製剤を製造することは一層困難であることが証明され
ている。このような比較的不溶性の医薬品の例にはアセ
トアミノフェン、ナプロキセン及びインドメタシンが含
まれる。

【０００４】１つには比較的不溶性の医薬品の生体利用
効率が、医薬品の粒子サイズまたはその比表面積に大い
に依存しているので、比較的不溶性の医薬品の放出制御
投与形態の提供に向けられた先行技術の多くは、比較的
小さい粒子サイズのペレット、ビーズまたは球体の使用
に係わるものである。

【０００５】例えば、米国特許第4,840,799 号（Appelg
ren 他）では、僅かに可溶性の医薬品（1000mg／ｌ以下
の溶解度）の急速崩壊コア顆粒の製造に関するものであ
り、その際、粒子形態中の医薬品は、医薬品の溶解度と
同じＨＬＢ値を有する張力の乳化剤層で被覆されてい
る。この製品は、胃腸管の適当な場所での医薬品の急速
な崩壊及び放出によって、高い生体利用効率を提供する
と言われている。

【０００６】放出制御（徐放）製剤に関しては、米国特
許第4,752,470 号(Mehta) では、放出制御インドメタシ
ン製剤が記載されており、そこでは唯１つのタイプのイ
ンドメタシン被覆ペレットしか記載されていない。この
ペレットは、即時性及び持続性の両方の放出形態で、イ
ンドメタシンを放出すると言われている。このペレット
は、インドメタシンと結合剤を支持するノンパレイユま
ぶしビーズからなっており、次にこのビーズは、ヒドロ
キシプロピルセルロース、エチルセルロース及び可塑剤
の混合物で被覆される。被覆されたペレットは、好まし
くは２〜10重量％の結合剤及び約５〜30重量％のインド
メタシンから構成される。このペレットは、その後0.5
〜10重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、エチル
セルロースとの混合物で被覆される。エチルセルロース
対ヒドロキシプロピルセルロースの比率は、所望の放出
制御特性に依存する。

【０００７】米国特許第5,133,974 号（Paradissis他）
では、医薬品、不活性基質及び結合剤を含有し、タルク
で被覆された０〜50％の即時放出粒子、並びに可塑剤及
び膜形成剤を含有する溶解修正系で被覆された即時放出
粒子からなる100 ％までの放出延長粒子の混合物からな
る放出延長製剤を記載している。任意に、医薬品は被覆
物中に追加的に含有される。

【０００８】他方、米国特許第4,892,741 号（Ohm 他）
では、急速放出形態の水溶解度の低いジヒドロピリジン
（例えば、ニフェジピン、ニトレンジピン、ニモジピン
及びニソルジピン）含有コア及び徐放形態のジヒドロピ
リジン含有コア周囲の被覆物からなる被覆錠剤を記載し
ている。急速放出コアは、好ましくは無晶形または微粉
砕、若しくは微小結晶形の活性化合物を含有している。
錠剤被覆用顆粒は、医薬品と一緒に、10〜99％の親水性
ゲル形成ポリマーを含有している。被覆は圧縮被覆機で
行なわれる。

【０００９】米国特許第3,184,386 号では、外部被覆物
中に急速放出調製物を有する錠剤を記載している。その
コアは主として、医薬品を含有する外部被覆物の表面が
放出目的で小さくなり過ぎないようにする機能を有して
いる。然し乍ら、このコアは医薬品を急速放出形態では
含有していない。実施例ではまた、中心被覆とコアは、
共に非常に可溶性の活性化合物の徐放形態として記載さ
れている。米国特許第3,558,768 号も、コアと被覆物の
両方に医薬品を徐放形態で含有している被覆錠剤を記載
している。

【００１０】不溶性医薬品が放出制御マトリックス内に
含有されている放出制御錠剤を製造しようとしたとき、
このような製剤は、バッチ対バッチ及び投与ユニット対
投与ユニットの、許容し得ない溶解性変動を受け、その
為順次上記製品は商業的に実施できなくなることが見い
出されている。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、バッ
チ対バッチ及び投与ユニット対投与ユニットの、許容し
得る溶解再現性を示す比較的不溶性の医薬品の放出制御
製剤を提供することである。

【００１２】本発明のもう１つの目的は、バッチ対バッ
チに基づいて、インビトロでの再現可能な溶解プロフィ
ルを提供する比較的不溶性の医薬品の放出制御錠剤を提
供することである。

【００１３】本発明のもう１つの目的は、比較的容易に
製造できる比較的不溶性の医薬品の放出制御錠剤の製造
方法を提供することである。

【００１４】

【課題を解決するための手段】上記目的及び他の目的は
本発明によって達成され、そして本発明は、約５mg／ml
未満か、またはそれと同等の溶解度を有する治療的に活
性の物質（医薬品）を治療効果を提供するのに十分な量
で含有するコアからなる経口投与用の放出制御錠剤に関
するものであり、その際、該コアは水溶液に暴露される
と、上記治療的活性物質を即時に放出し、この即時放出
コアは、持続性放出被覆物で被覆されている。

【００１５】本発明は、更に、治療効果を与えるのに十
分な量の治療的活性物質を含有する即時放出錠剤コア
を、水溶液に暴露されたとき、治療的活性物質を徐々に
放出させるのに十分な厚さを有する持続放出被覆物で被
覆することからなる不溶性医薬品の放出制御経口製剤の
製造方法に関するものであり、その際、治療効果を与え
るのに十分な量の治療的活性物質は、約５mg／ml未満
か、またはそれと同等の溶解度を有している。

【００１６】或る好ましい実施態様では、持続性放出被
覆物は、エチルセルロース、アクリレートまたはメタク
リレートのポリマーまたはコポリマー、及びそれらの混
合物からなる群から選択される可塑化疎水性ポリマーの
分散水溶液から成っており、約３から約20パーセントだ
け重量を増加させている。好ましくは、それらの実施態
様の被覆錠剤コアは、可塑化被覆物のガラス転移温度以
上の温度及び必要な相対湿度で、硬化した被覆錠剤が安
定な溶解プロフィルを齎らす終末点に達するまで硬化さ
せる。終末点は、硬化直後の被覆錠剤の溶解プロフィル
を、約37℃から約40℃までの温度及び約75％から約80％
までの相対湿度で、３ヶ月間の加速貯蔵条件に暴露した
後の被覆錠剤の溶解プロフィルと比較して決定する。

【００１７】本発明はまた、約300mg から約500mg まで
のアセトアミノフェン、並びにヒドロモルホン、オキシ
コドン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒ
ネ、モルヒネ、ブプレノルフィン、他のオピオイド、上
記の何れかの塩、及び上記の何れかの混合物から選択さ
れる治療的に有効量の鎮痛剤を含有する即時放出錠剤コ
アからなる経口投与用の持続性放出錠剤に関するもので
あり、その際、上記錠剤コアは、アセトアミノフェンと
鎮痛剤を長時間に亘って被覆錠剤から放出するような十
分な量の疎水性ポリマーとで被覆されている。上記錠剤
コアを0.1 Ｎ塩酸900ml 中に入れるとき、45分で75％以
上のアセトアミノフェンが即時放出錠剤コアから溶解す
る。本発明は更に、約５mg未満か、またはそれと同等の
溶解度を有する治療的に活性の不溶性物質及び該不溶性
物質に比較して非常に水溶性である治療的に活性の可溶
性物質からなる即時放出錠剤コアと該錠剤コア上に形成
された有効量の持続性放出被覆物からなる持続性放出経
口用固形投与形態に関するものであり、その際、即時放
出錠剤コアは、0.1 Ｎ塩酸900ml 中に入れるとき、45分
で上記不溶性及び可溶性の治療的活性物質の75％以上を
放出することができる。或る好ましい実施態様では、上
記被覆物は、エチルセルロース、アクリレートまたはメ
タクリレートのポリマーまたはコポリマー、及びそれら
の混合物からなる群から選択される可塑化疎水性ポリマ
ーの分散水溶液から成っており、約３から約20パーセン
トだけ重量を増加させる。或る好ましい実施態様では、
治療的に活性の不溶性物質はアセトアミノフェンであ
り、そして上記の治療的に活性の可溶性物質は、ヒドロ
モルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、コデイ
ン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、ブプレノルフィン、
上記の何れかの塩、及び上記の何れかの混合物からなる
群から選択される。

【００１８】本発明の目的では、「即時放出コア」は、
１つまたは複数の治療的活性物質を含有する錠剤コア
が、1990年ＵＳＰ（米国薬局方） XXII に記載されてい
るような、錠剤コア中に含有される１つまたは複数の特
定の治療的活性物質の即時放出錠剤の崩壊及び／または
溶解要件を満たしていることを意味している。

【００１９】本発明の目的では、「持続性放出」は、血
液値が長時間、例えば少なくとも約８時間、そして、好
ましくは約12から約24時間に亘って、所望の治療範囲内
で維持されるように、治療的活性物質が放出されること
を意味している。上記で言及した「溶解要件」及び「崩
壊要件」は、ＵＳＰ XXII に特定された装置及び試験を
使用して行なわれ、そして、錠剤コア内に含有される１
つまたは複数の特定の治療的活性物質についてのＵＳＰ
XXII の個々の公定モノグラフに従って行なわれる。

【００２０】経口投与されたときに医薬品が吸収される
ためには、１つまたはそれ以上の医薬品を含有する固形
投与形態は、医薬品を胃腸管内で溶解させなければなら
ない。胃腸管での医薬品の溶解の速度及び程度は、医薬
品の吸収の速度及び程度に大いに影響を与えることがあ
る。（１）投与すべき医薬品の総量を減少させて治療効
果を得、そして（２）循環内の医薬品値の生物学的変動
を少なくするためには、投与形態が医薬品の高い生体利
用効率を有することが特に重要である。

【００２１】固形医薬品それ自体の溶解度も、胃腸管で
の吸収及びその生体利用効率に大いに影響を与えること
がある。１％（ｗ/ ｖ）以上の水溶解度を有する化合物
は溶解に関連した吸収の問題を提起するとは思われな
い。例えば、薬剤投与形態 −錠剤（Pharmaceutical D
osage Forms −Tablets ）、１巻、13頁、Ｈ. リーバー
マン(Lieberman）編集、マーセル デッカー インコー
ポレーテッド（MarcelDekker, Inc.)（著作権）、1980
年参照。

【００２２】一方、或る種の非常に不溶性の医薬品は、
例えば、非常に微細な粒子形態及び小投与量で提供され
た場合、胃腸管で急速に溶解し得るが、このような方法
が可能でない場合が屡々ある。これは、例えば、所望の
治療効果を得るのに必要な医薬品の必要な投与量による
と思われる。粒子サイズまたは投与量が、それ自体では
必要な溶解速度及び程度を齎らさないような場合には、
胃腸管内に許容し得る溶解速度及び程度を提供するため
に、医薬製剤を検討することによって、医薬品の「通常
の」溶解性を変えるように努力しなければならない。

【００２３】不溶性医薬品の再現可能な溶解プロフィル
の発現に関連した問題は、例えば米国食品医薬品庁（Ｆ
ＤＡ）によって認識されている。例えば、米国食品医薬
品庁は、固形医薬品指針に基づいて、固形経口投与形態
のバッチサイズを規模拡大する規制方針を進展させるこ
とが困難であることを長年知っている。ＦＤＡは、一般
的には、会社が類似する溶解プロフィルに基づいて規模
を10倍拡大した設備で、100,000 ユニットの最少バッチ
サイズを使用すること及び提案された製造バッチの10％
のバッチサイズ、または100,000 ユニットの何れか大き
い方を定型的に使用することを認めているが、治療指数
が狭く非常に高い可溶性の医薬品及び製造バッチサイズ
で種々の装置設計及び操作原理が使用される予定である
場合には、投与形態の規模拡大を規制する為に別の方法
が提案されている。非常に可溶性の高い医薬品では、要
求される溶解プロフィルが総てである。種々の設計また
は操作原理の装置を使用する場合、インビトロでの生体
利用効率試験が必要と思われる。上記範囲内での特定の
投与形態の定量的な調整は比較的小さな変更であるとＦ
ＤＡは考えている。

【００２４】然し乍ら、ＦＤＡは、粒子サイズ、表面積
及び／または固有の溶解性の変化が、最終製品の仕様に
重要な影響を持つ可能性があること、並びに最終方法の
試験要件が、医薬品の生体利用効率の問題の可能性に基
づいて決定されなければならないことを承知している。
例えば、ＦＤＡ／ＡＡＰＳ ワークショップ報告（Work
shop Report ）、スケリー（Skelly）等の「即時放出経
口固形投与形態の規模拡大」、1991年12月、参照。斯く
して、５mg／ml以下の水溶解度を有する医薬物質では、
平均粒子サイズ、表面積、または固有の溶解速度の10％
以上の変化（平均粒子サイズの分布は略同じままであ
る）は、インビボでの生体利用効率試験を必要とする主
要な変化を示すと考えられることがある。更に、透過性
が高く非常に難溶性の医薬品（例えば、管腔で不安定で
ないので腸管への吸収度が90％以上あるもの）では、溶
解性は、医薬品の吸収を制御する重要な変数であるよう
に思われる。

【００２５】５mg／ml以上か、またはそれと同等の投与
量／溶解容量の医薬品は溶解度の高い医薬品として定義
される。このような医薬品では、0.1 Ｎ塩酸900ml 中30
分で85％の溶解性が、要求される総てであると思われ
る。

【００２６】高透過性−低溶解度または高溶解度−低透
過性の医薬品では、ｐＨの異なる媒体中で、「参照バッ
チ」（既知の生体利用効率、または特定された臨床有効
性を有する既販製剤バッチ）を含んで95％の信頼域を有
する溶解プロフィル（15、30、45、60、120 、180 分
（または90％が溶解するか若しくは漸近線に到達するま
で））が必要である。これらのプロフィルは、水、0.1
Ｎ塩酸及びｐＨ４〜８、例えばｐＨ4.5 、6.5 及び7.5
のＵＳＰ緩衝媒体中で得られなければならない。

【００２７】インビボでの溶解に関しては、吸収による
感受性が予想されるので、透過性が低く、溶解度が低い
医薬品では、インビボでのデータが必要である。

【００２８】

【発明の作用】本発明によれば、驚くべきことに、不溶
性医薬品の放出制御製剤を製造できることが発見され、
該製剤は、不溶性医薬品を含有する即時放出錠剤コアを
放出制御膜被覆物で被覆することによって、インビトロ
溶解に関して必須のバッチ対バッチ再現性及び規模拡大
再現性を提供する。この方法は、このような医薬品の放
出制御投与形態を提供する他の試みに比べて、方法工程
並びに製剤要件及び費用に関して比較的容易である。

【００２９】それ故、本発明に関連して使用できる不溶
性医薬品には、５mg／ml以下の水溶解度を有する医薬品
が含まれる。このような不溶性医薬品には、例えば、ア
セトアミノフェン（ＡＰＡＰ）、ナプロキセン、テオフ
ィリン、ニフェジピン及びインドメタシンが含まれる。

【００３０】本発明では、錠剤コアがインビトロ溶解溶
液や胃腸液を含む水溶液に暴露されるとき医薬品を直ち
に溶解させるように設計されている錠剤コア中に１つま
たは複数の不溶性医薬品が導入される。

【００３１】本発明の或る好ましい実施態様では、即時
放出錠剤コアは、必要な粒子サイズを有する必要な量の
不溶性医薬品を、希釈剤、潤滑剤、結合剤等のような通
常錠剤に含有される他の材料と混合することによって得
られる。例えば、或る実施態様では、錠剤コアには１つ
またはそれ以上の崩壊剤を含有させることが必要である
場合もある。不溶性医薬品を追加的な錠剤形成成分と混
合した後に、混合物を適当な錠剤形成機で錠剤化する。

【００３２】得られた即時放出錠剤コアは、ＵＳＰ XXI
I に記載されているような、治療的活性物質の即時放出
錠剤の溶解要件を満たさなければならない。例えば、不
溶性医薬品がアセトアミノフェンであるとき、錠剤コア
は、好ましくはｐＨ 5.8のリン酸緩衝液900ml 中30分で
溶解する。

【００３３】１つまたは複数の不溶性医薬品を含有する
即時放出錠剤コアは、好ましくは、水性媒体中で制御さ
れた速度で不溶性医薬品を放出できる材料で膜被覆され
る。この膜被覆物は、好ましくは、ＵＳＰのパドル法
（Paddle Method ）により37℃で実質的にｐＨと無関係
な緩衝水溶液900ml 中100rpmで測定するとき、他の成分
と一緒になって、12または24時間投与形態で１時間後に
12.5から42.5％（重量）の医薬品を放出し、２時間後に
25から56％（重量）の医薬品を放出し、４時間後に45か
ら75％（重量）の医薬品を放出し、そして６時間後に55
から85％（重量）の医薬品を放出するインビトロ溶解速
度を達成するように選択される。ＵＳＰのパドル法と
は、例えば米国薬局方 XXII （1990年）に記載されたパ
ドル法である。

【００３４】この明細書では、「ｐＨと実質的に無関係
の」とは、例えば、ｐＨ1.6 で放出された医薬品量と他
の任意のｐＨ、例えばｐＨ7.2 で放出された量（ＵＳＰ
のパドル法を使用して900ml の緩衝水溶液中100rpmでイ
ンビトロで測定したとき）の間で、任意の一定の時間で
の差異が10％（重量）またはそれ以下であることを意味
し、その際、総ての場合において放出量は少なくとも３
回の実験の平均である。

【００３５】膜被覆物には、一般的に、ワックスまたは
ワックス様物質のような水不溶性材料、脂肪族アルコー
ル、セラック、ゼイン、硬化植物油、水不溶性セルロー
ス、アクリル及び／またはメタクリル酸のポリマー、並
びに当該技術分野で知られている他の任意の、徐々に消
化され得るかまたは分散し得る固形物が含まれる。本発
明の被覆製剤は、滑らか且つ優美であり、顔料及び他の
被覆添加物を支持することができ、非毒性であり、不活
性であり、そして非粘性の強力な連続膜を製造できなけ
ればならない。一般的には、膜被覆物は、錠剤コアに適
用されて、約２から約25パーセントまでの値の重量増加
を達成するように適用される。然し乍ら、上記膜被覆物
は、製剤中に含有されている１つまたは複数の不溶性医
薬品の物理的特性及び所望の放出速度に依存して、より
少ないか又はより多くてもよい。疎水性被覆材料の溶媒
は、有機溶媒または水であってもよい。

【００３６】好ましい実施態様では、本発明の膜被覆物
は疎水性ポリマー分散水溶液を使用することによって得
られる。好ましくは、疎水性ポリマーは、（ｉ）アルキ
ルセルロース、好ましくはエチルセルロースのような水
不溶性セルロースポリマー;（ii）アクリルポリマー;
または（iii ）それらの混合物から選択され、そして周
囲状態より高い温度及び相対湿度の条件で、加速貯蔵条
件下に露らしても実質的に影響を受けない安定な溶解プ
ロフィルが得られるまで硬化させられる。「加速貯蔵条
件」の語は、例えば、高温及び／または高い相対湿度の
貯蔵条件を意味する。本発明の目的では、「加速貯蔵条
件」は、規制承認（例えば、米国におけるＦＤＡの承
認）及び有効期限日を得る目的で最終医薬品製剤が付さ
れる貯蔵条件として定義される。

【００３７】例えば、ＦＤＡ指針で使用され一般的に認
められている試験は、75％の相対湿度（ＲＨ）で40℃で
医薬品（例えば、容器及び包装内の）を貯蔵することに
関するものである。上記製品が、例えば３ヶ月間これら
の状態（化学的安定性、溶解性及び物理的特性）を維持
する場合には、医薬品は、例えば２年の有効期限日が与
えられる。一般的に認められている他の加速試験には、
例えば１ヶ月間またはそれ以上の間、そして好ましくは
３ヶ月間、医薬品を80％のＲＨ及び37℃に付すような試
験が含まれる。

【００３８】本発明の他の好ましい実施態様では、放出
制御被覆物からなる疎水性材料はアクリルポリマーであ
る。製薬的に許容し得るアクリルポリマーを本発明の目
的で使用することができる。アクリルポリマーは、陽イ
オン、陰イオンまたは非イオンポリマーであってもよ
く、そしてアクリレート、メタクリル酸またはメタクリ
ル酸エステルから形成されるメタクリレートであっても
よい。これらのポリマーは、上記したように、陽イオ
ン、陰イオンまたは非イオン性であるように合成するこ
とができ、そしてその後、このポリマーから、ｐＨ依存
性のポリマーで且つその結果広範囲のｐＨで溶液に溶解
するかまたは溶液に抵抗性のあるポリマーが得られる。
本発明の目的で最も利用可能なアクリルポリマーは、
「オイドラギット（EUDRAGIT）」の商品名で市販されて
いるものであり、そして西ドイツバイテルシュタットの
ローム ファルマ有限会社（Rohm Pharma ＧmbＨ）から
入手できる。

【００３９】適当なアクリル酸ポリマーの例としては、
アクリル酸とメタクリル酸のコポリマー、メチルメタク
リル酸コポリマー、エトキシエチルメタクリル酸、シア
ノエチルメタクリル酸、アミノアルキルメタクリル酸コ
ポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル
酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ
（メチルメタクリル酸）、ポリメタクリル酸、ポリアク
リルアミド、ポリ（無水メタクリル酸）、及びグリシジ
ルメタクリル酸コポリマーが挙げられるが、これらに限
定されるものではない。

【００４０】好ましくは、アクリルポリマーは、１つま
たはそれ以上のアンモニオメタクリレートコポリマーか
ら成っている。アンモニオメタクリレートコポリマーは
当該技術分野で周知であり、そしてＮＦ（国民医薬品
集） XVII に、第四アンモニウム基含量の低いアクリル
酸エステルとメタクリル酸エステルの十分に重合化した
コポリマーとして記載されている。上記で説明したよう
な一定の治療的活性物質の所望の溶解プロフィルを得る
ためには、異なる物理的特性を有する２つまたはそれ以
上のアンモニオメタクリレートコポリマーを導入するこ
とが必要であると思われる。例えば、第四アンモニウム
基対中性の（メタ）アクリルエステルのモル比を変える
ことによって、得られる被覆物の透過特性を修正できる
ことが知られている。

【００４１】疎水性ポリマー分散水溶液に有効量の可塑
剤を加えると、膜の物理的特性が更に改良される。例え
ば、エチルセルロースは比較的高いガラス転移温度を有
しており、そして通常の被覆条件下では柔軟な膜を形成
しないので、エチルセルロースを被覆材料として使用す
る前にこれを可塑化することが必要である。

【００４２】エチルセルロースの可塑化は、所謂「内部
可塑化」及び「外部可塑化」の何れかで達成することが
できる。可塑剤の適切性はポリマーに対するその親和
力、または溶媒和力及びポリマー−ポリマー結合を阻害
する有効性に依存する。このような活性は、分子の硬質
性を軽減することによって所望の柔軟性を付与する。一
般的に、被覆物溶液に含有される可塑剤の量は、膜形成
剤の濃度に依存しており、例えば、大抵の場合、膜形成
剤の約１から約50重量パーセントまでである。然し乍
ら、可塑剤の濃度は、特定の被覆物溶液及び適用方法を
用いて注意深く実験した後にしか適切に決定できない。
最も好ましくは、約20％の可塑剤がアクリルポリマー分
散水溶液中に含有される。

【００４３】ポリマーの適当な可塑剤の決定における重
要なパラメーターは、ポリマーのガラス転移温度（Ｔ
ｇ）に関係している。ガラス転移温度は、ポリマーの物
理的特性が根本的に変化する温度または温度範囲に関係
している。この変化は、状態変化を反映しているのでは
なくて、寧ろポリマーの巨大分子の移動性変化を反映し
ている。

【００４４】Ｔｇ以下では、ポリマー鎖の移動性は非常
に制限される。それ故、一定のポリマーでは、そのＴｇ
が室温を超える場合、ポリマーは硬く、非柔軟性で、寧
ろ砕けやすいガラスとして振る舞い、そしてこれらの特
性は、被覆された投与形態が或る量の外部圧力を受ける
ことがあるので、膜被覆において幾分制限的なものとな
ろう。

【００４５】適当な可塑剤をポリマーマトリックスに導
入すると、Ｔｇが効果的に低下し、その結果、周囲条件
下で膜はより柔らかく、より柔軟で屡々より強くなるか
ら、機械的圧力に一層良好に抵抗できる。

【００４６】適当な可塑剤の他の特徴には、可塑剤がエ
チルセルロースの良好な「膨潤化剤」として作用できる
こと、及び可塑剤の水中溶解度プロフィルがある。

【００４７】エチルセルロース用の適当な可塑剤の例に
は、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、クエン酸
トリエチル及びクエン酸トリブチルがあるが、他の可塑
剤（例えば、アセチル化モノグリセリド、フタル酸エス
テル、ヒマシ油等）を使用することができる。クエン酸
トリエチルは、本発明のエチルセルロース分散水溶液用
の特に好ましい可塑剤である。

【００４８】本発明のアクリルポリマー用の適当な可塑
剤の例には、クエン酸トリエチルＮＦ XVI、クエン酸ト
リブチルのようなクエン酸エステル、フタル酸ジブチル
及び１，２−プロピレングリコールが含まれるが、これ
らに限定されない。オイドラギット（登録商標）ＲＬ／
ＲＳラッカー溶液のようなアクリル膜から形成される膜
の柔軟性を高めるのに適当であることが証明されている
他の可塑剤には、ポリエチレングリコール、プロピレン
グリコール、フタル酸ジエチル、ヒマシ油及びトリアセ
チンが含まれる。クエン酸トリエチルは、本発明のエチ
ルセルロース分散水溶液用の特に好ましい可塑剤であ
る。

【００４９】少量のタルクを添加すると、加工中の水性
分散液の粘着傾向が減少し、そして滑沢剤として作用す
ることが更に見い出された。

【００５０】市販で入手可能なエチルセルロース分散水
溶液の１つは、アクアコート（Aquacoat）（登録商標）
（ＦＭＣ Corp.、米国ペンシルベニア州フィラデルフィ
ア）である。アクアコート（登録商標）は、水と混合し
得ない有機溶媒中にエチルセルロースを溶解させ、そし
てその後、これを界面活性剤及び安定剤の存在下で乳化
させることによって製造される。ホモジネートして、ミ
クロン以下の小滴を生じさせた後、真空下で有機溶媒を
留去して擬似ラテックスを形成させる。可塑剤は、製造
工程中には、擬似ラテックスに加えられない。斯くし
て、アクアコート（登録商標）は、これを被覆物として
使用する前に、適当な可塑剤と使用前によく混合しなけ
ればならない。

【００５１】もう１つのエチルセルロース分散水溶液
は、シュアリース（Surelease ）（登録商標）（Colorc
on, Inc.、米国ペンシルベニア州ウエストポイント）と
して市販で入手できる。この製品は、製造工程中に可塑
剤を分散液に加えて製造される。ポリマー、可塑剤（セ
バシン酸ジブチル）及び安定剤（オレイン酸）の熱熔融
物は、均質な混合物として製造され、その後、これをア
ルカリ溶液で希釈して、基質に直接適用できる水性分散
液が得られる。

【００５２】１つの好ましい実施態様では、アクリル被
覆物は、水性分散液の形態で使用されるアクリル樹脂ラ
ッカーであり、例えばオイドラギット（登録商標）の商
品名でロームファルマ社(Rohm Pharma) から市販で入手
することができるようなものである。更に好ましい実施
態様では、アクリル被覆物は、夫々オイドラギット（登
録商標）ＲＬ 30 Ｄ及びオイドラギット（登録商標）Ｒ
Ｓ 30 Ｄの商品名でロームファルマ社から市販で入手で
きる２つのアクリル樹脂ラッカーの混合物から成ってい
る。オイドラギット（登録商標）ＲＬ 30 Ｄ及びオイド
ラギット（登録商標）ＲＳ 30 Ｄは、アクリルエステル
とメタクリルエステルのコポリマーであって、第四アン
モニウム基の含量が低く、アンモニウム基対中性の残存
（メタ）アクリルエステルのモル比は、オイドラギット
（登録商標）ＲＬ 30 Ｄで１：20であり、そしてオイド
ラギット（登録商標）ＲＳ 30 Ｄで１：40である。平均
分子量は約150,000 である。ＲＬ（高透過性）とＲＳ
（低透過性）のコード名称は、これら物質の透過特性に
関係がある。オイドラギット（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混
合物は、水及び消化液に不溶性である。然し乍ら、これ
らから形成された被覆物は、水溶液や消化液中で膨潤性
で且つ透過性である。

【００５３】本発明におけるオイドラギット（登録商
標）ＲＬ／ＲＳ分散液は、所望の溶解プロフィルを有す
る放出制御製剤を最終的に得るために、所望の任意の比
率で一緒に混合することができる。例えば、100 ％のオ
イドラギット（登録商標）ＲＬ; 50％のオイドラギット
（登録商標）ＲＬ、50％のオイドラギット（登録商標）
ＲＳ; そして10％のオイドラギット（登録商標）ＲＬ、
90％のオイドラギット（登録商標）ＲＳに由来する遅延
被覆物から、所望の放出制御製剤を得ることができる。

【００５４】本発明の安定な放出制御製剤は、例えば、
摂取され、胃液、そしてその後、腸液に暴露されたと
き、１つまたは複数の不溶性医薬品を徐々に放出する。
本発明の製剤の放出制御プロフィルは、例えば、疎水性
ポリマー分散水溶液による被覆量を変え、疎水性ポリマ
ー分散水溶液に可塑剤を添加する方法を変え、疎水性ポ
リマーに対する可塑剤の量を変え、追加的成分または賦
形剤を加えて、製造方法を変える等によって変化させる
ことができる。

【００５５】本発明の被覆物溶液は、優美さや製品の識
別を提供するために、膜形成剤、可塑剤、及び溶媒系
（即ち、好ましくは水であるが、有機溶媒も含む）に加
えて着色剤を含有させることができる。治療的活性物質
の溶液には、疎水性ポリマー分散水溶液の代わりに、ま
たはそれに加えて、色を添加することができる。例え
ば、アルコールまたはプロピレングリコールに基づく色
分散液、粉砕したアルミニウムレーキ及び二酸化チタン
のような不透明化剤を使用することによって、剪断し乍
ら色を水溶性ポリマー溶液に加え、そしてその後、可塑
化したアクアコート（登録商標）に低剪断を使用して、
アクアコート（登録商標）に色を添加することができ
る。或いは、本発明の製剤に対して、任意の適当な着色
方法を使用することができる。アクリルポリマー分散水
溶液を使用するとき、該製剤を着色する適当な成分には
二酸化チタン及び酸化鉄顔料のような着色顔料が含まれ
る。

【００５６】可塑化した疎水性ポリマーの分散水溶液
は、当該技術分野で知られている適当な噴霧装置を使用
して噴霧することによって、不溶性医薬品からなる錠剤
コア上に適用することができる。好ましい方法では、エ
アジェットを下側から注入してコア材料を流動させ、そ
してアクリルポリマー被覆物をコア材料上に噴霧し乍ら
乾燥させるバースター（Wurster ）の流動床システムが
使用される。被覆基質を水溶液、例えば胃液に暴露する
とき、治療的活性物質の予め定められた放出制御を得る
のに十分な量の疎水性ポリマーの分散水溶液は、好まし
くは、治療的活性物質の物理的特性、可塑剤の導入方法
等を考慮に入れて適用する。疎水性ポリマーで被覆した
後、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Op
adry（登録商標））のような膜形成剤の更なる上部被覆
物を錠剤に任意に適用する。この上部被覆物は、とにか
く、錠剤の塊状化を実質的に減少させるために提供され
る。

【００５７】次に、被覆された錠剤は、治療的活性物質
の安定な放出速度を得るために硬化させる。

【００５８】今日まで、疎水性ポリマー分散水溶液を使
用して安定な放出制御製薬製剤を製造する試みは、安定
性の問題のために成功していなかった。特に、数時間ま
たはそれ以上に亘る、１つまたは複数の活性医薬品の所
望の放出プロフィルを得るために、ポリマー分散水溶液
を使用してこれらの製薬形態を被覆するとき、溶解放出
プロフィルは加齢により変化することが当該技術分野で
知られている。

【００５９】

【発明の効果】上記の問題は、可塑化した疎水性ポリマ
ーの分散水溶液のガラス転移温度以上の温度及び必要な
相対湿度で、上記基質が、例えば約37°〜40℃及び約75
〜80％の相対湿度で３ヶ月間またはそれ以上の加速貯蔵
条件に暴露しても実質的に影響を受けない溶解プロフィ
ルが達成される終末点に達する迄、被覆錠剤を硬化させ
ることによって克服された。換言すれば、硬化被覆錠剤
は、硬化直後の治療的活性物質のインビトロ溶解を、硬
化被覆基質を約37℃から約40℃迄、そして約75％から約
80％迄のＲＨで３ヶ月間の加速条件に暴露した後の治療
的活性物質のインビトロ溶解と比較するとき、安定な溶
解プロフィルを提供する。「安定な」の語によって、イ
ンビトロ溶解が、硬化直後の硬化被覆基質の溶解プロフ
ィルと比較して許容可能な範囲内に入ることが意味さ
れ、その際許容可能な範囲は米国Ｆ.Ｄ. Ａ. のような
規制当局によって決定される。

【００６０】エチルセルロース分散水溶液を放出制御被
覆物として使用する本発明の実施態様では、硬化工程
は、被覆基質を通常の周囲（即ち、室内）温度及び相対
湿度を超える温度及び相対湿度に付し、被覆ビーズが、
高温及び／または高い相対湿度の貯蔵条件に更に暴露さ
れても実質的に影響を受けない溶解プロフィルを達成す
る終末点に達するまで硬化を継続することによって行な
われる。特に、本発明の被覆基質は、被覆物溶液（即
ち、エチルセルロース）のガラス転移温度以上の温度及
び周囲湿度以上で硬化させなければならない。

【００６１】本発明の好ましい実施態様では、エチルセ
ルロース分散水溶液から誘導される安定な製品は、被覆
基質を上記した温度／湿度値で要求される時間の間、オ
ーブンで硬化させることによって得られ、その際特定の
製剤に対する温度、湿度及び時間の最適値は実験的に決
定される。或る好ましい実施態様では、エチルセルロー
ス分散水溶液で被覆した安定な製品は、約60℃の温度及
び約60％から約100 ％までの相対湿度で約48から約72時
間までの期間行なわれるオーブン硬化によって得られ
る。

【００６２】伝統的には、硬化は、オイドラギット（登
録商標）被覆製剤では、とにかく、適用後、45℃で２時
間の流動床によって実施されている。このような標準的
な硬化は、それが20％の固形物値のクエン酸トリエチル
で可塑化したオイドラギット（登録商標）ＲＳ 30 Ｄの
ガラス転移温度（Ｔｇ）以上であるので、ロームファル
マ社によって推奨されている。然し乍ら、この推奨され
た硬化では、加速貯蔵条件に暴露されたとき、製剤の溶
解プロフィルが安定しない。

【００６３】この問題は、疎水性ポリマー分散水溶液
が、オイドラギット（登録商標）のようなアクリルポリ
マー分散水溶液からなる本発明の実施態様で克服され、
その際安定な製品は、被覆用製剤のＴｇを超える温度で
オーブン硬化を実施し、そして被覆された製剤が、安定
な溶解プロフィルを達成する終末点に達する迄硬化を継
続することによって得られる。換言すれば、硬化被覆錠
剤は、硬化直後の治療的活性物質のインビトロ溶解を、
硬化させた被覆基質を約37℃から約40℃迄そして約75％
から約80％迄のＲＨで、３ヶ月間の加速条件に暴露した
後の治療的活性物質のインビトロ溶解と比較するとき、
安定な溶解プロフィルを提供する。「安定な」の規定用
語によって、インビトロ溶解が、硬化直後の硬化被覆基
質の溶解プロフィルと比較して許容可能な範囲内に入る
ことが意味される。許容可能な範囲は米国Ｆ. Ｄ. Ａ.
のような規制当局によって決定される。

【００６４】アクリル被覆物に向けられた本発明の好ま
しい実施態様では、安定な製品は被覆基質を、可塑化し
たアクリルポリマーのＴｇを超える温度で必要な時間オ
ーブンで硬化させることによって得られ、その際、特定
の製剤に対する最適の温度及び時間値が実験的に決定さ
れる。本発明の或る実施態様では、安定な製品は、約45
℃の温度で約24から約48時間の期間の間、オーブン硬化
を実施することによって得られる。本発明の放出制御被
覆物で被覆された或る製品では、48時間以上、例えば60
時間またはそれ以上の硬化時間が必要であることも予想
される。

【００６５】当該技術分野の熟練者は、必要な硬化条件
が製剤中に含有される特定の治療的活性物質、基質のサ
イズ、被覆物の厚さ、水性分散液に含有される疎水性ポ
リマーの割合、疎水性ポリマー分散水溶液に含有される
追加的な速度制御剤の存在及び量に依存して変動するこ
とを知っている。安定な終末点まで硬化するのに必要な
時間は、上記の変数及び他の変数によっても影響を受け
る。このような硬化条件は、本発明の範囲及び上記特許
請求の範囲内であると考えられる。

【００６６】本発明の放出制御製剤からの治療的に活性
の物質の放出は、更に、被覆物中に１つまたはそれ以上
の放出修正剤が含まれるように添加して影響を与える、
即ち所望の速度に調整することができる。被覆物中に含
有されるこのような放出修正剤の量は、とりわけ、必要
な放出速度及び選択された物質の溶解度特性に依存す
る。

【００６７】例えば、放出制御被覆物は、疎水性ポリマ
ーに加えて、１つまたは複数の水溶性材料から成ること
ができる。疎水性ポリマー対水溶性ポリマーの比率は、
他の因子の中でも、必要な放出速度及び選択された材料
の溶解度特性によって決定される。適当な水溶性材料に
は親水性ポリマーが含まれる。

【００６８】更に、セルロースエステル及びタンパク質
由来の材料も、放出制御被覆物の放出特性を修正するた
めに該被覆物中に含有させることができる。これらの材
料には、ヒドロキシアルキルセルロース及びカルボキシ
アルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メトキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースを含
むが、これらに限定されないセルロース誘導体並びに当
該技術分野の熟練者に知られている他の誘導体が含まれ
るが、これらに限定されない。これらのセルロース誘導
体の各々は或る範囲の分子量及び粘度等で入手可能であ
り、本発明で使用される特定のセルロース誘導体は、必
要性が生じたときに選択することができる。半透過性ポ
リマーも使用することができる。このようなポリマーに
は、例えば、セルロースアシレート、セルロースジアシ
レート、セルローストリアシレート、セルロースアセテ
ート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテ
ート、ベータグリカンアセテート、アセトアルデヒドジ
メチルアセテート、セルロースアセテートエチルカルバ
メート、ポリアミド、ポリウレタン、スルホン化ポリス
チレン、セルロースアセテートフタレート、セルロース
アセテートメチルカルバメート、セルロースアセテート
サクシネート、セルロースアセテートジメチルアミノア
セテート、セルロースアセテートクロロアセテート、セ
ルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエー
ト、セルロースジカプリレート、セルロースジペンタン
レート、セルロースアセテートバレレート、セルロース
アセテートｐ−トルエンスルホネート、セルロースアセ
テートブチレート、及び米国特許第4,285,987 号（参照
として本明細書に組み入れる）に記載されているような
他の半透過性ポリマー、米国特許第3,173,876; 3,276,5
86; 3,541,005; 3,541,006及び3,546,142 号（参照とし
て本明細書に組み入れる）に開示されているポリ陽イオ
ンとポリ陰イオンの共沈によって形成される選択的透過
性ポリマーが含まれる。

【００６９】更に、水溶性ポリデキストロースを使用す
ることができる。水溶性ポリデキストロースは、本発明
の目的では、25℃で水に少なくとも約１％（ｗ／ｗ）の
値にまで溶解するポリデキストロースとして定義され
る。更に、ポリビニルピロリドン、架橋ポリビニルピロ
リドン、ポリエチレンオキシド等のような合成の水溶性
ポリマー、及び多糖類、例えばプルラン、デキストラン
等を使用することもできる。

【００７０】本発明の放出制御被覆物にはまた、セルロ
ースアセテートフタレートのような放出修正剤、例えば
米国特許第2,196,768 号（参照として本明細書に組み入
れる）に開示されているものも含まれる。本発明の放出
制御被覆物中に含有することができる他の適当な放出制
御剤には、セラック、ゼイン、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート、サンダラック、修正セラック
等が含まれる。

【００７１】本発明の放出修正剤には、澱粉（コーンス
ターチ、コメ澱粉、α澱粉、カルボキシメチル澱粉、じ
ゃがいも澱粉及び他の植物澱粉を含むがこれらに限定さ
れない）、修正澱粉、及び澱粉誘導体のような侵食促進
剤も含まれる。この範疇はまた、ゴム（例えば、キサン
タンゴム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、ベントナイ
ト、ビーガム、寒天、グア、イナゴマメゴム、アラビア
ゴム、クィンス シレウム、アマ種子、オクラゴム、ア
ラビノグラクチン、ペクチン、トラガカント、スクレロ
グルカン、デキストラン、アミロース、アミロペクチ
ン、デキストリン等、架橋ポリビニルピロリドン、イオ
ン交換樹脂、例えばポリメタクリル酸カリウム、カラゲ
ナン、カッパカラゲナン、ラムダカラゲナン、カラヤゴ
ム、生合成ゴム等のような他の侵食促進剤も含めるよう
に意図される。

【００７２】本発明の放出制御被覆物はまた、使用環境
で微小孔層を作るのに有用な材料も含有することができ
る。微小孔を作るのに有用な材料には、カルボン酸の線
状ポリエステルから成り、ポリマー鎖中にカーボネート
基が再び生じているポリカーボネート、ビスフェノール
のような、ジヒドロキシル芳香族のホスゲン化で製造さ
れる微小孔材料、微小孔ポリ（塩化ビニル）、ポリヘキ
サメチレンアジパミドのような微小孔ポリアミド、ポリ
（塩化ビニル）とアクリロニトリルから形成されるもの
を含む微小孔モダクリルコポリマー、微小孔スチレン−
アクリル及びそのコポリマー、直鎖のジフェニレンスル
ホンを特徴とする多孔性ポリスルホン、ハロゲン化ポリ
（ビニリデン）、ポリクロロエーテル、アセタールポリ
マー、ジカルボン酸または無水物をアルキレンポリオー
ルでエステル化して製造されたポリエステル、ポリ（ア
ルキレンスルフィド）、フェノール類、ポリエステル、
水や生物学的液体の通過に対して透過性低下を示す置換
アンヒドログルコース単位を有する微小孔多糖類、非対
称の多孔性ポリマー、架橋オレフィンポリマー、バルク
密度が低下している疎水性または親水性微小孔ホモポリ
マー、コポリマー、またはインターポリマー、並びに米
国特許第3,595,752; 3,643,178; 3,654,066;3,709,774;
3,718,532; 3,803,601; 3,852,224; 3,852,388; 及び
3,853,601 号（これらは総て参照として本明細書に組み
入れる）; 英国特許第1,126,849 号；及びケミカルアブ
ストラクト（Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔ． ）71巻、427
Ｆ、22573 Ｆ、1969年、に記載されている材料が含まれ
る。

【００７３】微小孔層形成用の更なる微小孔材料には、
ポリ（ウレタン）、架橋鎖延長ポリ（ウレタン）、ポリ
（イミド）、ポリ（ベンズイミダゾール）、コロジオ
ン、再生タンパク質、半固形架橋ポリ（ビニルピロリド
ン）、多価陽イオンを高分子電解質ゾル中に拡散させて
製造した微小孔材料、ポリ（ナトリウム−スチレンスル
ホネート）のようなポリ（スチレン）の微小孔誘導体、
ポリ（ビニルベンジルトリメチルアンモニウムクロリ
ド）、微小孔セルロースアクリレート、並びに米国特許
第3,524,753; 3,565,259; 3,276,589; 3,541,055; 3,54
1,006; 3,546,142;3,615,024; 3,646,178及び3,852,224
号（これらは総て参照として本明細書に組み入れる）
に記載されているような同様な微小孔ポリマーが含まれ
る。使用環境で微小孔層を形成するのに有用な孔形成剤
には、固形物及び孔形成液体が含まれる。

【００７４】本明細書で使用される孔形成剤の用語は、
微小道形成剤も含み、そして孔及び／または孔形成剤を
除去すると２通りの実施態様になる。孔形成液体の表現
において、本発明のこの用語には半固形物及び粘性液体
が包括的に含まれる。孔形成剤は、無機または有機であ
ることができる。固形物及び液体の両方に対する孔形成
剤という用語には、使用環境に存在する液体によってプ
リカーサー微小孔壁から溶解されるか、抽出されるか、
または浸出されて、開放セルタイプの微小孔層を形成し
得る物質が含まれる。孔形成固形物は例えば、約0.1 か
ら200 ミクロンの大きさを有しており、そしてそれらに
は、炭酸リチウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、
塩化カリウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム、適当なカルシウム塩等
のようなアルカリ金属塩が含まれる。多糖類のような有
機化合物には、糖スクロース、グルコース、フラクトー
ス、マンニトール、マンノース、ガラクトース、ソルビ
トール等が含まれる。それらは、カーボワックシズ（Ca
rbowaxes）（登録商標）、カーボポール(Carbopol）
（登録商標）等のような使用環境で可溶性のポリマーで
あることができる。孔形成剤には、ジオール、ポリオー
ル、多価アルコール、ポリアルキレングリコール、ポリ
グリコール、ポリ（ａ−ｗ）アルキレンジオール等が含
まれる。孔形成剤は非毒性であり、そしてそれらが層か
ら無くなると、層に溝や孔が形成され、使用環境に存在
する液体で満たされる。

【００７５】本発明の放出制御被覆物はまた、少なくと
も１つの通路、孔等からなる出口手段も含有することが
できる。通路は、米国特許第3,845,770; 3,916,889; 4,
063,064 ；及び4,088,864 号（これらは総て参照として
本明細書に組み入れる）に開示されているような方法に
よって形成させることができる。通路は円形、三角形、
四角形、楕円形、不定形等のような任意の形状を有する
ことができる。

【００７６】本発明の放出制御製剤は、約５mg／ml未満
か、またはそれと同等の水溶解度を有する１つまたはそ
れ以上の医薬品を含有することに加えて、不溶性医薬品
に比較して水に非常に可溶性の１つまたはそれ以上の医
薬品を含有することもできる。これらの比較的可溶性の
医薬品は、即時放出錠剤コアに加えることができる。こ
のような可溶性医薬品の放出速度は、持続性放出膜被覆
物に依存し、そして急速に溶解可能及び／または崩壊可
能なコアには依存しない。本発明の放出制御製剤に含有
させることができる上記のような比較的可溶性の医薬品
の例としては、抗ヒスタミン剤（例えば、ジメンヒドリ
ネート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン及び
マレイン酸デクスクロルフェニラミン）、鎮痛剤（例え
ば、アスピリン、コデイン、モルヒネ、ジヒドロモルホ
ン、オキシコドン等）、非ステロイド抗炎症剤（例え
ば、ナプロキセン、ジクロフェナック、イブプロフェ
ン、アスピリン、スリンダック）、胃腸薬及び制吐剤
（例えば、メトクロプラミド）、抗てんかん剤（例え
ば、フェニトイン、メプロバメート及びニトレゼパ
ム）、血管拡張剤（例えば、パパベリン、ジルチアゼ
ム）、コリン作用剤（例えば、ネオスチグミン、ピリド
スチグミン）、鎮咳剤及び去痰剤（例えば、リン酸コデ
イン）、抗結核薬（例えば、イソニアジド）、鎮痙剤
（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗ムスカリン
薬（例えば、アニソトロピン）、ホルモン剤（例えば、
インスリン、ヘパリン）、利尿剤（例えば、ベンドロフ
ルアジド）、抗血圧低下剤 （例えば、プロプラノロー
ル、クロニジン）、気管支拡張剤（例えば、アルブテロ
ール）、鉄製剤（例えば、グルコン酸第一鉄）、抗炎症
性ステロイド剤（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアム
シノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、ペニシ
リンＶ、テトラサイクリン、クリンダマイシン、ノボビ
オシン、メトロニダズド、クロキサシリン）、抗痔性
剤、止瀉薬、粘液破壊薬、鎮静剤、充血除去剤、緩下
剤、制酸薬、ビタミン剤（例えば、アスコルビン酸）、
交感神経興奮剤（例えば、エフェドリン、フェニルプロ
パノールアミン）が含まれる。上記の表は排他的である
ことを意味しない。

【００７７】本発明の１つの好ましい実施態様では、治
療的に活性の不溶性物質は、アセトアミノフェンであ
り、そして治療的に活性の可溶性物質は、ヒドロモルホ
ン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒ
ドロモルヒネ、モルヒネ、ブプレノルフィン、他のオピ
オイド、上記の何れかの塩、及び上記の何れかの混合物
からなる群から選択される。

【００７８】本発明の或る好ましい実施態様では、即時
放出錠剤コアは、約300mg から約500mg までのアセトア
ミノフェン及び約５から約10mgのオキシコドン、そして
好ましくは、約325mg のアセトアミノフェン及び約10mg
のオキシコドンから成る。他の好ましい実施態様では、
本発明の製剤は、約15mgから約60mg（そして好ましくは
約45mg）のリン酸コデインと一緒に約300mg から約500m
g （そして好ましくは約450mg ）のアセトアミノフェン
を含有する。このような実施態様では、ＵＳＰXXIIに記
載されているように、錠剤コアを900ml の0.1 Ｎ塩酸に
45分間入れたとき、錠剤コアは、アセトアミノフェン及
びリン酸コデイン半水和物の表示量の75％以上を溶解さ
せることができる。溶解した医薬品の量は、ＵＳＰ XXI
I に記載されているアセトアミノフェンとリン酸コデイ
ン錠剤の公定モノグラフに記載されたアッセイ方法(ass
ay method)を使用して測定される。

【００７９】即時放出ＡＰＡＰ錠剤または錠剤コアは、
アセトアミノフェン粉末を結合剤と共に湿潤顆粒化し、
次に得られた顆粒を乾燥し、そして篩分けして製造する
ことができる。その後、適当な賦形剤及び潤滑剤を加え
混合する。次に、混合物を圧縮する。

【００８０】

【好ましい実施態様の詳細な説明】以下の実施例は本発
明の種々の特徴を説明するものである。これら実施例
は、如何なる場合でも特許請求の範囲を限定するように
解釈すべきでない。

【００８１】

【実施例１〜２】 放出制御被覆物で被覆された即時放出ＡＰＡＰ錠剤 即時放出ＡＰＡＰ錠剤は、アセトアミノフェン粉末をポ
リビニルピロリドンとコレット（Collette）混合機中で
５分間混合して製造する。次に、適量の精製水を使用し
て粉末を顆粒化する。

【００８２】バッチを顆粒化した後、湿潤顆粒は、60℃
の流入空気温度の流動床乾燥機中で顆粒が篩分けするの
に十分な程乾燥するまで乾燥させる。顆粒が十分乾燥し
たとき、適当な篩サイズを使用してコミル（Comil ）を
通過させる。次に、顆粒をＶ−混合機に入れ、次にラク
トースを加え混合する。錠剤を圧縮して１錠当たり約66
4.5mg の重量とする。

【００８３】被覆用懸濁物は、メトセル（Methocel）Ｅ
５プレミア（例えば、ミズーリー州セントルイスのDow
Chemical Co.から市販で入手できる）を３倍重量の沸騰
精製水中で約10〜20分間混合し乍ら分散させて製造す
る。その後、被覆用懸濁物の最終濃度が約20％（ｗ／
ｗ）になるように、十分な精製水を周囲温度で混合物に
加える。被覆用懸濁物は、メトセル（ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース）が完全に分散するまで約１時間か
ら１時間半混合する。次に、混合し乍らメトセル分散液
を約40℃以下の温度に冷却する。

【００８４】別の容器で、可塑剤（即ち、クエン酸トリ
エチル）をアクアコートＥＣＤ−30懸濁物と約15分間混
合する。次に、アクアコートＥＣＤ−30懸濁物をメトセ
ル分散液に加え、そして約15分間混合して完全に混合さ
せる。その後、必要な場合には、蒸発によって失われた
水を補充するために水を加える。

【００８５】次に、適当な噴霧ガン及び装置を使用して
即時放出錠剤をアクセラ コータパン（Accela Cota Pa
n ）内で被覆する。被覆工程中に少数の試料の重量を定
期的に測定して、錠剤が必要な重量に増加するまで（実
施例１では重量が約５％増加するまで; 実施例２では重
量が約10％増加するまで）噴霧を継続する。被覆した錠
剤は60℃／80％のＲＨで少なくとも約３日間硬化用オー
ブンで硬化させる。

【００８６】実施例１〜２の錠剤の最終組成を夫々下記
表１及び２に記載する。

【００８７】

【表１】

【００８８】

【表２】

【００８９】次に、実施例１及び２の錠剤を溶解試験に
付す。溶解試験は、上記で記載したようにＵＳＰのバス
ケット法（Basket Method ）、37℃、100RPMによって行
なわれる。実施例１及び２の平均錠剤重量は、夫々716m
g 及び756.7mg であった。これらの結果を夫々下記表３
〜４に記載する。

【００９０】

【表３】

【００９１】

【表４】

【００９２】

【実施例３〜４】 溶解結果の再現性 − 同一ロットのアセトアミノフェ
ン粉末を使用し、放出制御被覆物で被覆した即時放出Ａ
ＰＡＰコア バッチ対バッチで得られる溶解プロフィルが、同一ロッ
トのアセトアミノフェン粉末原料を使用したとき、また
は同じ等級で別のロットのアセトアミノフェン粉末、若
しくはより小さい粒子サイズで等級が異なるアセトアミ
ノフェン粉末を使用したとき、許容できる程類似してい
るか否かを決定するために、以下の実施例を準備した。

【００９３】実施例３及び４では、同一ロットのアセト
アミノフェン粉末を使用したバッチ対バッチで得られる
溶解プロフィルが許容可能であるか否かを決定するため
に、同一ロットのＡＰＡＰ粉末を使用して、実施例１〜
２の錠剤（放出制御被覆物で被覆した即時放出ＡＰＡＰ
錠剤）を製造する。これらの錠剤は、実施例１〜２に関
して上記したのと同じ方法で製造し、被覆し、そして硬
化させる。実施例３の錠剤は、重量が約５％増加するま
で被覆し（平均錠剤重量、712.7mg ）、一方実施例４の
錠剤は、重量が約10％増加するまで被覆する（平均錠剤
重量、757.6mg）。

【００９４】その後、上記したのと同じＵＳＰバスケッ
ト法、37℃、100RPMによって溶解試験を実施した。これ
らの結果を夫々下記表５〜６に記載する。

【００９５】

【表５】

【００９６】

【表６】

【００９７】実施例３の錠剤の溶解プロフィルは、実施
例１の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類似しているこ
とが証明された。同様に、実施例４の錠剤の溶解プロフ
ィルは、実施例２の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類
似していることが証明された。これらの結果は、同一ロ
ットのアセトアミノフェン粉末を使用した溶解に関する
バッチ対バッチの変動が、商業的に使用される比較的不
溶性の医薬品の放出制御製品を開発するとき、例えば、
米国食品医薬品庁（Ｆ. Ｄ. Ａ. ）のような政府規制当
局に許容され得ることを示している。

【００９８】

【実施例５〜６】 溶解結果の再現性 − ロットが異なるアセトアミノフ
ェン粉末を使用し、放出制御被覆物で被覆した即時放出
ＡＰＡＰコア 実施例５及び６では、ロットが異なるアセトアミノフェ
ン粉末を使用したバッチ対バッチで得られる溶解プロフ
ィルが許容できる程類似しているか否かを決定するため
に、実施例１〜２の錠剤（放出制御被覆物で被覆された
即時放出ＡＰＡＰ錠剤）の新しいバッチを製造する。錠
剤は、実施例１〜２に関して上記したのと同じ方法で製
造し、被覆し、そして硬化させる。実施例５の錠剤は、
重量が約５％増加するまで被覆し（平均錠剤重量、711.
3mg ）、一方実施例６の錠剤は、重量が約10％増加する
まで被覆する（平均錠剤重量、745.8mg ）。その後、上
記したのと同じＵＳＰバスケット法、37℃、100RPMによ
って溶解試験を実施した。

【００９９】これらの結果を夫々下記表７〜８に記載す
る。

【０１００】

【表７】

【０１０１】

【表８】

【０１０２】実施例５の錠剤の溶解プロフィルは、実施
例１の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類似しているこ
とが証明された。同様に、実施例６の錠剤の溶解プロフ
ィルは、実施例２の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類
似していることが証明された。

【０１０３】これらの結果は、放出制御錠剤を開発する
とき、ロットが異なるアセトアミノフェン粉末を使用し
た溶解に関するバッチ対バッチの変動が許容可能である
ことを示しており、それ故、このような製品は再現性が
あるので、ＦＤＡの要件を満たすであろうということを
示している。

【０１０４】

【実施例７〜８】 溶解結果の再現性 − より微細な粒子サイズのアセト
アミノフェン粉末を使用し、放出制御被覆物で被覆した
即時放出ＡＰＡＰコア 実施例７及び８では、より微細な粒子サイズのアセトア
ミノフェン粉末を使用して得られる溶解プロフィルが、
実施例１及び２の溶解プロフィルと許容できる程類似し
ているか否かを決定するために、実施例１〜２の錠剤
（放出制御被覆物で被覆された即時放出ＡＰＡＰ錠剤）
の新しいバッチを製造する。錠剤は、実施例１〜２に関
して上記したのと同じ方法で製造し、被覆し、そして硬
化させる。実施例７の錠剤は、重量が約５％増加するま
で被覆し（平均錠剤重量、711.5mg）、一方実施例８の
錠剤は、重量が約10％増加するまで被覆する（平均錠剤
重量、751.7mg ）。その後、上記したのと同じＵＳＰバ
スケット法、37℃、100RPMによって溶解試験を実施し
た。

【０１０５】これらの結果を夫々下記表９〜１０に記載
する。

【０１０６】

【表９】

【０１０７】

【表１０】

【０１０８】実施例７の錠剤の溶解プロフィルは、実施
例１の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類似しているこ
とが証明された。同様に、実施例８の錠剤の溶解プロフ
ィルは、実施例２の錠剤の溶解プロフィルと実質的に類
似していることが証明された。

【０１０９】これらの結果は、放出制御錠剤を開発する
とき、別の（より微細な）粒子サイズのアセトアミノフ
ェン粉末を使用した溶解に関する変動が許容可能である
ことを示しており、このことは、水不溶性の医薬品に関
して驚くべき発見である。５％の放出制御被覆物につい
ての総ての実施例のデータを図１でも図示する。図１か
ら、実施例１、３、５及び７の溶解が事実上重なり合う
ことが判る。斯くして、同一の原料若しくは別のロット
の原料、または粒子サイズが異なる原料の別のロットで
あってさえ、１つのバッチと別のバッチで優れた再現性
を示している。同様に、実施例２、４、６及び８の錠剤
の10％放出制御被覆物についての結果を図２に示す。

【０１１０】

【実施例９〜１０】 溶解結果の再現性 放出制御被覆物で上部被覆された即時放出コデイン／Ａ
ＰＡＰコア 第２の活性成分を即時放出コアに加えた場合に得られる
溶解プロフィルが許容できる程類似しているか否かを決
定するために、実施例９及び１０を準備したが、その
際、新しいバッチは、５分間乾燥混合する前にアセトア
ミノフェンとポリビニルピロリドンとの粉末混合物にコ
デイン塩基を加えた以外は実施例１〜２の錠剤（放出制
御被覆物で被覆された即時放出ＡＰＡＰ錠剤）に従って
製造した。リン酸コデインは、ＡＰＡＰと比べて比較的
可溶性の医薬品である。

【０１１１】実施例１〜２に関して上記したのと同じ方
法で錠剤を製造し、被覆し、そして硬化させる。実施例
９の錠剤は、重量が約５％増加するまで被覆し（平均錠
剤重量、758.6mg ）、一方実施例１０の錠剤は、重量が
約10％増加するまで被覆する（平均錠剤重量、799.4mg
）。その後、上記したのと同じＵＳＰバスケット法、3
7℃、100RPMによって溶解試験を実施した。

【０１１２】実施例９〜１０の錠剤の最終組成を下記表
１１〜１２に記載する。実施例９の溶解結果を下記表１
３〜１４に記載し、実施例１０の溶解結果を下記表１５
及び１６に記載する（溶解はＡＰＡＰ及びコデインに関
して別々に報告する）。

【０１１３】

【表１１】

【０１１４】

【表１２】

【０１１５】

【表１３】

【０１１６】

【表１４】

【０１１７】

【表１５】

【０１１８】

【表１６】

【０１１９】実施例９の錠剤のＡＰＡＰの溶解プロフィ
ルは、実施例１、３、５及び７の錠剤の溶解プロフィル
と実質的に類似していることが証明された。同様に、こ
のデータも図３に示す。実施例１０の錠剤中のＡＰＡＰ
は、実施例２、４、６及び８の錠剤の溶解プロフィルと
実質的に類似していることが証明された。このデータを
図４に示す。

【０１２０】これらの結果は、コアの追加的な医薬品含
量とは関係なく、放出制御被覆物が溶解における制御因
子であることを示している。

【０１２１】

【比較実施例１１〜１２】 リン酸コデイン45mg／ＡＰＡＰ450mg の放出制御マトリ
ックス錠剤 比較実施例１１〜１２では、最終製品の溶解プロフィル
をバッチ対バッチに基づいて比較するために、リン酸コ
デイン／ＡＰＡＰの放出制御マトリックス錠剤の２つの
別個のバッチを同一の処方及び製造技術で製造した。

【０１２２】比較実施例１１及び１２の最終製品は、下
記表１７に記載する組成を有している。

【０１２３】

【表１７】

【０１２４】比較実施例１１〜１２の錠剤は次のように
して製造した。リン酸コデイン、ＡＰＡＰ及び予めゼラ
チン化したコーンスターチをコレット混合機中で約５分
間混合する。次に、適量の精製水を使用して粉末を顆粒
化する。バッチを顆粒化した後、湿潤顆粒は、60℃の流
入空気温度の流動床乾燥機中で顆粒が篩分けするのに十
分な程乾燥するまで乾燥させる。顆粒が十分乾燥したと
き、#8のメッシュスクリーンを通過させ、そしてその後
コレット混合機に入れる。

【０１２５】必要量のセトステアリルアルコールを熔融
させ、その後混合し乍ら、熔融したワックスを顆粒中に
約１分間で加える。ワックスがけした顆粒を室温に冷却
し、その後#12 のメッシュスクリーンを通過させる。篩
分けした後、顆粒をコレット混合機に入れ、タルク及び
ステアリン酸マグネシウムで潤滑化する。次に、顆粒を
圧縮して適当な重量及び堅さの錠剤とする。

【０１２６】十分な量の精製水中にオパドライ ブルー
（Opadry Blue ）ＹＳ−1 −4026を分散させて、適量の
膜被覆用懸濁物を製造し、その後回転パン中で膜被覆す
る。

【０１２７】本明細書で比較実施例１２と特定した別個
の錠剤バッチについては、上記方法に従う。

【０１２８】次に、比較実施例１１の錠剤（平均錠剤重
量、696.6mg ）を溶解試験に付す。製剤から２つの医薬
品の夫々のインビトロ放出速度を決定するために、溶解
試験は製剤中の２つの医薬品、リン酸コデイン及びＡＰ
ＡＰに関して別々に実施した。溶解試験は、上記したＵ
ＳＰバスケット法、37℃、100RPMによって実施した。こ
れらの結果を下記表１８及び１９に記載する。

【０１２９】

【表１８】

【０１３０】

【表１９】

【０１３１】比較実施例１２の錠剤（平均錠剤重量、71
4mg ）について同様に溶解試験を実施した。結果を下記
表２０及び２１に記載する。

【０１３２】

【表２０】

【０１３３】

【表２１】

【０１３４】比較実施例１１及び１２の製剤のリン酸コ
デイン及びＡＰＡＰについての溶解プロフィルを図５及
び６に図示する。容易に確認できるように、比較的可溶
性の医薬品、リン酸コデインに関する製剤のバッチ対バ
ッチのインビトロ溶解変動性は許容できる程小さかっ
た。然し乍ら、比較的不溶性の医薬品、ＡＰＡＰに関す
る製剤のバッチ対バッチのインビトロ溶解変動性は許容
できない程大きかった。

【０１３５】

【比較実施例１３〜１４】 リン酸コデイン45mg／ＡＰＡＰ450mg の放出制御マトリ
ックス錠剤 比較実施例１３〜１４では、最終製品の溶解プロフィル
をバッチ対バッチに基づいて比較するために、リン酸コ
デイン／ＡＰＡＰの放出制御マトリックス錠剤の２つの
別個のバッチを同一の処方及び製造技術で製造した。製
剤からの医薬品の放出を制御するために、制御マトリッ
クスにも依存し乍ら、比較実施例１３〜１４の製剤では
幾らか異なって製剤化された。比較実施例１３及び１４
の最終製品は下記表２２に記載する組成を有している。

【０１３６】

【表２２】

【０１３７】比較実施例１３〜１４の錠剤は次のように
して製造した。リン酸コデイン、ＡＰＡＰ、アクジソル
（Acdisol ）及び予めゼラチン化したコーンスターチを
コレット混合機中で約５分間混合する。次に、この混合
した粉末を適量の精製水を使用して顆粒化する。バッチ
を顆粒化した後、湿潤顆粒は、流動床乾燥機中で顆粒が
篩分けするのに十分な程乾燥するまで乾燥させる。顆粒
が十分乾燥したとき、篩を通過させ、その後、コレット
混合機に入れる。必要量のセトステアリルアルコール及
びカーボワックス 8000 を熔融させ、その後混合し乍
ら、熔融したワックスを顆粒に加える。ワックスがけし
た顆粒を室温に冷却し、その後#12 のメッシュスクリー
ンを通過させる。篩分けした後、顆粒をコレット混合機
に入れ、混合し乍らタルク及びステアリン酸マグネシウ
ムで潤滑化する。次に、顆粒を適当な重量で圧縮する。

【０１３８】十分な精製水中にオパドライ ブルーＹＳ
−1 −4026を分散させて、適量の膜被覆用懸濁物を製造
し、その後、回転パン中で膜被覆する。錠剤を被覆した
後に、45℃のインキュベーター中で48時間硬化させる。

【０１３９】次に、比較実施例１３の錠剤（平均錠剤重
量、663.7mg ）を溶解試験に付す。製剤から２つの医薬
品の夫々のインビトロ放出速度を決定するために、溶解
試験は製剤中の２つの医薬品、リン酸コデイン及びＡＰ
ＡＰに関して別々に実施した。溶解試験は、上記したＵ
ＳＰバスケット法、37℃、100RPMによって実施した。こ
れらの結果を下記表２３及び２４に記載する。

【０１４０】

【表２３】

【０１４１】

【表２４】

【０１４２】比較実施例１４の錠剤（平均錠剤重量、68
0.7mg ）について同様に溶解試験を実施した。結果を下
記表２５及び２６に記載する。

【０１４３】

【表２５】

【０１４４】

【表２６】

【０１４５】上記で示した結果から容易に確認できるよ
うに、比較的可溶性の医薬品、リン酸コデインに関する
製剤のバッチ対バッチのインビトロ溶解変動性は許容で
きる程小さかった。然し乍ら、比較的不溶性の医薬品、
ＡＰＡＰに関する製剤のバッチ対バッチのインビトロ溶
解変動性は許容できない程大きかった。比較実施例１３
〜１４のインビトロ溶解結果によって、比較的不溶性の
医薬品の放出制御製品を製剤化しようと試みるときに生
じるバッチ対バッチの溶解変動性問題が更に確認され
た。

【０１４６】上記で提供した実施例は排他的であること
を意味しない。本発明の多数の他の変法は、当該技術分
野の熟練者に自明であり、本件特許請求の範囲の範囲内
にあると考えられる。

【図面の簡単な説明】 以下の図面は、本発明の実施態様を説明するものであっ
て、特許請求の範囲に包含される本発明の範囲の限定を
意味するものではない。

【図１】実施例１、３、５及び７で得られた溶解性を図
示するものである。

【図２】実施例２、４、６及び８で得られた溶解性を図
示するものである。

【図３】実施例９の溶解性を実施例１、３、５及び７で
得られた溶解性と比較して図示するものである。

【図４】実施例１０の溶解性を実施例２、４、６及び８
で得られた溶解性と比較して図示するものである。

【図５】比較実施例１１で得られた溶解性を図示するも
のである。

【図６】比較実施例１２で得られた溶解性を図示するも
のである。

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 約５mg／ml未満かまたはそれと同等の水
   溶解度を有する治療的に活性ある不溶性物質を含有する
   即時放出錠剤コア及び該コア上に形成された膜被覆物か
   ら成る経口投与用の持続性放出錠剤であって、上記錠剤
   コアは、治療効果を与えるのに十分な量の上記治療的活
   性物質を含有しており、上記膜被覆物は、上記被覆錠剤
   を水溶液に暴露したとき、上記治療的活性物質を持続し
   て放出させるのに十分な量の疎水性材料からなっている
   ことを特徴とする持続性放出被覆を有する不溶性医薬品
   の即時放出錠剤。
2. 【請求項２】 約300mg から約500mg までのアセトアミ
   ノフェン並びにヒドロモルホン、オキシコドン、ジヒド
   ロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、
   ブプレノルフィン、上記の何れかの塩、及び上記の何れ
   かの混合物からなる群から選択される治療的に有効量の
   鎮痛剤を含有する即時放出錠剤コアから成る経口投与用
   の持続性放出錠剤であって、上記即時放出錠剤コアは、
   該錠剤コアを0.1 Ｎ 塩酸900ml 中に入れるとき45分で
   75％以上のアセトアミノフェンの溶解を齎らし、上記錠
   剤コアは、上記アセトアミノフェン及び上記鎮痛剤を少
   なくとも約12時間の長期間に亘って被覆錠剤から放出さ
   せるのに十分な量の疎水性材料で被覆されていることを
   特徴とする持続性放出被覆を有する不溶性医薬品の即時
   放出錠剤。
3. 【請求項３】 約５mg／ml未満かまたはそれと同等の水
   溶解度を有する治療的に活性ある不溶性物質を含有する
   即時放出錠剤コアから成る経口投与用の持続性放出錠剤
   であって、上記錠剤コアは治療効果を与えるのに十分な
   量の上記治療的活性物質を含有しておりそして上記錠剤
   コアは、米国薬局方のパドル法によって約1.6 から約7.
   2 の間のｐＨの緩衝水溶液900ml 中37℃、100rpmで測定
   するとき、１時間後に12.5から42.5％（重量）を放出
   し、２時間後に25から56％（重量）を放出し、４時間後
   に45から75％（重量）を放出しそして６時間後に55から
   85％（重量）を放出する投与形態のインビトロ溶解速度
   を可能にする疎水性材料からなる持続性放出膜被覆物で
   被覆されていることを特徴とする持続性放出被覆を有す
   る不溶性医薬品の即時放出錠剤。
4. 【請求項４】 上記膜被覆物が、上記治療的に活性ある
   不溶性物質を持続して放出させるのに十分であり、そし
   て効果を約８から約24時間持続させるのに十分である請
   求項１〜３記載の錠剤。
5. 【請求項５】 上記の治療的に活性ある不溶性物質が、
   アセトアミノフェン、ナプロキセン及びインドメタシン
   からなる群から選択される請求項１〜４記載の錠剤。
6. 【請求項６】 上記第２の治療的活性物質が、上記の治
   療的に活性ある不溶性物質と比較して水に比較的可溶性
   であり、そして抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、抗炎症剤、胃
   腸薬、制吐剤、抗てんかん剤、血管拡張剤、鎮咳剤、去
   痰剤、抗喘息剤、鎮痙剤、ホルモン剤、利尿剤、抗血圧
   低下剤、気管支拡張剤、抗炎症性ステロイド剤、抗ウイ
   ルス剤、抗生物質、抗痔性剤、催眠薬、向精神薬、止瀉
   薬、粘液破壊薬、鎮静剤、充血除去剤、緩下剤、制酸
   剤、ビタミン剤、及び興奮剤からなる群から選択され、
   錠剤コアが、治療効果を与えるのに十分な量の第２の治
   療的に活性ある物質から成る請求項１〜５記載の錠剤。
7. 【請求項７】 上記の治療的に活性ある不溶性物質が、
   アセトアミノフェンであり、そして上記第２の治療的に
   活性ある物質が、ヒドロモルホン、オキシコドン、ヒド
   ロコデイン、コデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、
   ブプレノルフィン、上記の何れかの塩、及び上記の何れ
   かの混合物からなる群から選択される請求項１〜６記載
   の錠剤。
8. 【請求項８】 上記疎水性材料が、ワックスまたはワッ
   クス様材料、セラック、ゼイン、脂肪族アルコール、硬
   化植物油、水不溶性セルロース材料、アクリルポリマ
   ー、及び上記の何れかの混合物からなる群から選択され
   る請求項１〜７記載の錠剤。
9. 【請求項９】 約300mg から約500mg までのアセトアミ
   ノフェン及び約５から約10mgまでのオキシコドンから成
   る請求項６記載の錠剤。
10. 【請求項１０】 上記錠剤コアが、上記疎水性材料で被
    覆されて、重量が約３から約20パーセントまでの値で増
    加している請求項１〜９記載の錠剤。
11. 【請求項１１】 上記の第２の治療的活性物質が、約５
    mgから約10mgまでのオキシコドン及び約15mgから約60mg
    までのリン酸コデインからなる群から選択される請求項
    ６記載の錠剤。
12. 【請求項１２】 治療効果を与えるのに十分な量の治療
    的に活性ある不溶性物質を含有する即時放出錠剤コア
    を、上記製剤を水溶液に暴露したとき上記治療的に活性
    ある不溶性物質を長時間に亘って所望の速度で再現可能
    に放出するような疎水性材料の放出制御被覆物で被覆す
    ることから成り、上記治療的に活性ある不溶性物質が、
    ５mg／ml未満かまたはそれと同等の水溶解度を有してい
    ることを特徴とする治療的に活性ある不溶性物質の持続
    性放出経口製剤の製造方法。
13. 【請求項１３】 上記の治療的に活性ある不溶性物質
    が、アセトアミノフェンであり、更にヒドロモルホン、
    オキシコドン、ジヒドロコデイン、コデイン、ジヒドロ
    モルヒネ、モルヒネ、ブプレノルフィン、上記の何れか
    の塩、及び上記の何れかの混合物からなる群から選択さ
    れる治療的に活性ある可溶性物質の有効量を上記錠剤中
    に導入することから成ることを特徴とする請求項１２記
    載の治療的に活性ある不溶性物質の持続性放出経口製剤
    の製造方法。
14. 【請求項１４】 上記の即時放出錠剤を、可塑化した製
    薬的に許容可能なアクリルポリマーの分散水溶液で被覆
    し、上記の可塑化アクリルポリマー被覆物を可塑化アク
    リルポリマー分散水溶液のガラス転移温度以上の温度
    で、被覆錠剤が安定な溶解プロフィルを齎らす終末点に
    達するまで硬化させることから成り、上記終末点は、硬
    化直後の被覆錠剤の溶解プロフィルを約37℃から約40℃
    までの温度及び約75％から約80％までの相対湿度で３ヶ
    月間の加速貯蔵条件に暴露した後の被覆錠剤の溶解プロ
    フィルと比較することによって決定される請求項１２〜
    １３記載の治療的に活性ある不溶性物質の持続性放出経
    口製剤の製造方法。
15. 【請求項１５】 上記被覆物が、可塑化エチルセルロー
    ス分散水溶液のガラス転移温度以上の温度及び約60％か
    ら約100 ％までの相対湿度で、被覆錠剤が安定な溶解プ
    ロフィルを齎らす終末点に達するまで硬化させた可塑化
    エチルセルロース分散水溶液から成り、上記終末点は硬
    化直後の錠剤の溶解プロフィルを約37℃から約40℃まで
    の温度及び約75％から約80％までの相対湿度で３ヶ月間
    の加速貯蔵条件に暴露した後の被覆錠剤の溶解プロフィ
    ルと比較することによって決定される請求項１２〜１３
    記載の治療的に活性ある不溶性物質の持続性放出経口製
    剤の製造方法。
16. 【請求項１６】 治療効果を与えるのに十分な量の治
    療的活性物質からなる即時放出固形錠剤コアを製造し、
    上記治療的活性物質が、約５mg／ml未満かまたはそれと
    同等の溶解度を有している；米国薬局方のパドル法によ
    って900ml の緩衝水溶液（1.6 から7.2 の間のｐＨ）中
    37℃、100rpmで測定するとき、１時間後に12.5％から4
    2.5％（重量）を放出し、２時間後に25％から55％（重
    量）を放出し、４時間後に45％から75％（重量）を放出
    し、６時間後に55％から85％（重量）を放出する溶解速
    度で上記製剤が上記治療的に活性ある不溶性物質を再現
    可能に放出するような疎水性材料で上記錠剤コアを被覆
    してある錠剤を患者に投与することから成る治療的に活
    性ある不溶性物質を含有する製薬製剤の或る投与量で長
    時間に亘って患者を治療する方法。