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JPH07215977A - プロテインキナーゼｃ阻害物質 - Google Patents

プロテインキナーゼｃ阻害物質

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JPH07215977A
JPH07215977A JP6299399A JP29939994A JPH07215977A JP H07215977 A JPH07215977 A JP H07215977A JP 6299399 A JP6299399 A JP 6299399A JP 29939994 A JP29939994 A JP 29939994A JP H07215977 A JPH07215977 A JP H07215977A
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bis
dione
alkyl
indolyl
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マイケル・ロバート・ジローセク
Iii John H Mcdonald
ジョン・ハンプトン・マクドナルド・ザ・サード
Christopher John Rito
クリストファー・ジョン・リトー
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式 〔式中、Ｗは−Ｏ−，−Ｓ−，−ＳＯ−，−ＳＯ２−，
−ＣＯ−，Ｃ２〜６アルキレンなど、Ｘ及びＹはＣ
１〜４アルキレン、置換アルキレンなど、Ｒ１は水素、
ハロ、Ｃ１〜４アルキルなど、Ｒ２は水素、ＣＨ３ＣＯ
−，ＮＨ２又はヒドロキシ、ｍは０，１，２又は３を示
す〕で表される化合物、この化合物の製造方法、それを
活性成分として含有する医薬製剤、およびそれを哺乳動
物においてプロテインキナーゼＣを阻害するために使用
する方法。 【効果】 上記式で示される化合物はプロテインキナー
ゼＣをアイソザイム選択的に強力に阻害する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、プロテインキナーゼＣ
を強力に阻害する新規なビス-インドールマレイミド大
環状誘導体、該誘導体の製造方法、および該誘導体を活
性成分として含有する医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】プロテインキナーゼＣ(ＰＫＣ)は、セリ
ン／トレオニンキナーゼとして作用する密接に関連した
酵素のファミリーからなる。プロテインキナーゼＣは、
細胞-細胞信号、遺伝子発現ならびに細胞分化および増
殖の制御において重要な役割を果たしている。現在、組
織分布、酵素特異性および調節において異なるＰＫＣの
少なくとも１０個の既知のアイソザイムが存在する。Ni
shizuka Y. Annu.Rev. Biochem. 58: 31-44 (1989); Ni
shizuka Y. Science 258: 607-614 (1992)。プロテイン
キナーゼＣアイソザイムは、長さが５９２〜７３７個の
アミノ酸の範囲の単一ポリペプチド鎖である。アイソザ
イムは、リンカーペプチドにより結合された調節ドメイ
ンおよび触媒ドメインを含む。さらに調節および触媒ド
メインを定常および可変領域にさらに分けることができ
る。プロテインキナーゼＣの触媒ドメインは他のプロテ
インキナーゼにおいて見られる触媒ドメインに非常に類
似しているが、調節ドメインはＰＫＣアイソザイムに独
特のものである。ＰＫＣアイソザイムはその群中、アミ
ノ酸レベルで４０〜８０％相同を示す。しかし、１個の
アイソザイムの異種間の相同は通常は９７％より大き
い。
【０００３】プロテインキナーゼＣは、膜リン脂質、カ
ルシウムおよびある種の膜脂質、例えばホスホリパーゼ
の活性に反応して遊離するジアシルグリセロールを含む
多くの因子によりアロステリックに調節される膜結合性
酵素である。Bell,R.M.およびBurns,D.J., J.Biol.Che
m. 266: 4661-4664 (1991); Nishizuka,Y. Science 25
8: 607-614 (1992)。プロテインキナーゼＣアイソザイ
ム、α、β-１、β-２およびγは、完全な活性化のため
に膜リン脂質、カルシウムおよびジアシルグリセロール
／ホルボールエステルを必要とする。ＰＫＣのδ、ε、
η、およびθ型はそれらの活性化の様式においてカルシ
ウム非依存性である。ＰＫＣのζおよびλ型はカルシウ
ムおよびジアシルグリセロールの両方に非依存性であ
り、それらの活性化に膜リン脂質のみを必要とすると考
えられている。
【０００４】１または２個のプロテインキナーゼＣアイ
ソザイムのみが、特定の疾患状態に関与しているであろ
う。例えば、糖尿病において見られる血中グルコース濃
度の上昇は血管組織におけるβ-２アイソザイムのアイ
ソザイム特異的上昇を導く。Inoguchiら, Proc.Natl.Ac
ad.Sci.USA 89: 11059-11065 (1992)。ヒト血小板にお
けるβアイソザイムの糖尿病関連の上昇は、アゴニスト
に対するそれらの改変された応答に相関している。Bast
yr III,E.J.およびLu,J. Diabetes 42: (Suppl.1) 97A
(1993)。ヒトビタミンＤレセプターはプロテインキナー
ゼＣβにより選択的にリン酸化されることが示されてい
る。このリン酸化はレセプターの機能における改変と関
連している。Hsiehら, Proc.Natl.Acad.Sci.USA 88: 93
15-9319(1991); Hsiehら, J.Biol.Chem. 268: 15118-15
126 (1993)。さらに、最近の研究は、β-２アイソザイ
ムが赤白血病細胞増殖を担い、αアイソザイムはこれら
同じ細胞における巨核球分化に関与することを示してい
る。Murrayら, J.Biol.Chem. 268: 15847-15853 (199
3)。
【０００５】プロテインキナーゼＣアイソザイムの偏在
する性質および生理学におけるそれらの重要な役割は、
非常に選択的なＰＫＣ阻害物質を生み出すための動機を
提供する。疾患状態に対するある種のアイソザイムの関
連を示す証拠があるとすれば、他のＰＫＣアイソザイム
および他のプロテインキナーゼに比較して１または２の
プロテインキナーゼＣアイソザイムに選択的な阻害化合
物は優れた治療薬であると仮定するのは妥当である。こ
のような化合物はそれらの特異性により、比較的大きな
効力および比較的低い毒性を示すはずである。
【０００６】微生物インドーロカルバゾール、スタウロ
スポリン(staurosporine)は、酵素の触媒ドメインと相
互作用するプロテインキナーゼＣの強力な阻害物質であ
る。Tamaokiら, Biochem.Biophys.Res.Commun. 135: 39
7-402 (1986); Grossら, Biochem.Pharmacol. 40: 343-
350 (1990)。しかし、この分子および密接に関連した化
合物の治療的有用性は、他のプロテインキナーゼと比較
したプロテインキナーゼＣへの特異性の欠失により限定
されている。Ruegg,U.T.およびBurgess,G.M.,Trends Ph
armacol.Sci. 10: 218-220 (1989)。選択性のこの欠失
はこのクラスの分子における容認できない毒性の結果を
与える。
【０００７】スタウロスポリンに関連した別のクラスの
化合物、ビスインドールマレイミドが最近の研究の焦点
である。Davisら, FEBS Lett. 259: 61-63 (1989); Two
emyら, Biochem.Biophys.Res.Commun. 171: 1087-1092
(1990); Toullecら, J.Biol.Chem. 266: 15771-15781
(1991); Davisら, J.Med.Chem. 35: 994-1001 (1992);
Bitら, J.Med.Chem. 36: 21-29 (1993)。これら化合物
の一部は他のプロテインキナーゼに比較してプロテイン
キナーゼＣへの選択性を示している。
【０００８】プロテインキナーゼＣに対する特異性を示
す化合物が発見されているが、アイソザイム選択性に関
してはほとんど知られていない。例えば、スタウロスポ
リンのアイソザイム選択性の分析は、他のアイソザイム
に比較してζアイソザイムの乏しい阻害を除いてアイソ
ザイム選択性をほとんど示していない。McGlynnら, J.C
ell.Biochem. 49: 239-250 (1992); Ward,N.E.およびO'
Brian,C.A., Molec.Pharmacol. 41: 387-392 (1992)。
ＰＫＣ選択性化合物、３-[１-(３-ジメチルアミノプロ
ピル)-インドール-３-イル]-４-(１Ｈ-インドール-３-
イル)-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオンの研究は、カルシウ
ム依存性アイソザイムに対するわずかな選択性を示す。
Toullecら, J.Biol.Chem. 266: 15771-15781 (1991)。
この化合物の後の研究は、β-１およびβ-２アイソザイ
ムと比較してαに対していかなる差異も観察しなかった
かあるいはわずかな選択性を観察した。Martiny-Baron
ら, J.Biol.Chem. 268: 9194-9197 (1993); Wilkinson
ら, Biochem.J. 294: 335-337(1993)。従って、何年も
の研究および他のプロテインキナーゼに対してプロテイ
ンキナーゼＣを阻害する化合物のクラスの同定にもかか
わらず、治療的に有効なアイソザイム選択的阻害物質に
対する必要性が依然として存在する。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規で強力
なプロテインキナーゼＣ阻害物質を提供する。本発明の
化合物は他のプロテインキナーゼに比較してプロテイン
キナーゼＣに選択的であり、非常に驚くべきことに高度
にアイソザイム-選択的である。選択的阻害物質として
該化合物は、真性糖尿病およびその合併症、虚血、炎
症、中枢神経系疾患、心臓血管疾患、皮膚科学的疾患お
よび癌に関連した病状を治療する際に有用である。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式Ｉで
示される化合物を提供する：
【化２】 [式中、Ｗは-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ-、-ＳＯ2-、-ＣＯ-、Ｃ
2〜Ｃ6アルキレン、置換されたアルキレン、Ｃ2〜Ｃ6ア
ルケニレン、-アリール-、-アリール(ＣＨ2)mＯ-、-複
素環-、-複素環-(ＣＨ2)mＯ-、-融合した二環-、-融合
した二環-(ＣＨ2)mＯ-、-ＮＲ3-、-ＮＯＲ3-、-ＣＯＮ
Ｈ-、または-ＮＨＣＯ-であり；ＸおよびＹは独立して
Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、置換されたアルキレンであるか、
またはＸ、ＹおよびＷが一緒になって-(ＣＨ2)n-ＡＡ-
を形成し；Ｒ1は独立して水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロアルキル、
ニトロ、ＮＲ4Ｒ5、または-ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル）であり；Ｒ２は水素、ＣＨ3ＣＯ-、ＮＨ2、または
ヒドロキシであり；Ｒ3は水素、(ＣＨ2)mアリール、Ｃ1
〜Ｃ4アルキル、-ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＣＯＮ
Ｒ4Ｒ5、-(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ2、-ＳＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル)、-ＳＯ2(ＮＲ4Ｒ5)、または-ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル)であり；Ｒ4およびＲ5は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル、フェニル、ベンジル、またはそれらが結合して
いる窒素と一緒になって飽和または不飽和の５または６
員環を形成し；ＡＡはアミノ酸残基であり；ｍは独立し
て０、１、２、または３であり；そしてｎは独立して
２、３、４、または５である]。
【００１１】さらに上記の化合物の新規な中間体が提供
される。これら中間体は、以下の式IIで示される化合物
である：
【化３】 [式中、Ｖは-Ｏ-またはＮ-ＣＨ3であり；Ｗは-Ｏ-、-Ｓ
-、-ＳＯ-、-ＳＯ2-、-ＣＯ-、Ｃ2〜Ｃ6アルキレン、置
換されたアルキレン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニレン、-アリー
ル-、-アリール(ＣＨ2)mＯ-、-複素環-、-複素環-(ＣＨ
2)mＯ-、-融合した二環-、-融合した二環-(ＣＨ2)mＯ
-、-ＮＲ3-、-ＮＯＲ3-、-ＣＯＮＨ-、または-ＮＨＣＯ
-であり；ＸおよびＹは独立してＣ1〜Ｃ4アルキレン、
置換されたアルキレンであるか、またはＸ、ＹおよびＷ
が一緒になって-(ＣＨ2)n-ＡＡ-を形成し；Ｒ1は独立し
て水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜
Ｃ4アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、ＮＲ4Ｒ5、ま
たは-ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)であり；Ｒ3は水素、
(ＣＨ2)mアリール、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、-ＣＯＯ(Ｃ1〜
Ｃ4アルキル)、-ＣＯＮＲ4Ｒ5、-(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ2、-Ｓ
Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＳＯ2(ＮＲ4Ｒ5)、または-Ｓ
Ｏ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)であり；Ｒ4およびＲ5は独立し
て水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニル、ベンジル、また
はそれらが結合している窒素と一緒になって飽和または
不飽和の５または６員環を形成し；ＡＡはアミノ酸残基
であり；ｍは独立して０、１、２、または３であり；そ
してｎは独立して２、３、４、または５である]。
【００１２】本発明の別の態様は、式IIの化合物を製造
する方法であって、以下の工程からなる：約１.５モル
〜約０.００１モルの濃度の以下の式で示される化合
物：
【化４】 [式中、ＶはＯまたはＮ-ＣＨ3であり；Ｒ1は独立して水
素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、ＮＲ4Ｒ5、または-
ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)であり；ｍは独立して０、
１、２、または３である]と約１.５モル〜約０.００１
モルの濃度の以下の式で示されるアルキル化剤：
【化５】 [式中、Ｌは脱離基であり；Ｗは-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ-、-
ＳＯ2-、-ＣＯ-、Ｃ2〜Ｃ6アルキレン、置換されたアル
キレン、Ｃ2〜Ｃ6アルケニレン、-アリール-、-アリー
ル(ＣＨ2)mＯ-、-複素環-、-複素環-(ＣＨ2)mＯ-、-融
合した二環-、-融合した二環-(ＣＨ2)mＯ-、-ＮＲ3-、-
ＮＯＲ3-、-ＣＯＮＨ-、または-ＮＨＣＯ-であり；Ｘお
よびＹは独立してＣ1〜Ｃ4アルキレンまたは置換された
アルキレンであり；Ｒ3は水素、(ＣＨ2)mアリール、Ｃ1
〜Ｃ4アルキル、-ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＣＯＮ
Ｒ4Ｒ5、-(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ2、-ＳＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル)、-ＳＯ2(ＮＲ4Ｒ5)、または-ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル)であり；Ｒ4およびＲ5は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル、フェニル、ベンジル、またはそれらが結合して
いる窒素と一緒になって飽和または不飽和の５または６
員環を形成し；ｍは独立して０、１、２、または３であ
る]の混合物を約０.５〜約１０当量のＣs2ＣＯ3と、約
０.１mＬ/時〜約２.０mＬ/時の速度で極性非プロトン性
溶媒中で混和する。
【００１３】式IIの化合物を製造するためのさらに別の
方法は以下の工程からなる：約３モル〜約０.００１モ
ルの濃度の以下の式で示される化合物：
【化６】 [式中、Ｌ2は独立して脱離基であり；Ｖは-Ｏ-またはＮ
-ＣＨ3であり；Ｗは-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ-、-ＳＯ2-、-Ｃ
Ｏ-、Ｃ2〜Ｃ6アルキレン、置換されたアルキレン、Ｃ2
〜Ｃ6アルケニレン、-アリール-、-アリール(ＣＨ2)mＯ
-、-複素環-、-複素環-(ＣＨ2)mＯ-、-融合した二環-、
-融合した二環-(ＣＨ2)mＯ-、-ＮＲ3-、-ＮＯＲ3-、-Ｃ
ＯＮＨ-、または-ＮＨＣＯ-であり；ＸおよびＹは独立
してＣ1〜Ｃ4アルキレンまたは置換されたアルキレンで
あり；Ｒ1は独立して水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロアルキル、ニト
ロ、ＮＲ4Ｒ5、または-ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)で
あり；Ｒ3は水素、(ＣＨ2)mアリール、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル、-ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＣＯＮＲ4Ｒ5、-(Ｃ
＝ＮＨ)ＮＨ2、-ＳＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＳＯ2(ＮＲ
4Ｒ5)、または-ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)であり；Ｒ4お
よびＲ5は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニ
ル、ベンジル、またはそれらが結合している窒素と一緒
になって飽和または不飽和の５または６員環を形成し；
ｍは独立して０、１、２、または３である]を約０.５〜
約１０当量のＣs2ＣＯ3と、約０.１mＬ/時〜約２.０mＬ
/時の速度で極性非プロトン性溶媒中で混和する。
【００１４】本発明のさらに別の１つの態様はプロテイ
ンキナーゼＣを阻害する方法であり、この方法は式Ｉの
化合物の薬学的有効量をこのような治療を必要とする哺
乳動物に投与することからなる。さらにβ-１およびβ-
２プロテインキナーゼＣアイソザイムを選択的に阻害す
る方法であって、式Ｉの化合物の薬学的有効量をこのよ
うな治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる
方法が含まれる。
【００１５】さらに本発明は、虚血、炎症、中枢神経系
疾患、心臓血管疾患、皮膚科学的疾患および癌などの病
理においてプロテインキナーゼＣが役割を果している病
状を治療するための方法であって、式Ｉの化合物の薬学
的有効量をこのような治療を必要とする哺乳動物に投与
することからなる方法を提供する。
【００１６】本発明は糖尿病の合併症を治療する際に特
に有用である。従って、本発明は、真性糖尿病を治療す
るための方法であって、式Ｉの化合物の薬学的有効量を
このような治療を必要とする哺乳動物に投与することか
らなる方法をも提供する。
【００１７】本発明の最後の態様は、１またはそれ以上
の薬学的に許容し得る賦形剤、担体または希釈剤と共に
式Ｉの化合物を含む医薬製剤である。
【００１８】上記のように、本発明はプロテインキナー
ゼＣを選択的に阻害する式Ｉの化合物を提供する。本発
明の好ましい化合物は、-Ｘ-Ｗ-Ｙ部分が置換または未
置換であってよい４〜８原子を含む式Ｉの化合物であ
る。-Ｘ-Ｗ-Ｙ部分が６原子を含むのが最も好ましい。
【００１９】本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ1およ
びＲ2が水素であり；そしてＷが置換されたアルキレ
ン、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＣＯＮＨ-、-ＮＨＣＯ-または-ＮＲ3
-である式Ｉの化合物である。特に好ましい化合物は、
以下の式Ｉaで示される化合物である：
【化７】 [式中、Ｚは-(ＣＨ2)p-または-(ＣＨ2)p-Ｏ-(ＣＨ2)p-
であり；Ｒ6はヒドロキシ、-ＳＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、
(ＣＨ2)mアリール、-ＮＨ(アリール)、または-ＮＲ4Ｒ5
であり；Ｒ4は水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであり；Ｒ5
は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、またはベンジルであり；ｐ
は０、１または２であり；そしてｍは独立して２または
３である]。最も好ましい式Ｉaの化合物は、ＺがＣＨ2
であり、そしてＲ6が-ＮＨ2またはＮ(ＣＨ3)2である化
合物である。
【００２０】他の好ましい化合物は、Ｗが-Ｏ-であり、
Ｙが置換されたアルキレンであり、そしてＸがアルキレ
ンである化合物である。これら化合物は以下の式Ｉbで
示される：
【化８】 [式中、Ｚは-(ＣＨ2)p-であり；Ｒ6はＮＲ4Ｒ5であり；
Ｒ4およびＲ5は独立してＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルであ
り；ｐは０、１または２であり；そしてｍは独立して２
または３である]。最も好ましい式Ｉbの化合物は、ｐが
１であり、そしてＲ4およびＲ5がメチルである化合物で
ある。
【００２１】「ハロ」または「Halo」の用語は、フッ素、塩
素、臭素またはヨウ素を表す。
【００２２】「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」の用語は、１〜４炭素
原子を有する環式、直鎖式または分岐鎖式のアルキル基
を表し、例としてメチル、エチル、n-プロピル、イソプ
ロピル、シクロプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-
ブチル、t-ブチルなどが挙げられる。ハロアルキルは１
個またはそれ以上のハロ原子、好ましくは１〜３個のハ
ロ原子で置換されているアルキルである。ハロアルキル
の例にはトリフルオロメチルが挙げられる。Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシは-Ｏ-結合により共有結合したＣ1〜Ｃ4アルキ
ル基である。
【００２３】「Ｃ1〜Ｃ4アルキレン」の用語は１〜４個の
炭素を有する、-(ＣＨ2)r-の式(ｒは１〜４)で示される
直鎖アルキレン部分を表す。Ｃ1〜Ｃ4アルキレンの例に
は、メチレン、エチレン、トリメチレン、メチルエチレ
ン、テトラメチレンなどが含まれる。同様に、「Ｃ2〜Ｃ
6アルキレン」は２〜６個の炭素を有する、直鎖アルキレ
ン部分を表す。Ｃ2〜Ｃ6アルキレンは２〜４個の炭素を
有するアルキレンであるのが好ましい。
【００２４】「Ｃ2〜Ｃ6アルケニレン」の用語は、２〜６
個の炭素原子を有し、１またはそれ以上の二重結合、好
ましくは１または２個の二重結合を含む直鎖または分岐
鎖炭化水素を表す。Ｃ2〜Ｃ6アルケニレンの例にはエテ
ニレン、プロペニレン、１,３ブタジエンイルおよび１,
３,５-ヘキサトリエニルが含まれる。
【００２５】「アリール」の用語は置換または未置換フェ
ニルまたはナフチルを表す。アリールは所望によりヒド
ロキシ、カルボキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル、ハロアルキル、ニトロ、-ＮＲ4Ｒ5、-ＮＨＣＯ
(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＮＨＣＯ(ベンジル)、-ＮＨＣＯ
(フェニル)、ＳＨ、Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＯＣＯ(Ｃ
1〜Ｃ4アルキル)、-ＳＯ2(ＮＲ4Ｒ5)、-ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4
アルキル)、-ＳＯ2(フェニル)、またはハロから独立し
て選択される１または２個の基で置換されていてもよ
い。(ＣＨ2)mアリールの用語は好ましくはベンジルまた
はフェニルである。
【００２６】「置換されたアルキレン」の用語は、以下の
式で示される部分を表す：
【化９】 [式中、Ｚは-(ＣＨ2)p-または-(ＣＨ2)p-Ｏ-(ＣＨ2)p-
であり；Ｒ6はＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、(ＣＨ2)mアリール、(ＣＨ2)mアリールオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、
-ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＣＯＯ((ＣＨ2)mアリー
ル)、-ＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＮＲ4Ｒ5、-Ｎ(Ｒ4Ｒ
5)(ＯＲ5)、-ＮＨ(ＣＨ2)mアリール、-ＮＨ(ＣＨ2)mピ
リジル、-ＣＯＮＨ((ＣＨ2)mアリール)、-ＣＯＮＨ(Ｃ1
〜Ｃ4アルキル)、-ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＮＨ
ＣＯ(ＣＨ2)mアリール、-ＯＣＯＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル)、-ＯＣＯＮＨ(ＣＨ2)mアリール、-ＮＨＣＯＯ(アル
キル)、-ＮＨＣＯＯ(ベンジル)、-ＮＨＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4
アルキル)、-ＮＨＳＯ2(ＣＨ2)mアリール、-ＣＮ、-Ｓ
Ｈ、-Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-Ｓ(アリール)、-ＳＯ
2(ＮＲ4Ｒ5)、-ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＳＯ(Ｃ1〜
Ｃ4アルキル)、グリコシル、または複素環であり；Ｒ4
およびＲ5は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、フェニ
ル、ベンジルまたはそれらが結合している窒素と一緒に
なって飽和または不飽和の５または６員環を形成し；ｐ
は独立して０、１または２であり；そしてｍは独立して
０、１、２または３である]。好ましくはＺは-ＣＨ2-で
あり、そしてＲ6はＣ1〜Ｃ4アルキル、アリール、また
は-ＮＲ4Ｒ5である。
【００２７】「複素環」の用語は、安定な、置換または未
置換の、飽和または不飽和の５または６員環を表し、該
環は、硫黄、酸素および窒素からなる群から選択される
同じまたは異なる１〜４個のヘテロ原子を有し；複素環
が２つの隣接した炭素原子を含む場合には、-ＣＨ＝Ｃ
Ｈ-の式で示される基を形成するようにその隣接炭素原
子を構築することができる；ただし、(1)複素環が５員
を有している場合には、ヘテロ原子は２個以下の硫黄ま
たは２個以下の酸素原子を含むが両方は含まず；そして
(2)複素環が６員を有しており芳香族である場合は、硫
黄および酸素は存在しない。安定な構造を与えるいずれ
の炭素または窒素のところで複素環を結合させてもよ
い。Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキ
シ、アセチル、カルボキシ、ハロアルキル、ニトロ、-
ＮＲ4Ｒ5、-ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＮＨＣＯ
(ベンジル)、-ＮＨＣＯ(フェニル)、ＳＨ、Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4
アルキル)、-ＯＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＳＯ2(ＮＲ4
Ｒ5)、-ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＳＯ2(フェニル)、
またはハロから独立して選択される１または２個の基を
用いて複素環を置換してもよい。複素環の例にはピラゾ
ール、ピラゾリン、イミダゾール、アセチルイミダゾー
ル、イソキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、オ
キサゾール、１,３-ジオキソロン、チアゾール、オキサ
ジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ジピリジル、
ピリミジン、ピペリジン、モルホリン、ピラジン、ピロ
リジン、ピペリジン、ピペラジン、オキサゾリジノン、
イミドゾリジノンおよびアミノピリジンが含まれる。
【００２８】「グリコシル」の用語は、５または６個の炭
素を有する糖を表し、好ましくはアロシル、アルトロシ
ル、グルコシル、マンノシル、グロシル、イドシル、ガ
ラクトシル、タロシル、アラビノシル、キシロシル、リ
キソシル、ラムノシル、リボシル、デオキシフラノシ
ル、デオキシピラノシルおよびデオキシリボシルから選
択される。グリコースをアジド置換、Ｏ-アセチル化、
Ｏ-メチル化、アミノ、モノおよびジ-アルキルアミノ置
換、またはアシルアミノ置換してもよい。
【００２９】「融合した二環」の用語は、以下の式で示さ
れる安定な融合二環系を表す：
【化１０】 [式中、ヘテロは置換または未置換の、飽和または不飽
和の５または６員環を表し、該環は、硫黄、酸素および
窒素からなる群から選択される同じまたは異なる１〜３
個のヘテロ原子を有し；ヘテロが２つの隣接した炭素原
子を含む場合には、-ＣＨ＝ＣＨ-の式で示される基を形
成するようにその隣接炭素原子を構築することができ
る；ただし、(1)ヘテロ環が５員を有している場合に
は、ヘテロ原子は２個以下の硫黄または２個以下の酸素
原子を含むが両方は含まず；そして(2)ヘテロ環が６員
を有しており芳香族である場合は、硫黄および酸素は存
在しない。安定な構造を与えるいずれの炭素または窒素
のところで融合二環を結合させてもよい。Ｃ1〜Ｃ4アル
キル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、
ハロアルキル、ニトロ、-ＮＲ4Ｒ5、-ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ
4アルキル)、-ＮＨＣＯ(ベンジル)、-ＮＨＣＯ(フェニ
ル)、ＳＨ、Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＯＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4
アルキル)、-ＳＯ2(ＮＲ4Ｒ5)、-ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル)、-ＳＯ2(フェニル)、またはハロから独立して選択
される１または２個の基を用いて融合二環を置換しても
よい。融合二環の例には、インドール、イミダゾ(１,２
-a)ピリジン、ベンゾトリアゾール、ベンズイミダゾー
ル、ベンゾトリアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾキ
サチアゾール、キノリン、イソキノリン、フタラジン、
キナゾリン、キナゾリノン、キノキサリンおよびアミノ
イソキノリンが含まれる。
【００３０】「アミノ酸残基」の用語は以下の式で示され
る部分を示す：
【化１１】 [式中、Ｒはアミノ酸の可変側鎖を表し、そしてＲ7は水
素またはヒドロキシである]。アミノ酸の可変側鎖は、
カルボキシルおよびアミノ基も結合しているα-炭素原
子に結合した原子または基を表す。例えば、天然に存在
するアミノ酸の可変領域は以下の式で示される：
【化１２】 天然に存在するアミノ酸に加えて、アミノ酸残基の用語
は位置異性体および変異体を含む。アミノ酸残基により
表される位置異性体および変異体の例には以下のものが
含まれる：２-アミノアジピン酸(Ａad)、３-アミノアジ
ピン酸(bＡad)、β-アラニン(bＡla)、２-アミノ酪酸
(Ａbu)、４-アミノ酪酸(４Ａbu)、６-アミノカプロン酸
(Ａcp)、２-アミノヘプタン酸(Ａhe)、２-アミノイソ酪
酸(Ａib)、３-アミノイソ酪酸(bＡib)、２-アミノピメ
リン酸(Ａpm)、２,４-ジアミノ酪酸(Ｄbu)、デスモシン
(Ｄes)、２,２'-ジアミノピメリン酸(Ｄpm)、２,３-ジ
アミノプロピオン酸(Ｄpr)、Ｎ-エチルグリシン(ＥtＧl
y)、Ｎ-エチルアスパラギン(ＥtＡsn)、ヒドロキシリシ
ン(Ｈyl)、アロヒドロキシリシン(aＨyl)、３-ヒドロキ
シプロリン(３Ｈyp)、４-ヒドロキシプロリン(４Ｈy
p)、イソデスモシン(Ｉde)、アロ-イソロイシン(all
e)、ナフチルグリシン、Ｎ-メチルグリシン(ＭeＧly)、
Ｎ-メチルイソロイシン(ＭeＩle)、Ｎ-メチルリシン(Ｍ
eＬys)、ノルバリン(Ｎva)、ノルロイシン(Ｎle)、オル
ニチン(Ｏrn)、フェニルグリシン、シアノアラニン(Ｃ
Ａ)、γ-カルボキシグルタメート、Ｏ-ホスホセリン、
α-ナフチルアラニン(ＮＡ)、β-ナフチルアラニン(bＮ
Ａ)、Ｓ-ガラクトシルシステイン、グリシンアミド、Ｎ
-ホルミルメチオニン、チロシン-Ｏ-スルフェートな
ど。これらアミノ酸残基はＤまたはＬ配置のどちらかで
あろう。他に特定されない限りは、アミノ酸への言及は
Ｌ配置を指すであろう。
【００３１】本明細書中で用いる「脱離基」の用語は当業
者により理解されている。一般的に、脱離基は置換のた
めに結合している原子の電子親和性を高めるあらゆる基
または原子である。好ましい脱離基はトリフレート、メ
シレート、トシレート、イミデート、塩化物、臭化物、
ヨウ化物である。アルキル化剤がアミノ酸残基を含有す
る(すなわち、Ｘ、ＷおよびＹが連結して-(ＣＨ2)n-Ａ
Ａ-を形成する)ときには、カルボキシに結合する脱離基
はペンタフルオロフェニルエステルまたはパラ-ニトロ
フェニルエステルであるのが好ましい。
【００３２】本明細書中で用いる「カルボキシ保護基」の
用語は、化合物の他の官能基上で反応が行われている際
にカルボン酸基をブロックまたは保護するために通常用
いられる、カルボン酸基のエステル誘導体のいずれかを
意味する。用いられるカルボキシ保護基の種類は、誘導
体化されたカルボン酸が後の反応の条件に対して安定で
あり、分子の残りの部分を破壊することなく、適当な時
点で除去される限り限定されない。T.W.GreeneおよびP.
Wuts, 「有機合成における保護基」, John WileyおよびSo
ns, New York, N.Y., 1991, 第5章は、通常用いられる
保護基のリストを提供する。また、E.Haslam, 「有機化
学における保護基」, J.G.W.McOmie編, Plenum Press, N
ew York, N.Y., 1973を参照。関連の用語は「保護された
カルボキシ」であり、これはカルボキシ保護基を意味す
る。
【００３３】本明細書中で用いる「ヒドロキシ保護基」の
用語は、化合物の他の官能基上で反応が行われている際
にヒドロキシ基をブロックまたは保護するために通常用
いられる、ヒドロキシ基のエーテルまたはエステル誘導
体のいずれかを意味する。用いられるヒドロキシ保護基
の種類は、誘導体化されたヒドロキシ基が後の反応の条
件に対して安定であり、分子の残りの部分を破壊するこ
となく、適当な時点で除去される限り限定されない。T.
W.GreeneおよびP.Wuts, 「有機合成における保護基」, Jo
hn WileyおよびSons, New York, N.Y., 1991は、通常用
いられる保護基のリストを提供する。好ましいヒドロキ
シ保護基はtert-ブチルジフェニルシリルオキシ(ＴＢＤ
ＰＳ)、tert-ブチルジメチルシリルオキシ(ＴＢＤＭ
Ｓ)、トリフェニルメチル(トリチル)、メトキシトリチ
ルまたはアルキルまたはアリールエステルである。関連
用語は「保護されたヒドロキシ」であり、これはヒドロキ
シ保護基を意味する。
【００３４】本明細書中で用いる「アミノ保護基」の用語
は、化合物上の他の官能基を反応させている際にアミノ
官能基をブロックまたは保護するために通常用いられ
る、アミノ基の置換基を意味する。用いられるアミノ保
護基の種類は、誘導体化されたアミノ基が後の反応の条
件に対して安定であり、分子の残りの部分を破壊するこ
となく、適当な時点で除去される限り限定されない。T.
W.GreeneおよびP.Wuts,「有機合成における保護基」, 第7
章は、通常用いられる保護基のリストを提供する。ま
た、J.W.Barton, 「有機化学における保護基」, 第2章を
参照。好ましいアミノ保護基はt-ブトキシカルボニル、
フタルイミド、環状アルキルおよびベンジルオキシカル
ボニルである。関連用語「保護されたアミノ」は、定義し
たアミノ保護基で置換されたアミノ基を意味する。
【００３５】本明細書中で用いられる「-ＮＨ保護基」の
用語は、化合物上の他の官能基を反応させている際に-
ＮＨ官能基をブロックまたは保護するために通常用いら
れる、アミノ保護基のサブ-クラスを意味する。用いら
れる保護基の種類は、誘導体化されたアミノ基が後の反
応の条件に対して安定であり、分子の残りの部分を破壊
することなく、適当な時点で除去される限り限定されな
い。T.W.GreeneおよびP.Wuts, 「有機合成における保護
基」, 第7章, ページ362〜385は、通常用いられる保護基
のリストを提供する。好ましい-ＮＨ保護基はカルバメ
ート、アミド、アルキルまたはアリールスルホンアミド
である。関連用語「保護された-ＮＨ」は、定義した-ＮＨ
保護基で置換された基を意味する。
【００３６】本明細書中で用いる「薬学的有効量」の用語
は、哺乳動物においてＰＫＣ活性を阻害し得る本発明の
化合物の量を表す。本発明に従い投与される化合物の具
体的な用量は、勿論、投与される化合物、投与経路、治
療される具体的な病状、および類似する考慮を含むその
事例を取り巻く個々の状況により決定されるであろう。
本発明の化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、局所、静
脈内、筋肉内、または鼻腔内経路を含む様々な経路によ
り投与することができる。全ての適用のために、通常の
１日用量は、本発明の活性化合物を約０.０１mg/kg〜約
２０mg/kg含むであろう。好ましい１日用量は約０.０５
〜約１０mg/kgであり、理想的には約０.１〜約５mg/kg
であろう。しかし、局所投与のためには、通常の投与量
は罹患組織の１cm2当たり化合物約１〜約５００μgであ
る。好ましくは、化合物の適用量は約３０〜約３００μ
g/cm2の範囲であり、より好ましくは約５０〜約２００
μg/cm2であり、最も好ましくは約６０〜約１００μg/c
m2である。
【００３７】本明細書中で用いる「治療する」という用語
は、疾患、病状または異常に対抗する目的のための患者
の管理および介護を述べるものであり、症状または合併
症の開始を予防し、症状または合併症を緩和し、または
疾患、病状または異常を排除するための本発明の化合物
の投与を含む。
【００３８】「アイソザイム選択的」の用語は、プロテイ
ンキナーゼＣアイソザイム、α、γ、δ、ε、ζおよび
ηに対してプロテインキナーゼＣβ-１またはβ-２アイ
ソザイムを優先的に阻害することを意味する。通常、本
発明の化合物は、ＰＫＣアッセイにおいて測定した場合
にＰＫＣ β-１またはβ２アイソザイムの阻害に必要な
投与量とαプロテインキナーゼＣアイソザイムの同等の
阻害に必要な投与量において最小８倍の差異(好ましく
は１０倍の差異)を示す。本発明の化合物は阻害範囲全
域でこの差異を示し、ＩＣ50すなわち５０％阻害で例示
される。従って、アイソザイム-選択的な化合物は、そ
れらが他のＰＫＣアイソザイムを最小限に阻害するため
に、プロテインキナーゼＣのβ-１およびβ-２アイソザ
イムをはるかに低い濃度で阻害し、毒性は比較的低い。
【００３９】式Ｉの化合物は、それらの酸性部分のため
に、その薬学的に許容し得る塩基付加塩を含む。このよ
うな塩には、無機塩基、例えばアンモニウムおよびアル
カリおよびアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸
塩などから得られる塩、ならびに塩基性有機アミン、例
えば脂肪族および芳香族アミン、脂肪族ジアミン、ヒド
ロキシアルカミンなどから得られる塩が含まれる。ゆえ
に、本発明の塩を製造する際に有用なこのような塩基に
は、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリ
ウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミ
ン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノ
ールアミンなどが含まれる。
【００４０】さらに式Ｉの化合物は、塩基性部分のため
に薬学的に許容し得る酸付加塩として存在することがで
きる。このような塩を形成するために通常用いる酸に
は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸およびリン酸、ならびに有機酸、例えばｐ-トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ-ブロ
モフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安
息香酸、酢酸、および関連の無機および有機酸が含まれ
る。ゆえに、このような薬学的に許容し得る塩には、硫
酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、
リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン
酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸
塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アク
リル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、プロピ
オル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベ
リン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
２-ブチン-１,４-二酸塩、３-ヘキシン-２,５-二酸塩、
安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸
塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、キシレンスルホ
ン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フ
ェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、馬尿酸塩、β-ヒ
ドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナ
フタレン-１-スルホン酸塩、ナフタレン-２-スルホン酸
塩、マンデル酸塩などの塩が含まれる。
【００４１】薬学的に許容し得る塩に加えて、他の塩が
本発明に含まれる。それらは本発明の化合物の精製、他
の塩の製造または本発明の化合物または中間体の同定お
よび特性化における中間体として働く。
【００４２】また、式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る
塩は、水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムア
ミド、酢酸エチルなどを用いた様々な溶媒和物として存
在することができる。また、このような溶媒和物の混合
物を製造することができる。このような溶媒和物の供給
源は、結晶化の溶媒由来、製造または結晶化の溶媒中に
本来あるもの、またはこのような溶媒に付随するもので
あることができる。このような溶媒和物は本発明の範囲
内にある。
【００４３】式Ｉの化合物の様々な立体異性型が存在す
るであろうことは理解されるところであり；例えば、Ｗ
は置換されたアルキレン部分においてキラルな炭素原子
を含むであろう。本発明の化合物はラセミ体として製造
するのが普通であり、そのようにして好都合に用いるこ
とができるが、所望なら常法により個々のエナンチオマ
ーを単離または合成することができる。このようなラセ
ミ体および個々のエナンチオマーおよびそれらの混合物
は本発明の一部を形成する。
【００４４】さらに本発明は、式Ｉの化合物の薬学的に
許容し得るプロドラッグを包含する。プロドラッグと
は、化学的に修飾されており、その作用部位で生物学的
に不活性であるが、１またはそれ以上の酵素的または他
のインビボ工程により親の生物活性型へ分解または修飾
され得る薬物である。このプロドラッグは親とは異なる
薬物動力学的プロフィールを有するはずであり、粘膜上
皮を通じるさらに容易な吸収、さらに良好な塩形成また
は溶解性、および／または改善された全身的安定性(例
えば、血漿半減期の上昇)を可能にする。通常、このよ
うな化学的修飾は以下のものを含む： １）エステラーゼまたはリパーゼにより切断されるであ
ろうエステルまたはアミド誘導体； ２）特異的または非特異的プロテアーゼにより認識され
るであろうペプチド; ３）プロドラッグ形または修飾プロドラッグ形の膜選択
により、作用部位に蓄積する誘導体； または上記の１〜３のあらゆる組み合わせ。適当なプロ
ドラッグ誘導体の選択および製造のための常法は、例え
ばH.Bundgaard[「プロドラッグの設計」, (1985)]が開示
している。
【００４５】ある種のビス-インドール-Ｎ-マレイミド
誘導体の合成は、Davisら[U.S.Patent 5,057,614](本明
細書の一部を構成するものとする)が開示している。通
常、本発明の化合物は、以下のように製造することがで
きる：
【化１３】
【００４６】Ｒ1、ｍおよびハロは既に定義したものと
同じである。ハロは好ましくはクロロ、ブロモまたはヨ
ードである。化合物IIIは好ましくは２,３-ジクロロＮ-
メチルマレイミドである。
【００４７】化合物IIIとインドール、化合物IVの間の
反応はグリニャール反応として一般的に知られている。
この反応は不活性有機溶媒、例えばトルエン中で、室温
から反応混合物の還流温度の間の温度で行う。最も意味
あることに、反応式１で示される反応は溶媒条件に依存
性である。反応をトルエン：ＴＨＦ：エーテル溶媒系に
おいて行った場合に、該反応は８０％より大きな収率お
よび９５％より大きな純度で化合物Ｖを与える。生成物
は塩化アンモニウムＮＨ4Ｃlにより反応混合物から沈殿
する。得られた中間体、化合物Ｖは常法により単離する
ことができる。
【００４８】次いで、当分野で知られておりBrennerら
[Tetrahedron 44: 2887-2892 (1988)]が開示している方
法により、ビス-３,４(３'-インドリル)-１Ｎ-メチル-
ピロール-２,５-ジオン、化合物Ｖをアルカリ加水分解
により変換して、式VIで示される対応する無水物にする
ことができる。好ましくは化合物Ｖをエタノール中の５
Ｎ ＫＯＨと２５℃〜還流までの範囲の温度で反応させ
る。
【化１４】
【００４９】式Ｖの化合物は、通常、式VIの化合物より
も安定である。従って、化合物Ｖを反応式２に従い反応
させて式Ｉの化合物を得るのが好ましい。しかし、式VI
の化合物を反応式２に従い反応させてもよいことを当業
者なら理解するであろう。
【化１５】 Ｘ、ＹおよびＷは既に定義した通りである。Ｌは良好な
脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、メシル、トシ
ルなどである。Ｌはヒドロキシまたは当分野で既知の方
法により良好な脱離基に容易に変換され得る他の前駆体
であってもよい。例えば、このヒドロキシは、塩化メタ
ンスルホニルとヒドロキシを反応させてメシレート脱離
基を生成させることにより、スルホン酸エステル例えば
メシルに容易に変換することができる。
【００５０】反応式２により表される反応は、Ｎ-置換
インドールを製造するあらゆる既知の方法により行われ
る。この反応は、通常、２つの反応物の約等モル量を含
むが、特にアルキル化剤が過剰である他の比も機能的に
作用する。この反応は、アルカリ金属塩を用いる極性非
プロトン性溶媒中、または当分野で認められている他の
このようなアルキル化条件で最も良く行われる。脱離基
がブロモまたはクロロである場合には、反応を促進させ
るために触媒量のヨウ化物塩、例えばヨウ化カリウムを
加えることができる。反応条件は以下のものを含む：ジ
メチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン中のヘキ
サメチルジシルアジ化カリウム、ジメチルホルムアミド
中の水素化ナトリウム。
【００５１】好ましくは、反応をアセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド(ＤＭＦ)またはテトラヒドロフラン
(ＴＨＦ)のいずれかの中で炭酸セシウムを用いた遅い逆
添加の下で行う。反応温度は約周囲温度から反応混合物
の約還流温度であるのが好ましい。
【００５２】反応式２に記載した反応を以下の式VIIaで
示される化合物について用いてもよいことを当業者なら
理解するであろう：
【化１６】 Ｘ'およびＹ'は保護されたカルボキシ、保護されたヒド
ロキシまたは保護されたアミンである。反応式２のアル
キル化の後に、Ｗを形成するために結合し得る部分へ
Ｘ'およびＹ'を変換することができる。この方法は、Ｗ
が-Ｓ-、-Ｏ-またはＮＲ3である式Ｉの化合物を製造す
る好ましい方法である。様々なエーテル、チオエーテル
またはアミノエーテル誘導体を得るためのＸ'とＹ'の結
合は、当分野で知られており、例えばItoら[Chem.Phar
m.Bull. 41(6): 1066-1073 (1993)]; Katoら[J.Chem.Ph
arm.Bull. 34: 486 (1986)]; Goodrowら[Synthesis 198
1: 457]; Harppら[J.Am.Chem.Soc. 93: 2437 (1971)]お
よびEvansら[J.Org.Chem. 50: 1830 (1985)]が開示して
いる。
【００５３】また、反応式３に記載のように２工程合成
において式Ｖの化合物を式IIの化合物に変換することが
できることを当業者なら理解するであろう。
【化１７】
【００５４】Ｒ1、Ｘ、Ｗ、Ｙ、ＶおよびＬは既に定義
したものと同じである。Ｌ2は保護されたヒドロキシま
たは当分野で既知の方法により良好な脱離基に容易に変
換され得る他の基である。化合物ＶまたはVIと化合物VI
IIの間の結合は、既に説明したアルキル化である。モノ
アルキル化中間体IXは脱保護され、Ｌ2は脱離基に変換
される。例えば、ヒドロキシがt-ブチルジメチルシリル
(ＴＢＤＭＳ)で保護されるなら、ＴＢＤＭＳは酸性メタ
ノールを用いて選択的に除去される。次いで、得られる
遊離ヒドロキシを脱離基、例えばハロゲン化アルキル、
好ましくはヨウ化または臭化アルキル(トリフェニルホ
スフィン中のＣＢr4)またはスルホネート(トリエチルア
ミン中の塩化メシル)に変換する。次いで、周囲から還
流までを範囲とする温度で、極性非プロトン性溶媒、例
えばアセトニトリル、ＤＭＦ、ＴＨＦ中の塩基、例えば
ヘキサメチルジシルアジ化カリウム、または水素化ナト
リウム、しかし好ましくはＣs2ＣＯ3などの溶液への遅
い逆添加の下でのアルキル化によりマクロライドが生成
する。
【００５５】反応式２および３は本発明の方法を例示す
るものである。最も予期せぬことに、極性非プロトン性
溶媒中のＣs2ＣＯ3への遅い逆添加の下でアルキル化を
行う場合に、式IIの化合物を実質的に比較的高い収率で
製造することができる。遅い逆添加は、化合物およびア
ルキル化剤の混合物(反応式２)または化合物(反応式３)
と塩基を約０.１mＬ/時〜約２.０mＬ/時の速度で混和す
ることを含む。混合物中の各反応物の濃度は約１.５モ
ル〜約０.００１モルである。モノアルキル化化合物を
用いて反応を行う場合(反応式３)には、濃度は約３モル
〜約０.００１モルである。遅い添加により、反応容器
中の反応物濃度は約０.０１μモル〜１.５モルとなる。
比較的高速度の添加で比較的低濃度の反応物が用いられ
るであろうことを当業者なら理解するであろう。同様
に、比較的遅い速度の添加で比較的高濃度の反応物が反
応において用いられるであろう。好ましくは、化合物お
よびアルキル化剤を０.３７モルで用いて、化合物を約
０.１４mＬ/時で加える。Ｃs2ＣＯ3を過剰量で加えるの
が好ましく、Ｃs2ＣＯ3対アルキル化剤４：１の比が最
も好ましい。好ましい極性非プロトン性溶媒は、アセト
ニトリル、ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)、アセトン、
ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)、ジオキサン、ジエチ
レングリコールメチルエーテル(ジグリム(diglyme))、
テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)または反応物が溶解性であ
る他の極性非プロトン性溶媒である。反応は約０℃から
還流までを範囲とする温度で行う。化合物およびアルキ
ル化剤の混合物の比は限定されないことを当業者なら理
解するであろう。しかし、反応物を互いに０.５〜３当
量の比で混合するのが好ましい。最も好ましくは、反応
物を１：１で混合する。
【００５６】ＶがＮ-ＣＨ3である場合には、アルカリ加
水分解により化合物IIを対応する無水物(ＶはＯである)
に変換する。アルカリ加水分解には、約２５℃から好ま
しくは約還流までを範囲とする温度で、Ｃ1〜Ｃ4アルコ
ール(好ましくはエタノール)、ＤＭＳＯ/水、ジオキサ
ン/水またはアセトニトリル/水中の、化合物と塩基、例
えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの反応が含
まれる。反応物の濃度は限定されない。
【００５７】アンモノリシスにより無水物(ＶはＯであ
る)を式Ｉのマレイミドに変換する。アンモノリシスに
は、室温で極性非プロトン性溶媒、例えばＤＭＦ中で
の、無水物と過剰量のヘキサメチルジシラザンまたはア
ンモニウム塩(酢酸アンモニウム、臭化アンモニウムま
たは塩化アンモニウム)およびＣ1〜Ｃ4アルコール(好ま
しくはメタノール)との反応が含まれる。好ましくは、
ヘキサメチルジシラザンまたはアンモニウム塩を約５：
１当量より大きい比で反応させる。
【００５８】式Ｉの化合物を製造するためのさらに別の
方法を反応式４に概説する。この方法は特に、Ｗが-Ｎ
ＨであってＸまたはＹが置換されたアルキレンである場
合に有用である。
【化１８】
【００５９】Ａcはアセチルであり；Ｒ1、Ｒ6、Ｚ、ｎ
およびｍは既に定義したものと同じである。Ｘを用いた
化合物VIのアルキル化は、既に記載した当分野で既知の
条件下で起こる。同様に、α-ハロケトン、化合物XIIを
用いた化合物XIのアルキル化は既に説明した条件下で起
こる。無水物からマレイミド、化合物XVへの変換は既に
記載したように起こる。例えば、ＤＭＦなどの不活性有
機溶媒中、該無水物をヘキサメチルジシラザンおよびメ
タノールと室温で反応させることにより該無水物をビス
-インドールマレイミドに変換することができる。
【００６０】ＯＡcにより表される、保護されたヒドロ
キシは容易に加水分解されてアルコールを形成する(例
えば、メタノール水溶液およびＴＨＦ中のＫ2ＣＯ3)。
得られたアルコールは、当分野で認められている方法、
例えばトリエチルアミン中、アルコールを塩化メシルと
０℃で反応させることにより脱離基に変換する。脱離基
を５０℃でＤＭＦ中のアジド、例えばＮaＮ3で置換す
る。得られたアジドは、Ｈ2の存在下でリンドラー(Lind
lar)の触媒を用いることにより還元してアミンを形成す
る。大きな環は、分子内シッフ塩基により閉じることが
できる。シッフ塩基は通常の条件下で、例えばＮaＣＮ
ＢＨ3または他の還元剤により還元されて式Ｉで示され
る大環状化合物を形成する。
【００６１】式Ｉの化合物を製造するためのさらに別の
方法を反応式５に概説する。この方法は特に、Ｘ、Ｗお
よびＹが共に連結して-(ＣＨ2)n-ＡＡ-を形成する場合
に有用である。
【化１９】 Ｒ1、Ａc、Ｖ、ｍおよびｎは既に定義したものと同じで
ある。Ｐ1はアミノ保護基を表す。Ｒはアミノ酸の可変
側鎖を表す。活性化アミノ酸(例えば、示したp-ニトロ
フェニルエステル)による化合物XVIのアシル化は、Klau
snerら[J.Chem.Soc. PERKIN I 607-631 (1977)]およびN
akagawaら[J.Am.Chem.Soc. 105: 3709-3710 (1983)]が
開示しているようにＴＨＦ、ＤＭＦまたはジメトキシエ
タン中の１８-crown-６およびＫＦを用いて室温で行
う。大きな環を閉じて化合物XIXを形成する反応は、反
応式４に開示されている分子内シッフ塩基の形成により
行う。
【００６２】式Ｉの化合物を製造する別の方法およびＷ
が-ＣＯＮＨ-または-ＮＨＣＯ-であるときの好ましい方
法を反応式６に開示する。
【化２０】 Ｒ1、Ａc、Ｖ、Ｐ1、ｍおよびｎは既に定義したものと
同じである。化合物XXと化合物XXIの間の反応は、塩化
メチレン中のエチルジイソプロピルアミンの存在下、０
℃で起こる。既に記載したアルキル化条件下での、遊離
インドール窒素およびα-ハロカルボニル末端の分子内
アルキル化により大環状化合物が得られる。保護された
マレイミドを既に説明したように脱保護して、化合物XX
IIIを得る。
【００６３】中間体、化合物XIおよびXXを製造する別法
を反応式７に開示する。
【化２１】 Ａcは既に定義したものと同じであり；Ｐはインドール
保護基、例えばt-ブトキシカルボニルまたは当分野で知
られている他のインドール保護基である。T.W.Greenお
よびP.Wuts, 「有機合成における保護基」, 第7章, ペー
ジ385。反応式７に記載した反応はパーキン縮合として
知られている。反応はHillら[J.Med.Chem. 36: 21-29
(1993)]が開示している。通常、−７８℃から混合物の
還流温度(好ましくは０℃)の間で不活性有機溶媒、例え
ば塩化メチレンなどのハロゲン化脂肪族族炭化水素中の
化合物XXIVの無水溶液に塩化オキサリルを加える。約１
〜３時間後、揮発性物質を除去する。得られた固体を乾
燥ハロゲン化脂肪族炭化水素溶媒、例えば塩化メチレン
中に溶解し；そして酸結合物質、好ましくは第三アミ
ン、例えばトリエチルアミンの存在下、室温で化合物XX
Vに加える。
【００６４】得られた無水物、化合物XIを、反応式４ま
たは５に従い反応させるかまたは既に説明したようにマ
レイミドまたは保護されたマレイミドに変換する。
【００６５】化合物XIの保護されたヒドロキシ(好まし
くは、示したＯＡc)を当分野で既知の方法によりアルコ
ールに変換することができる。例えば、化合物XIをＤＭ
Ｆ中のアンモニア水溶液またはＮＨ4ＯＨと、高温、例
えば１４０℃で反応させる。得られたアルコールを、当
分野で既知の方法によりアミン、化合物XXに変換する。
例えば、窒素雰囲気下、ジクロロメタンおよびコリジン
中のアルコールをジクロロメタン中のトリフリック(tri
flic)無水物と反応させる。約２時間後、この混合物を
アンモニア水溶液で処理する。次いで、得られたアミ
ン、化合物XXを反応式６に従い反応させる。
【００６６】本発明の中間体を反応式８に従い製造す
る。この反応式は特に、Ｗが-Ｏ-であり、Ｙが置換され
たアルキレンであり、そしてＸがアルキレンである化合
物の製造の際に有用である。
【化２２】
【００６７】Ｒ8はＮ3、ＮＨ-保護基、アミン保護基ま
たはヒドロキシ保護基であり；ｍは独立して０、１、２
または３であり；そしてＬは良好な脱離基、例えばクロ
ロ、ブロモ、ヨード、メシル、トシルなどである。Ｌは
好ましくはメシルである。Ｒ8は好ましくは保護された
ヒドロキシであり、最も好ましくは-Ｏトリチルであ
る。反応式８は、大きな環のリンカー部分(-Ｘ-Ｗ-Ｙ-)
の立体選択的合成を表す。Ｓ-エナンチオマーを上記に
示すが、相補的エナンチオマーまたはエナンチオマーの
混合物を類似の方法で製造することができるであろうこ
とを当業者なら理解するであろう。さらに、メチル置換
されたエポキシドまたはグリニャール試薬による類似の
反応を用いて、メチル置換アルキレンを含む様々なリン
カー(-Ｘ-Ｗ-Ｙ-)を製造することができるであろうこと
を当業者なら理解するであろう。
【００６８】上記の反応において、エポキシド、化合物
(XXVI)をグリニャール試薬を用いて開く。反応は銅錯化
剤の存在下で行われるが、他のアルキル化条件も効力が
ある。反応は、−３０℃から反応混合物の還流温度の間
の温度で、不活性溶媒中で行う。この反応は化合物(XXV
II)を生じ、この化合物を精製せずにさらに反応させる
ことができる。化合物(XXVII)は、エーテルを製造する
ために当分野で既知の通常の条件下でアルキル化する。
反応式８で示される反応はウィリアムスン合成である。
ＮaＨ、ＮaＯＨまたはＫＯＨを用いたナトリウムアルコ
キシドの形成、、次いで臭化アリルによるアルキル化
は、ジエン、化合物(XXVIII)を生じる。化合物(XXVIII)
を通常の方法によりアルコール、化合物(XXIX)に変換す
る。例えば、オゾンを用いて低温で処理することにより
化合物(XXVIII)をオゾン化物に変換することができる。
次いで、ＮaＢＨ4、ＬiＡlＨ4、ＢＨ3または過剰なＨ2
を用いる接触還元によりオゾン化物を還元してアルコー
ル、化合物(XXIX)を得る。化合物(XXIX)のヒドロキシ部
分は、常法、例えばアルコールをトリエチルアミン中の
塩化メシルと反応させることにより脱離基Ｌに変換す
る。
【００６９】上記の全ての反応式において、適当な保護
基と共に反応を行うのが好ましい。特に、アルキル化お
よび／またはアシル化の間にＲ1を保護して後に脱保護
するのが好ましい。同様に、Ｒ6が-ＮＲ4Ｒ5であるな
ら、反応はアミノ保護基を用いて行うのが最も良い。し
かし、適当な反応条件、ブロック化試薬などを用いるな
らこれら反応の多くを保護基なしで行うことができるこ
とを当業者なら理解するであろう。Ｗがヒドロキシ部分
を含む場合には、これをインドールのアルキル化または
アシル化の間、tert-ブチルジフェニルシリルオキシ(Ｔ
ＢＤＰＳ)またはトリフェニルメチル(トリチル)として
保護するのが好ましい。得られた式Ｉの化合物を常法に
より単離および精製することができる。
【００７０】化合物III、IV、V、VII、VIIa、VIII、X、
XII、XVII、XXI、XXIV、XXV、ＸＸＶＩおよび上記の反
応に必要なあらゆる他の試薬は市販品として入手可能で
あるか、当分野で知られているかまたは当分野で既知の
方法により製造することができる。例えば、Ｅｄｇｅら
[Chem.and Ind. 130 (1991)]が開示している方法により
化合物IIIを製造することができ；化合物IVは、好まし
くは適当に置換されたインドールをハロゲン化アルキル
マグネシウム、例えば臭化エチルマグネシウムと既知の
方法で反応させることにより製造される。
【００７１】
【実施例】さらに本発明を説明することのみを目的とし
て以下に実施例および製造例を挙げる。本発明の範囲
は、単に以下に示す実施例からなると解釈すべきではな
い。当業者の助けとなるよう、本明細書中で採用される
命名法を代表的な化合物を用いて説明するために以下の
構造を提供する：
【化２３】 以下の実施例および製造例において、融点、核磁気共鳴
スペクトル、質量スペクトル、シリカゲルによる高圧液
体クロマトグラフィー、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、
パラジウム木炭、テトラヒドロフランおよび酢酸エチル
は、それぞれ、Ｍ.Ｐt.、ＮＭＲ、ＭＳ、ＨＰＬＣ、Ｄ
ＭＦ、Ｐd/Ｃ、ＴＨＦおよびＥtＯＡcと略す。「ＮＭＲ」
および「ＭＳ」は、そのスペクトルが所望の構造と矛盾が
ないことを示す。
【００７２】製造例１ ２,３-ビス-(３'-インドリル)-
フラン-１,４-ジオン 酢酸(４０ml)中に無水２,３-ジクロロマレイン酸(５.５
６g、３３.３ミリモル)および塩酸メチルアミン(３.５
０g、５５.０ミリモル)を含有する溶液に、ナトリウム
エトキシド(３.５６g、５０ミリモル)を加えた。この混
合物をＣaＣl2乾燥試験管の下で、２５℃で１６時間撹
拌し、次いで４時間還流した。冷却した混合物を水(３
５０ml)中に注いでＥtＯＡc(３×７５ml)で抽出した。
合わせた有機抽出物を各々１００mlの飽和ＮaＨＣＯ3水
溶液、水および食塩水で洗浄して乾燥した(ＭgＳＯ4)。
溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をエタノールから再結
晶させて２,３-ジクロロＮ-メチルマレイミド(３.８２
g、６４％)を白色結晶として得た。母液の濃縮および基
礎的調製用層クロマトグラフィー(Chromatotron、Harri
son Research)による残渣のクロマトグラフィーによ
り、さらに０.８１gの２,３-ジクロロＮ-メチルマレイ
ミドを得、収率は７７％に上昇した。
【００７３】乾燥トルエン(１７５ml)中のインドール
(１０.５g、９０ミリモル)の溶液を、臭化エチルマグネ
シウム(ＴＨＦ中１.０Ｍ、９０ml、９０ミリモル)の溶
液を用いて窒素下で１時間の滴下により処理した。添加
が完了した後に、薄い緑色の溶液を４０℃で３０分間加
熱し、次いで２５℃に冷却した。トルエン(５０ml)中の
２,３-ジクロロＮ-メチルマレイミド(３.８g、２１ミリ
モル)の溶液を３０分間で加えた。反応混合物を１００
℃で３時間加熱し、次いで２５℃に冷却し、２０％クエ
ン酸水溶液(１００ml)でクエンチした。層を分離した。
水層をＥtＯＡc(５０ml)で抽出した。合わせた有機層を
無水ＭgＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。
残渣をアセトン(３０ml)中に取り、５℃で４０時間静置
させた。固体を集め、氷冷エーテルで洗浄して３.４-ビ
ス-(３'-インドリル)-１-メチル-ピロール-２,５-ジオ
ン(５.２５g、７３％)を赤色固体として得た。融点：２
７６〜２７８℃。
【００７４】エタノール(１５０ml)中の３.４-ビス-
(３'-インドリル)-１-メチル-ピロール-２,５-ジオンの
溶液に、５Ｎ ＫＯＨ(５０ml)を加えた。この混合物を
２５℃で４時間撹拌し、水(１５０ml)で希釈した。ほと
んどのエタノールを減圧下で蒸発させた。次いで混合物
をpＨ１の酸性にした。沈殿した生成物を濾過して水で
洗浄した。粗生成物を最小限のＣＨ2Ｃl2中に溶解し、
シリカゲルの２インチカラム(ヘキサン中の５０％ＥtＯ
Ａcで溶離)でゆっくり濾過し、標記化合物(３.１０g；
７９％)を赤色固体として得た。融点：２２５〜２２８
℃。
【００７５】製造例２ ビス-２,６-ジブロモメチルピ
リジン 乾燥ＣＨ2Ｃl2(３５ml)中に２,６-ピリジンジメタノー
ル(７３５mg、５.２８ミリモル)およびトリフェニルホ
スフィン(３.２０g、１２.２ミリモル)を含有する混合
物に窒素下、０℃、１０分間で、分割したＮ-ブロモス
クシンイミド(２.１６g、１２.２ミリモル)を加えた。
この混合物を１時間０℃で撹拌し、次いで１６時間５℃
で静置させた。ほとんどの溶媒を減圧下で除去した。エ
ーテル(１００ml)を残渣に加えた。エーテル層をデカン
テーションし、２０mlに濃縮し、次いで３：１ ヘキサ
ン／ＥtＯＡc(５０ml)で希釈した。濁った溶液を冷蔵庫
内に一晩置いた。真空下での溶媒の蒸発の後に、粗生成
物をヘキサンから再結晶させて、ビス-２,６-ジブロモ
メチルピリジン(７６６mg；５５％)を白色結晶固体とし
て得た。ＭＳ。
【００７６】製造例３ (±)-３-(ベンジルオキシ)メチ
レン-１,６-ジブロモヘキサン カリウムｔ-ブトキシド(ＴＨＦ中１.０Ｍ、８.２７ml、
８.２７ミリモル)の溶液を、ＴＨＦ(３５ml)中の(±)-
３シクロヘキセン-１-メタノール(８５３mg、７.６０ミ
リモル)の溶液に窒素下、２５℃で滴加した。得られた
混合物を２５℃で３０分間撹拌した。臭化ベンジル(１.
０ml、８.３７ミリモル)を滴加した。反応混合物を室温
で１６時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃl水溶液(５ml)で
処理し濃縮した。残渣をエーテル(５０ml)中に溶解し、
水(２０ml)および食塩水(２０ml)で洗浄し、ＭgＳＯ4で
乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を基礎的ク
ロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサン中の５％ＥtＯ
Ａcで溶離)に供し、(±)-３-(ベンジルオキシ)メチル-
１-シクロヘキセン(１.４２g、９２％)を無色油状物と
して得た。ＮＭＲ。
【００７７】ＣＨ2Ｃl2(６５ml)中の(±)-３-ベンジル
オキシメチレン-１-シクロヘキセン(１.３５g、６.７０
ミリモル)の溶液に、−７８℃で、未反応オゾンの青色
が持続するまでオゾンを通気した。反応混合物を室温ま
で暖め、乾燥窒素を反応物に通気した。ボラン-ジメチ
ルスルフィド錯体(ＴＨＦ中１０.０Ｍ、２.７ml、２７.
８ミリモル)を注射器を通して数分間加え、反応混合物
を室温で２４時間静置した。反応混合物を５％ＨＣl水
溶液(１ml)で処理し、勢いよく１時間撹拌した。この混
合物を試験してリトマス紙に対して塩基性となるまで固
体ＮaＨＣＯ3を加えた。この混合物を無水ＭgＳＯ4によ
り乾燥した。反応混合物を濾過し、濃縮して粗(±)-３-
(ベンジルオキシ)メチル-１,６ヘキサンジオール(１.４
９g、約１００％)を油状物として得た。ＴＬＣ分析上で
本質的に単一スポットを示した(Ｒf＝０.２５、ヘキサ
ン中２５％ＥtＯＡc)この物質を、さらに精製せずに次
の工程において直接用いた。
【００７８】Ｎ-ブロモスクシンイミド(２.４９g、１
４.０ミリモル)を、乾燥ＣＨ2Ｃl2(５０ml)中の(±)-３
-(ベンジルオキシ)メチル-１,６ヘキサンジオール(１.
４５g、６.１０ミリモル)およびトリフェニルホスフィ
ン(３.６７g、１４.０ミリモル)の撹拌混合物に窒素
下、０℃で加えた。１２時間後、反応液を濃縮し、エー
テル(１００ml)を残渣に加えた。混合物を１５分間撹拌
し；そしてエーテル層を固体からデカンテーションし
た。これをエーテル(５０ml)を用いて繰り返した。合わ
せたエーテル抽出物を５０mlに濃縮し、次いでヘキサン
(１００ml)で希釈した。５℃で一晩静置した後に、沈殿
した固体から溶液をデカンテーションし、濃縮してジブ
ロミド(±)-３-(ベンジルオキシ)メチル-１,６-ジブロ
モヘキサン(１.０９g、４９％)を薄い黄色油状物として
得、これはＴＬＣにより本質的に均一であった(Ｒf＝
０.７５；ヘキサン中１０％ＥtＯＡc)。ＮＭＲ。
【００７９】製造例４ １-(tert-ブチルジメチルシリ
ルオキシ)-４-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-
ブタン-３-オール ３-ブテン-１-オール(１５g、０.２１モル)の無水ＣＨ2
Ｃl2(１１０ml)溶液に、イミダゾール(２８.６g、０.４
２モル、２当量)、次いで塩化tert-ブチルジメチルシリ
ル(３２g、０.２２モル)を加えた。９０分後、ＴＬＣ
(１０％ＥtＯＡc／ヘキサン)により示されたように反応
は完了した。ＣＨ2Ｃl2溶液を分離漏斗に移し、ＣＨ2Ｃ
l2(１１０ml)で希釈し、水(２００ml)および食塩水(２
００ml)で洗浄した。有機層を集め、ＭgＳＯ4で乾燥
し、濾過し、溶媒を除去して油状物(１-(Ｏ-ＴＢＤＭ
Ｓ)-３-ブテン)を得、これを取り次の反応に供した。Ｍ
Ｓ。
【００８０】上記の油状物を、アセトン(４００ml)と水
(５０ml)の混合物中に溶解した。次いでＮ-メチルモル
ホリン-Ｎ-オキシド(８５.２g、０.６３モル、３当量)
を加えた。得られたスラリーを０℃に冷却し、１０分後
に触媒量のＯsＯ4(０.３g)を加えた。得られたスラリー
を一晩撹拌し、徐々に室温に暖めた。ＴＬＣ(２５％Ｅt
ＯＡc／ヘキサン)は、反応が完了したことを示した。反
応混合物を重亜硫酸ナトリウムでクエンチし、エーテル
(１Ｌ)で希釈し、水(４００ml)および食塩水(４００ml)
で洗浄した。有機層を集めた。水層をエーテル(２×５
００ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過
し、そして濃縮して４-(Ｏ-ＴＢＤＭＳ)-１,２-ブタン
ジオールを油状物として得、これを取り次の反応に供し
た。
【００８１】上記の油状物を無水ＣＨ2Ｃl2(２５０ml)
に溶解した。イミダール(３０g、０.４４モル、２.５当
量)をこの溶液に固体として撹拌しながら加えた。得ら
れた溶液を０℃に冷却した。１５分間冷却した後に、塩
化tert-ブチルジフェニルシリル(５０g、０.１８モル、
１当量)のＣＨ2Ｃl2(５０ml)溶液を４５分間で滴加し
た。添加が完了した後に、撹拌を０℃で２.５時間継続
した。溶液を分離漏斗に移し、ＣＨ2Ｃl2(２５０ml)で
希釈し、水、食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥して濾過
した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を油状物として
得た。粗生成物はシリカゲルの短いカラムを用いて溶離
(１０％ＥtＯＡc／ヘキサン)することにより精製した。
溶離溶媒を真空下で除去して標記中間体の粘性油状物を
得た。(７８.１g；全体収率９３％)。ＭＳ。
【００８２】製造例５ １-(tert-ブチルジメチルシリ
ルオキシ)-３-(３-ヨードプロピルオキシ)-４-(tert-ブ
チルジフェニルシリルオキシ)-ブタン 製造例４のアルコールの塩化メチレン(２０ml)／シクロ
ヘキサン(１００ml)溶液に、アリルトリクロロアセトイ
ミデート(１７.８２g、８８ミリモル、２.２当量)を窒
素バルーン下で加え、次いでトリフルオロメタンスルホ
ン酸(出発物質の５０μl/g、０.９２ml)を加えた。２０
時間後、溶液を濾過し、濾液を飽和ＮaＨＣＯ3水溶液、
水、次いで食塩水で洗浄した。有機層を集めてＭgＳＯ4
で乾燥した。溶媒を除去して油状物を得、これをフラッ
シュ・クロマトグラフィー(シリカゲル；ヘキサンで溶
離し、移動層の極性を数リットルにわたりヘキサン中の
５％酢酸エチルに上昇させる)により精製し、アリルエ
ーテル、１-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-３-
(プロペネオキシ)-４-(tert-ブチルジフェニルシリルオ
キシ)-ブタンを薄い茶色油状物として得た(９７％収
率)。ＭＳ。
【００８３】上記のアリルエーテル(１４.１６g、２８.
３８ミリモル、１当量)のＴＨＦ(６０ml)溶液に、９-Ｂ
ＢＮ(９-ボラビシクロ[３.３.１]ノナン、ＴＨＦ中の
０.５Ｍ溶液、６０ml、３０ミリモル、１.１当量)を窒
素下で滴加した。３時間後、反応液のＴＬＣ(ヘキサン
中１０％ＥtＯＡc)は、出発物質が消費されたことを示
した。この溶液に、３Ｍ ＮaＯＨ水溶液(１０.４１ml、
３１.２２ミリモル、１.１当量)を加え、次いで３０％
過酸化水素(１０.３ml、９０.８２ミリモル、３.２当
量)をゆっくり(１.５時間)滴加した。過酸化物クエンチ
中の反応温度は５０℃以下に保った(氷浴)。
【００８４】３０分後に、溶液が飽和するまで塩化ナト
リウムを加えた。有機層を除去し、水層をエーテルで抽
出し、合わせた有機層を乾燥して濾過し；濾液を濃縮し
て油状物を得た。粗油状物をフラッシュ・クロマトグラ
フィー(シリカゲル；１０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離
し、溶媒約１.５Ｌの後に極性を２０％ＥtＯＡc／ヘキ
サンに上昇させる)により精製し、薄い黄色の油状物
(９.５３g；収率６５％)を得た。ＭＳ。
【００８５】上記のアルコールの無水０℃エーテル(１
５０ml)溶液に、トリエチルアミン(2.９３g、２８.９１
ミリモル、１.５当量)を加え、次いで塩化メシル(３.３
１g、２８.９１ミリモル、１.５当量)を勢いよく撹拌し
ながら滴加した。０℃で３時間後に、ＴＬＣ(ヘキサン
中１０％ＥtＯＡc)は、出発物質が消費されたことを示
した。反応液をエーテルで希釈し、水、食塩水で洗浄
し、ＭgＳＯ4で乾燥し、溶媒を除去した。得られた油状
物をシリカのパッド(２５％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶離)
を通し、溶離物を濃縮した。得られた油状物のアセトン
(２００ml)溶液にＮaＨＣＯ3(０.１７g、１.９３ミリモ
ル、０.１当量)およびＮaＩ(２８.８８g、１９２.７ミ
リモル、１０当量)を加えた。窒素雰囲気下、室温で３
０分間の撹拌後に、反応液を水浴を用いて５０℃に加熱
した。２.５時間後、ＴＬＣ(ヘキサン中１０％ＥtＯＡ
c)は、メシレートが消費されたことを示した。反応混合
物をエーテル(５００ml)で希釈し、冷飽和Ｎa2ＳＯ3水
溶液、水、食塩水で洗浄し、乾燥し(ＭgＳＯ4)、溶媒を
除去した。得られた油状物をシリカのパッド(ヘキサン
中５％ＥtＯＡcで溶離)を通し、精製した標記化合物(１
０.３g；収率８５％)を無色油状物として得た。
【００８６】製造例６ 酢酸３-ブロモプロピル ＣＨ2Ｃl2(５００ml)中の３-ブロモプロパン-１-オール
(０.５４モル、７５g)を０℃、窒素下で塩化アセチル
(０.５モル、４０.２ml)で処理した。この溶液にトリエ
チルアミン(０.５４モル、７５ml)を分割(５ml)して注
射器によりゆっくり加えた。反応混合物を徐々に(１２
時間)室温にした。沈殿物を濾過し、フィルターをＣＨ2
Ｃl2で洗浄した。濾液は、水(２×)、食塩水(２×)で洗
浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥して濾過した。濾液を濃縮して
標記アセテート(９１g；収率９３％)を油状物として得
た。ＭＳ。
【００８７】製造例７ Ｎ-(３-アセトキシプロピル)-
インドール 還流コンデンサーおよび添加漏斗を固定した三ツ首フラ
スコ中のＮaＨ(鉱油中６０％、０.７０５モル、２８.２
g、１.５当量)の撹拌した０℃ＤＭＦ(４００ml)懸濁液
にインドール(５５g、０.４７モル)のＤＭＦ(１５０ml)
溶液を滴加した。３０〜６０分後に、ハロゲン化アルキ
ル、酢酸３-ブロモプロピル(１７０g、０.９４モル)の
ＤＭＦ(５０ml)溶液を加えた。反応液を５０℃で６時間
加熱し、次いで室温で５〜１５時間撹拌した。
【００８８】溶媒を真空下で除去した。残渣をＣＨ2Ｃl
2と水の間に分配した。有機層を１Ｎ ＨＣl(３×)、
水、食塩水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥して濾過した。
濾液を濃縮して標記アルキルインドール(１０２g)を油
状物として得、これはゆっくり結晶化した。ＭＳ。
【００８９】製造例８ Ｎ-(tert-ブトキシカルボニル)
-インドール-３-イル-酢酸 インドール-３-酢酸(２６.２５g、０.１５モル)の撹拌
したアセトン(８００ml)溶液に炭酸セシウム(４８.９
g、０.１５モル)、次いで臭化アリル(１５ml、０.１７
モル、１.１６当量)を加えた。１２時間後に溶媒を除去
した。残渣を水とＣＨＣl3の間に分配した。有機層を食
塩水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、濾過した。濾液を
濃縮してアリルエステル(２７.９g、収率７４％)を油状
物として得た。
【００９０】アリルエステル(２７.９g)のアセトニトリ
ル(５００ml)溶液に、二炭酸ジ-tertert-ブチル(２９.
１g、０.１３３モル、１.２当量)および４-ジメチルア
ミノピリジン(１.３６g、０.０１１モル、０.１当量)を
加えた。１５分後、反応混合物をＥtＯＡc(１.２Ｌ)で
希釈し、０.１Ｎ ＨＣl、水(２×)および食塩水(２×)
で洗浄した。有機層をＮa2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃
縮してＢＯＣ保護されたエステル(３２.９g、９４％)を
油状物として得、これはゆっくり結晶化した。
【００９１】ＢＯＣ保護されたエステルのＣＨ2Ｃl2／
ＥtＯＡc １０：３(３２５ml)溶液に、２-エチルヘキサ
ノエートナトリウム(１７.３g、０.１０４モル)、トリ
フェニルホスフィン(４.９３g、１８.８ミリモル、０.
１８当量)およびＰd(ＰＰh3)4(４.５６g、３.９５ミリ
モル、０.０４当量)を加えた。１時間後、溶媒を除去し
た。残渣をＥtＯＡcと水の間に分配した。塩基性水層を
ＥtＯＡc、次いでエーテルで逆抽出し、次いで０.１０
Ｎ ＨＣlを用いて注意深く酸性化した。次いで酸性水層
をＥtＯＡcで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、
Ｎa2ＳＯ4で乾燥して濾過した。濾液を濃縮してＢＯＣ
保護された酸(２１.８g、収率７７％)を油状物として
得、これはゆっくり結晶化した。標記化合物の収率は３
工程にわたって５３％であった。ＭＳ。
【００９２】製造例９ (±)３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-
(３''-３-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチレ
ン)ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１(メチル)-
ピロール-２,５-ジオン 二臭化物、３-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメチ
レン-１,６-ジブロモヘキサン(５.６４g、１１ミリモ
ル、製造例２のベンゾイル誘導体に類似した方法で製
造)を含有しているビス-(３,３'-インドリル)-１(メチ
ル)-ピロール-２,５-ジオン(３.４１g、１０.０ミリモ
ル)のＤＭＦ(５０ml)溶液を、注射器ポンプを用いて１
５時間にわたりＣs2ＣＯ3(１１.２g、３４.３ミリモル)
のＤＭＦ(３５０ml)スラリーに６０℃で加えた。添加完
了の４時間後に、反応物を室温に冷却し、水(１.５Ｌ)
中に注ぎ、ＣＨ2Ｃl2(３×３００ml)で抽出した。有機
層を水で洗浄し、乾燥し、濾過して濃縮した。濃縮液を
フラッシュ・クロマトグラフィー(１０％〜２５％酢酸
エチル／ヘキサンで溶離)により精製して大環状化合
物、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-３-tert-ブチルジフ
ェニルシリルオキシメチレン)ヘキサン)-ビス-(３,３'-
インドリル)]-１(メチル)-ピロール-２,５-ジオン(２.
９５g、収率４３％)を赤色油状物として得た。ＭＳ。
【００９３】製造例１０ (Ｓ)-メチル・４-tert-ブチ
ルジフェニルシリルオキシ-３-(アリルオキシ)ブチレー
ト (Ｓ)-メチル・４-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-
３-(ヒドロキシ)ブチレート(２０.０g、５３.７ミリモ
ル)のシクロヘキサン(４００ml)溶液に、アリル・トリ
クロロアセトイミデート(２１.７４g、１０７.４ミリモ
ル)、次いでトリフルオロメタンスルホン酸(１ml、５０
ml/g(アルコール))を５分割にして、３０分間で、窒素
雰囲気下、撹拌しながら加えた。７０時間後、生成した
固体を濾過し、フィルターケーキをシクロヘキサンで洗
浄し、揮発性物質を真空下で除去した。得られた油状物
をシリカのプラグ上に置き、ヘキサンで洗浄し、生成物
を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離した。ＮＭＲは残
りのイミデート(約１０％)の存在を示したが、物質をさ
らに精製せずに続行した。残渣は２４.７６gの物質を生
じ、この内約２２.２gは所望の生成物(１００％)であっ
た。ＭＳ。
【００９４】製造例１１ (Ｓ)-４-tert-ブチルジフェ
ニルシリルオキシ-３-(２-ヨードエトキシ)-１-ヨード
ブタン ＤＩＢＡＬ-Ｈ(２３１ml、トルエン中１.０Ｍ、２３１
ミリモル)を、無水ＴＨＦ(１.０Ｌ)中に溶解した(Ｓ)-
メチル・４-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-３-
(アリルオキシ)-ブチレート(２３.８g、５７ミリモル)
の溶液に、−７５℃、窒素下に４０分間で滴加した。
１.５時間の撹拌の後に、混合物を−１０℃に暖めてメ
タノール中５％水および大量のＣeliteでクエンチし
た。クエンチされた反応混合物をＣeliteのパッドで濾
過し、濾液を濃縮してエーテルと２０％クエン酸の間に
分配した。エーテル層を乾燥して真空下で濃縮した。残
留油状物はシリカのパッド(クロロホルムで溶離)を通
し、(Ｓ) ４-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-３-
アリルオキシ-ブタン-１-オール(２０.６g、９３％)を
得た。
【００９５】(Ｓ) ４-tert-ブチルジフェニルシリルオ
キシ-３-アリルオキシブタン-１-オール(２０.６g、５
３.６ミリモル)のメタノール(５００ml)溶液に、オゾン
を−７８℃、約１２分間で加えた。反応混合物はかすか
な青色を発し、ＮaＢＨ4(１２.２g、３２１ミリモル、
６当量)を反応容器に加えた。反応を室温に戻した。揮
発性物質を真空下で除去した。残渣をシリカプラグ(酢
酸エチルで溶離)を通し、(Ｓ) ４-tert-ブチルジフェニ
ルシリルオキシ-３-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-ブタン-
１-オール(１６.４g、７９％)を無色油状物として得
た。
【００９６】(Ｓ) ４-tert-ブチルジフェニルシリルオ
キシ-３-(２-ヒドロキシ-エトキシ)-ブタン-１-オール
(１５.７g、４０.４ミリモル)のエーテル(６００ml)溶
液に、窒素下０℃でトリエチルアミン(１６.８ml、１２
１ミリモル)、次いで塩化メシル(９.３８ml、１２１ミ
リモル)を加えた。３時間後、溶液を濾過し；濾液を水
（２×）、食塩水(２×)で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し
て真空下で濃縮した。残渣よりビスメシレート(２１.９
g、＞９９％)が黄色油状物として得られ、これを直接次
に用いた。ビスメシレートをアセトン(１.４Ｌ)に溶解
し、これを炭酸カリウムから蒸留した。この溶液に、Ｎ
aＩ(９０.４g、６０３ミリモル)およびＮaＨＣＯ3(０.
０５当量、１７０mg、２ミリモル)を加えた。反応混合
物を５６℃で２４時間保ち、濾過し；そして濾液を真空
下で濃縮した。残渣をエーテルと１０％Ｎa2ＳＯ4の間
に分配し、エーテル層を食塩水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で
乾燥し、濃縮して(Ｓ)-４-tert-ブチルジフェニルシリ
ルオキシ-３-(２-ヨードエトキシ)-１-ヨードブタン(１
７.９g、７３.２％)を無色油状物として得た。全体の収
率は５４％であった。ＭＳ：ＭＷ＝６０８.３９；実測
値：５５９(Ｍ-tertブチル；ＦＤ、ＣＨＣl3)。
【００９７】
【化２４】 製造例１２ (Ｓ)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１')-((２''-エ
トキシ)-３'''-(Ｏ)-４''-(メタンスルホニルオキシ)-
ブタン)-(ビス)-(３-インドリル)]-１Ｈ-ピロール-２,
５-ジオン ３,４-(ビス)-(３-インドリル)-１Ｈ-ピロール-２,５-
ジオン(１０.０４g、２９.４ミリモル)および(Ｓ)-４-
(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-３-(２-ヨード
エトキシ)-１-(ヨード)ブタン(１７.９g、２９.４ミリ
モル)を混合して無水ＤＭＦ(８０ml)中に溶解した。溶
液を注射器ポンプ添加により７２時間にわたり窒素下、
５０℃で無水ＤＭＦ(１.７Ｌ)中の炭酸セシウム(３８.
３g、１１８ミリモル)の懸濁液に加えた。ＤＭＦを真空
下で除去した。残渣をＣＨＣl3／１ＮＨＣlの間に分配
した。酸性層をクロロホルムおよび酢酸エチルで逆抽出
した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣl(１×)、水(２×)、
食塩水(２×)で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、還元して
紫紅色固体を得た。粗反応混合物をさらに精製せずに用
いた。
【００９８】粗反応混合物をエタノール(７００ml)中に
懸濁し、５Ｎ ＫＯＨ(８００ml)で処理した。反応温度
を８０℃に上げた。７２時間後に、エタノールを真空下
で除去し；水性懸濁液を０℃に冷却し、そして５Ｎ Ｈ
Ｃlで酸性にした。青紫色沈殿物を集めてシリカプラグ
(酢酸エチルで溶離)を通した。溶離物を濃縮して部分的
にシリル化されたマレイミド(８.７g)を紫紅色固体とし
て得、これをさらに精製せずに次の反応に用いた。
【００９９】上記の無水物(８.７g、１９.７ミリモル)
のＤＭＦ(１Ｌ)溶液に、１,１,１,３,３,３-ヘキサメチ
ルジシラザン(４１.６ml、１９７ミリモル)およびメタ
ノール(４ml、９８.５ミリモル)を窒素下、周囲温度で
加えた。４０時間後、反応物を真空下で濃縮し、２：１
(ｖ／ｖ)ＭeＣＮ／１Ｎ ＨＣl溶液(１００ml)を加え
た。残渣を１時間撹拌した。有機溶媒を除去し；そして
水性懸濁液を酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去してマ
レイミド(８.９g)を得、これをさらに精製せずに用い
た。
【０１００】上記のマレイミド(８.９g、２０ミリモル)
のＣＨ2Ｃl2(８００ml)懸濁液に、窒素下、周囲温度で
ピリジン(４.８５ml、６０ミリモル)およびわずかに過
剰な無水メタンスルホン酸(４.２１g、２４ミリモル)を
加えた。１６時間後、反応混合物を０.１Ｎ ＨＣl、食
塩水で洗浄し、有機層を濃縮した。残渣をシリカプラグ
(ＣＨ2Ｃl2中の０〜１０％ＭeＣＮのゆるやかな勾配で
溶離)を通した。所望のメシレートを含有する溶離分画
を濃縮して標記化合物(２.８g)を紫紅色固体として得
た。二ヨウ化物からの全体の収率は１８％である。Ｍ
Ｓ：ＭＷ＝５２０；実測値５２０(ＦＤ、ＣＨＣl3)。
【０１０１】製造例１３ ３-(tert-ブチルジフェニル
シリルオキシメチレン)-１-シクロヘキセン 乾燥ＣＨ2Ｃl2(３７５ml)中の３-シクロヘキセン-１-メ
タノール(Aldrich、１３.０ml、０.１１モル)、Ｎ,Ｎ-
ジイソプロピルエチルアミン(４３ml、０.２４４モル)
および４-ジメチルアミノピリジン(２.７０g、０.０２
２モル)の混合物に窒素下、２５℃でtert-ブチルジフェ
ニルクロロシラン(３２ml、０.１２３モル)を加えた。
この混合物を２５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を
１５０mlずつの１Ｎ ＨＣl、水、食塩水で順に洗浄し、
無水ＭgＳＯ4で乾燥した。溶媒を蒸発させた。残渣をシ
リカの４"×４"カラム上に充填し、ヘキサンを溶離剤と
して用いてゆっくり溶離した。３-(tert-ブチルジフェ
ニルシリルオキシメチレン)-１-シクロヘキセン(３３.
６g；８６％)を無色油状物として得、これはＴＬＣによ
り均一であった(Ｒf＝０.４、ヘキサン)。 Ｃ23Ｈ30ＯＳi(０.３Ｈ2Ｏ)としての元素分析： 計算値 Ｃ：７７.６； Ｈ：８.６７； 実測値 Ｃ：７７.３８；Ｈ：８.７２。
【０１０２】製造例１４ ３-(tert-ブチルジフェニル
シリルオキシメチレン)-１,６-ヘキサンジオール ＣＨ2Ｃl2(５５０ml)中の３-(tert-ブチルジフェニルシ
リルオキシメチレン)-１-シクロヘキセン(１８.０g、５
１.３ミリモル)の良く撹拌した溶液に、未反応のオゾン
の青色が持続するまで−７８℃でオゾンを通気した。反
応混合物を２５℃に暖めた。乾燥窒素を溶液に３０分間
通気した。ボラン-ジメチルスルフィド錯体(１０.０
Ｍ、２３ml、０.２３モル)を１０分間で滴加した。この
混合物を窒素下、２５℃で２４時間ゆっくり撹拌した。
５％ＨＣl(１５ml)を加え、反応混合物を１時間撹拌し
た。この混合物を試験してpＨ紙(外部湿気)に対して塩
基性となるまで固体ＮaＨＣＯ3を加えた。濾過後、濾液
を２００mlずつの５％ＮaＨＣＯ3および水で洗浄し、無
水ＭgＳＯ4で乾燥した。減圧下での溶媒の蒸発後に、粗
生成物をクロマトグラフィー(シリカゲルの４"×４"パ
ッド；ＥtＯＡcで溶離)により精製した。３-(tert-(ブ
チルジフェニルシリルオキシ)メチレン)-１,６-ヘキサ
ンジオール(１７.８g、９０％)が無色粘性油状物として
得られ、これはＴＬＣにより均一であった(Ｒf０.５；
エーテル)。 Ｃ23Ｈ34Ｏ3Ｓi(０.２Ｈ2Ｏ)としての元素分析： 計算値 Ｃ：７０.８０；Ｈ：８.８８； 実測値 Ｃ：７０.７２；Ｈ：８.８６。
【０１０３】製造例１５ ３-tert-ブチルジフェニルシ
リルオキシメチレン-１,６-ジブロモヘキサン 乾燥ＣＨ2Ｃl2(５５０ml)中に３-(tert-ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチレン)-１,６-ヘキサンジオール(１
７.５g、４５.２ミリモル)およびトリフェニルホスフィ
ン(２８.６g、１０９ミリモル)を含有する撹拌溶液に、
Ｎ-ブロモスクシンイミド(１９.３g、１０９ミリモル)
を分割して窒素下、０℃、５分間で加えた。反応混合物
を０℃で５時間撹拌し、次いで５℃で１６時間冷蔵庫内
に置いた。ほとんどの溶媒の除去後に、乾燥エーテル
(３００ml)を残渣にゆっくり加えた。エーテル層を沈殿
した固体からデカンテーションした。この固体をさらに
２００mlの新たなエーテルで洗浄した。合わせたエーテ
ル層を濃縮し(１００ml)、ヘキサン(３００ml)でトリチ
ュレーションし、沈殿した固体からデカンテーションし
た。固体をヘキサン中の２５％エーテルで洗浄し、合わ
せた有機層を無水ＭgＳＯ4で乾燥して濃縮した。粗生成
物をシリカゲルの４"×４"カラム上に置き、ヘキサン中
の２５％エーテルで溶離して３-tert-ブチルジフェニル
シリルオキシメチレン-１,６-ジブロモヘキサン(２０.
１g；８６％)を無色油状物として得、これはＴＬＣによ
り均一であった(Ｒf＝０.７５、ヘキサン中１０％ＥtＯ
Ａc)。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3)：δ１.０６(s,９
Ｈ)、１.３５〜２.１０(m,７Ｈ)、３.５５(m,４Ｈ)、
３.５６(app d,２Ｈ,Ｊ＝４Ｈz)、７.４０および７.６
４(m,１０Ｈ)。13 Ｃ ＮＭＲ(７５ＭＨz、ＣＤＣl3)：１９.２、２６.
９、２９.３、３０.０、３１.９、３３.８、３４.７、
３８.５、６５.０、１２７.７、１２９.７、１３３.
４、１３５.５。
【０１０４】製造例１６ (Ｓ)-(−)-３-シクロヘキセ
ン-１-メタノール ＬiＡlＨ4の溶液(ＴＨＦ中１.０Ｍ、７５.８ml、７５.
８ミリモル)を１５分間でＴＨＦ(９０ml)中の既知のエ
ステル(Irelandら, J.Org.Chem. 1992, 57(19),5071-50
73およびその中の参考文献)、(Ｓ)-(−)-３-シクロヘキ
セン-１-メチレンオキシ-(Ｓ)-Ｎ-メチル-２-ヒドロキ
シスクシンイミド(８.２０g、３４.５ミリモル)の冷却
した溶液に滴加した。反応混合物を室温に暖め、２５℃
で２時間撹拌し、冷却して水および１Ｎ ＮaＯＨでクエ
ンチした。この混合物をＣeliteで濾過した。固体をＴ
ＨＦ(１００ml)で洗浄した。減圧下での濾液の蒸発後、
残渣をエーテル(１５０ml)中に溶解し、水(２×５０ml)
および食塩水(５０ml)で洗浄し、無水ＭgＳＯ4で乾燥し
た。溶媒の蒸発により、(Ｓ)-(−)-３-シクロヘキセン-
１-メタノール(３.２４g；８３％)を透明な油状物とし
て得た。[ａ]Ｄ＝−９０：３(Ｃ＝１、ＣＨ3ＯＨ)。こ
の物質のＴＬＣ特性および1Ｈ ＮＭＲスペクトルの両方
はラセミ物質(Aldrich)のものと全ての点において同一
であった。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3)：δ１.２１〜１.
４２(m,２Ｈ)、１.６８〜１.８８(m,３Ｈ)、２.０４〜
２.２１(m,３Ｈ)、３.５４(brs,２Ｈ)、５.６９(s,２
Ｈ)。
【０１０５】製造例１７ (Ｓ)-(−)-３-(tertブチルジ
フェニルシリルオキシメチレン)-１-シクロヘキセン (Ｓ)-(−)-３-シクロヘキセン-１-メタノール(３.１７
g、２８.３ミリモル)を、ＣＨ2Ｃl2(１００ml)中のtert
-ブチルジフェニルクロロシラン(８.１５ml、３１.１ミ
リモル)、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン(１０.９m
l、６２.３ミリモル)およびジメチルアミノピリジン
(１.０３g、８.５ミリモル)で処理し、後処理およびク
ロマトグラフィーの後に、シリルエーテル、(Ｓ)-(−)-
３-(tertブチルジフェニルシリルオキシメチレン)-１-
シクロヘキセン(８.７３g；８８％)を透明な油状物とし
て得た。この物質のＴＬＣ特性および1Ｈ ＮＭＲスペク
トルの両方はラセミ体シリルエーテル、３-(tertブチル
ジフェニルシリルオキシメチレン)-１-シクロヘキセン
と全ての点において同一であった。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3)：δ１.０５(s,９
Ｈ)、１.２９(m,１Ｈ)、１.７１〜２.１８(m,４Ｈ)、
３.５４(d,２Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)、５.６６(br s,２Ｈ)、７.
３８および７.６６(m,１０Ｈ)。
【０１０６】製造例１８ (Ｓ)-(−)-３-(tert-ブチル
ジフェニルシリルオキシメチレン)-１,６-ヘキサンジオ
ール ラセミ体ジオール、３-(tert-ブチルジフェニルシリル
オキシメチレン)-１,６-ヘキサンジオールの製造につい
て記載したものと同じ方法に従い、シリルエーテル、
(Ｓ)-(−)-３-(tertブチルジフェニルシリルオキシメチ
レン)-１-シクロヘキセン(８.３５g、２３.９ミリモル)
をオゾン化し、次いで還元的後処理(ＢＨ3-Ｍe2Ｓ)を行
い、(Ｓ)-(−)-３-(tert-ブチルジフェニルシリルオキ
シメチレン)-１,６-ヘキサンジオール(５.０１g；５５
％)を無色粘性油状物として得、これはＴＬＣにより均
一であった(Ｒf＝０.４、ＥtＯＡc)。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3)：δ１.０５(s,９
Ｈ)、１.２１〜１.８１(m,７Ｈ)、２.３２(br s,２
Ｈ)、３.５０〜３.７５(m,６Ｈ)、７.３２および７.７
０(m,１０Ｈ)。
【０１０７】製造例１９ (Ｓ)-３-(tert-ブチルジフェ
ニルシリルオキシメチレン)-１,６-ジブロモヘキサン ラセミ体ジブロミド、３-(tert-ブチルジフェニルシリ
ルオキシメチル)-１,６-ジブロモヘキサン、(Ｓ)-(−)-
３-(tertブチルジフェニルシリルオキシメチル)-１,６-
ヘキサンジオール(４.８５g、１２.５３ミリモル)をＣ
Ｈ2Ｃl2(１５０ml)中のＮ-ブロモスクシンイミド(５.３
５g、３０.１ミリモル)およびトリフェニルホスフィン
(７.８７g、３０.１ミリモル)と０℃で反応させて化合
物(Ｓ)-(−)-３-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ
メチレン)-１,６-ジブロモヘキサン(４.８１g；７５％)
を透明、無色油状物として得、これはＴＬＣにより均一
であった(Ｒf＝０.８、ヘキサン中１０％ＥtＯＡc)。こ
の化合物のＴＬＣ特性および1Ｈスペクトルの両方はラ
セミ異性体と全ての点において同一であった。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3)：δ１.０６(s,９
Ｈ)、１.３５〜２.１０(m,７Ｈ)、３.５５(m,４Ｈ)、
３.５６(app d,２Ｈ,Ｊ＝４Ｈz)、７.４０および７.６
４(m,１０Ｈ)。
【０１０８】製造例２０ (Ｒ)-３-(tert-ブチルジフェ
ニルシリルオキシメチレン)-１,６-ジブロモヘキサン (Ｓ)-(−)-３-(tert-ブチル-ジフェニルシリルオキシメ
チレン)-１,６-ジブロモヘキサンの製造について記載し
たものと同じ方法に従い、(Ｓ)-(−)-３-(tert-ブチル
ジフェニルシリルオキシメチレン)-１,６-ヘキサンジオ
ール(５.０５g、１３.０４ミリモル)をＣＨ2Ｃl2(１６
０ml)中のＮ-ブロモスクシンイミド(５.５７g、３１.３
２ミリモル)およびトリフェニルホスフィン(８.２１g、
３１.３２ミリモル)と０℃で反応させてキラルなジブロ
ミド、(Ｒ)-３-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシメ
チレン)-１,６-ジブロモヘキサン(５.８５g；８７％)を
透明、無色油状物として得、これはＴＬＣにより均一で
あった(Ｒf＝０.８、ヘキサン中１０％ＥtＯＡc)。Ｍ
Ｓ。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3)：δ１.０６(s,９
Ｈ)、１.３５〜２.１０(m,７Ｈ)、３.５５(m,４Ｈ)、
３.５６(app d,２Ｈ,Ｊ＝４Ｈz)、７.４０および７.６
４(m,１０Ｈ)。
【０１０９】製造例２１ ２-アリル-４-ペンテン酸 乾燥メタノール(１Ｌ)中のナトリウムメトキシド(５９.
４g、１.１モル)の撹拌懸濁液に窒素下、０℃でジメチ
ルマロネート(５７ml、０.５モル)を滴加した。３０分
後、臭化アリル(９５ml、１.１モル)を１回で加えた。
１４時間後、周囲温度で反応液を真空下で濃縮した。残
渣をメタノール(０.５Ｌ)中に溶解し、５Ｎ ＮaＯＨ(５
００ml)で処理した。２４時間撹拌した後に、メタノー
ルを真空下で除去し、塩基性水層を酢酸エチル(２×)で
洗浄した。水層を５Ｎ ＨＣl(０.５Ｌ)で酸性にして酢
酸エチルで抽出した。有機性抽出物を水(２×)、食塩水
で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して白色
固体を得た。得られた固体のペンタンによるトリチュレ
ーションおよび大気中の乾燥により、二酸(５１.４g；
収率５７％)を得た。この二酸(５０g、２７４ミリモル)
をＣＯ2放出が終了するまで(約２時間)加熱した(１５０
℃)。残渣褐色油状物を小シリカプラグにより酢酸エチ
ルで溶離し、標記化合物(３２.８g；８５％)を金色油状
物として得た。この３工程についての全体の収率は４８
％である。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＣＮ)：δ２.４(m,４Ｈ)、２.５(m,１
Ｈ)、５.０５(dd,２Ｈ)、５.１５(dd,２Ｈ)、５.９(m,
２Ｈ)、１２.８(br,１Ｈ)。ＭＳ。
【０１１０】製造例２２ ３−(tertブチルジフェニル
シリルオキシメチレン)-ペンタン-１,５-ジオール 無水エーテル(１２５ml)中のＬＡＨ(４.３３g、１１４
ミリモル)の０℃撹拌懸濁液に、２-アリル-４-ペンテン
酸(１６.０g、１１４ミリモル)を窒素下で滴加した。反
応混合物を室温まで戻した。１６時間後、反応液をエタ
ノール(２ml)、次いで４Ｎ ＨＣl(４０ml)でクエンチ
し、抽出し、エーテル(２×)で抽出し、乾燥し、真空下
で濃縮してアルコール、２-アリル-４-ペンテン-１-オ
ール(１１.７g；８２％)を無色油状物として得、これを
さらに精製せずに用いた。
【０１１１】２-アリル-４-ペンテン-１-オール(１１.
７g、９３ミリモル)の乾燥ＣＨ2Ｃl2(０.５ml)溶液にイ
ミダゾール(１２.６g、１８５ミリモル)、次いでクロロ
・tertブチルジフェニルシラン(２５.４８g、９３ミリ
モル)を加え、１６時間撹拌した。反応液を濾過し、濾
液を水、食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮してシ
リルエーテル、３-(tert-ブチルジフェニルシリルオキ
シメチレン)-ペント-１,４-エン(３２.５g；９６％)を
油状物として得、これをさらに精製せずに用いた。
【０１１２】３-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ
メチレン)-１,５-ペンタンジオール(１７g、４７ミリモ
ル)の−７８℃乾燥メタノール(５００ml)溶液に、青み
がかった色が持続するまで(３０分間)オゾンを通気し
た。反応液を窒素(２０分間)でパージし、ＮaＢＨ4(１
７.６g、４７ミリモル)を加えた。冷浴を除去して反応
液を室温に戻した。反応液を真空下で濃縮し、残渣をエ
ーテルと食塩水の間に分配した。エーテル層を濃縮し、
残渣をシリカプラグにより０〜５０％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶離した。少ない方の成分をプールして濃縮し、
所望のジオールである、３-(tertブチルジフェニルシリ
ルオキシメチレン)-ペンタン-１,５-ジオール(３.８g；
２２％)を無色油状物として得た。３工程の全体収率は
１７％である。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ：δ１.１７(s,９Ｈ)、１.６(dt,４Ｈ)、１.
８３(m,１Ｈ)、２.１４(s,２Ｈ)、３.６(m,６Ｈ)、７.
４１(t,４Ｈ)、７.４５(t,２Ｈ)、７.６６(d,４Ｈ)。
【０１１３】製造例２３ １,５-ジヨード-３-(tert-ブ
チルジフェニルシリルオキシメチレン)-ペンタン ３-(tertブチルジフェニルシリルオキシメチレン)-ペン
タン-１,５-ジオール(６.９g、１９ミリモル)の０℃エ
ーテル(３００ml)溶液に、塩化メタンスルホニル(４.３
ml、５６ミリモル)、次いでＥt3Ｎ(７.７ml、５６ミリ
モル)を加えた。３〜１６時間後、徐々に周囲温度に暖
め、反応液を水、食塩水で洗浄し、ＭgＳＯ4で乾燥し、
濃縮して１,５-ビス(メタンスルホニルオキシ)-３-(ter
t-ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)-ペンタン
(８.５g；９０％)を無色油状物として得、これをさらに
精製せずに用いた。
【０１１４】ビス-メシレート、１,５-ビス(メタンスル
ホニルオキシ)-３-(tert-ブチルジフェニルシリルオキ
シメチレン)-ペンタン(８.５g、１６ミリモル)の、蒸留
したばかりのアセトン(５００ml)溶液に、過剰なＮaＩ
(３６.１g、２４１ミリモル)およびＮaＨＣＯ3(６７m
g、０.８ミリモル)を加えた。反応液を７２時間還流(５
７℃)し、室温に冷却して濾過した。濾液を真空下で濃
縮した。残渣をエーテルで希釈し、１０％Ｎa2ＳＯ3で
洗浄し、乾燥し、濃縮して標記化合物(７.４g；収率７
８％)を無色油状物として得た。２工程に対する全体収
率は７０％である。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ)：δ１.０６(s,９Ｈ)、１.７
８(m,１Ｈ)、１.８〜２.０６(m,４Ｈ)、３.１３(m,４
Ｈ)、３.５７(d,２Ｈ)、７.３８〜７.４６(m,３Ｈ)、
７.６４(d,２Ｈ)。
【０１１５】製造例２４ ２-(２'-ブロモエトキシ)-ベ
ンジルブロミド 反応液ＴＬＣプロフィールを出発オレフィン(Ｒf＝０.
８、７５％ＥtＯＡc／ヘキサン)の完全な消失について
２分毎に調べながら、２-(アリルオキシ)ベンジルアル
コール[LaChapelleら, Tetrahedron, 44(16), 5033-504
4 (1988)](７.０g、４３ミリモル)の−７８℃乾燥メタ
ノール溶液に１３分間オゾンを通気した。反応混合物を
窒素でパージし、ＮaＢＨ4(９.７g、０.２５モル)を加
えて反応温度を０℃にした。３０分後に反応液を室温に
暖め、濃縮し、エーテルで希釈し、水、食塩水で洗浄
し、乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカパ
ッドによりＥtＯＡc／ヘキサン(勾配溶離２５％〜７５
％ＥtＯＡc)で溶離した。溶離溶媒の蒸発によりジオー
ル、２-(２'-ヒドロキシエトキシ)-ベンジルアルコール
(４.８g；６７％)を油状物として得た。ＭＳ：ＭＷ＝１
６８；実測値１６８、ＦＤ、ＣＨＣl3。
【０１１６】ジオール、２-(２'-ヒドロキシエトキシ)-
ベンジルアルコール(４.３８g、２６ミリモル)の０℃乾
燥ＣＨ2Ｃl2(２５０ml)溶液に、トリフェニルホスフィ
ン(１５.８g、６０ミリモル)およびＮ-ブロモスクシン
アミド(１０.７g、６０ミリモル)を加えた。０℃で２時
間後に、ＴＬＣ(２０％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2)分析によ
り反応は完了し、反応液を真空下で濃縮した。濃縮物は
シリカゲルのパッドを通して溶離させた(ヘキサン-１５
％ＥtＯＡc／ヘキサン勾配)。溶離分画の濃縮により、
ジブロミド、２-(２'-ブロモエトキシ)-ベンジルブロミ
ド(６.９１g、収率９０％)を無色固体として得た。Ｍ
Ｓ。13 Ｃ ＮＭＲ(ＣＨＣl3、７５.４ＭＨz)：δ２８.７、２
９.１、６８.２、１１２.３、１２１.６、１２６.８、
１３０.２、１３１.１、１５６.０。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＨＣl3、２００ＭＨz)：δ３.７２(２Ｈ,
t,Ｊ＝５Ｈz)、４.３４(２Ｈ,t,Ｊ＝５Ｈz)、４.５９
(２Ｈ,s)、６.８４(Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz)、６.９５(Ｈ,t,Ｊ
＝７Ｈz)、７.２５〜７.３８(２Ｈ)。
【０１１７】製造例２５ １-(tert-ブチルジメチルシ
リルオキシ)-３-(２-ヨードエトキシ)-４-(tert-ブチル
ジフェニル)-ブタン アリルエーテル、１-(tert-ブチルジメチルシリルオキ
シ)-３-(アリルオキシ)-４-(tert-ブチルジフェニル)-
ブタン(２１.６g、４３.４ミリモル)をメタノール(５０
０ml)中に溶解し、窒素下で−７８℃に冷却した。反応
液にオゾンを通気し、１１分後にＴＬＣ(９ヘキサン／
１酢酸エチル)により完了したことを判断した。水素化
ホウ素ナトリウム(９.９g、６当量)を加えて、５分後に
反応液を室温に暖めた。メタノールを真空下で除去し
た。残渣をエーテル(８００ml)中に懸濁した。このエー
テルを水で洗浄し、水層をエーテルで逆洗浄した。合わ
せた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥し(Ｎa2ＳＯ4)、濾
過し、真空下で濃縮して油状物を得た。物質をシリカパ
ッドにより５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離し、次いで
生成物を２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離してアルコ
ール、１-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-３-(２-
(ヒドロキシ)エトキシ)-４-(tert-ブチルジフェニル)-
ブタン(１１.０g；５０％)を薄い黄色の油状物として得
た。ＭＳ。ＮＭＲ。
【０１１８】アルコール、１-(tert-ブチルジメチルシ
リルオキシ)-３-(２-(ヒドロキシ)エトキシ)-４-(tert-
ブチルジフェニル)-ブタン(１１.０g、２１.９ミリモ
ル)の無水エーテル(２００ml)溶液に、トリエチルアミ
ン(４.６ml、１.５当量)および塩化メタンスルホニル
(２.５ml、１.５当量)を窒素下、５℃で加えた。１.５
時間後、ＴＬＣ(５％酢酸エチル／ジクロロメタン)によ
り反応は完了していた。反応液をエーテル(２５０ml)で
希釈し、水(２×)、食塩水(２×)で洗浄し、乾燥し(Ｎa
2ＳＯ4)、濾過し、真空下で濃縮して油状物を得た。こ
の物質をシリカパッドにより、５％酢酸エチル／ヘキサ
ン、次いで２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離してメシ
レート、１-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-３-
(２-(メタンスルホニルオキシ)エトキシ)-４-(tert-ブ
チルジフェニル)-ブタン(１１.６g；収率９１％)を油状
物として得た。ＭＳ。ＮＭＲ。
【０１１９】メシレート、１-(tert-ブチルジメチルシ
リルオキシ)-３-(２-(メタンスルホニルオキシ)エトキ
シ)-４-(tert-ブチルジフェニル)-ブタン(１１.６g、２
０ミリモル)のアセトン(３００ml)溶液に、ヨウ化ナト
リウム(４４g、１５当量)および重炭酸ナトリウム(１７
０mg、０.１当量)を窒素下で加えた。この混合物を１８
時間還流し、次いで真空下でアセトンを除去した。得ら
れた残渣をエーテルに懸濁し、水(２×)で洗浄し、水層
をエーテルで逆洗浄した。合わせたエーテル部分を１０
％亜硫酸ナトリウム溶液、食塩水(２×)で洗浄し、乾燥
し(ＭgＳＯ4)、濾過し、真空下で濃縮して標記ヨウ化物
(１０.７g；収率８７％)を油状物として得、これをさら
に精製せずに用いた。ＭＳ。ＮＭＲ。
【０１２０】製造例２６ １-(２-(メチルスルホニルオ
キシ)-エトキシ)-２-((メチルスルホニルオキシ)エチ
ル)-３-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-プロパ
ン t-ブチルアルコール(０.５Ｌ)中のジメチルアリルマロ
ネート(３４g、０.２モル)の撹拌溶液に固体水素化ホウ
素ナトリウム(１９g、０.５モル)を加えた。反応液を加
熱し(７０℃)、メタノール(１６２ml)を１時間にわたり
滴加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。水(２０m
l)を加えて過剰な水素化ホウ素を破壊した。得られた混
合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し(１００ml)、
そして酢酸エチル(２０ml×４)で抽出した。合わせた抽
出物をＭgＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して比較的透明
なジオール、２-アリルプロパン-１,３-ジオール(１９
g；収率８３％)を得、これをさらに精製せずに次の反応
へと続いて用いた。
【０１２１】トルエン(１Ｌ)中のジオール、２-(２-プ
ロペン-１-イル)プロパン-１,３-ジオール(２３.２g、
０.１９モル)の撹拌溶液に、アニスアルデヒド(２７.３
g、０.２０モル)およびＰＰＴＳ酸(４g、１０モル％)を
加えた。フラスコにDean Starkトラップを備え付け、反
応混合物を還流した。５時間後に、反応混合物を室温に
冷却し、エーテル(１Ｌ)で希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3(５
０ml×３)、水(５０ml×３)および食塩水(５０ml)で洗
浄した。有機層をＭgＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮して
残渣を得た。残渣は短いシリカゲルカラムを用いてヘキ
サン中１０％酢酸エチルで溶離し、溶離溶媒の蒸発によ
りアニシリデン、１,３-Ｏ-アニシリデン-２-(２-プロ
ペン-１-イル)プロパン(４０g、８９％)を得た。Ｒf＝
０.６２(ヘキサン中２５％酢酸エチル)。
【０１２２】ＣＨ2Ｃl2(５００ml)中のアニシリデン、
１,３-Ｏ-アニシリデン-２-(２-プロペン-１-イル)プロ
パン(２０.０g、８５.３ミリモル)およびpＨ７.０緩衝
液(２５ml)の撹拌混合物にＤＤＱ(３８.７g、１７０.７
ミリモル)を加えた。反応混合物を勢いよく撹拌し、室
温まで暖めた。１２時間後に反応液をエーテル(１Ｌ)で
希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(２００ml×２)および１
０％Ｎa2ＳＯ4水溶液(２００ml×３)で洗浄し、乾燥
し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲ
ルカラムで酢酸エチル／ヘキサン(１０％〜２５％酢酸
エチル勾配)を用いて溶離し、溶離溶媒の蒸発により、
アルコールを含有するアニゾエート、３-Ｏ-(４-メトキ
シベンゾエート)-２-(２-プロペン-１-イル)-プロパン-
１-オール(１２.７g、６１％)を得た。Ｒf＝０.１４(ヘ
キサン中２５％酢酸エチル)。ＮＭＲ。
【０１２３】ＣＨ2Ｃl2(２５０ml)中のアルコール、３-
Ｏ-(４-メトキシベンゾエート)-２-(２-プロペン-１-イ
ル)-プロパン-１-オール(１６.５８g、６６.３２ミリモ
ル)の撹拌溶液に、シクロヘキサン(５００ml)中のトリ
クロロアリルイミデート(２４.８０g、１３２.６４ミリ
モル)を加えた。この混合物に、トリフルオロ酢酸(１m
l)を窒素雰囲気下で加えた。１２時間後、白色沈殿が生
じた。反応液を濾過した。濾液をエーテル(５００ml)で
希釈し、水(１００ml×３)および食塩水(１００ml)で洗
浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣
をシリカゲルカラムで酢酸エチル／ヘキサン(０％〜２
５％酢酸エチル勾配)を用いて溶離した。ある種のアセ
トアミドを含んでいるジエン、１-(２-プロペン-１-オ
キシ)-２-(２-プロペン-１-イル)-３-Ｏ-(４-メトキシ
ベンゾエート)-プロパン(２４g)を取り、さらに精製せ
ずに次の工程に用いた。Ｒf＝０.３８(ヘキサン中２５
％酢酸エチル)。
【０１２４】エステル、１-(２-プロペン-１-オキシ)-
２-(２-プロペン-１-イル)-３-Ｏ-(４-メトキシベンゾ
エート)-プロパン(２４g)をＴＨＦ(６０ml)およびメタ
ノール(１００ml)中に溶解し、１Ｎ ＮaＯＨ水溶液(４
０ml)を加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで
メタノールおよびＴＨＦを減圧下で除去した。濃縮した
反応混合物をエーテル(２５０ml)で希釈し、エーテル
(１００ml×３)で抽出し、乾燥し、減圧下で濃縮して残
渣を得た。残渣をシリカゲルカラムで１０％酢酸エチル
／ヘキサンを用いて溶離し、溶離溶媒の蒸発によりアル
コール、１-(２-プロペン-１-オキシ)-２-(２-プロペン
-１-イル)-プロパン-３-オール(４.１０g、２工程につ
いて３０％)を得た。ＮＭＲ。Ｒf＝０.２３(ヘキサン中
２５％酢酸エチル)。
【０１２５】アルコール、１-(２-プロペン-１-オキシ)
-２-(２-プロペン-１-イル)-プロパン-３-オール(４.１
０g、２６.２ミリモル)の撹拌したＣＨ2Ｃl2(１５０ml)
溶液に、イミダゾール(２.７０g、３９.７ミリモル)を
窒素雰囲気下で加えた。イミダゾールが溶解した後に、
ＣＨ2Ｃl2(５０ml)中のtert-ブチルクロロジフェニルシ
ラン(８.２４g、２９.９７ミリモル)を１０分間で加え
た。１２時間撹拌した後に、反応液をエーテル(１００m
l)で希釈し、水(１００ml)でクエンチし、エーテル(１
００ml×３)で抽出した。合わせた有機層を食塩水(１０
０ml)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得
た。この残渣を短いシリカゲルカラムで酢酸エチル／ヘ
キサン(０％〜２５％酢酸エチル勾配)を用いて溶離し、
溶離溶媒の蒸発によりシリルエーテル、１-(２-プロペ
ン-１-オキシ)-２-(２-プロペン-１-イル)-３-(tert-ブ
チルジフェニルシリルオキシ)-プロパン(７.４１g；収
率７２％)を得た。Ｒf＝０.７６(ヘキサン中２５％酢酸
エチル)。
【０１２６】ジエン、１-(２-プロペン-１-オキシ)-２-
(２-プロペン-１-イル)-３-(tert-ブチルジフェニルシ
リルオキシ)-プロパン(７.４１g、１８.８０ミリモル)
の−７８℃メタノール(５００ml)溶液にオゾンを通気し
た。出発物質の消失の後に(ＴＬＣ、２５％酢酸エチル
／ヘキサン)、反応混合物を窒素でパージして水素化ホ
ウ素ナトリウム(２.１３g、５６.３０ミリモル)を加え
た。反応液を室温に暖めた。１２時間後、反応液を濃縮
した。白色残渣を水でクエンチし、酢酸エチル(１００m
l×３)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、
乾燥し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を短い
シリカゲルカラムで酢酸エチル／ヘキサン(１０％〜５
０％酢酸エチル勾配)を用いて溶離し、溶離溶媒の蒸発
により１,7-ジオール、１-(２-ヒドロキシエトキシ)-２
-(２-ヒドロキシエチル)-３-(tert-ブチルジフェニルシ
リルオキシ)-プロパン(５.４８g；収率７２％)を得た。
Ｒf＝０.２１(ヘキサン中５０％酢酸エチル)。ＮＭＲ。
【０１２７】ジオール、１-(２-ヒドロキシエトキシ)-
２-(２-ヒドロキシエチル)-３-(tert-ブチルジフェニル
シリルオキシ)-プロパン(５.４８g、１３.６ミリモル)
の撹拌したＣＨ2Ｃl2(４００ml)溶液に、窒素雰囲気下
でＴＥＡ(１１.２ml、７８ミリモル)を加え、次いでＣ
Ｈ2Ｃl2(１００ml)中の塩化メタンスルホニル(３ml、３
９.００ミリモル)を３０分間で滴加した。１２時間後、
反応液をエーテル(５００ml)で希釈し、水(１００ml×
３)、食塩水(１００ml)で洗浄し、乾燥し、減圧下で濃
縮して残渣を得た。この残渣を短いシリカゲルカラムで
酢酸エチル／ヘキサン(１０％〜５０％酢酸エチル勾配)
を用いて溶離し、溶離溶媒の蒸発によりビスメシレー
ト、１-(２-(メチルスルホニルオキシ)-エトキシ)-２-
((メチルスルホニルオキシ)エチル)-３-(tert-ブチルジ
フェニルシリルオキシ)-プロパン(７.４０g；９７％)を
得た。Ｒf＝０.５５(ヘキサン中５０％酢酸エチル)。Ｎ
ＭＲ。
【０１２８】
【化２５】 実施例１ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-エトキシエチル)ビ
ス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン ３,４-ビス(３'-インドリル)フラン-２,５-ジオン(３３
７mg、１.０２ミリモル)の乾燥ＤＭＦ(５ml)溶液に窒素
下で、水素化ナトリウム(鉱油中６０％分散、１１３m
g、２.８２ミリモル)を分割して１５分間で加えた。こ
の混合物を１.５時間撹拌し、次いでＤＭＦ(５ml)で希
釈した。ビス２,２'-ジブロモ-エチルエーテル(０.１４
ml、１.１３ミリモル)を緑色溶液に滴加した。反応混合
物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで５０℃で一晩加熱
した。冷却した混合物を希釈したクエン酸水溶液(７５m
l)中に注ぎ、ＥtＯＡc(２×４０ml)で抽出した。合わせ
た有機抽出物を水(３×２０ml)および食塩水(２０ml)で
洗浄し、無水ＭgＳＯ4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去
した。残渣を短いシリカゲルカラム(５０％ＥtＯＡc／
ヘキサン)を通し、次いで基礎調製用-層クロマトグラフ
ィー(Chromatotron)に供して、５０％ＥtＯＡc-ヘキサ
ンで溶離し、２,３-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-エトキシエチル)-
ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-フラン-２,５-ジオン
(８２mg；２０％)を赤紫色固体として得た。融点：＞３
２０℃
【０１２９】２,３-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-エトキシエチル)-
ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-フラン-２,５-ジオン
(５８mg、０.１５ミリモル)のＤＭＦ(１.５ml)溶液を、
１,１,１,３,３,３,-ヘキサメチルジシラザン(０.３３m
l、１.４５ミリモル)およびＣＨ3ＯＨ(２３mg、０.７３
ミリモル)の混合物(予め１０分間混合)を用いて窒素下
で処理した。室温で１６時間の撹拌の後に、この混合物
を水(２０ml)中に注ぎ、ＥtＯＡc(３×５ml)で抽出し
た。合わせた有機抽出物を水で数回洗浄し、乾燥(ＭgＳ
Ｏ4)して濃縮した。残渣を基礎クロマトグラフィー(Ｃ
ＨＣl3中３％ＣＨ3ＯＨで溶離)により精製して３,４-
[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-エトキシエチル)ビス-(３,３'-インド
リル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン(４１.５mg；７２
％)を青紫色固体として得た。融点：＞３２０℃。Ｍ
Ｓ：Ｃ24Ｈ19Ｎ3Ｏ3に対する計算値：３９７.１４２
６；実測値：３９７.１４３８。
【０１３０】
【化２６】 実施例２ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１')-((３''-プロポキ
シ)-３'''(Ｏ)-４'''(ヒドロキシ)ブタン)-ビス-(３,
３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン 炭酸セシウム(８.３１g、２５.５ミリモル)を含有する
ビス-(３,３'-インドリル)-１-(メチル)-ピロール-２,
５-ジオン(４.３５g、１２.８ミリモル)の撹拌したＤＭ
Ｆ(１２５ml)溶液に、１-(tert-ブチルジメチルシリル
オキシ)-３-(３-ヨードプロピルオキシ)-４-(tert-ブチ
ルジフェニルシリルオキシ)-ブタン(４.０g、６.４ミリ
モル)のＤＭＦ(２０ml)溶液を窒素下、１５分間で滴加
した。３時間後、ＴＬＣ(１：１酢酸エチル／ヘキサン)
は、出発ヨウ化物の消費を示した。反応液を酢酸エチル
(２００ml)で希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチル
(２００ml)で抽出し；合わせた有機層を乾燥して濃縮し
た。濃縮物をフラッシュ・クロマトグラフィー(１０％
〜２５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離)により精製して
所望のモノアルキル化生成物３-[(Ｎ-１-(３-プロポキ
シ-３(Ｏ)-４-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-１-
tert-ブチルジメチルシリルオキシ)-ブタン]-４-(３'-
インドリル)-１(メチル)-ピロール-２,５-ジオン(３.９
４g；収率６９％)を赤色油状物として得た。ＭＳ。
【０１３１】上記のアルキル化生成物(３.１４g、３.７
４ミリモル)のメタノール(１００ml)溶液に、トルエン
スルホン酸(６０mg、２％)を加えた。２時間後、ＴＬＣ
(５０％酢酸エチル／ヘキサン)は、出発物質の消費を示
した。反応液を容量の半分に濃縮し、酢酸エチル(３０
０ml)で希釈し、１Ｎ ＮaＯＨ、食塩水で洗浄し、乾燥
して濃縮した。濃縮物をシリカパッドで５０％酢酸エチ
ル／ヘキサンを用いて溶離することにより精製し、所望
のアルコール、３-[(Ｎ-１-(３-プロポキシ-３(Ｏ)-４-
tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-ブタン-１-オー
ル]-４-(３'-インドリル)-１(メチル)-ピロール-２,５-
ジオン(１.７６g；収率６５％)を赤色泡状物として得
た。ＭＳ。
【０１３２】上記のアルコール、３-[(Ｎ-１-(３-プロ
ポキシ-３(Ｏ)-４-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ
-ブタン-１-オール]-４-(３'-インドリル)-１(メチル)-
ピロール-２,５-ジオン(１.７６g、２.４ミリモル)の０
℃エーテル溶液(２００ml)に、トリエチルアミン(０.５
ml、１.５当量)、次いで塩化メシル(０.２８ml、１.５
当量)を加えた。反応液を室温に戻し、１時間後に完了
した。反応液をエーテル(２００ml)で希釈し、水、食塩
水で洗浄し、乾燥して濃縮した。濃縮物をシリカパッド
で５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて溶離し、メシレ
ート生成物を得、これを直ちに用いた。
【０１３３】上記のメシレートのアセトン(２５０ml)溶
液に、ヨウ化ナトリウム(３.６g、１０当量)およびＮa
ＨＣＯ3(２０mg)を加えた。４時間撹拌した後に、出発
物質は依然として存在し(ＴＬＣ、５０％酢酸エチル／
ヘキサン)、追加量のヨウ化ナトリウム(１０当量)を加
え、反応液を６０℃に加熱した。４時間後、出発物質は
消費された(ＴＬＣ、５０％酢酸エチル／ヘキサン)。反
応液を濃縮し、酢酸エチル(２５０ml)で希釈し、水、１
０％亜硫酸ナトリウムで洗浄し、乾燥して濃縮した。濃
縮物をシリカゲルパッドで５０％酢酸エチル／ヘキサン
を用いて溶離することにより精製し、所望のヨウ化物、
３-[(Ｎ-１-(３-プロポキシ-３(Ｏ)-４-tert-ブチルジ
フェニルシリルオキシ-１-ヨードドブタン]-４-(３'-イ
ンドリル)-１(メチル)-ピロール-２,５-ジオン(１.７１
g、収率８５％)を油状物として得た。ＭＳ。
【０１３４】上記のヨウ化物、３-[(Ｎ-１-(３-プロポ
キシ-３(Ｏ)-４-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-
１-ヨードドブタン]-４-(３'-インドリル)-１(メチル)-
ピロール-２,５-ジオン(２.０g、２.４ミリモル)のＤＭ
Ｆ(１０ml)溶液を、炭酸セシウム(３.１２g、９.６ミリ
モル)のＤＭＦ(４００ml)スラリーに注射器ポンプで８
０時間にわたりゆっくり加えた。添加完了の３時間後
に、ＴＬＣ(５０％酢酸エチル／ヘキサン)は、出発物質
の消費を示した。反応液を酢酸エチル(１Ｌ)で希釈し、
水および食塩水で洗浄した。水溶液部分を酢酸エチル
(５００ml)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、濃縮
物をシリカパッド(５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離)
を通して精製した。溶離物の濃縮により、所望の大環状
３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１')-((３''-プロポキシ)-３'''
(Ｏ)-４'''(ヒドロキシ)ブタン)-ビス-(３,３'-インド
リル)]-１(メチル)-ピロール-２,５-ジオン(１.６５g；
収率９７％)を得た。ＭＳ。
【０１３５】上記のＮ-メチルマレイミド、３,４-[(Ｎ,
Ｎ'-１,１')-((３''-プロポキシ)-３'''(Ｏ)-４'''(ヒ
ドロキシ)ブタン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１(メチ
ル)-ピロール-２,５-ジオン(１.７g、２.４ミリモル)の
エタノール(１００ml)溶液に５Ｎ ＫＯＨ(５０ml)を加
えた。１２時間後に、反応液を５０℃に２時間加熱し
た。反応液を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈
し、水で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して所望の無
水物、２,３-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-プロポキシ-３'''
(Ｏ)-４'''-ヒドロキシブタン)-ビス-(３,３'-インドリ
ル)]-フラン-１,４-ジオン(１.３７g；収率８３％)を赤
色固体として得た。ＭＳ。
【０１３６】上記の無水物、２,３-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-
((３''-プロポキシ)-３'''(Ｏ)-４'''-(ヒドロキシ)-ブ
タン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-フラン-１,４-ジオ
ン(１.３７g、３ミリモル)のＤＭＦ(１００ml)溶液に、
１,１,１,３,３,３-ヘキサメチルジシラザン(１２.６m
l、２０当量)およびメタノール(１.２１ml、１０当量)
を加えた。２４時間後、出発物質は完全に消費されてい
た(ＴＬＣ、５０％酢酸エチル／ヘキサン)。反応液を酢
酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣl、水で洗浄し、乾燥して
濃縮した。濃縮物を１Ｎ ＨＣl中またはフッ化セシウム
と共に撹拌して残存するＴＭＳ基を除去した。反応液を
酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して所
望のマレイミド、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１')-((３''-プロ
ポキシ)３'''(Ｏ)-４'''(ヒドロキシ)ブタン)-ビス-
(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン
(１.０２g、収率７５％)を赤色固体として得た。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ、３００ＭＨz)：δ２.１(m,
４Ｈ)、２.４(m,２Ｈ)、３.２８(br,m)、３.４(m,１
Ｈ)、４.２５(m,４Ｈ)、４.５(t,Ｊ＝６Ｈz,１Ｈ)、７.
０〜７.９(m,１０Ｈ)、１１.０(s,１Ｈ)。13 Ｃ ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ、７５ＭＨz)：２０.９，２
８.９、３０.３、３０.９、３４.３、４０.２、４１.
６、４２.４、６２.４、６５.９、７８.１、１０４.
０、１０４.１、１１０.０、１１０.１、１１９.６、１
１９.７、１２１.４、１２１.８、２４.８、１２６.
５、１２６.６、１２７.９、１３１.５、１３１.６、１
３１.７、１３５.８、１３５.９、１３９.１、１５１.
４、１７２.２。
【０１３７】
【化２７】 実施例３ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-((２''-エトキシ)
３'''(Ｏ)-４'''(ヒドロキシ)-ブタン)-ビス-(３,３'-
インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン ビス-(３,３'-インドリル)-１-(メチル)-ピロール-２,
５-ジオン(１７.９g、５２.５ミリモル、３当量)のジメ
チルホルムアミド(２５０ml)溶液に、炭酸セシウム(６
８.４g、４当量)を窒素下で加えた。得られた懸濁液
に、ヨウ化物、１-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)
-３-(２-ヨードエトキシ)-４-(tert-ブチルジフェニル
シリルオキシ)-ブタン(１０.７g、１７.５ミリモル)を
加えた。反応液を室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ(５
％酢酸エチル／ヘキサン)は、ヨウ化物の消失を示し
た。反応液を酢酸エチル(１２００ml)中に注ぎ、１Ｎ
ＨＣl(４００ml)で洗浄し、次いで酢酸エチル(２×)で
逆洗浄した。合わせた酢酸エチル部分を飽和重炭酸ナト
リウム溶液、食塩水(２×)で洗浄し、乾燥し(ＭgＳ
Ｏ4)、濾過して真空下で濃縮した。キシレンと共沸させ
ることによりジメチルホルメートを除去した。得られた
赤色ゴム状物質をジクロロメタンおよびアセトニトリル
中でスラリーにして固体懸濁液を得た。これを濃縮し、
さらにジクロロメタンを加え、冷却し、濾過して赤色固
体を得た。ジクロロメタン次いで酢酸エチル中での別の
トリチュレーションにより、一部の所望の生成物をこの
固体から抽出した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残
渣をシリカ上に吸収させて大きなフラッシュ・カラムに
適用した。５ヘキサン／１酢酸エチルを用いた溶離によ
りジアルキル化副産物を除去し、次いで３ヘキサン／１
酢酸エチルを用いた生成物の溶離によりモノアルキル化
生成物、３-[(Ｎ-１(２-エトキシ)-(３'''-(Ｏ)-４'''-
(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1'''-(tert-ブ
チルジメチルシリルオキシ)-ブタン))-インドール-３-
イル]-４-[インドール-３-イル]-１Ｎ(メチル)-ピロー
ル-２,５-ジオン(８.２g；５７％)を得た。ＭＳ。ＮＭ
Ｒ。
【０１３８】tert-ブチルジメチルシリルエーテル、３-
[(Ｎ-１-(２-エトキシ)-(３'''-(Ｏ)-４'''-(tert-ブチ
ルジフェニルシリルオキシ)-1'''-(tert-ブチルジメチ
ルシリルオキシ)-ブタン))-インドール-３-イル]-４-
[インドール-３-イル]-１Ｎ(メチル)-ピロール-２,５-
ジオン(８.２g、９.９ミリモル)のメタノール(４５０m
l)溶液にｐ-トルエンスルホン酸一水和物(０.１６g、.
０８５当量)を窒素下、５℃で加えた。２時間後、ＴＬ
Ｃ(５０％酢酸エチル／ヘキサン)は、反応がほとんど完
了したことを示した。反応液を固体重炭酸ナトリウム
(０.１４g)でクエンチした。メタノールを真空下で除去
した。得られた残渣を酢酸エチル中に溶解し、０.１Ｎ
水酸化ナトリウム、食塩水(２×)で洗浄し、乾燥し(Ｍg
ＳＯ4)、濾過し、真空下で濃縮して赤色泡状物を得た。
この物質をシリカ上に吸収させ、シリカパッド上に置い
た。２ヘキサン／１酢酸エチルによる溶離は、残りの出
発物質を除去し、次いで１ヘキサン／１酢酸エチルおよ
び１ヘキサン／２酢酸エチルを用いた溶離により、アル
コール、３-[(Ｎ-１(２-エトキシ)-(３'''-(Ｏ)-４'''-
(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-1'''-((ヒドロ
キシ)-ブタン))-インドール-３-イル]-４-[インドール-
３-イル]-１Ｎ(メチル)-ピロール-２,５-ジオン(６.4
g；９１％)を得た。ＭＳ。ＮＭＲ。
【０１３９】アルコール、３-[(Ｎ-１-(２-エトキシ)-
(３'''-(Ｏ)-４'''-(tert-ブチルジフェニルシリルオキ
シ)-１'''-(ヒドロキシ)-ブタン))-インドール-３-イ
ル]-４-[インドール-３-イル]-１Ｎ(メチル)-ピロール-
２,５-ジオン(６.３６g、８.９ミリモル)の無水エーテ
ル(５００ml)溶液に、トリエチルアミン(１.９ml、１.
５当量)および塩化メタンスルホニル(１.０ml、１.５当
量)を窒素下、５℃で加えた。３時間後、さらにトリエ
チルアミン(１.２５ml、１.０当量)および塩化メタンス
ルホニル(０.７ml、１.０当量)を加えた。１時間後、反
応が完了したことがＴＬＣ(５０％酢酸エチル／ヘキサ
ン)により示された。反応液をエーテル(２５０ml)で希
釈し、水、０.１Ｎ ＨＣlおよび食塩水(２×)で洗浄し
た。エーテルを乾燥し(ＭgＳＯ4)、濾過し、真空下で濃
縮してメシレート、３-[(Ｎ-１(２-エトキシ)-(３'''-
(Ｏ)-４'''-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-
1'''-(メタンスルホニルオキシ)-ブタン))-インドール-
３-イル]-４-[インドール-３-イル]-１Ｎ(メチル)-ピロ
ール-２,５-ジオン(７.０g)を得た。ＭＳ。
【０１４０】メシレート、３-[(Ｎ-１-(２-エトキシ)-
(３'''-(Ｏ)-４'''-(tert-ブチルジフェニルシリルオキ
シ)-１'''-(メタンスルホニルオキシ)-ブタン))-インド
ール-３-イル]-４-[インドール-３-イル]-１Ｎ(メチル)
-ピロール-２,５-ジオン(７.０g、８.９ミリモル)のア
セトン(２００ml)溶液に、ヨウ化ナトリウム(１３.３
g、１０当量)および重炭酸ナトリウム(７５mg、０.１当
量)を窒素下で加えた。混合物を５０℃で１３時間撹拌
した。反応液を真空下で濃縮し、残渣をエーテルに溶解
し、１０％亜硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。層を分離
し、エーテル部分を１０％亜硫酸ナトリウム溶液、水、
食塩水(２×)で洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮し
た。残渣をシリカパッドで１ヘキサン／１酢酸エチルお
よび１ヘキサン／２酢酸エチルを用いて溶離してヨウ化
物、３-[(Ｎ-１-(２-エトキシ-(３'''-(Ｏ)-４'''-(ter
t-ブチルジフェニルシリルオキシ)-１'''-(ヨード)-ブ
タン))-インドール-３-イル]-４-[インドール-３-イル]
-１Ｎ(メチル)-ピロール-２,５-ジオン(７.６g)(２工程
に対する収量)を赤色固体として得た。ＭＳ。ＮＭＲ。
【０１４１】炭酸セシウム(１２.０g、４当量)のジメチ
ルホルムアミド(１Ｌ)懸濁液に、ヨウ化物、３-[(Ｎ-１
-(２-エトキシ)-(３'''-(Ｏ)-４'''-(tert-ブチルジフ
ェニルシリルオキシ)-1'''-(ヨード)-ブタン))-インド
ール-３-イル]-４-[インドール-３-イル]-１Ｎ(メチル)
-ピロール-２,５-ジオン(７.６g、９.２ミリモル)を窒
素下で加え、ジメチルホルムアミド(２５ml)に注射器ポ
ンプにより６５時間にわたり溶解した。添加完了の３時
間後、反応液を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル
(７００ml)に溶解し、水(２×３００ml)で洗浄し、水層
を酢酸エチル(２×２００ml)で逆抽出した。合わせた酢
酸エチル部分を食塩水(２×２００ml)で洗浄し、乾燥し
(ＭgＳＯ4)、濾過し、真空下で濃縮して紫色の残渣を得
た。この物質をシリカ上に吸収させてフラッシュ・カラ
ムに適用した。３ヘキサン／１酢酸エチル、次いで１ヘ
キサン／１酢酸エチルで溶離して大きな環、３,４-
[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-((２''-エトキシ)-３'''(Ｏ)-４'''-
(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-ブタン)-ビス-
(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン
(５.２g；８２％)を得た。ＭＳ。ＮＭＲ。
【０１４２】５Ｎ ＫＯＨ(１５０ml)およびエタノール
(３００ml)中のＮ-メチルマレイミド、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-
１,１'-((２''-エトキシ)-３'''(Ｏ)-４'''-(tert-ブチ
ルジフェニルシリルオキシ)-ブタン)-ビス-(３,３'-イ
ンドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオンの懸濁液を
室温で６５時間、次いで６０℃１時間撹拌した。反応液
を真空下で濃縮し(１５０ml)、残渣を水中に懸濁し、５
℃に冷却し、濃縮塩酸で酸性(pＨ３)にした。赤色水性
懸濁液を酢酸エチル(４×２００ml)で抽出し、乾燥し、
真空下で濃縮して粗無水アルコール、２,３-[(Ｎ,Ｎ'-
１,１'-((２''-エトキシ)-３'''(Ｏ)-４'''-(ヒドロキ
シ)-ブタン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-フラン-１,４
-ジオン(３.３g)を紫色の固体として得た。ＭＳ。
【０１４３】無水物、２,３-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-((２''-
エトキシ)-３'''(Ｏ)-４'''-(ヒドロキシ)-ブタン)-ビ
ス-(３,３'-インドリル)]-フラン-１,４-ジオン(３.３
g、７.５ミリモル)のジメチルホルムアミド(２５０ml)
溶液に、１,１,１,３,３,３-ヘキサメチルジシラザン
(３２ml、２当量)およびメタノール(３ml、１０当量)を
窒素下で加えた。反応液を室温で１６時間撹拌し、次い
で６０℃で２時間加熱した。ジメチルホルムアミドを真
空下で除去し、そして得られた残渣をアセトニトリル
(２５０ml)に溶解した。１Ｎ ＨＣl(５０ml)を加えた。
反応液を１５分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチ
ル(１Ｌ)と水(２５０ml)の間に分配した。生成物は沈殿
した固体であり、アルコールマレイミド、３,４-[(Ｎ,
Ｎ'-１,１'-((２''-エトキシ)-３'''(Ｏ)-４'''-(ヒド
ロキシ)-ブタン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-
ピロール-２,５-ジオン(生成物の０.９２、２８％)が得
られた。小量(５０mg)をシリカ上に吸収させてフラッシ
ュ・カラムに適用した。ジクロロメタン、５％アセトニ
トリル／ジクロロメタン、次いで１０％アセトニトリル
／ジクロロメタンで溶離して、分析的に純粋な物質(３
８mg)を得た。酢酸エチルを濃縮してさらに８％の粗生
成物を得た。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ)：δ１.９６(１Ｈ,m)、２.０
９(１Ｈ,m)、３.３１(１Ｈ,m)、３.４０(１Ｈ,m)、３.
５１(１Ｈ,m)、３.６２(１Ｈ,m)、３.８９(１Ｈ,m)、
４.１８(３Ｈ,m)、４.３５(１Ｈ,m)、４.６８(１Ｈ,t,
Ｊ＝２Ｈz)、７.１１(２Ｈ,m)、７.１９(２Ｈ,m)、７.
４４(１Ｈ,s)、７.４６(１Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz)、７.５１
(１Ｈ,s)、７.５３(１Ｈ,d)、７.７９(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈ
z)、７.８３(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz)、１０.９１(１Ｈ,s)。
【０１４４】
【化２８】 実施例４ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-((２''-エトキシ)-
３'''(Ｏ)-４'''-(アミノ)-ブタン)-ビス-(３,３'-イン
ドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン・トリフルオ
ロ酢酸塩 アルコール、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-((２''-エトキシ)
-３'''(Ｏ)-４'''-(ヒドロキシ)-ブタン)-ビス-(３,３'
-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン(１５５m
g、０.３ミリモル)の無水テトラヒドロフラン(１５ml)
溶液に、２,４,６-コリジン(２８０μl、３当量)を窒素
下で加えた。溶液を−７８℃に冷却し、無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸(１１８μl、２当量)で処理した。
−７８℃で１.５時間の後に、大過剰の濃縮水酸化アン
モニウム(２ml)を加えた。１０分後、反応液を−４２℃
に乾燥氷／アセトニトリル浴で暖め、次いで１８時間撹
拌して室温に暖めた。反応液を真空下で濃縮した。得ら
れた残渣を酢酸エチル(４００ml)中に溶解し、水、食塩
水で洗浄し、乾燥し、そして真空下で濃縮して粗第一ア
ミンを得た。このアミンをシリカ上に吸収させてフラッ
シュ・カラムに適用し、１酢酸エチル／１ヘキサン、酢
酸エチル、酢酸エチル／５％メタノール、および最終的
に５０酢酸エチル／４５アセトニトリル／４メタノール
／２イソプロピルアミンで順に溶離して、アミン、３,
４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-((２''-エトキシ)-３'''(Ｏ)-
４'''-(アミノ)-ブタン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-
１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン(３８mg)を溶離した。さ
らに出発アルコール(１０４mg；６７％)を回収した。生
成物をさらに逆層サイズ排除クロマトグラフィーを用い
て８５アセトニトリル／１５(０.０１％ＴＦＡ／水)で
の溶離により精製した。集めた分画を酢酸エチルと共沸
させて粉末(２３mg；１２％)をＴＦＡ塩として得た。Ｍ
Ｓ。1 Ｈ ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ)：δ１.９９(１Ｈ,m)、２.０
８(１Ｈ,m)、２.８２(１Ｈ,m)、３.１８(１Ｈ,m)、３.
５７(２Ｈ,m)、３.７５(１Ｈ,m)、４.１３(２Ｈ,m)、
４.２９(１Ｈ,m)、４.４４(１Ｈ,m)、７.０９(２Ｈ,t,
Ｊ＝７Ｈz)、７.１８(２Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、７.４７(４
Ｈ,m)、７.７０(３Ｈ,bs)、７.７８(２Ｈ,m)。
【０１４５】類似の方法で、Ｓ-エナンチオマー、ＨＣl
塩としての４s、およびＲ-エナンチオマー、ＨＣl塩と
しての４rを製造した。
【化２９】 実施例５ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-((２''-エトキシ)-
３'''(Ｏ)-４'''-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)-ブタン)-ビ
ス-(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオ
ン・ＨＣl塩 アルコール、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-((２''-エトキシ)
-３'''(Ｏ)-４'''-(ヒドロキシ)-ブタン)-ビス-(３,３'
-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン(４７２m
g、１.０７ミリモル)の無水ジクロロメタン(１４０ml)
懸濁液に、ピリジン(２６０μl、３当量)および無水メ
タンスルホン酸(２４２mg、１.３当量)を窒素下で加え
た。４時間後、反応液をジクロロメタンで希釈し、０.
１Ｎ ＨＣl(２×)で洗浄し、濾過して出発物質(５４mg)
を除去した。ジクロロメタン部分を食塩水(２×)で洗浄
し、乾燥し、濃縮して粗メシレートを紫色固体として得
た。この物質をシリカ上に吸収させてフラッシュ・カラ
ムに適用し、これをジクロロメタン、５％アセトニトリ
ルジクロロメタンおよび１０％アセトニトリル／ジクロ
ロメタンで順に溶離してメシレート、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-
１,１'-((２''-エトキシ)-３'''(Ｏ)-４'''-(メタンス
ルホニルオキシ)-ブタン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-
１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン(２８８mg、収率５２％)
を得た。ＭＳ。ＮＭＲ。メシレート、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-
１,１'-((２''-エトキシ)-３'''(Ｏ)-４'''-(メタンス
ルホニルオキシ)-ブタン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-
１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン(３０４mg、０.５９ミリ
モル)のテトラヒドロフラン(２０ml)溶液に、テトラヒ
ドロフラン(７ml、１０当量)中のジメチルアミンの８.
９Ｍ溶液を加えた。密閉試験管中で２４時間の加熱(６
５℃)後、反応液を酢酸エチル(２００ml)で希釈し、食
塩水(２×)で洗浄し、乾燥し、濃縮して粗ジメチルアミ
ン誘導体を固体として得た。この物質をシリカ上に吸収
させ、３酢酸エチル／１ヘキサン、酢酸エチルおよび２
％イソプロピルアミン／酢酸エチルで順に溶離してジメ
チルアミン誘導体(１９３mg；収率７０％)を得、これは
ＨＰＬＣにより９０％純粋であった。ジメチルアミン誘
導体、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-((２''-エトキシ)-３'''
(Ｏ)-４'''-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)-ブタン)-ビス-
(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン
を、逆層サイズ排除ＨＰＬＣを用いて８５アセトニトリ
ル／１５(０.０１％ＴＦＡ／水)で溶離することにより
トリフルオロ酢酸塩として９５％より大きい値まで精製
した。
【０１４６】３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-((２''-エトキシ)
-３'''(Ｏ)-４'''-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)-ブタン)-ビ
ス-(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオ
ンのトリフルオロ酢酸塩は、この塩を酢酸エチル中に懸
濁して０.１Ｎ ＮaＯＨ(５×５０ml)で静かに洗浄する
ことによりＨＣl塩に変換した。酢酸エチル部分を食塩
水(２×)で洗浄し、乾燥し、濃縮して遊離塩基、３,４-
[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-((２''-エトキシ)-３'''(Ｏ)-４'''-
(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)-ブタン)-ビス-(３,３'-インド
リル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオンを得た。この遊
離塩基、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-((２''-エトキシ)-
３'''(Ｏ)-４'''-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)-ブタン)-ビ
ス-(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオ
ンの無水メタノール(５０ml)懸濁液に、無水エーテル
(１３ml、５０当量)中の１Ｎ ＨＣlを加えた。エーテル
を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥して３,４-[(Ｎ,Ｎ'-
１,１'-((２''-エトキシ)-３'''(Ｏ)-４'''-(Ｎ,Ｎ-ジ
メチルアミノ)-ブタン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１
(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン・塩酸塩を赤色固体として
得た。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ)：δ２.０３(１Ｈ,m)、２.２
６(１Ｈ,m)、２.６８(６Ｈ,t,Ｊ＝５Ｈz)、３.２４(１
Ｈ,m)、３.２８(１Ｈ,m,Ｄ2Ｏ処理後)、３.６４(１Ｈ,
m)、３.７７(２Ｈ,m)、４.０７〜４.３８(４Ｈ,m)、７.
０８(２Ｈ,m)、７.１７(２Ｈ,m)、７.４３(３Ｈ,m)、
７.５２(１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz)、７.７９(２Ｈ,m)、１０.
３３(１Ｈ,bs)、１０.９２(１Ｈ,s)。
【０１４７】
【化３０】 実施例５s (Ｓ)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-((２''-エト
キシ)-３'''(Ｏ)-４'''-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)-ブタ
ン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,
５-ジオン・塩酸塩 メシレート、(Ｓ)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-((２''-エト
キシ)-３'''(Ｏ)-４''-(メタンスルホニルオキシ)-ブタ
ン)-(ビス)-(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-
２,５-ジオン(２.８g、５.３９ミリモル)のＴＨＦ(３０
０ml)溶液に、密閉試験管中でジメチルアミン(１００m
l、水中４０％)を加えた。２４時間の加熱(５０℃)後
に、反応液を濃縮した。残渣をシリカパッドで酢酸エチ
ル、次いで１０％トリエチルアミン／酢酸エチルを用い
て溶離し、所望の(Ｓ)-ジメチルアミン誘導体が溶離さ
れた。溶離物を濃縮して、遊離塩基、(Ｓ)-３,４-[(Ｎ,
Ｎ'-１,１'-((２''-エトキシ)-３'''(Ｏ)-４'''-(Ｎ,Ｎ
-ジメチルアミノ)-ブタン)-ビス-(３,３'-インドリル)]
-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン(１.７g；収率６７％)
を青紫色固体として得た。遊離塩基、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-
１,１')-(４''-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ-３-(Ｓ)-''エト
キシブタン)]-(ビス)-(３-インドリル)-１Ｈ-ピロール-
２,５-ジオン(１.７g、３.６ミリモル)をメタノール(３
００ml)中に懸濁してエーテル中の１.０Ｎ無水ＨＣl(１
０ml、１０ミリモル)を加えることにより、遊離塩基を
塩酸塩に変換した。周囲温度で０.５時間後、明るい橙
色の沈殿物を集め、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥し
て３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１')-(４''-Ｎ,Ｎ-ジメチルアミ
ノ-３-(Ｓ)-''エトキシブタン)]-(ビス)-(３-インドリ
ル)-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン・塩酸塩(１.４g；収
率７７％)を得た。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ)：δ２.１(m,１Ｈ)、２.３５
(m,１Ｈ)、２.６８(s,６Ｈ)、３.２(m,１Ｈ)、３.３３
(m,１Ｈ)、３.６６(br.t,１Ｈ)、３.８(br.t,１Ｈ)、
３.８５(m,１Ｈ)、４.１７(m,１Ｈ)、４.２〜４.４(m,
３Ｈ)、７.１(d,１Ｈ)、７.１３(d,１Ｈ)、７.２(m,２
Ｈ)、７.４４(s,１Ｈ)、７.４８(s,１Ｈ)、７.５(d,１
Ｈ)、７.５６(d,１Ｈ)、７.８２(br.t,２Ｈ)、１０.５
９(br.,１Ｈ)、１０.９６(s,１Ｈ)。
【０１４８】実施例５r (Ｒ)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-
((２''-エトキシ)-３'''(Ｏ)-４'''-(Ｎ,Ｎ-ジメチルア
ミノ)-ブタン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピ
ロール-２,５-ジオン・塩酸塩 (Ｒ)-４-tert-ブチルジフェニルシリルオキシ-３-(２-
ヨードエトキシ)-１-ヨードブタンを出発物質として用
いたことを除いて、(Ｓ)エナンチオマーと同一の方法で
Ｒエナンチオマーを製造した。ＭＳ。ＮＭＲ。
【０１４９】
【化３１】 実施例６ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(２''-エトキシ)-
３'''((Ｏ)-メチレン)-４'''-(ヒドロキシ)-ブタン)-ビ
ス-(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオ
ン (ビス)メシレート、１-(２-(メチルスルホニルオキシ)-
エトキシ)-２-((メチルスルホニルオキシ)エチル)-３-
(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)-プロパン(７.４
０g、１３.３０ミリモル)およびビス-(３,３'-インドリ
ル)]-１(メチル)-ピロール-２,５-ジオン(４.４３g、１
３.３０ミリモル)の乾燥ＤＭＦ(１００ml)溶液を、ＤＭ
Ｆ(４００ml)中のＣs2ＣＯ3(２５.４g、７８ミリモル)
の撹拌懸濁液に５０℃、１６時間で加えた。８時間後、
反応液を減圧下、８０℃で濃縮して残渣を得た。この残
渣を酢酸エチル(２００ml)で希釈し、水(５０ml)で洗浄
した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(５０ml×３)
で抽出した。合わせた有機部分を乾燥し、濃縮して残渣
を得た。この残渣をシリカゲルカラムでヘキサン中２５
％酢酸エチル、次いでＣＨ2Ｃl2中５％メタノールを用
いて溶離し、３つの優勢な生成物：シリルエーテル大環
状生成物、２,３-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(４'''-エトキシ-
１'-イル-(３'''-(tert-ブチルジフェニルシリルオキ
シ)メチレン)ブタン-１-イル)-ビス-(３,３'-インドリ
ル)]-１(メチル)-ピロール-１,４-ジオン(２.３５g)(Ｍ
Ｓ：Ｃ44Ｈ45Ｎ3Ｏ4Ｓiに対する計算値：分子量：７０
７.３１、実測値７０８、Ｒf＝０.８４(ヘキサン中５０
％酢酸エチル))、脱シリル化アルコール大環状生成物
(６００mg)を得た。ＭＳ。
【０１５０】Ｎ-メチル大環状化合物、２,３-[(Ｎ,Ｎ'-
１,１'-(４'''-エトキシ-１'-イル-(３'''-(tert-ブチ
ルジフェニルシリルオキシ)メチレン)ブタン-１-イル)-
ビス-(３,３'-インドリル)]-１(メチル)-ピロール-１,
４-ジオン(１.６５g、２.３３ミリモル)の撹拌したＥt
ＯＨ(５００ml)溶液に、５Ｎ ＫＯＨ(１００ml)を加え
た。５０℃で１２時間後、反応混合物を室温に冷却し、
減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を濃縮ＨＣlでp
Ｈ１の酸性にし、酢酸エチル(２００ml×５)で抽出し
た。合わせた有機層を乾燥し、減圧下で濃縮し、短いシ
リカカラムでジクロロメタン中の５％メタノールを用い
て溶離した。溶離溶媒の蒸発により、無水物、２,３-
[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(４'''-エトキシ-１'-イル-(３'''-(t
ert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチレン)ブタン-
１-イル)-ビス-(３,３'-インドリル)]-フラン-１,４-ジ
オンを含有する残渣を得、これを次の反応に用いた。
【０１５１】無水物、２,３-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(４'''-
エトキシ-１'-イル-(３'''-(tert-ブチルジフェニルシ
リルオキシ)メチレン)ブタン-１-イル)-ビス-(３,３'-
インドリル)]-フラン-１,４-ジオン(６００mg、１.３ミ
リモル)の乾燥ＤＭＦ(２５０ml)溶液に、ＨＭＤＳ(２.
１g、１３ミリモル)、次いでメタノール(２０９mg、６.
５ミリモル)を加えた。４８時間後、反応液を濃縮し、
残渣を酢酸エチル(１００ml)に溶解し、１Ｎ ＨＣl水溶
液(２５ml)、水(２５ml)および食塩水(２５ml)の各々で
洗浄した。次いで得られた有機層を乾燥し、濃縮して残
渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムでメタノール／
ＣＨ2Ｃl2(０％〜５％メタノール)を用いて溶離した。
溶離溶媒の蒸発により、イミド、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,
１'-(２''-エトキシ-(３'''-((Ｏ)-メチレン)-４'''-
(ヒドロキシ)-ブタン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１
(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオンを固体(３００mg；収率５
０％)として得た。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)：δ９.６５(s,１Ｈ)、７.７９
(t,Ｊ＝７.６５Ｈz)、７.６１(s,１Ｈ)、７.５４(s,１
Ｈ)、７.４６〜７.４０(m,２Ｈ)、７.２４〜７.０８(m,
２Ｈ)、７.０７〜７.０２(m,２Ｈ)、４.４３〜４.３３
(m,２Ｈ)、４.３０〜４.２１(m,１Ｈ)、４.１４〜４.０
６(m,１Ｈ)、３.６４(t,Ｊ＝４.６４Ｈz)、３.５８〜
３.３８(m,５Ｈ)、３.７１(t,Ｊ＝８.６４Ｈz,１Ｈ)、
１.８９〜１.８５(m,１Ｈ)。
【０１５２】
【化３２】 実施例７ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-((２''-エトキシ)-
３'''((Ｏ)-メチレン)-４'''-(Ｎ-ピロリジノ)-ブタン)
-ビス-(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-
ジオン・塩酸塩 ピリジン(１２０mg、１.５ミリモル)を含有するイミド
アルコール、３,４-[(N,Ｎ'-１,１'-(２''-エトキシ-
(３'''-((Ｏ)-メチレン)-４'''-(ヒドロキシ)-ブタン)-
ビス-(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジ
オン(１４０mg、０.３０ミリモル)の乾燥ＣＨ2Ｃl2(５
０ml)溶液に、無水メタンスルホン酸(１０６mg、０.６
１ミリモル)を窒素雰囲気下で加えた。１２時間後、反
応液を水(２５ml)でクエンチし、ＣＨ2Ｃl2(５０ml)で
希釈し、０.２Ｎ ＨＣl(２０ml×２)、重炭酸ナトリウ
ム水溶液(２０ml)、水(２０ml)、食塩水(２０ml)で洗浄
し、乾燥し、濃縮して残渣を得た。この残渣を短いシリ
カゲルカラムでジクロロメタン中５％メタノールを用い
て溶離し、溶離溶媒の蒸発により、メシレート、３,４-
[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(２''-エトキシ-(３'''-((Ｏ)-メチレ
ン)-４'''-(メタンスルホニルオキシ)-ブタン)-ビス-
(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン
を得、これを次の反応に用いた。
【０１５３】メシレート、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-
(２''-エトキシ-(３'''-((Ｏ)-メチレン)-４'''-(メタ
ンスルホニルオキシ)-ブタン)-ビス-(３,３'-インドリ
ル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン(１５７mg、０.２
９ミリモル)の密閉した試験管中のＴＨＦ(２０ml)溶液
に、ピロリデン(２０３mg、２.９０ミリモル)を加え
た。１２時間の加熱(５０℃)後、反応液を室温に冷却
し、減圧下で濃縮し、ＣＨ2Ｃl2(５０ml)中に溶解し、
水(２０ml×２)、食塩水(２０ml)で洗浄し、乾燥し、減
圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を短いシリカゲル
カラムでジクロロメタン中５％メタノールを用いて溶離
し、溶離溶媒の蒸発により、ピロリジン、３,４-[(Ｎ,
Ｎ'-１,１'-(２''-エトキシ-(３'''-((Ｏ)-メチレン)-
４'''-(Ｎ-ピロリジノ)-ブタン)-ビス-(３,３'-インド
リル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン(ＭＳ：Ｃ31Ｈ32
Ｎ4Ｏ3に対する計算値：分子量：５０８.６２、実測値
５０８、Ｒf＝０.１４(ジクロロメタン中５％メタノー
ル、微量トリエチルアミン))。逆層ゲル浸透クロマトグ
ラフィーによりピロリジンをさらに精製してピロール大
環状化合物をトリフルオロ酢酸塩(５５mg；収率３７％)
として得た。トリフルオロ酢酸塩(５５mg)の１Ｎ ＮaＯ
Ｈ(５ml)スラリーを酢酸エチル(２５ml)／メタノール
(２ml)で抽出することによりピロールのトリフルオロ酢
酸塩を塩酸塩である標記化合物に変換し、抽出物を乾燥
し、濃縮して残渣を得た。この残渣をエーテル／メタノ
ール(１０：１)中でスラリー化し、エーテルのＨＣl溶
液を加えた。３０分後、スラリーを濃縮して真空下で乾
燥し、標記化合物(４８mg；収率８８％)を得た。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ：δ１０.９８(s,１Ｈ)、７.９０(s,１Ｈ)、
７.８２(s,１Ｈ)、７.７０〜７.６２(m,３Ｈ)、７.５６
〜７.５０(m,１Ｈ)、７.２４〜７.０２(m,４Ｈ)、４.５
０〜４.２０(m,４Ｈ)、３.７６〜３.４２(m,４Ｈ)、２.
８２〜２.４４(m,４Ｈ)、２.２６〜２.２４(m,１Ｈ)、
１.８２〜１.６０(m,６Ｈ)、１.２６〜１.０２(m,２
Ｈ)。
【０１５４】
【化３３】 実施例８ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(２''-エトキシ-
(３'''-((Ｏ)-メチレン)-４'''-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミ
ノ)-ブタン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロ
ール-２,５-ジオン・塩酸塩 標記第三アミンは、メシレートをジメチルアミンで置換
することにより製造した(５８mg、収率７５％)。ＭＳ。1 Ｈ(ＣＤＣl3)：δ１０.９３(s,１Ｈ)、７.８４(s,１
Ｈ)、７.７７(s,１Ｈ)、７.６９〜７.６４(m,３Ｈ)、
７.４７(d,Ｊ＝７.９７Ｈz,１Ｈ)、７.１３〜７.０２
(m,４Ｈ)、４.４０〜４.１(m,４Ｈ)、３.７３〜３.２０
(m,４Ｈ)、２.５０(s,３Ｈ)、２.３３(s,１Ｈ)、２.１
３〜１.９６(m,２Ｈ)、１.８６〜１.７０(m,１Ｈ)、１.
２１〜１.１０(m,２Ｈ)。
【０１５５】以下に示す化合物は、本明細書中に記載の
実施例と類似の方法で製造したものであり、本発明の化
合物をさらに説明するものである。以下の実施例におい
て、化合物の構造は、ＮＭＲ、ＭＳおよび／または元素
分析により確認した。合成の中で、Ｒは保護されたヒド
ロキシ、好ましくはシリルエーテル、好ましくはtert-
ブチルジフェニルシリルオキシ(ＴＢＤＰＳ)である。シ
リルエーテルを脱離基に変換し、置換して以下の実施例
を得た。
【化３４】
【表１】
【０１５６】
【化３５】 実施例２６ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(２-メチレン-６-
メチレンピリジン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-
ピロール-２,５-ジオン 実施例１に記載のものと同じ方法に従い、ＤＭＦ(５ml)
中の２,３-ビス-インドールマレイン酸無水物(２８７m
g、０.８８ミリモル)を水素化ナトリウム(油中６０％、
８８mg、２.１９ミリモル)で１.５時間処理し、次いで
ＤＭＦで１１mlに希釈してビス-２,６-ジブロモメチル
ピリジン(２４５mg、０.９３ミリモル)で処理した。５
０℃で一晩撹拌した後、反応混合物を後処理し(ＥtＯＡ
c)、短いシリカプラグ(ヘキサン中５０％ＥtＯＡc)で濾
過した。Ｎ,Ｎ'-(２,６-ピリジン-架橋)-ビス-インドー
ルマレイン酸無水物(１４２mg；３７％)を暗赤色の固体
として得、これはＴＬＣ分析上で本質的に単一スポット
を示し、これをさらに精製せずに直接次の工程に用い
た。
【０１５７】ＤＭＦ(２ml)中の３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-
(２-メチレン-６-メチレンピリジン)-ビス-(３,３'-イ
ンドリル)]-１Ｈ-フラン-２,５-ジオン(１４０mg、０.
３２ミリモル)を、１,１,１,３,３,３-ヘキサメチルジ
シラザン(０.７２ml、３.２ミリモル)およびＣＨ3ＯＨ
(０.０６３ml、１.６ミリモル)の混合物で処理し、後処
理およびシリカゲル上での基礎クロマトグラフィーによ
る精製の後に、標記Ｎ,Ｎ'-(２,６-ピリジン-架橋)-ビ
ス-インドールマレイミド(４２mg)を赤紫色固体として
得た。この物質はＴＬＣにより均一であった(Ｒf＝０.
３５、ＣＨＣl3中３％ＣＨ3ＯＨ)。
【０１５８】
【化３６】 実施例２７ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(２''-エトキシ)-
ベンジル)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロー
ル-２,５-ジオン・塩酸塩 ジブロミド、２-(２'-ブロモエトキシ)-ベンジルブロミ
ド(２.０g、６.８ミリモル)およびビス-(３,３'-インド
リル)]-１(メチル)-ピロール-２,５-ジオン(２.３g、
６.８ミリモル)の乾燥ＤＭＦ(４５ml)溶液を、注射器ポ
ンプにより２０時間で乾燥ＤＭＦ(５５０ml)中のＣs2Ｃ
Ｏ3(８.９g、２７ミリモル)の懸濁液に勢いよく撹拌し
ながら窒素下、５５℃で加えた。さらに２時間後、反応
混合物を真空下で濃縮し、残渣をＣＨ2Ｃl2に溶解し、
１Ｎ ＨＣl、食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し
て青紫色油状物を得た。この油状物をシリカプラグで
１：１ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離した。溶離物
を還元して大環状化合物、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-
(２''-エトキシ)-ベンジル)-ビス-(３,３'-インドリ
ル)]-１(メチル)-ピロール-２,５-ジオン(２.７６g；収
率７１％)を紫紅色固体として得た。イソプロパノール
／塩化メチレンからの再結晶により、分析的に純粋な物
質を得た。ＭＳ：ＭＷ＝４７３；実測値４７３、ＦＤ、
ＣＨＣl3)、ＥＡ：計算値(実測値)：Ｃ ７６.０９(７
５.８６)；Ｈ ４.９０(４.９３)、Ｎ ８.８７(８.７
９)。
【０１５９】ＴＨＦ(２０ml)を含有する、大環状化合
物、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(２''-エトキシ)-ベンジ
ル)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１(メチル)-ピロール-
２,５-ジオン(７１０mg、１５ミリモル)のエタノール
(１００ml)懸濁液に、５Ｎ ＫＯＨ(80ml)を加えた。反
応液を７０時間撹拌しながら加熱(５５℃)し、室温に冷
却し、エタノールを真空下で除去した。濃縮物を５Ｎ
ＨＣl(３２５ml)でpＨ１の酸性にし、酢酸エチルで抽出
し、食塩水(２×)で洗浄し、乾燥し、濃縮して無水物、
３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(２''-エトキシ)-ベンジル)-ビ
ス-(３,３'-インドリル)]-フラン-２,５-ジオン(７００
mg)(定量的変換)を残渣として得た。
【０１６０】無水物、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(２''-エ
トキシ)-ベンジル)-ビス-(３,３'-インドリル)]-フラン
-２,５-ジオン(７６０g、１７ミリモル)の乾燥ＤＭＦ
(５００ml)溶液に、メタノール(０.３４ml、８.３ミリ
モル)および１,１,１,３,３,３-ヘキサメチルジシラザ
ン(３.５ml、１７ミリモル)の溶液を加えた。２２時間
の加熱(５５℃)の後に、反応液を真空下で濃縮し、酢酸
エチルで希釈し、０.１ＮＨＣlで洗浄した。合わせた有
機層を乾燥し、濃縮して青紫色残渣を得た。この残渣を
短いシリカプラグに適用し、ＣＨ2Ｃl2／ヘキサン(０〜
１００％ＣＨ2Ｃl2勾配)を用いて溶離した。溶離溶媒の
蒸発により、ＮＨマレイミド、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-
(２''-エトキシ)-ベンジル)-ビス-(３,３'-インドリ
ル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン(４８３mg；収率７
０％)を紫色固体として得た。標記化合物をＣＨ2Ｃl2／
ヘキサンから再結晶した。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ)：δ４.２９(２Ｈ,bs)、４.
５９(２Ｈ,bs)、５.２３(２Ｈ,bs)、６.９０〜６.９９
(２Ｈ)、７.０１〜７.１８(３Ｈ)、７.２０〜７.２７
(２Ｈ)、７.５９〜７.６８(２Ｈ)、７.７１〜７.８０
(５Ｈ)、１０.９２(Ｈ,s)。
【０１６１】
【化３７】 実施例２８ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-ヘキサン)-ビス-
(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン ＤＭＦ(１０ml)中の３,４-ビス-(３-インドリル)-１-メ
チル-ピロール-２,５-ジオン(４９９mg、１.４６ミリモ
ル)の溶液に、窒素下で水素化ナトリウム(油中６０％、
１４６mg、３.６５ミリモル)を分割して３０分間で加え
た。得られた緑色溶液を１時間撹拌した。この混合物を
ＤＭＦ(１０ml)で希釈し、次いで１.６-ジブロモヘキサ
ン(０.２４ml、１.５７ミリモル)を滴加することにより
処理した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで
４５℃で１６時間加熱した。冷却した混合物を希釈ＮＨ
4Ｃl水溶液(１２５ml)中に注ぎ、ＥtＯＡc(３×４０ml)
で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥し
た(ＭgＳＯ4)。真空下での溶媒の除去の後に、残渣をフ
ラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル；ＣＨ2Ｃl2
-ヘキサン １：１〜１：３(勾配溶離)で溶離)により精
製して化合物、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-ヘキサン)-ビス
-(３,３'-インドリル)]-１-メチル-ピロール-２,５-ジ
オンを紫色固体(１３７mg；２２％)として得た。融点：
＞３２０℃。
【０１６２】３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-ヘキサン)-ビス-
(３,３'-インドリル)]-１-メチル-ピロール-２,５-ジオ
ン(１３７mg、３２２ミリモル)、エタノール(１５ml)、
５ＮＫＯＨ(５ml)およびＴＨＦ(２ml)を含有する混合物
を室温で４時間撹拌した。その時点で、ＴＬＣ分析は、
出発物質が消費されたことを示した。混合物を水(１５m
l)で希釈し、回転式蒸発装置上で濃縮した。この混合物
を冷却し、３Ｎ ＨＣlでpＨ１の酸性にし、ＣＨ2Ｃl
2(３×１０ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水で
良く洗浄し、無水ＭgＳＯ4で乾燥して濃縮した。得られ
た紫色固体(１１６mg)は、ＮＭＲ分析により所望の無水
物と出発物質の４：１混合物であることが見いだされ
た。この物質をさらに精製せずに直接次の工程で用い
た。
【０１６３】実施例１に記載したものと同じ方法で、
３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-ヘキサン)-ビス-(３,３'-イン
ドリル)]-フラン-２,５-ジオン(１０８mg、０.２６３ミ
リモル)のＤＭＦ(１.５ml)溶液を、窒素下で１,１,１,
３,３,３-ヘキサメチルジシラザン(０.５９ml、２.６２
ミリモル)およびＣＨ3ＯＨ(０.０５ml、１.３１ミリモ
ル)の混合物で一晩処理した。後処理(ＥtＯＡc)の後
に、粗精製物をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリ
カゲル；ＣＨ2Ｃl2-ＥtＯＡc １０：１〜５：１勾配溶
離)に供して２つの着色分画を得た。溶離した最初の着
色分画は、前の反応からもたらされた３,４-[(Ｎ,Ｎ'-
１,１'-ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１-メチ
ル-ピロール-２,５-ジオン不純物を含有していた。第二
の着色分画は、所望の生成物３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-ヘ
キサン)-ビス-(３,３'-インドリル)-１Ｈ-ピロール-２,
５-ジオン(５６mg)を含有していた。融点：＞３２０
℃。ＭＳ。 Ｃ26Ｈ23Ｎ3Ｏ2(０.３ Ｈ2Ｏ)としての元素分析： 計算値：Ｃ：７６.２６；Ｈ：５.６６；Ｎ：１０.２
６； 実測値：Ｃ：７５.２１；Ｈ：５.６５；Ｎ：１０.０
５。
【０１６４】
【化３８】 実施例２９ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(ベンジル
カルボネート)メチレン)ヘキサン)-ビス-(３,３'-イン
ドリル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(ヒドロキシ)メチレン)
ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロール-
２,５-ジオン(２４mg、０.０５４ミリモル)の０℃のジ
クロロメタン溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(１
０.６mg、０.０８１ミリモル)、次いでクロロギ酸ベン
ジル(１３.８mg、０.０８１ミリモル)を加えた。７２時
間後、反応混合物を２.５Ｎ重炭酸ナトリウムでクエン
チし；有機層を除去し；そして水層をジクロロメタンで
抽出した。合わせた有機層を混合し、食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を
得、これを逆層ＨＰＬＣ(Ｃ１８カラム上、０.１％ＴＦ
Ａを有する水中５％アセトニトリルから１００％アセト
ニトリルへの勾配)により精製して標記化合物(６mg)を
得た。ＭＳ。
【０１６５】
【化３９】 実施例３０ (±)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(ベン
ジルオキシメチレン)ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリ
ル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン 既述の実施例に記載したものと同じ方法に従い、ＤＭＦ
(８ml)中の３,４-ビス-(３'-インドリル)-１-メチル-ピ
ロール-２,５-ジオン(４００mg、１.１７ミリモル)を水
素化ナトリウム(油中６０％、１１７mg、２.９３ミリモ
ル)で処理し、次いでＤＭＦ(７ml)中の(±)-３-ベンジ
ルオキシメチレン-１,６-ジブロモヘキサンで処理し
た。５０℃で一晩加熱した後に、後処理後の粗生成物を
フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ＣＨ2Ｃ
l2-ヘキサン １：１〜２：１勾配溶離により溶離)によ
り精製して純粋な(±)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-
(ベンジルオキシメチレン)ヘキサン)-ビス-(３,３'-イ
ンドリル)]-１-メチル-ピロール-２,５-ジオン(１４９m
g；２３％)を青紫色固体として得た。
【０１６６】(±)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(ベン
ジルオキシメチレン)ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリ
ル)-１-メチル-ピロール-２,５-ジオン(１４１mg、０.
２５９ミリモル)、エタノール(１５ml)および５Ｎ ＫＯ
Ｈ(５ml)を含有する混合物を、室温で３時間撹拌し、そ
の時点でＴＬＣ分析は、出発物質が消費されたことを示
した。酸性化およびＣＨ2Ｃl2での抽出の後に、粗生成
物(１０１mg)はＴＬＣ分析(ＣＨ2Ｃl2)上で、出発物質
および所望の無水物、(±)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-
(３''-(ベンジルオキシ・メチレン)ヘキサン)-ビス-
(３,３'-インドリル)]-フラン-２,５-ジオンに対応する
２つのスポットを示した。ＮＭＲ分析は無水物および出
発物質各々のおよそ４：１混合物を示した。この物質を
さらに精製せずに次の工程において直接用いた。
【０１６７】ＤＭＦ(１ml)中の(±)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-
１,１'-(３''-(ベンジルオキシメチレン)ヘキサン)-ビ
ス-(３,３'-インドリル)]-フラン-２,５-ジオン(９８m
g、０.１８０ミリモル)を１,１,１,３,３,３-ヘキサメ
チルジシラザン(０.４１ml、１.８０ミリモル)およびＣ
Ｈ3ＯＨ(０.０３６ml、０.９０ミリモル)の混合物を用
いて２５℃で一晩処理した。混合物を後処理(ＥtＯＡc)
し、フラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル；Ｃ
Ｈ2Ｃl2、ＣＨ2Ｃl2-ＥtＯＡc １０：１(勾配溶離)で溶
離)にかけて、精製された(±)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-
(３''-(ベンジルオキシ)メチレン)-ヘキサン)-ビス-
(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン(３
０mg)を得た。融点：１７１〜１７３℃。ＭＳ。
【０１６８】
【化４０】 実施例３１ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(ヒドロキ
シ)メチレン)ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１
Ｈ-ピロール-２,５-ジオン ＤＭＦ(５０ml)中のビス-(３,３'-インドリル)]-１-(メ
チル)-ピロール-２,５-ジオン(３.４１g、１０.０ミリ
モル)および３-tert-ブチルジフェニルシリルオキシメ
チレン-１,６-ジブロモヘキサン(５.６４g、１１.０ミ
リモル)を良く撹拌された炭酸セシウム(１１.２g、３
４.３ミリモル)のＤＭＦ溶液(３５０ml)に窒素下、５５
℃で注射器ポンプを用いて３０時間で加えた。添加が完
了した後に、反応混合物をこの温度でさらに１６時間加
熱した。冷却した混合物を３Ｎ ＨＣl(２０ml)を含有す
る水(１.２Ｌ)中に注ぎ、３００mlずつのＣＨ2Ｃl2で３
回抽出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗
浄し、次いで乾燥し(ＭgＳＯ4)て濃縮した。残渣をシリ
カゲルの３''×３''カラムでＣＨＣl3を用いて溶離し
た。このようにして得られた粗生成物をフラッシュ・ク
ロマトグラフィー(シリカゲル；ＣＨＣl3)により精製し
て３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-tert-ブチルジフェニ
ルシリルオキシメチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-イ
ンドリル)]-１(メチル)-ピロール-２,５-ジオン(２.８
７g；４１％)を紫色固体として得た。融点：２２０〜２
２４℃。ＨＲＭＳ：Ｃ44Ｈ45Ｎ3ＳiＯ[Ｍ＋１]に対する
計算値：６９２.３３０７；実測値：６９２.３２９９。
【０１６９】３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-tert-ブチ
ルジフェニルシリルオキシメチレン)-ヘキサン)-ビス-
(３,３'-インドリル)]-１(メチル)-ピロール-２,５-ジ
オン(１.５５g、２.２２ミリモル)、４Ｎ ＫＯＨ(１０
０ml)、ＴＨＦ(１０ml)および９５％ＥtＯＨ(２００ml)
の混合物を９０℃で１６時間加熱した。回転式蒸発装置
上でＥtＯＨのほとんどを除去した後に、混合物を６Ｎ
ＨＣlでpＨ１の酸性にしてＣＨ2Ｃl2(３×７５ml)で抽
出した。合わせた有機抽出物を水および食塩水で洗浄
し、無水Ｎa2ＳＯ4で乾燥した。真空下で溶媒を除去し
た後に、残渣を最小限のＣＨＣl3中５％メタノール中に
溶解し、そしてシリカゲルの３''×３''カラム上に充填
した。ＣＨＣl3、次いでＣＨＣl3中の１０％メタノール
を用いた溶離により、２つの分画を与え；第二分画の蒸
発により無水-アルコール(６７６mg；６９％)を紫色固
体として得、これはＴＬＣにより均一であった(Ｒf＝
０.５、ＣＨＣl3中１０％メタノール)。この物質をさら
に精製せずに次の工程において直接用いた。
【０１７０】上記の無水物(５１０mg、１.１５ミリモ
ル)のＤＭＦ(１１ml)溶液に、１,１,１,３,３,３-ヘキ
サメチルジシラザン(５.１４ml、２３ミリモル)および
ＣＨ3ＯＨ(０.４５ml、１１.５ミリモル)を含有する予
め混合した溶液を加えた。得られた混合物を窒素下、５
０℃で２４時間加熱した。冷却した反応混合物を水(１
００ml)に注いだ。沈殿した生成物を水で洗浄し、一晩
乾燥して３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-ヒドロキシメチ
レン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-ピ
ロール-２,５-ジオン(４０９mg)を赤茶けた紫色固体と
して得た。この物質は、ＨＰＬＣ(逆層)分析により９３
％純粋であることが見いだされ、類似のＲfを有する未
同定の化合物で汚染されていた。ＨＲＭＳ：Ｃ27Ｈ25Ｎ
3Ｏ3に対する計算値：４３９.１８９６；実測値：４３
９.１９１１。
【０１７１】実施例３１r (Ｒ)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,
１'-(３''-(ヒドロキシメチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,
３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン 実施例３１の製造のために上で記載したものと同じ方法
に従い、(Ｒ)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(ヒドロキ
シメチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１
Ｈ-ピロール-２,５-ジオンを、ジブロミド、(Ｒ)-３-(t
ert-ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)-１,６-ジ
ブロモヘキサンから、ビス-(３,３'-インドリル)]-１-(メチ
ル)-ピロール-２,５-ジオンのジアルキル化、加水分解
および１-Ｈ-ピロール-２,５-ジオン形成により全体収
率２５％で製造した。融点：＞３００℃。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ｄ6-ＤＭＳＯ)：δ１.０５〜
２.２５(m,７Ｈ)、４.０４〜４.４５(m,６Ｈ)、(m,８
Ｈ)、７.０８〜７.８８(m,１０Ｈ)。
【０１７２】実施例３１s (Ｓ)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,
１'-(３''-(ヒドロキシメチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,
３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン 実施例３１の製造のための上記と同じ方法に従い、(Ｓ)
-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(ヒドロキシメチレン)-
ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロール-
２,５-ジオン(４.５g)を、ジブロミド、(Ｓ)-３-(tert-
ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)-１,６-ジブロ
モヘキサンから、ビス-(３,３'-インドリル)]-１-(メチ
ル)-ピロール-２,５-ジオンのジアルキル化、加水分解
および１-Ｈ-ピロール-２,５-ジオン形成により全体収
率３９％で製造した。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ)：δ１.０５〜１.１５(２
Ｈ)、１.２３〜１.２４(１Ｈ)、１.５０〜１.５２(１
Ｈ)、１.７１(１Ｈ)、１.９４(１Ｈ)、２.０７〜２.１
２(１Ｈ)、４.０５〜４.４(m,６Ｈ)、７.０９〜７.２１
(m,４Ｈ)、７.３５(d,Ｊ＝１５Ｈz,２Ｈ)、７.４９(d,
Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ)、７.８(d,Ｊ＝９Ｈz,２Ｈ)、１０.９
３(s,１Ｈ)。
【０１７３】
【化４１】 実施例３２および３３ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-
アミノメチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリ
ル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン 実施例３２：ＴＦＡ塩として 実施例３３：ＨＣl塩として 無水ジクロロメタン(１０ml)中の無水アルコール２,３-
[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(ヒドロキシメチレン)-ヘキサ
ン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-フラン-１,４-ジオン
(０.１８g、０.４１ミリモル)の撹拌溶液に、トリエチ
ルアミン(０.１０g、１.０６ミリモル)および塩化メタ
ンスルホニル(０.１１g、０.９８ミリモル)を窒素下で
加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒
を真空下で除去した。残渣を無水ジメチルホルムアミド
(１０ml)中に溶解し、次いでアジ化ナトリウム(０.２６
g、４.１ミリモル)を加えた。反応混合物を窒素下、５
０℃で１.５時間加熱した。冷却した反応混合物を０.２
Ｎ ＨＣlと酢酸エチルの間に分配した。合わせた有機抽
出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発
させてアジ化物(１８５mg)を得、これを次の反応におい
て直接用いた。粗アジ化物をジメチルホルムアミド(３m
l)中に窒素下で溶解し、１,１,１,３,３,３-ヘキサメチ
ルジシラザン(１.２５g、７.７５ミリモル)およびメタ
ノール(０.１２g、３.８７ミリモル)を加えた。反応液
を５０℃で加熱した。１２時間後、反応液を冷却し、酢
酸エチルで希釈し、水、２Ｎ塩酸で洗浄した。水性洗浄
物を酢酸エチル(３×５０ml)で逆抽出した。合わせた有
機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて
アジ化-イミド、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-アジド
メチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ
-ピロール-２,５-ジオン(１７５mg)を紫色固体として得
た。生成物をクロマトグラフィー[Rainin Dynamex R-６
０ Ｃ18カラム(２１.４×２５０mm)；８０５Ａ(水中０.
１％ ＴＦＡおよび５％アセトニトリル)から１００％Ｂ
(純粋アセトニトリル)への直線勾配を使用]に１５ml/分
で６０分間かけて、精製された３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-
(３''-アジドメチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-イン
ドリル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオンを全体収率５７
％で得た。ＭＳ。ＮＭＲ。
【０１７４】酢酸エチル(１５ml)およびエタノール(５m
l)中のアジ化物、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-アジド
メチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ
-ピロール-２,５-ジオン(０.１g、０.２１ミリモル)の
溶液に、Lindlarの触媒(０.１g)を加えた。反応混合物
を水素(１ＡＴＭ)下、室温で撹拌した。１２時間後、触
媒を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。調製
用逆層ＨＰＬＣ[Rainin Dynamex Ｒ-６０ Ｃ18(２１.４
×２５０mm)；８０％Ａ(水中０.１％ ＴＦＡおよび５％
アセトニトリル)から１００％Ｂ(純粋アセトニトリル)
への直線勾配を使用]で、１５ml/分で６０分間の精製に
より、ＴＦＡ塩としての第一アミン、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-
１,１'-(３''-アミノメチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,
３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン・トリ
フルオロ酢酸塩を固体(８０mg；収率６３％)として得
た。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ(ｄ6-アセトン)：δ０.７７〜０.７８(m,１
Ｈ)、１.０〜１.１(m,１Ｈ)、１.２７〜１.３４(m,１
Ｈ)、１.４３(m,１Ｈ)、１.５２〜１.５６(m,４Ｈ)、
１.６０〜１.１.６８(m,１Ｈ)、１.９０〜１.９４(m,１
Ｈ)、３.１７〜３.２１(m,１Ｈ)、３.３５〜３.３８(m,
１Ｈ)、３.６４〜３.６７(m,１Ｈ)、３.７５〜３.８２
(m,２Ｈ)、６.６１〜６.７２(m,４Ｈ)、６.８２４(d,Ｊ
＝１６Ｈz,２Ｈ)、６.９３６(t,Ｊ＝８.３１Ｈz,２
Ｈ)、７.３９７(t,Ｊ＝７.８３Ｈz,２Ｈ)、９.３(s,１
Ｈ)。13 Ｃ ＮＭＲ(ｄ6-アセトン)：δ２６.０、２８.０、３
２.１、３５.４、４０.８、４１.０、４１.１、４５.
１、４５.８、５０.９、１０５.１、１０５.２、１１
０.８、１１１.０、１２１.２４、１２１.２９、１２
２.７、１２２.９、１２３.０、１２８.４、１２８.
６、１３１.５、１３２.０、１３４.０、１３４.１、１
３６.８、１３７.１、１７２.６、１７２.７、１９２.
５。
【０１７５】
【化４２】 実施例３４ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''(Ｎ-ベンジ
ルアミノ)メチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリ
ル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン・トリフルオロ酢酸
塩 無水ＴＨＦ(２ml)中の第一アミン、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,
１'-(３''-アミノメチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-
インドリル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン(４０mg、
０.０５ミリモル)の撹拌溶液に、窒素下でベンズアルデ
ヒド(９.３９mg、０.０８ミリモル)を加えた。３０分
後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(１８.７５
mg、０.０８ミリモル)を加えた。１時間の撹拌の後に、
反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(３×２５ml)で抽
出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過して真空下で濃縮した。逆層ＨＰＬＣ[Rainin
Dynamex Ｒ-６０ Ｃ１８カラム(２１.４×２５０mm)；
８０％Ａ(水中０.１％ ＴＦＡおよび５％アセトニトリ
ル)から１００％Ｂ(純粋アセトニトリル)への直線勾配
を使用]により１５ml/分で６０分間精製し、モノベンジ
ル化合物、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(Ｎ-ベンジル
アミノ)メチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリ
ル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン(１６mg；収率６６
％)およびジベンジルアミノ化合物３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,
１'-(３''-(Ｎ,Ｎ-ジベンジルアミノ)メチレン)-ヘキサ
ン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-
ジオン(７mg；収率２０％)の２つの異なる分画を得た。
ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ(ｄ6-アセトン)：δ１.１〜１.３(m,１Ｈ)、
１.５〜１.６(m,１Ｈ)、１.７１〜１.７７(m,１Ｈ)、
１.９３〜２.１０(m,３Ｈ)、２.５(m,１Ｈ)、３．１〜
３．２(m,１Ｈ)、３.３７〜３.４１(m,１Ｈ)、４.１３
(t,Ｊ＝５.１Ｈz,２Ｈ)、４.２８(t,Ｊ＝５.１Ｈz,２
Ｈ)、４.３６(d,Ｊ＝３.６Ｈz,２Ｈ)、７.１３〜７.２
４(m,４Ｈ)、７.３３(d,Ｊ＝２５Ｈz,２Ｈ)、７.３９〜
７.５１(m,７Ｈ)、７.８９〜７.９６(m,２Ｈ)、９.７６
(s,１Ｈ)。13 Ｃ ＮＭＲ(ｄ6-アセトン)：δ２５.６、２７.３、３
２.１、３２.９、４４.７、４５.４、５０.１、５２.
２、１０５.０、１０５.２、１１０.８、１１１.１、１
２１.２、１２１.３、１２２.８、１２２.９、１２３.
１、１２８.５、１２９.８、１３０.３、１３１.２、１
３１.３、１３２.０、１３２.４、１３３.７、１３４.
０、１３６.８、１３７.０、１７２.５、１７２.６。
【０１７６】
【化４３】 実施例３５ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(Ｎ,Ｎ-ジ
ベンジルアミノ)メチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-イ
ンドリル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン・トリフルオ
ロ酢酸塩 ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(Ｎ,Ｎ-ジベンジルアミ
ノ)メチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-
１Ｈ-ピロール-２,５-ジオンを実施例３４と類似の方法
で製造した。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ(ｄ6-アセトン)：δ０.２〜０.３(m,１Ｈ)、
０.６〜０.９(m,４Ｈ)、１.２〜１.３(m,１Ｈ)、１.５
０(d,Ｊ＝５.４Ｈz,２Ｈ)、２.２７(m,１Ｈ)、３.３〜
３.８(m,８Ｈ)、６.６〜６.９(m,１８Ｈ)、７.３５(dd,
Ｊ＝７.５Ｈz,Ｊ＝２４.９Ｈz,２Ｈ)、９.１(s,１Ｈ)。
【０１７７】
【化４４】 実施例３６r (Ｒ)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(Ｎ,
Ｎ-ピロリジノ)メチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-イ
ンドリル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン・塩酸塩 ＴＨＦ(１５ml)中のメシレート、(Ｒ)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-
１,１'-(３''-(メタンスルホニルオキシ)メチレン)-ヘ
キサン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロール-
２,５-ジオン(２０２mg)およびピロリジン(１.５ml)の
撹拌混合物を、出発物質が消費されたことをＴＬＣが示
すまで(１６時間)、５０℃で加熱した。ＥtＯＡc(３０m
l)を加えた。有機相を１０mlずつの５％ＮaＨＣＯ3、水
および食塩水で洗浄した。濃縮により、濃赤色の残渣を
得、これを調製用ＨＰＬＣ(Waters逆層；水中０.１％Ｔ
ＦＡおよび５％ＣＨ3ＣＮ〜１００％ＣＨ3ＣＮ勾配)に
供して、純粋な(Ｒ)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-Ｎ-
ピロリジノメチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-インド
リル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオンをそのＴＦＡ塩と
して得た。同じ方法でのＨＣl塩への変換により、(Ｒ)-
３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-Ｎ-ピロリジノメチレン)
-ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロール
-２,５-ジオン・塩酸塩(４２mg)を薄い赤色固体として
得た。融点：２２０℃(分解)。ＨＲＭＳ：Ｃ31Ｈ33Ｎ4
Ｏ2[Ｍ＋１]に対する計算値：４９３.２６０４；実測
値：４９３.２６０５。
【０１７８】
【化４５】 実施例３７ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-メトキシメ
チレン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-
ピロール-２,５-ジオン ＴＨＦ(２０ml)中の３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-tert
-ブチルジフェニルシリルオキシメチレン)-ヘキサン)-
ビス-(３,３'-インドリル)]-１(メチル)-ピロール-２,
５-ジオン(１.２５g、１.８１ミリモル)の溶液を、フッ
化テトラ-n-ブチルアンモニウムのＴＨＦ溶液(１Ｍ、
２.０ml、２.０ミリモル)で処理した。この混合物を２
５℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣl(５ml)
でクエンチし、ＥtＯＡc(７５ml)で希釈した。水および
食塩水で洗浄した後に、有機層を乾燥(ＭgＳＯ4)して濃
縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリ
カゲル；ＴＨＦ／ヘキサン(１：１)中３〜５％メタノー
ルで溶離)により精製してアルコール、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-
１,１'-(３''-ヒドロキシメチレン)-ヘキサン)-ビス-
(３,３'-インドリル)]-１(メチル)-ピロール-２,５-ジ
オン(５０９mg；６２％)を紫色固体として得た。この物
質を次の工程に直接用いた。ＣＨ2Ｃl2(６ml)中に上記
のアルコール(２８５mg、０.６３ミリモル)および４７
％テトラフルオロホウ酸(１７０mg、０.９５ミリモル)
水溶液を含有する撹拌溶液に、トリメチルシリルジアゾ
メタンの溶液(Aldrich、２.０Ｍヘキサン、０.４７ml、
０.９５ミリモル)を０℃、５分間で滴加した。得られた
混合物を０℃で２時間、次いで２５℃で４時間撹拌し
た。反応混合物のＴＬＣ分析は、大量の未反応の出発物
質を示した。混合物を冷却し、等しい追加量のテトラフ
ルオロホウ酸トリメチルシリルジアゾメタンを加えた。
この混合物を０℃で２時間、次いで２５℃で６時間撹拌
し、ＣＨ2Ｃl2(２０ml)で希釈し、２Ｎ ＨＣl(１０ml)
および水(１０ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(ＭgＳＯ
4)、濃縮した。残渣を３''×３''シリカゲルカラム上に
充填し、ＣＨ2Ｃl2で溶離してメチルエーテル、３,４-
[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-メトキシメチレン)-ヘキサン)-
ビス-(３,３'-インドリル)]-１(メチル)-ピロール-２,
５-ジオン(１１４mg；３９％)を赤茶けた紫色固体とし
て得た。融点：２３４〜２３６℃。ＮＭＲ。ＨＲＭＳ：
Ｃ29Ｈ29Ｎ3Ｏ3に対する計算値：４６７.２２０８；実
測値：４６７.２２１０。
【０１７９】ＴＨＦ(１ml)を含有しているＥtＯＨ(１５
ml)中の３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-メトキシメチレ
ン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１(メチル)
-ピロール-２,５-ジオン(１１０mg、０.２４３ミリモ
ル)および５Ｎ ＫＯＨ(８ml)の混合物を９０℃で２４時
間加熱した。エタノールのほとんどを減圧下で除去した
後に、混合物を６Ｎ ＨＣlでpＨ１の酸性にし、ＣＨ2Ｃ
l2(３×１５ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を希Ｎ
aＨＣＯ3水溶液および水で洗浄し、無水ＭgＳＯ4で乾燥
した。真空下での溶媒の除去の後に、粗生成物をシリカ
ゲルの２''×２''カラム上に充填し、ＣＨ2Ｃl2で溶離
して無水物を得、これを直接次の反応に用いた。
【０１８０】ＤＭＦ(１.５ml)中の上記の無水物(７６m
g、０.１７ミリモル)の溶液に、予め５分間混合した１,
１,１,３,３,３-ヘキサメチルジシラザン(０.７５ml、
３.３４ミリモル)およびＣＨ3ＯＨ(０.０７ml、１.６７
ミリモル)を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌
し、次いで５０℃で２０時間加熱し、その結果ＴＬＣ分
析は反応が完了したことを示した。冷却した反応混合物
を既に記載したように、後処理(ＥtＯＡc)した。粗生成
物をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル；Ｃ
Ｈ2Ｃl2〜ＣＨ2Ｃl2中４％ＥtＯＡc勾配溶離)により精
製して３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-メトキシメチレ
ン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロ
ール-２,５-ジオン(４２mg；５５％)を暗赤色固体とし
て得た。アセトン-水からの再結晶により、分析的に純
粋な３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-メトキシメチレン)-
ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロール-
２,５-ジオン(２８mg)を赤茶けた青紫色固体として得
た。融点：２７２〜２７４℃。 Ｃ28Ｈ27Ｎ3Ｏ3(０.１ Ｈ2Ｏ)としての元素分析： 計算値 Ｃ：７３.８６；Ｈ：６.０２；Ｎ：９.２３； 実測値 Ｃ：７３.５１；Ｈ：５.９２；Ｎ：８.９９。
【０１８１】
【化４６】 実施例３８ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(アセトキ
シ)メチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-
１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン 無水酢酸(０.０６４ml、０.６８ミリモル)を無水物、
３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(ヒドロキシメチレン)-
ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-フラン-１,４-
ジオン(１.４９mg、０.３４ミリモル)、４-ジメチルア
ミノピリジン(２７mg、０.２２ミリモル)、ピリジン
(０.７５ml)およびＴＨＦ(１.５ml)の撹拌混合物に加え
た。反応混合物を窒素下、２５℃で１６時間撹拌した。
この混合物をＥtＯＡc(２０ml)で希釈し、２Ｎ ＨＣl
(２×１０ml)および水(２×１０ml)で洗浄して無水Ｍg
ＳＯ4で乾燥した。減圧下での溶媒の蒸発の後に、粗生
成物をクロマトグラフィー(シリカゲルの短いカラム；
ＣＨ2Ｃl2で溶離)により精製して、Ｏ-無水酢酸、２,３
-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(アセトキシメチレン)-ヘキサ
ン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-フラン-１,４-ジオン
(１１１mg；６８％)を紫色固体として得た。融点：２５
２〜２５４℃。
【０１８２】ＤＭＦ(２ml)中のＯ-無水酢酸、２,３-
[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(アセトキシメチレン)-ヘキサ
ン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-フラン-１,４-ジオン
(１０３mg、0.２２ミリモル)の撹拌溶液に、予め５分間
混合しておいた１,１,１,３,３,３-ヘキサメチルジシラ
ザン(０.４８ml、２.２ミリモル)およびＣＨ3ＯＨ(０.
０４３ml、１.１ミリモル)を含有する溶液を加えた。反
応混合物を既に記載したように後処理(ＥtＯＡc)し、粗
生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲ
ル：ＣＨ2Ｃl2〜ＣＨ2Ｃl2中５％ＥtＯＡcの勾配溶離)
により精製して、Ｏ-アセチルマレイミド、３,４-[(Ｎ,
Ｎ'-１,１'-(３''-(アセトキシ)メチレン)-ヘキサン)-
ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオ
ン(７４mg；７２％)を濃赤色固体として得、これはＴＬ
Ｃ(ＣＨ2Ｃl2)により均一であった。アセトン-水からの
再結晶により、標記化合物を赤色固体として得た。融
点：２５０〜２５２℃。 Ｃ29Ｈ27Ｎ3Ｏ4(０.１ Ｈ2Ｏ)としての元素分析： 計算値 Ｃ：７２.０６；Ｈ：５.６７；Ｎ：８.６９； 実測値 Ｃ：７１.７２；Ｈ：５.６７；Ｎ：８.２９。
【０１８３】以下に示す化合物は記載した実施例と類似
した方法で製造したものであり、さらに本発明の化合物
を説明するものである。以下の実施例において、構造は
ＮＭＲ、ＭＳおよび／または元素分析により確認した。
【化４７】
【表２】 実施例 Ｒ ３９ -ＮＨＣ(Ｏ)ＯＣＨ2(Ｃ6Ｈ5) ４０ -Ｎ(ＣＨ3)2・ＨＣl
【０１８４】
【化４８】 実施例４０r (Ｒ)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(Ｎ,
Ｎ-ジメチルアミノ)メチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'
-インドリル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン・塩酸塩 無水メタンスルホン酸(９４mg、０.５４ミリモル)を、
ＣＨ2Ｃl2(５ml)中のキラルアルコール、(Ｒ)-３,４-
[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(ヒドロキシ)メチレン)-ヘキサ
ン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-
ジオン(２００mg、０.４５ミリモル)およびピリジン
(０.１１ml、１.３５ミリモル)の撹拌溶液に０℃、１０
分間で加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。
ＣＨ2Ｃl2(２０ml)を加え、この混合物を１０mlずつの
３％ＨＣl、水および食塩水で洗浄し、無水ＭgＳＯ4で
乾燥した。真空下での溶媒の除去により、粗メシレート
(２０５mg)が生じ、これはＴＬＣ(ＣＨＣl3中１％メタ
ノール)により均一であった。この物質を次の工程に直
接用いた。
【０１８５】上記のメシレート(２０５mg)のＴＨＦ(１
０ml)溶液に、４０％ジメチルアミン水溶液(２ml)を加
え、反応混合物を５０℃で３６時間加熱した。減圧下で
のＴＨＦの除去の後に、ＣＨ2Ｃl2(２０ml)を残渣に加
えた。この混合物を５％ＮaＨＣＯ3水溶液、水および食
塩水で洗浄し、無水ＭgＳＯ4で乾燥した。濃縮により、
粗(Ｒ)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(Ｎ,Ｎ-ジメチル
アミン)メチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリ
ル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン(１５８mg)を赤色固
体として得、これを調製用ＨＰＬＣ(Waters逆層；水中
０.１％ＴＦＡおよび５％ＣＨ3ＣＮ〜１００％ＣＨ3Ｃ
Ｎ勾配)により精製してアミン-ＴＦＡ塩を得て、これを
ＣＨ2Ｃl2に溶解し、希ＫＯＨ水溶液で遊離塩基に変換
した。ＭgＳＯ4で有機相を乾燥(１５分間)した後に、溶
媒を蒸発させて遊離アミン(６０mg)を１：１ メタノー
ル：ＴＨＦ(５ml)に溶解し、窒素下で０℃に冷却し、エ
ーテル中の無水１Ｎ ＨＣlを用いてゆっくりpＨ４〜５
の酸性(外部湿気pＨ紙)にした。沈殿した塩を濾過し、
窒素ブランケット下、乾燥エーテルで洗浄し、次いでＣ
aＳＯ4による真空乾燥において一晩乾燥した。ジメチル
アミン-ＨＣl塩、(Ｒ)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-
(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミン)メチレン)-ヘキサン)-ビス-
(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン・
塩酸塩(４３mg)を淡赤色固体として得た。融点：２３０
℃(分解)。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ｄ6-アセトン)：δ０.９〜
３.５(m,７Ｈ)、３.２０〜３.４２(m,８Ｈ)、４.０５〜
４.１８(m,４Ｈ)、７.０２〜７.８０(m,１０Ｈ)、１０.
９４(s,１Ｈ)。
【０１８６】実施例４０s (Ｓ)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,
１'-(３''-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミン)メチレン)-ヘキサ
ン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-
ジオン・塩酸塩 実施例４０rの製造について上に記載したものと同じ方
法に従い、(Ｓ)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(Ｎ,Ｎ-
ジメチルアミン)メチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-イ
ンドリル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン・塩酸塩(９０
mg；全体収率２７％)を、アルコール、(Ｓ)-３,４-
[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-ヒドロキシメチレン)-ヘキサ
ン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-
ジオンから、メシレートの形成およびジメチルアミンを
用いた置換により製造した。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ)：δ０.９２(s 大,１Ｈ)、
１.３５(s 大,１Ｈ)、１.６０(s 大,２Ｈ)、１.８５(s
大,１Ｈ)、２.３７〜２.４２(m,２Ｈ)、２.９１〜３.０
５(m,２Ｈ)、４.１３(s 大,２Ｈ)、４.２３(s 大,２
Ｈ)、７.１１〜７.23(m,４Ｈ)、７.３４(d,Ｊ＝２０Ｈ
z,２Ｈ)、７.５０(dd,Ｊ＝８.１Ｈz,Ｊ＝１２.６Ｈz,２
Ｈ)、７.７９(d,Ｊ＝８Ｈz,２Ｈ)、９.９２(s 大,１
Ｈ)、１０.９８(s,１Ｈ)。
【０１８７】
【化４９】 実施例４１ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(Ｎ-イミダ
ール)メチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリル)]
-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン 塩化メタンスルホニル(０.０２５ml、０.３２ミリモル)
を、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(ヒドロキシ)メチレ
ン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロ
ール-２,５-ジオン(１００mg、０.２３ミリモル)および
トリエチルアミン(０.０５ml、０.３６ミリモル)を乾燥
ＣＨＣl3中に含有している撹拌溶液に窒素下、２５℃で
滴加した。２０分間の撹拌の後に、反応混合物をＣＨＣ
l3(１５ml)で希釈し、水、食塩水で洗浄し、乾燥濾過し
て濃縮した。赤色残渣をクロマトグラフィー(シリカゲ
ルの短いカラム；ＣＨＣl3次いでＣＨＣl3中の１０％Ｅ
tＯＡcで溶離)により精製して、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'
-(３''-メタンスルホニルオキシメチレン)-ヘキサン)-
ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオ
ン(５３mg)を赤色固体として得、これはＴＬＣ(ＣＨ2Ｃ
l2中５％ＥtＯＡc)により均一であった。
【０１８８】ＤＭＦ(０.７５ml)中の３,４-[(Ｎ,Ｎ'-
１,１'-(３''-(メタンスルホニルオキシ)メチレン)-ヘ
キサン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロール-
２,５-ジオン(４９mg、０.０９５ミリモル)の撹拌溶液
に、ＤＭＦ中のイミダゾールのナトリウム塩溶液[６０
％ＮaＨ(８.７mg、０.２２ミリモル)をイミダール(１６
mg、０.２４ミリモル)のＤＭＦ(０.５ml)溶液に加える
ことにより調製]を窒素下で滴加した。反応混合物を２
５℃で１５分間撹拌し、次いで５０℃で３０分間加熱し
た。この反応混合物を３％メタノールを含有するＣＨ2
Ｃl2(２５ml)で希釈した。この混合物を１０mlずつの水
および食塩水で洗浄し、無水Ｎa2ＳＯ4で乾燥した。減
圧下での溶媒の蒸発の後に、粗生成物をシリカゲルの
３''×３''カラム上に充填し、ＣＨ2Ｃl2次いで１％ト
リエチルアミンを含有するＣＨ2Ｃl2中５％メタノール
で溶離して、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(Ｎ-イミダ
ゾール)メチレン)-ヘキサン)-ビス-(３,３'-インドリ
ル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン(２１.５mg；４６％)
を赤色固体として得た。この物質を逆層ＨＰＬＣ(勾配
溶離：０.１％ＴＦＡを含有する水中５％ＣＨ3ＣＮ〜Ｃ
Ｈ3ＣＮ)に供して、分析的に純粋な３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,
１'-(３''-(Ｎ-イミダゾール)メチレン)-ヘキサン)-ビ
ス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン
(１２.４mg)を赤色固体として得た。融点：２６１〜２
６６℃。ＮＭＲ。ＨＲＭＳ：Ｃ30Ｈ27Ｎ5Ｏ2[Ｍ＋１]に
対する計算値：４９０.２２４４；実測値：４９０.２２
４２。
【０１８９】以下に示す化合物は本明細書中に記載した
実施例に類似した方法で製造したものであり、これらは
さらに本発明の化合物を説明するものである。以下の実
施例において、化合物の構造はＮＭＲ、ＭＳ、および／
または元素分析により確認した。
【化５０】
【表３】 実施例 ｎ ｎ1 Ｏ Ｒ ４２ ３ ３ ＣＨ Ｈ ４３ ２ ２ ＣＨ Ｈ ４４ ３ ４ ＣＨ Ｈ ４５ ３ ３ ＣＨ ＮＨ2 ４６ ３ ３ ＣＨ ＮＨＣＯＣＨ3 ４７ ３ ３ ＣＨ ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ5 ４８ ３ ３ Ｃ (-ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ-) ４９ ３ ３ Ｃ ＝Ｏ
【０１９０】
【化５１】 実施例５０ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(プロピルチオプ
ロピル))-ビス-(３,３'-インドリル)]-１Ｈ-ピロール-
２,５-ジオン ０℃で撹拌したＮ-(３-アセトキシプロピル)-インドー
ル(１０２g、０.４７モル)の無水ＣＨ2Ｃl2(１.０Ｌ)溶
液に、塩化オキサリル(４３.０４ml、０.４９４モル、
１.０５当量)を滴加した。１５分後、氷浴を除去した。
反応混合物を３時間撹拌しながら周囲温度に暖めた。揮
発性物質を真空下で除去して紫紅色固体を得、これを窒
素下で乾燥ＣＨ2Ｃl2(１.０Ｌ)中に再溶解した。勢いよ
く撹拌しながら、Ｎ-tertブトキシカルボニル-インドー
ル-３-酢酸(１２９.２５g、０.４７モル)、次いで素早
くトリエチルアミン(１３０.６ml、０.９４モル、２当
量)を加えた。１６時間後、反応液を濃縮してフラッシ
ュ・クロマトグラフィー(３：１ ヘキサン／酢酸エチル
で溶離)により精製した。主な着色分画を濃縮して無水
物(１０１g；収率４０％)、２-[１-(３-アセトキシプロ
ピル)-３-インドリル]-３-[１-tert-ブトキシカルボニ
ル-３-インドリル]-フラン-１,４-ジオンを赤色結晶性
固体として得た。ＭＳ。
【０１９１】ＢＯＣ保護された無水物(７.４g、１４ミ
リモル)に、エタンチオール(１ml、１４ミリモル)を含
有しているトリフルオロ酢酸(２７ml、３５０ミリモル)
を撹拌しながら加えた。１時間後、反応混合物をＣＨ2
Ｃl2と飽和ＮaＨＣＯ3の間に分配させた。有機層を食塩
水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥して濾過した。濾液を濃
縮して粗脱ブロック化無水物を赤色半固体として得た。
残渣を短いシリカパッドに適用し、ヘキサン、次いでＣ
Ｈ2Ｃl2で洗浄した。着色バンドをシリカから酢酸エチ
ルを用いて溶離し、真空下で乾燥して、精製された脱ブ
ロック化無水物、２-[１-(アセトキシプロピル)-３-イ
ンドリル]-３-(３-インドリル)-フラン-１,４-ジオン
(５.７g、収率５７％)を赤色固体として得た。ＭＳ。
【０１９２】脱ブロック化無水物(３.０g、７ミリモル)
の撹拌した無水ＤＭＦ(１２５ml)溶液に、ＮaＨ(４２０
mg、１０.５ミリモル、鉱油中６０％)を室温で加えた。
鮮橙色から青紫色への色の変化が直ちに観察された。３
０分後に、３等量の酢酸３-ブロモプロピルを素早く加
えた。反応液を７５℃に加熱し、これは徐々に橙色に戻
った。６時間後、ＤＭＦを真空下で除去した。残渣をフ
ラッシュ・シリカ・クロマトグラフィーカラムに適用し
て３：２ヘキサン／酢酸エチルで溶離した。主な赤色バ
ンドを集め、溶媒を除去してアルキル化無水物、２,３-
ビス[１-(３-アセトキシプロピル)-３-インドリル]-フ
ラン-１,４-ジオン(１.３２g；３６％)を赤色固体とし
て得た。ＭＳ。
【０１９３】２,３-ビス[１-(３-アセトキシプロピル)-
３-インドリル]-フラン-１,４-ジオン(１.３２g、２.５
２ミリモル)を無水エタノール(１２５ml)に撹拌しなが
ら懸濁し、５Ｎ ＫＯＨ(１２５ml)で処理した。１６時
間撹拌した後に、反応混合物を１２６mlに濃縮した。赤
色固体が沈殿するまで残渣をゆっくり酸性(５Ｎ ＨＣl)
にした。沈殿物を濾過し、真空オーブン中、６０℃で乾
燥して無水アルコール(１.１g；９９％)を赤色粉末とし
て得た。
【０１９４】アルコール無水物(１.１g、２.４７ミリモ
ル)を無水ＤＭＦ(３０ml)に、窒素雰囲気下で撹拌しな
がら溶解した。１,１,１,３,３,３-ヘキサメチル-ジシ
ラザン(５.２２ml、２４.７ミリモル、１０当量)および
メタノール(０.５０ml、１２.４ミリモル、５当量)の予
め混合した溶液を加えた。反応液を周囲温度で１６時間
撹拌した。ＤＭＦを真空下で除去した。この残渣に、ア
セトン(１００ml)および過剰なＣsＦ(約５００mg)を加
えた。４時間撹拌した後に、反応液を濃縮した。残渣を
酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機層を１Ｎ Ｈ
Ｃl(５×)、食塩水(２×)で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し
て濾過した。濾液を濃縮してビスインドリルマレイミ
ド、３,４-ビス[１-(３-ヒドロキシプロピル)-３-イン
ドリル]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン(１.０g；収率９
１％)を赤色粉末として得た。全体収率は２工程に対し
て９０％であった。ＭＳ。
【０１９５】３,４-ビス[１-(３-ヒドロキシプロピル)-
３-インドリル]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン(１.０g；
２.２５ミリモル)を無水ＣＨ2Ｃl2(２５０ml)中に窒素
下、周囲温度で溶解した。ＣＢr4(２.０９g、６.３ミリ
モル、２.８当量)およびトリフェニルホスフィン(２.８
３g、１０.８ミリモル、４.８当量)を共に反応容器に加
えた。この混合物を１６時間撹拌した。粗反応混合物を
濃縮してシリカゲルフラッシュ・クロマトグラフィー
(７：３ ヘキサン／酢酸エチルで溶離)により精製し
た。所望の生成物は１つの主な赤色バンドとして溶離し
た。この分画からの溶媒の除去により、ジブロモ化合
物、３,４-ビス[１-(３-ブロモプロピル)-３-インドリ
ル]-１Ｈ-ピロール-２,５-ジオン(８７６mg；収率６８
％)を赤色粉末として得た。
【０１９６】ジブロモ化合物(４７.８mg、０.０８４ミ
リモル)を周囲温度で撹拌しながらアセトンに溶解し
た。過剰な硫化ナトリウム９水和物(２２９mg、０.９５
ミリモル、１１.３当量)を加えた。異成分からなる混合
物を一晩撹拌した。次いでアセトンを真空下で除去し
た。残渣を水およびＣＨ2Ｃl2の間に分配した。有機層
を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して
標記生成物(３５.５mg；収率９４％)を赤橙色固体とし
て得た。ＭＳ。
【０１９７】
【化５２】 実施例５１ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(ヒドロキ
シ)メチレン)ペンタン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１
(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン １,５-ジヨード-３-(tert-ブチルジフェニルシリルオキ
シメチレン)-ペンタン(７.３g、１２ミリモル)およびビ
ス-(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオ
ン(４.２１g、１２ミリモル)の乾燥ＤＭＦ(３５ml)溶液
を、乾燥ＤＭＦ(１Ｌ)中のＣs2ＣＯ3(１６.０６g、４
９.３ミリモル)の懸濁液に、窒素下、５５℃で勢いよく
撹拌しながら注射器ポンプにより４８時間で加えた。さ
らに２時間後、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＣ
Ｈ2Ｃl2に溶解し、１Ｎ ＨＣl、食塩水で洗浄し、乾燥
し、真空下で濃縮して青紫色油状物を得た。この油状物
をシリカプラグに通し、４：１ヘキサン／酢酸エチルを
用いて溶離した。溶離物を還元して大環状化合物、３,
４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(tertブチルジフェニルシリ
ルオキシメチレン)ペンタニル)-ビス-(３,３'-インドリ
ル)]-１(メチル)-ピロール-２,５-ジオン(４.５g；収率
５５％)を紫紅色固体として得た。
【０１９８】３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(tertブチ
ルジフェニルシリルオキシメチレン)ペンタニル)-ビス-
(３,３'-インドリル)]-１(メチル)-ピロール-２,５-ジ
オン(４.２g、６.２ミリモル)のエタノール(３００ml)
懸濁液に、５Ｎ ＫＯＨ(３００ml)を加えた。この反応
液を撹拌しながら４８時間還流(８６℃)し、室温に冷却
し、エタノールを真空下で除去した。濃縮物を５Ｎ Ｈ
Ｃl(３２５ml)でpＨ１の酸性にし、酢酸エチルで抽出
し、食塩水(２×)で洗浄し、乾燥し、濃縮して無水物、
３,４-ビス[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(ヒドロキシメチレ
ン)ペンタン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-フラン-２,
５-ジオン(２.６g；収率１００％)を残渣として得た。
【０１９９】無水物、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-
(ヒドロキシメチレン)ペンタニル)-ビス-(３,３'-イン
ドリル)]-フラン-２,５-ジオン(２.６g、６.２ミリモ
ル)の乾燥ＤＭＦ(５００ml)溶液に、メタノール(１.２
５ml、３１ミリモル)および１,１,１,３,３,３-ヘキサ
メチルジシラザン(１３.１ml、６２ミリモル)の溶液を
加えた。３６時間加熱(５５℃)した後に、反応液を真空
下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣlで洗浄し
た。酸洗液はある種の固体を含有しており、これをクロ
ロホルムで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮
して青紫色残渣を得た。この残渣を短いシリカプラグに
適用し、２〜１０％ＭeＣＮ／ＣＨ2Ｃl2で溶離した。主
生成物を含有する分画を真空下で濃縮して、標記アルコ
ール、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(ヒドロキシメチ
レン)ペンタニル)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-
ピロール-２,５-ジオン(６５０mg(２５％))を紫紅色固
体として得た。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ)：δ０.７(m,１Ｈ)、１.４８
(m,２Ｈ)、１.８２(m,２Ｈ)、３.１９(dd,２Ｈ)、４.１
６(m,４Ｈ)、４.４(t,１Ｈ)、７.０５(t,２Ｈ)、７.１
６(t,２Ｈ)、７.１７(s,２Ｈ)、７.４６(d,２Ｈ)、７.
６５(d,２Ｈ)、１０.９６(s,１Ｈ)。
【０２００】
【化５３】 実施例５２ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(メタンス
ルホニルオキシ)メチレン)ペンタン)-１'',５''-イル)-
ビス-(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジ
オン ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(ヒドロキシメチレン)ペ
ンタン-１'',５''-イル)-ビス-(３,３'-インドリル)]-
１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン(３３４１２０)(６５０m
g、１.５ミリモル)の乾燥ＣＨ2Ｃl2(８０ml)溶液に、無
水メタンスルホン酸(４００mg、２.２９ミリモル)、次
いで過剰なピリジン(３７０ml、４.５８ミリモル)を加
えた。周囲温度で１６時間後に、反応混合物を短いシリ
カプラグに直接適用し、０〜７％ＭeＣＮ／ＣＨ2Ｃl2で
溶離した。着色分画を真空下で濃縮してメシレート、
３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(メタンスルホニルオキ
シ)メチレン)ペンタン)-１'',５''-イル)-ビス-(３,３'
-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン(５０１m
g；収率６７％)を青紫色固体として得た。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ)：δ０.８９(m,１Ｈ)、１.６
１(m,２Ｈ)、１.８２(m,２Ｈ)、２.９９(s,３Ｈ)、４.
０２(d,２Ｈ)、４.２２(m,４Ｈ)、７.０６(t,２Ｈ)、
７.１７(t,２Ｈ)、７.１７(s,２Ｈ)、７.５４(d,２
Ｈ)、７.６３(d,２Ｈ)、１０.９８(s,１Ｈ)。
【０２０１】
【化５４】 実施例５３ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(アミノメ
チレン)ペンタン-１'',５''-イル)-ビス-(３,３'-イン
ドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン・塩酸塩 メシレート、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(メタンス
ルホニルオキシ)メチレン)ペンタン)-１'',５''-イル)-
ビス-(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジ
オン(２５０mg、０.５ミリモル)のＴＨＦ(２０ml)溶液
を含有する密閉試験管反応容器中に、ＮＨ4ＯＨ(３３％
水溶液、１０ml)を加え、反応試験管を密閉し、加熱(６
０℃)した。４８時間後、反応混合物を冷却し、シリカ
ゲルプラグで、酢酸エチル次いでアセトンを用いて溶離
した。アセトン分画を真空下で還元して赤茶けた固体を
得た。この残渣の一部を、逆層ゲル濾過ＨＰＬＣ(８５
％ＭeＣＮ／水、０.０１％ＴＦＡ)を用いて精製する。
純粋な分画をプールし、濃縮して赤色固体を得る。次い
でこの固体を酢酸エチル／０.１Ｎ ＮaＯＨの間に分配
する。有機層を濃縮して遊離塩基を残渣として得た。こ
の残渣をメタノール(２ml)に溶解し、ＨＣl(２ml、エー
テル中１.０Ｍ)で１時間処理した。反応液を真空下で濃
縮して標記化合物(２８.５mg；１３％)を紫紅色固体と
して得、これはＨＰＬＣ分析により＞９５％純粋であ
る。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ)：δ１.１７(m,１Ｈ)、１.５
〜１.６３(m,２Ｈ)、１.８〜１.９５(m,２Ｈ)、２.７３
(m,２Ｈ)、４.１８(m,４Ｈ)、７.１２(t,２Ｈ)、７.１
５(s,２Ｈ)、７.２３(t,２Ｈ)、７.５６(d,２Ｈ)、７.
７５(d,２Ｈ)、７.８(br,３Ｈ)、１１.０１(s,１Ｈ)。
【０２０２】
【化５５】 実施例５４ ３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(Ｎ,Ｎ-(ジ
メチルアミノ)メチレン)ペンタニル)-ビス-(３,３'-イ
ンドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン・塩酸塩 標記化合物は、ジメチルアミン(４０％水溶液、５ml)を
用いてメシレート、３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-(３''-(メ
タンスルホニルオキシ)メチレン)ペンタニル)-ビス-
(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-２,５-ジオン
(１１０mg、０.２ミリモル)を置換し、次いで塩酸塩に
変換して標記化合物(２８mg；収率２６％)を得ることに
より塩酸塩として製造した。ＭＳ。1 Ｈ ＮＭＲ(ｄ6-ＤＭＳＯ)：δ１.１７(m,１Ｈ)、１.５
〜１.６３(m,２Ｈ)、１.８〜１.９５(m,２Ｈ)、２.７３
(m,２Ｈ)、４.１８(m,４Ｈ)、７.１２(t,２Ｈ)、７.１
５(s,２Ｈ)、７.２３(t,２Ｈ)、７.５６(d,２Ｈ)、７.
７５(d,２Ｈ)、７.８(br,３Ｈ)、１１.０１(s,１Ｈ)。
【０２０３】以下の化合物は類似の方法で製造するもの
であり、これらは本発明の化合物をさらに説明するもの
である。
【化５６】
【表４】 実施例 ｎ ｎ1 Ｗ Ｒ ５５ ３ ２ Ｏ ＝ＣＨＣＨ2ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ5 ５６ ３ ２ Ｏ ＝ＣＨＣＨ2ＯＣＯＮＨ(Ｃ6Ｈ5) ５７ ３ ２ Ｏ ＝ＣＨＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3 ５８ ３ ２ Ｏ ＝ＣＨＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｃ6Ｈ5 ５９ ３ ２ Ｏ ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ ６０ ３ ２ Ｏ ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2 ６１ ２ ２ Ｏ ＝ＣＨＣＨ2ＯＣＯＮＨ(Ｃ6Ｈ5) ６２ ２ ２ Ｏ ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ ６３ ２ ２ Ｏ ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2 ６４ ２ ２ ＣＨ ＝ＣＨＣＨ2ＮＨＣＨ3 ６５ ２ ２ ＣＨ ＝ＣＨＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｃ6Ｈ5 ６６ ２ ２ ＣＨ ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ ６７ ２ ２ ＣＨ ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ5 ６８ ２ ２ ＣＨ ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2 ６９ ２ ２ ＣＨ ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＯＣＯＮＨ(Ｃ6Ｈ5) ７０ ２ ２ ＣＨ ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨＳＯ2ＣＨ3 ７１ ２ ２ ＣＨ ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2Ｎ(ＣＨ3)2 ７２ ２ ２ ＣＨ ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨＣＨ3 ７３ ２ ２ ＣＨ ＝ＣＨＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2 ７４ ２ ２ -ＯＣＨ2- ＝ＣＨＣＨ2ＮＨ2 ７５ ２ ２ -ＯＣＨ2- ＝ＣＨＣＨ2ＮＨＣＨ3 ７６ ２ ２ -ＯＣＨ2- ＝ＣＨＣＨ2ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ5 ７７ ２ ２ -ＯＣＨ2- ＝ＣＨＣＨ2ＯＣＯＮＨ(Ｃ6Ｈ5) ７８ ２ ２ -ＯＣＨ2- ＝ＣＨＣＨ2ＮＨＣＯＣＨ3 ７９ ２ ２ -ＯＣＨ2- ＝ＣＨＣＨ2ＮＨＳＯ2Ｃ6Ｈ5 ８０ ２ ２ -ＯＣＨ2- ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＯＨ ８１ ２ ２ -ＯＣＨ2- ＝ＣＨＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2
【表５】
【０２０４】
【化５７】
【表６】 実施例 Ｒ1 Ｒ1a Ｒ1b Ｒ1c ８８ Ｈ ＣＨ3 Ｈ Ｈ ８９ ＯＣＨ3 Ｈ Ｈ Ｈ ９０ Ｈ ＣＨ3 Ｃl Ｈ ９１ Ｈ ＮＯ2 Ｈ Ｈ ９２ ＣＦ3 Ｈ Ｈ Ｈ ９３ ＯＨ Ｈ ＣＨ3 Ｈ ９４ Ｎ(ＣＨ3)2 Ｈ Ｈ Ｈ
【０２０５】
【化５８】
【表７】
【０２０６】既に記載したように、本発明の化合物は強
力なプロテインキナーゼＣ阻害物質である。この化合物
は他のキナーゼと比較してプロテインキナーゼＣに対し
て選択的である。
【０２０７】プロテインキナーゼＣを選択的に阻害する
本発明の化合物の能力を、カルシウム・カルモジュリン
依存性プロテインキナーゼアッセイ、カゼインプロテイ
ンキナーゼＩＩアッセイ、cＡＭＰ-依存性プロテインキ
ナーゼ触媒サブユニットアッセイおよびプロテイン-チ
ロシンキナーゼアッセイにおいて測定した。
【０２０８】カルシウム・カルモジュリン依存性プロテ
インキナーゼアッセイ(ＣaＭ) カルシウム・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ
アッセイはJournal ofNeuroscience, 3: 818-831 (198
3)中に開示されている。このアッセイ成分は全容量２５
０μlにおいて、５５mＭ ＨＥＰＥＳ (４-(２-ヒドロキ
シエチル)-１-ピペラジン-エタンスルホン酸)、pＨ７.
５、２.７５mＭジチオトレイトール、２.２mＭ ＥＧＴ
Ａ (エチレンビス(オキシエチレンニトリロ)テトラ酢
酸、ブランク緩衝液中で用いる)、１.１mＭ塩化カルシ
ウム(Sigma, St.Louis, Missouri)(対照緩衝液中で用い
る)、１０mＭ塩化マグネシウム(Sigma, St.Louis, Miss
ouri)、２００μg/mlヒストン型ＨＬ(Worthington)、１
０μl ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ／阻害物質および３０μ
Ｍ(γ３２Ｐ)ＡＴＰ(DuPont)である。反応は、カルシウ
ム・カルモジュリン依存性プロテインキナーゼ(ラット
脳ホモジネートから単離)の添加により開始し、室温で
１０分間インキュベートし、氷冷トリクロロ酢酸(Amres
co)(０.５ml)、次いで１mg/mlのウシ血清アルブミン(Si
gma, St.Louis,Missouri)(１００μl)の添加により停止
する。沈殿物を真空濾過によりグラスファイバー上に集
めて、βシンチレーション・カウンターにおける計数に
より定量する。
【表８】 緩衝液成分： 対照緩衝液 ブランク緩衝液 ２００mＭ ＨＥＰＥＳ pＨ７.５ ３１２５μl ６２５μl ５０mＭ ＤＴＴ ６２５μl １２５μl ヒストン １２５０μl ２５０μl １００mＭ カルシウム １２５μl −−−− １００mＭ ＥＧＴＡ −−−− ５０μl ＤＩ水 ２３７５μl ４５０μl アッセイ成分： １６５μl 緩衝液 ２５μl カルモジュリン(２５０μg/ml) １０μl ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ／阻害物質 ２５μl キナーゼ酵素 ２５μl ＡＴ３２Ｐ
【０２０９】カゼインプロテインキナーゼIIアッセイ
(ＣＫ-II) カゼインプロテインキナーゼIIアッセイはNeurochem.Re
s., 13: 829-836 (1988)に開示されている。アッセイ成
分は、全容量２５０μlにおいて、２０mＭ Ｔris−ＨＣ
l、pＨ７.５、５mＭフッ化ナトリウム、５０mg/mlカゼ
イン(Sigma, St.Louis, Missouri)、１０mＭ塩化マグネ
シウム(Sigma, St.Louis, Missouri)、１０μl ＤＭＳ
ＯまたはＤＭＳＯ／阻害物質および３０μm(γ-３２Ｐ)
ＡＴＰ(DuPont)である。反応の開始は、カゼインプロテ
インキナーゼII(ラット脳ホモジネート)の添加により行
われ、室温で１０分間インキュベートし、氷冷トリクロ
ロ酢酸(Amresco)(０.５ml)、次いで１mg/mlのウシ血清
アルブミン(Sigma, St.Louis, Missouri)(１００μl)の
添加により停止する。沈殿物を真空濾過によりグラスフ
ァイバーフィルター上に集めて、βシンチレーション・
カウンターにおける計数により定量する。 アッセイ成分（添加順)： １７５μl 緩衝液 １０μl ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ／阻害物質 ２５μl ＡＴ３２Ｐ(３００μＭ塩化マグネシウム中) ４０μl 酵素(未希釈) 緩衝液は以下のように調製した： (最終容量＝３.５ml：２０アッセイの量) 各々５００μl：２００mＭ Ｔris-ＨＣl(pＨ７.５) ５０mＭ フッ化ナトリウム ５０mg/ml カゼイン＋ ２ml ＤＩ水 全容量 ３.５ml
【０２１０】cＡＭＰ-依存性プロテインキナーゼ触媒サ
ブユニットアッセイ(ＰＫＡ) アッセイ成分は、全容量２５０μlにおいて、２０mＭ
ＨＥＰＥＳ(Sigma, St.Louis, Missouri)緩衝液(pＨ７.
５)、２００μg/mlヒストン型ＨＬ(Worthington)、１０
mＭ塩化マグネシウム(Sigma, St.Louis, Missouri)、１
０μl ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ／阻害物質および３０μ
m(γ-３２Ｐ)ＡＴＰ(DuPont)である。反応は、ウシ心臓
cＡＭＰ-依存性キナーゼ触媒サブユニット(Sigma, St.L
ouis, Missouri)の添加により開始し、１０分間３０℃
にインキュベートし、氷冷トリクロロ酢酸(Amresco)
(０.５ml)、次いで１mg/mlのウシ血清アルブミン(Sigm
a)(１００μl)の添加により停止する。沈殿物をＴＯＭ
ＴＥＣTMを用いて真空濾過によりグラスファイバーフィ
ルター上に集めて、βシンチレーション・カウンターに
おける計数により定量する。このアッセイは、いかなる
リン脂質またはジアシルグリセロールもアッセイにおい
て用いないことおよびヒストン基質がcＡＭＰ-依存性触
媒サブユニット酵素に特異的であることを除いてプロテ
インキナーゼＣ(ＰＫＣ)酵素アッセイと同じように行
う。
【０２１１】プロテインチロシンキナーゼアッセイ(sr
c) アッセイ成分は以下の通りである： １０μl レイチド(Raytide) １０μl キナーゼ ４μl ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ／阻害物質 ６μl ２００mＭ ＨＥＰＥＳ(pＨ７.５) １０μl ＡＴ３２Ｐ このアッセイはOnogene Science,Inc.Cat. #PK02および
PK03(1990)が開示している。
【０２１２】驚くべきことに、さらに本発明の化合物は
アイソザイム-選択性阻害物質であり、すなわち、本発
明の化合物はプロテインキナーゼＣβ-１およびβ-２ア
イソザイムを選択的に阻害する。このアイソザイム選択
性をＰＫＣ酵素アッセイにおいて測定した。
【０２１３】ＰＫＣ酵素アッセイ ＰＫＣ酵素＝α、βＩ、βII、γ、δ、ε、ηおよび
ζ。 全容量２５０μlのアッセイ成分は以下の通りである：
１２０μg/mlホスファチジルセリン(Avanti Polar Lipi
ds)および酵素を２０mＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液(Sigma, St.
Louis, Missouri)(pＨ７.５)中で最大活性まで活性化す
るに十分なジアシルグリセロール(Avanti Polar Lipid
s)、α、β-１、β-２およびγ酵素のみをアッセイする
ための９４０μＭ塩化カルシウム(Sigma, St.Louis, Mi
ssouri)、全ての酵素のために１mＭ ＥＧＴＡ、１０mＭ
塩化マグネシウム(Sigma, St.Louis, Missouri)および
３０μＭ(γ-３２Ｐ)ＡＴＰ(DuPont)からなる小胞。全
ての酵素について、ヒストン型ＨＬ(Worthington)また
はミエリン塩基性タンパク質を基質として用いる。アッ
セイはプロテインキナーゼＣ酵素の添加により開始し、
３０℃で１０分間インキュベートし、冷トリクロロ酢酸
(Amresco)(０.５ml)、次いで１mg/mlウシ血清アルブミ
ン(Sigma, St.Louis, Missouri)(１００μl)の添加によ
り停止する。沈殿物をＴＯＭＴＥＣTM濾過系を用いて真
空濾過によりグラスファイバーフィルター上に集めて、
βシンチレーション・カウンターにおける計数により定
量する。
【０２１４】表９は上記のアッセイにおける代表的化合
物のＰＫＣ選択性を示す。
【表９】 表９ ＩＣ50(μＭ) 実施例 PKC-α PKC-β1 PKC-β2 PKA CaM CK-II src １ 1 0.05 0.04 NA NA >100 NA ２ 4 0.4 0.2 >100 >100 >100 >100 ３ 0.3 0.03 0.02 >100 3 >100 >100 ４ 0.3 0.02 0.008 NA 3 >100 37 ４s 1.3 0.048 0.033 >100 2.5 >100 63 ４r 0.30 0.005 0.021 >100 0.69 >100 33 ５ 0.28 0.012 0.005 >100 4.0 >100 21 ５s 0.36 0.0047 0.0059 >100 8 >100 >100 ５r 0.4 0.01 0.01 >100 5 >100 63 ６ 4.2 0.043 0.035 NA NA NA NA ７ >5.0 0.15 0.18 NA NA NA NA ８ 2.5 0.037 0.032 NA NA NA NA ９ 3.0 0.35 0.16 >100 26 >100 58 11 5 0.3 0.1 >100 20 >100 >100 12 19 0.6 0.5 >100 93 >100 NA 13 >5.0 1.9 0.94 NA NA NA NA 15 >5.0 2.9 0.83 NA NA NA NA 16 >5.0 3.2 2.3 NA NA NA NA 17s 0.24 <0.005 <0.005 0.16 2.2 >100 NA 18s 6.4 0.38 0.30 >100 4.4 >100 >100 18r 3.4 0.083 0.087 >100 8.8 >100 NA 19r 0.48 0.032 0.030 >100 2.2 >100 >100 20r 0.89 0.04 0.03 >100 7.3 >100 74 20s 3 0.1 0.05 >100 6.7 >100 16 21r 68 0.18 0.05 >100 56 >100 >100 21s >5.0 0.17 0.044 NA NA NA NA 23s 1.8 0.30 0.24 NA NA NA NA 24s 3.5 0.49 0.38 NA NA NA NA 25r 94 0.043 0.12 >100 22 >100 NA 27 2.2 0.049 0.026 NA NA NA NA 28 1 0.07 0.08 NA 2 >100 >100 29 >100 0.7 0.8 NA NA NA NA 30 >100 1 2 >100 >10 >10 >100 31 0.3 0.02 0.03 >100 0.47 >100 >100 31r 0.24 0.019 0.008 NA NA NA NA 32 0.1 0.01 0.008 >100 0.9 >100 72 33 0.4 0.05 0.04 NA 0.6 >100 61 34 1 0.1 0.1 NA 4 >100 >100 35 9 3 2 NA 82 >100 >100 36r 0.45 0.005 0.014 >100 7.1 >100 61 37 0.7 0.05 0.04 >100 5 >100 >100 38 4 0.2 0.1 >100 9 >100 >100 39 31 0.4 0.3 >100 >100 >100 >100 40 0.6 0.05 0.03 >100 5 >100 4.4 40s 0.4 0.03 0.02 >100 41 >100 NA 40r 0.30 0.01 0.01 >100 8.0 >100 71 41 0.3 0.03 0.03 NA 3 >100 91 42 >100 0.5 0.6 >100 >100 >100 >100 43 0.4 0.04 0.03 NA 0.6 >100 >100 44 >100 2 2 NA NA NA NA 45 3 0.1 0.1 >100 39 >100 >125 46 3 0.04 0.04 >100 63 >100 >100 47 2 0.07 0.06 >100 70 >100 >125 48 >100 0.5 0.3 >100 >100 >100 >100 49 10 0.6 0.4 >100 >100 >100 >100 51 49 0.5 0.5 NA NA NA NA 54 0.16 0.005 0.004 NA NA NA NA 55 >5.0 0.41 0.38 NA NA NA NA ＮＡ：データが入手できない。
【０２１５】本発明の化合物はプロテインキナーゼＣを
１００μm以下のＩＣ50値で阻害する。さらに、本発明
の化合物はβ-１およびβ-２プロテインキナーゼＣアイ
ソザイムを選択的に阻害し、これらアイソザイムについ
て１０μm以下のＩＣ50値を有する。
【０２１６】プロテインキナーゼＣの阻害物質として、
本発明の化合物はプロテインキナーゼＣがその病理にお
いて役割を示している病気の治療の際に有用である。当
分野で認められている病気には、次の病気が含まれる：
真性糖尿病およびその合併症、虚血、炎症、中枢神経系
疾患、心臓血管疾患、アルツハイマー病、皮膚科学的疾
患および癌。
【０２１７】プロテインキナーゼＣ阻害物質は、炎症反
応、例えば好中球酸化的バースト、Ｔ-リンパ球におけ
るＣＤ３下方調節およびホルボール誘導性足水腫をブロ
ックすることが示されている。Twoemy,B.ら, Biochem.B
iophys.Res. Commun. 171: 1087-1092 (1990); Mulquee
n,M.J.ら, Agents Actions 37: 85-89 (1992)。従っ
て、ＰＫＣの阻害物質として、本発明の化合物は炎症を
治療する際に有用である。
【０２１８】プロテインキナーゼＣ活性は中枢神経系の
機能において中心的役割を果たす。Huang,K.P. Trends
Neurosci. 12: 425-432 (1989)。さらに、プロテインキ
ナーゼＣ阻害物質は、病巣および中枢虚血性脳損傷およ
び脳水腫において見られる損傷を予防することが示され
ている。Hara,H.ら, J.Cereb.Blood Flow Metab. 10:64
6-653 (1990); Shibata,S.ら, Brain Res. 594: 290-29
4 (1992)。最近、プロテインキナーゼＣは、アルツハイ
マー病に関与することが測定されている。Shimohama,S.
ら, Neurology 43: 1407-1413 (1993)。従って、本発明
の化合物はアルツハイマー病および虚血性脳損傷を治療
する際に有用である。
【０２１９】プロテインキナーゼＣ活性は細胞増殖、腫
瘍増進および癌と関連がある。Rotenberg,S.A.およびWe
instein,I.B., Biochem.Mol.Aspects Sel. Cancer 1: 2
5-73(1991)。Ahmadら, Molecular Pharmacology: 43 85
8-862 (1993)。プロテインキナーゼＣ阻害物質が、動物
における腫瘍増殖を予防する際に有効であることが知ら
れている。Meyer,T.ら, Int.J.Cancer 43: 851-856 (19
89); Akinagaka,S.ら, Cancer Res. 51: 4888-4892 (19
91)。さらに本発明の化合物は多薬物逆転(ＭＤＲ)物質
として作用し、他の化学療法薬と共に投与した場合にそ
れらを有効な化合物にする。
【０２２０】さらにプロテインキナーゼＣ活性は心臓血
管疾患において重要な役割を果たす。脈管構造において
上昇したプロテインキナーゼＣ活性は、血管収縮の上昇
および高血圧を引き起こすことが示された。既知のプロ
テインキナーゼＣ阻害物質はこの上昇を予防する。Bild
er,G.E.ら, J.Pharmacol.Exp.Ther. 252: 526-530 (199
0)。プロテインキナーゼＣ阻害物質は好中球の酸化的バ
ーストの阻害を示すから、プロテインキナーゼＣ阻害物
質は心臓血管性虚血の治療および虚血後の心臓機能の改
善において有用である。Muid,R.E.ら, FEBS Lett. 293:
169-172 (1990); Sonoki,H.ら, Kokyu-To Junkan 37:
669-674 (1989)。血小板機能におけるプロテインキナー
ゼＣの役割も調べられており、上昇したプロテインキナ
ーゼＣレベルがアゴニストに対する応答の上昇と相関す
ることが示された。Bastyr III,E.J.およびLu,J., Diab
etes 42: (Suppl.1) 97A (1993)。ＰＫＣは微小血管透
過性の血小板活性因子調節における生化学的経路に関与
している。Kobayashiら, Amer.Phys.Soc., H1214-H1220
(1994)。強力なプロテインキナーゼＣ阻害物質は、血
小板におけるアゴニスト-誘導性凝集に影響を与えるこ
とが示された。Toullec,D.ら, J.Biol.Chem. 266: 1577
1-15781 (1991)。また、プロテインキナーゼＣ阻害物質
はアゴニスト-誘導性平滑筋細胞増殖をブロックする。M
atsumoto,H.およびSasaki,Y., Biochem.Biophys.Res.Co
mmun. 158: 105-109 (1989)。従って、本発明の化合物
は心臓血管疾患、アテローム性動脈硬化および再狭窄を
治療する際に有用である。
【０２２１】さらに、プロテインキナーゼＣの例外的な
活性は、皮膚科学的疾患、例えば乾癬に関与している。
Horn,F.ら, J.Invest.Dermatol. 88: 220-222 (1987);
Raynaud,F.およびEvain-Brion,D., Br.J.Dermatol. 12
4: 542-546 (1991)。乾癬は、ケラチン生成細胞の異常
な増殖を特徴とする。既知のプロテインキナーゼＣ阻害
物質は、ＰＫＣ阻害物質としてのそれらの有効性に匹敵
する様式でケラチン生成細胞増殖を阻害することが示さ
れた。Hegemann,L.ら, Arch.Dermatol.Res., 283: 456-
460 (1991); Bollag,W.B.ら, J.Invest.Dermatol. 100:
240-246 (1993)。従って、ＰＫＣの阻害物質としての
本発明の化合物は、乾癬を治療する際に有用である。
【０２２２】プロテインキナーゼＣは、糖尿病のいくつ
かの異なる態様に関係している。プロテインキナーゼＣ
の過剰な活性は、インスリンシグナル化の欠陥に関与し
ており、ゆえにII型糖尿病において見られるインスリン
耐性に関与している。Karasik,A.ら, J.Biol.Chem., 26
5: 10226-10231 (1990); Chen,K.S.ら, Trans.Assoc.A
m.Physicians 104: 206-212 (1991); Chin,J.E.ら, J.B
iol.Chem., 268: 6338-6347 (1993)。さらに研究は、高
血糖条件に暴露した場合に糖尿病合併症に感受性である
ことが知られている組織におけるプロテインキナーゼＣ
活性の顕著な上昇を示した。Lee,T.-S.ら, J.Clin.Inve
st. 83: 90-94 (1989); Lee,T.-S.ら, Proc.Natl.Acad.
Sci.USA, 86: 5141-5145 (1989); Craven,P.A.およびDe
Rubertis,F.R., J.Clin.Invest., 83: 1667-1675 (198
9); Wolf,B.A.ら, J.Clin.Invest.87: 31-38 (1991); T
esfamariam,B.ら, J.Clin.Invest., 87: 1643-1648 (19
91)。
【０２２３】さらに本発明の化合物はアイソザイム選択
的である。化合物はプロテインキナーゼＣアイソザイ
ム、すわなちα、γ、δ、ε、ζおよびηと比較してプ
ロテインキナーゼＣβ-１およびβ-２アイソザイムを選
択的に阻害する。通常は、本発明の化合物は、ＰＫＣア
ッセイにおいて測定した場合に、ＰＫＣβ-１またはβ-
２アイソザイムを阻害するに必要な用量とαプロテイン
キナーゼＣアイソザイムの等しい阻害に必要な用量にお
いて最小１０倍の差異を示す。従って、本発明の化合物
はプロテインキナーゼＣのβ-１およびβ-２アイソザイ
ムをはるかに低い濃度で阻害し、他のＰＫＣアイソザイ
ムの阻害は最小限である。このアイソザイム選択性を、
代表的化合物について表１０に示す。
【表１０】 表１０ アイソザイムＥＤ５０(μＭ) 化合物(実施例) α β１ β２ γ δ ε ζ η ５ .28 0.019 0.005 .23 .31 1.0 38 0.035
【０２２４】この選択性のために、本発明の化合物はプ
ロテインキナーゼＣアイソザイムβ-１またはβ-２が関
連する病状を治療する際に特に有用である。例えば、糖
尿病において見られる血液グルコース濃度の上昇は、血
管組織においてβ-２アイソザイムのアイソザイム-特異
的な上昇を導く。Inoguchiら, Proc.Natl.Acad.Sci.US
A, 89: 11059-11065 (1992)。ヒト血小板におけるβア
イソザイムの糖尿病-関連の上昇は、アゴニストに対す
るそれらの改変された応答に相関している。Bastyr II
I,E.J.およびLu,J., Diabetes, 42: (Suppl 1) 97A (19
93)。ヒトビタミンＤレセプターは、プロテインキナー
ゼＣβにより選択的にリン酸化されることが示された。
このリン酸化は、レセプターの機能における改変に関係
している。Hsiehら, Proc.Natl.Acad.Sci.USA, 88: 931
5-9319 (1991); Hsiehら, J.Biol.Chem., 268: 15118-1
5126 (1993)。さらに、最近の研究は、β-２アイソザイ
ムが赤白血病細胞増殖を担っており、αアイソザイムが
これらの同じ細胞における巨核球分化に関与しているこ
とを示した。Murrayら, J.Biol.Chem. 268: 15847-1585
3 (1993)。
【０２２５】式Ｉで示される化合物を、好ましくは投与
の前に製剤化する。従って、本発明のさらに別の態様
は、式Ｉの化合物および１またはそれ以上の薬学的に許
容し得る担体、希釈剤または賦形剤を含有する医薬製剤
である。
【０２２６】本発明の医薬製剤は既知の方法により、周
知の容易に入手可能な成分を用いて製造する。本発明の
組成物を調製するに際し、活性成分を、通常は担体と混
合するか、担体で希釈するか、またはカプセル、サシ
ェ、紙もしくは他の容器の形態をしている担体内に入れ
ても良い。担体を希釈剤として用いる場合、該担体は固
体、半固体または液体物質であってよく、活性成分に対
してビヒクル剤、賦形剤または媒質として作用する。す
なわち、本発明の組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼ
ンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、
乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体として、ま
たは液状媒質中)、ゼラチン軟カプセルおよびゼラチン
硬カプセル、坐剤、無菌性注射溶液および無菌包装した
粉末の形態とすることができる。
【０２２７】好適な担体、賦形剤および希釈剤として
は、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロー
ス、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビア
ゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカン
ト、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロー
ス、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、
メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロ
キシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシ
ウムおよび鉱油が含まれる。本発明の製剤は、さらに滑
沢剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、防腐剤、甘味剤、また
は香味剤を含むことができる。本発明の組成物は、患者
に投与した後に、活性成分を瞬時的、持続的または遅延
的に供給するように製剤化することができる。本発明の
組成物は、各投薬が約１〜約５００mg、より普通には約
５〜約３００mgの活性成分を含んでいる単回投薬形態に
製剤化するのが好ましい。しかし、投与される治療的投
薬量は、治療しようとする病状、投与する化合物の選
択、選択された投与経路を含む関連の状況に照らして医
師により決定されるであろうことは理解されよう。従っ
て、上記の用量範囲は、いかなる意味においても本発明
の範囲を限定しようとするものではない。「単回投薬形
態」の用語は、ヒト被験者および他の動物用の１回の投
薬に好適な物理的に分離している単位を表しており、各
単位は、所望の治療効果を得るために算出して予め決め
た量の活性物質を適当な医薬担体と共に含有している。
【０２２８】上記の製剤に加えて、本発明の化合物を局
所的に投与してもよい。局所用製剤は軟膏、クリームお
よびゲルである。
【０２２９】通常、軟膏は(１)油性基剤、すなわち不揮
発性油または炭化水素、例えば白色ワセリンもしくは鉱
油からなるものまたは(２)吸湿性基剤、すなわち無水物
質または水を吸収し得る物質、例えば無水ラノリンから
なるもののどちらかを用いて製造する。通常、油性また
は吸湿性基剤の形成の後に、活性成分(化合物)を所望の
濃度が得られる量に加える。
【０２３０】クリームは油／水乳濁液である。これら
は、不揮発性油、炭化水素など、例えばワックス、ワセ
リン、鉱油などを含有するのが普通である油相(内部相)
および水およびあらゆる水可溶性物質、例えば加えられ
た塩を含有する水相(連続相)からなる。２相は、乳化
剤、例えば表面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウ
ム；親水性コロイド、例えばアカシアコロイド状粘土、
ビーガム(veegum)等の使用により安定化される。乳濁液
が形成した時点で、活性成分(化合物)を所望の濃度を達
成する量に加えるのが普通である。
【０２３１】ゲルは油性基剤、水または乳濁液-懸濁液
基剤からの基剤選択物を含む。基剤中にマトリックスを
形成するゲル化剤をこの基剤に加え、その粘度を上昇さ
せる。ゲル化剤の例はヒドロキシプロピルセルロース、
アクリル酸ポリマー等である。活性成分(化合物)を、ゲ
ル化剤の添加前の時点で所望の濃度で製剤に加えるのが
普通である。
【０２３２】局所用製剤中に導入される化合物の量は限
定されず；その濃度は、所望の量の化合物を供給するで
あろう量での罹患組織範囲への製剤の容易な適用を可能
にするに十分な範囲でありさえすればよい。
【０２３３】罹患組織に適用されるであろう局所用製剤
の通常の量は、罹患組織の大きさおよび製剤中の化合物
濃度に依存するであろう。通常、製剤は約１〜約５００
μg(化合物)／cm2(罹患組織)を与える量で罹患組織に適
用される。好ましくは、化合物の適用量は約３０〜約３
００μg/cm2を範囲とし、より好ましくは約５０〜約２
００μg/cm2であり、最も好ましくは約６０〜約１００
μg/cm2である。
【０２３４】以下に製剤例を挙げるが、これらは説明の
ために挙げるものであって、いかなる意味においても本
発明の範囲を限定しようとするものではない。
【０２３５】製剤例１ 以下の成分を用いてゼラチン硬カプセルを調製する：
【表１１】 上記の成分を混合し、４６０mg量をゼラチン硬カプセル
に充填する。
【０２３６】製剤例２ 以下の成分を用いて錠剤を調製する：
【表１２】 各成分を混合し、打錠して各重量６６５mgの錠剤を得
る。
【０２３７】製剤例３ 以下の成分を含むエアゾル溶液を調製する：
【表１３】 成 分 量(重量％) 活性物質 ０.２５ エタノール ２９.７５ プロペラント２２(クロロジフルオロメタン) ７０.００ 合 計 １００.００ 活性化合物をエタノールと混合する。この混合物をプロ
ペラント２２の一部に添加し、−３０℃に冷却し、そし
て充填装置に移す。次いで、必要な量をステンレス・ス
チール容器に注ぎ、残りのプロペラントで希釈する。次
いで、バルブユニットを容器に装着する。
【０２３８】製剤例４ 各々が活性成分を６０mg含有している錠剤を以下のよう
に製造する：
【表１４】 成 分 量(mg/錠剤) 活性物質 ６０mg デンプン ４５mg 微結晶性セルロース ３５mg ポリビニルピロリドン(水中１０％溶液として) ４mg カルボキシメチルデンプンナトリウム ４.５mg ステアリン酸マグネシウム ０.５mg タルク １mg 合 計 １５０mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮo.４５メッシ
ュＵ.Ｓ.ふるいに通し、完全に混合する。ポリビニルピ
ロリドン溶液を、得られた粉末と混合し、次いでＮo.１
４メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通す。このようにして得た顆
粒を５０℃で乾燥させ、Ｎo.１８メッシュＵ.Ｓ.ふるい
に通す。次いで、あらかじめＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.ふ
るいに通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウ
ム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを該顆粒に
加え、混合した後に錠剤製造機で圧縮し、各々１５０mg
重量の錠剤を得る。
【０２３９】製剤例５ 以下の様に、各々、薬物を８０mg含有するカプセルを調
製する：
【表１５】 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、Ｎo.４５メッシュＵ.Ｓ.シーブに
通し、２００mgの量をゼラチン硬カプセルに充填する。
【０２４０】製剤例６ 以下の様に、各々、活性成分を２２５mg含有する坐剤を
調製する：
【表１６】 活性成分をＮo.６０メッシュＵ.Ｓ.シーブに通し、必要
最小限の加熱により予め溶かした飽和脂肪酸グリセリド
中に懸濁する。次いで、混合物を表示容量２ｇの坐剤型
に注ぎ、冷却する。
【０２４１】製剤例７ 以下の様に、各々、５ｍｌ用量当たり薬物を５０mg含有
する懸濁液を調製する:
【表１７】 成 分 量(mg/５ml) 活性物質 ５０ mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ml 安息香酸溶液 ０.１０ml 香味剤 適 量 着色剤 適 量 純粋を加えて全量を５mlにする 薬物をＮo.４５メッシュＵ.Ｓ.ふるいに通し、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し
て、滑らかなペーストを得る。安息香酸溶液、香味剤お
よび着色剤を水の一部で希釈し、撹拌しながら加える。
次いで、充分量の水を加えて、所望の量を得る。
【０２４２】製剤例８ 以下の様に、静脈内用製剤を調製する：
【表１８】 成 分 量(mg/１Ｌ) 活性物質 ２５０ mg等張食塩水 １,０００ ml 上記の成分の溶液を、治療を必要とする被験者に１ml/
分の速度で静脈内投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 498/22 513/22 (72)発明者 マイケル・ロバート・ジローセク アメリカ合衆国46236インディアナ州イン ディアナポリス、フォーン・リッジ・レイ ン10342番 (72)発明者 ジョン・ハンプトン・マクドナルド・ザ・ サード アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ポーツマス・コート433番 (72)発明者 クリストファー・ジョン・リトー アメリカ合衆国46158インディアナ州ムー レスビル、アーリントン581番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式で示される化合物またはその薬
    学的に許容し得る塩または溶媒和物： 【化１】 [式中、Ｗは-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ-、-ＳＯ2-、-ＣＯ-、Ｃ
    2〜Ｃ6アルキレン、置換されたアルキレン、Ｃ2〜Ｃ6ア
    ルケニレン、-アリール-、-アリール(ＣＨ2)mＯ-、-複
    素環-、-複素環-(ＣＨ2)mＯ-、-融合した二環-、-融合
    した二環-(ＣＨ2)mＯ-、-ＮＲ3-、-ＮＯＲ3-、-ＣＯＮ
    Ｈ-、または-ＮＨＣＯ-であり；ＸおよびＹは独立して
    Ｃ1〜Ｃ4アルキレン、置換されたアルキレンであるか、
    またはＸ、ＹおよびＷが一緒になって-(ＣＨ2)n-ＡＡ-
    を形成し；Ｒ1は独立して水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ル、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ハロアルキル、
    ニトロ、ＮＲ4Ｒ5、または-ＮＨＣＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ル)であり；Ｒ2は水素、ＣＨ3ＣＯ-、ＮＨ2、またはヒ
    ドロキシであり；Ｒ3は水素、(ＣＨ2)mアリール、Ｃ1〜
    Ｃ4アルキル、-ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-ＣＯＮＲ4
    Ｒ5、-(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ2、-ＳＯ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、-
    ＳＯ2(ＮＲ4Ｒ5)、または-ＳＯ2(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)で
    あり；Ｒ4およびＲ5は独立して水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ル、フェニル、ベンジル、またはそれらが結合している
    窒素と一緒になって飽和または不飽和の５または６員環
    を形成し；ＡＡはアミノ酸残基であり；ｍは独立して
    ０、１、２、または３であり；そしてｎは独立して２、
    ３、４、または５である]。
  2. 【請求項２】 Ｗが-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ-、-ＳＯ2-、-Ｃ
    Ｏ-、Ｃ2〜Ｃ6アルキレン、置換されたアルキレン、Ｃ2
    〜Ｃ6アルケニレン、-アリール-、-複素環-、-融合した
    二環-、-ＮＲ3-、-ＮＯＲ3-、-ＣＯＮＨ-または-ＮＨＣ
    Ｏ-であり;ＸおよびＹが独立してＣ1〜Ｃ4アルキレン、
    置換されたアルキレンであるか、またはＸ、ＹおよびＷ
    が一緒になって-(ＣＨ2)n-ＡＡ-を形成し；Ｒ1が独立し
    て水素、ハロ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1〜
    Ｃ4アルコキシ、ハロアルキル、ニトロ、-ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ
    4アルキル)、-Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2、または-ＮＨＣ
    Ｏ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)であり；Ｒ2が水素、ＣＨ3ＣＯ
    -、ＮＨ2、またはヒドロキシであり；Ｒ3が水素、(ＣＨ
    2)mアリール、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、-ＣＯＯ(Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキル)、-ＣＯＮＲ4Ｒ5、-(Ｃ＝ＮＨ)ＮＨ2、-ＳＯ(Ｃ
    1〜Ｃ4アルキル)、-ＳＯ2(ＮＲ4Ｒ5)、または-ＳＯ2(Ｃ
    1〜Ｃ4アルキル)であり；Ｒ4およびＲ5が独立して水
    素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ベンジル、またはそれらが結合
    している窒素と一緒になって飽和または不飽和の５また
    は６員環を形成し;ＡＡがアミノ酸残基であり；ｍが独
    立して０、１、２、または３であり；そしてｎが独立し
    て１、２、３、４、または５である請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 (Ｒ)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-((２''-エ
    トキシ)-３'''(Ｏ)-４'''-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)-ブ
    タン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-
    ２,５-ジオン、(Ｓ)-３,４-[(Ｎ,Ｎ'-１,１'-((２''-エ
    トキシ)-３'''(Ｏ)-４'''-(Ｎ,Ｎ-ジメチルアミノ)-ブ
    タン)-ビス-(３,３'-インドリル)]-１(Ｈ)-ピロール-
    ２,５-ジオンからなる群から選択される化合物、その混
    合物またはその薬学的に許容し得る塩または溶媒和物。
  4. 【請求項４】 活性成分として請求項１〜３のいずれか
    に記載の化合物を、１またはそれ以上の薬学的に許容し
    得る賦形剤、担体または希釈剤と共に含有する医薬製
    剤。
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