JPH07206654A

JPH07206654A - メラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤

Info

Publication number: JPH07206654A
Application number: JP268994A
Authority: JP
Inventors: Akihiro Tada; 明弘多田; Takuya Yamamoto; 卓也山本; Yukiko Yokoyama; 由紀子横山; Ichiro Koiso; 一郎小磯; Michio Ochiai; 道夫落合
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 1994-01-14
Filing date: 1994-01-14
Publication date: 1995-08-08

Abstract

(57)【要約】【目的】皮膚色素沈着症の予防及び改善効果に優れ、
かつ安全性や感触的な弊害のないメラニン産生抑制剤及
び皮膚外用剤を提供する。【構成】下記一般式（Ｉ）で表されるテトラヒドロコ
パロールからなるメラニン産生抑制剤を、皮膚外用剤全
量に対して０．０００１〜１０重量％配合する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はメラニン産生抑制剤及び
皮膚外用剤に関し、詳しくは、皮膚の色素沈着を防止す
るメラニン産生抑制剤、及び色白効果に優れた皮膚外用
剤を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】シミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着
は、皮膚内に存在する色素細胞の活性化によりメラニン
産生が著しく亢進した結果生ずるものであり、中高年令
層の肌の悩みの一つになっている。一般に、メラニンは
色素細胞の中で生合成された酵素チロシナーゼの働きに
よって、チロシンからドーパ、ドーパからドーパキノン
に変化し、ついで５、６−ジヒドロキシインドール等の
中間体を経て生成されるものと考えられている。

【０００３】したがって、皮膚の色黒を防止、改善する
ためには、メラニン生成過程を阻害すること、あるいは
すでに生成したメラニンを淡色漂白することが考えられ
る。このような考えに基づいて、従来から種々の美白成
分が提案されてきた。例えば、チロシナーゼ活性を阻害
してメラニン生成を抑制するものとして、グルタチオン
に代表される硫黄化合物やヒドロキノンが挙げられる。
又、生成したメラニンを淡色漂白化するものとしては、
過酸化水素やビタミンＣ等が用いられてきた。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】ところが、これら従来
の成分は、処方系中での安定性がきわめて悪く、分解に
よる着色、異臭を生じたり、細胞あるいは生体レベルに
おける効果、効能は、いまだ不十分であった。又、ヒド
ロキノンについては、強い色白作用を有する一方、非可
逆的白班、かぶれを引き起こす等安全性面で問題があ
る。

【０００５】このように、従来から用いられている成分
は、効果、効能、安定性、安全性の点において、真に実
用的に満足できるものではない。本発明はかかる実状に
鑑みてなされたものであって、メラニン産生抑制作用、
及び充分な皮膚色素沈着症の改善・治療効果を有し、か
つ、安定性、安全性を有する皮膚外用剤を提供すること
を課題とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式
（Ｉ）で表されるテトラヒドロコパロールが、生きた色
素細胞のメラニン産生に対し強力な抑制効果を有するこ
とを見出し、さらにこの化合物を基剤中に一定濃度以上
で配合させたときに、皮膚に対する優れた色白効果を発
現することを見出し、本発明に至った。

【０００７】すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）で表
されるテトラヒドロコパロールからなるメラニン産生抑
制剤である。

【０００８】

【化２】

【０００９】また本発明は、前記メラニン産生抑制剤
を、全量に対して０．０００１〜１０重量％含有するこ
とを特徴とする皮膚外用剤を提供する。以下、本発明を
詳細に説明する。

【００１０】＜１＞メラニン産生抑制剤本発明のメラニン産生抑制剤は、前記一般式（Ｉ）で表
されるテトラヒドロコパロールからなる。本発明に用い
るテトラヒドロコパロールは、マヌール（ラフ゛タ゛-8(17),
14-シ゛エン-13-オル）から合成することができる。以下にそ
の合成方法の一例を説明する。

【００１１】マヌールをジクロロメタンに添加し、クロ
ロクロム酸ピリジニウム触媒存在下で、室温、窒素気流
下で２４時間反応させる。その後、反応液をエーテルで
希釈して濾過した後、ジクロロメタンを蒸発乾固させ、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで反応物を分画単
離し、アルデヒド体を得る。この時、アルデヒド体は
Ｅ、Ｚ異性体の混合物として得られる。このアルデヒド
体の異性体混合物をイソプロピルアルコール中で水素化
ホウ素ナトリウムを用いて還元することにより、コパロ
ール、アンチコパロールの混合物が得られる。

【００１２】上記のようにして得られた混合物をテトラ
ヒドロフランに添加し、パラジウム炭素触媒存在下で、
室温、水素気流下で５時間反応させ、その後シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで反応物を分画単離すること
により、テトラヒドロコパロールが得られる。

【００１３】尚、原料としてのマヌールは市販されてい
るので、それを使用してもよい。また、上記方法によれ
ばテトラヒドロコパロールは光学異性体及び配座異性体
の混合物として得られるが、これら異性体はいずれも同
様の美白作用を有するので、混合物として使用すること
ができる。

【００１４】＜２＞皮膚外用剤本発明の皮膚外用剤には、上記メラニン産生抑制剤を、
外用剤全量に対し好ましくは０．０００１〜１０重量
％、さらに好ましくは０．０１〜１０重量％の範囲で配
合する。皮膚外用剤の内でも、特に日焼によるシミ、ソ
バカス、色黒の憎悪の予防改善を目的としたものでは、
配合量は、０.０１重量％以上が有効量として使用でき
るものである。

【００１５】配合量が０．０００１重量％より少ない
と、メラニン生成抑制作用に基づく効果が低下し、また
１０重量％を越える量を用いても、効果が頭打ちになる
ので、上記範囲で配合することが好ましい。

【００１６】本発明の皮膚外用剤には、前述の有効成分
の他に、医薬品、化粧品などに一般に用いられる各種成
分、すなわち水性成分、油性成分、粉末成分、界面活性
剤、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、抗酸化剤、ｐＨ調整
剤、キレート剤、防腐剤、あるいは紫外線防御剤、抗炎
症剤などの薬剤を配合する事ができる。

【００１７】また、テトラヒドロコパロール以外の美白
成分を配合してもよく、例えば、パンテテイン−ｓ−ス
ルフォン酸、イソフェルラ酸、アスコルビン酸、アスコ
ルビン酸リン酸マグネシウム塩、アルブチン、コージ
酸、リノール酸、リノール酸メチル等が挙げられる。

【００１８】本発明の皮膚外用剤の剤型は特に制限はな
く、通常医薬品、医薬部外品、化粧品などに用いられて
いるもの、例えば軟膏、クリーム、乳液、ローション、
パック、浴用剤などの剤型が挙げられる。

【００１９】

【作用】以下に、本発明に用いるテトラヒドロコパロー
ルの作用を、実験例に基づいて説明する。尚、以下の実
験例及び実施例で使用したテトラヒドロコパロールは、
後記製造例と同様にして得たものである。

【００２０】（１）色素細胞に対するメラニン産生抑制
作用プラスチック培養フラスコ（７５cm²)に５×１０⁴個の
Ｂ−１６メラノーマ細胞を播種し、１０％血清を含むイ
ーグルＭＥＭ培地を用い、５％二酸化炭素存在下、３７
℃で培養した。２日後、テトラヒドロコパロールを、培
地中の濃度で０、５、１０、１５、２０μＭになるよう
に添加し、さらに４日間培養した。

【００２１】培養終了後、培地を除去し、リン酸緩衝食
塩水（ＰＢＳ）で洗滌後、トリプシン及びＥＤＴＡ含有
培地を使用して細胞をフラスコから剥離させ、細胞懸濁
液から遠心分離により細胞を回収した。得られた細胞を
ＰＢＳで１回洗滌した後、一定量のＰＢＳを加え、細胞
をフラッシングによる混合後、細胞懸濁液の一定量をと
り、コールターカウンターにて細胞数を計測した。ま
た、残りの懸濁液を、再度遠心分離し、沈渣の白色度を
目視観察した。その結果を下記の基準により表１に示
す。尚、表中の細胞数（％）は、テスト試料の代わりに
溶媒を用いた場合（溶媒対照）の細胞数を１００とした
ときの細胞数（％）を表す。

【００２２】− ：溶媒対照と同等＋：溶媒対照よりわずかに白色化＋＋：溶媒対照に比べて明らかに白色化

【００２３】

【表１】

【００２４】その後、さらに沈渣に１Ｎ水酸化ナトリウ
ムを加え加熱溶解し、冷却後クロロホルムを加えて再び
遠心分離した。得られた上清の４００ｎｍにおける吸光
度を測定し、予め合成メラニンを用いて作成した検量線
よりメラニン量を求めた。尚、メラニン量は１０⁴個の
細胞あたりの量として求めた。その結果を表２に示す。

【００２５】尚、表中の抑制率は、下記式により求め
た。

【００２６】

【数１】抑制率（％）＝（コントロールでのメラニン量
−テスト試料でのメラニン量）×１００／（コントロー
ルでのメラニン量）

【００２７】

【表２】

【００２８】これらの結果から明らかなように、本発明
に用いるテトラヒドロコパロールは、溶媒対照（コント
ロール）に比し、色素細胞を白色化する作用を有し、さ
らに色素細胞内のメラニン産生を顕著に抑制する作用を
有することが示された。

【００２９】（２）紫外線による色素沈着抑制作用茶色モルモット（７匹）の背部皮膚を電気バリカンとシ
ェーバーで除毛、剃毛し、この部位を１．５×１．５ｃ
ｍの照射窓を左右対照に計６個有する黒布で覆い、この
布の上からＦＬ２０Ｓ・Ｅ３０ランプを光源として１ｍ
Ｗ／ｃｍ²／ｓｅｃの紫外線を４分２０秒間照射した。

【００３０】この操作を１日１回の割合で３日間連続し
て行った。照射終了翌日からプロピレングリコール／エ
タノール（３：１）を溶媒として所定量のテトラヒドロ
コパロールを溶解した試料溶液０．０２ｍｌを１日１
回、計２０日間連続塗布した。また、前記溶媒のみを対
照として同様に実験を行った。実験開始２１日目に処置
部の色素沈着の程度を下記の判定基準に従い、肉眼観察
により判定した。結果を平均値として表３に示す。

【００３１】０：色素沈着なし０．５：境界不明瞭な微弱な色素沈着１：境界明瞭な弱度の色素沈着２：境界明瞭な中等度の色素沈着３：境界明瞭な強度の色素沈着

【００３２】

【表３】

【００３３】表３に示したように、本発明に係るテトラ
ヒドロコパロールは、皮膚に塗布した場合、０．５％濃
度で紫外線によるメラニン産生を明らかに抑制した。テ
トラヒドロコパロールを３重量％となるように７０％エ
タノールに溶解した溶液は、少なくとも真夏の太陽光２
日間の暴露、及び１００℃、３時間の加熱に対して安定
であった。したがって本発明に係るテトラヒドロコパロ
ールは紫外線及び熱に対して安定である。

【００３４】以上に示したように、本発明に用いるテト
ラヒドロコパロールは、メラニン産生を抑制する作用、
色素の沈着を抑制する作用を有する。その結果、これを
皮膚外用剤基剤中に一定割合以上配合したものは、皮膚
に対する格段に優れた色白効果をもたらし、シミ、ソバ
カス、日焼けによる色黒等の局所性色素沈着症、並びに
アジソン氏病などの全身性色素沈着症の改善・治療用に
利用できる。しかも、安全性にも優れるため長期連用使
用が可能である。

【００３５】

【実施例】以下に、本発明の実施例を説明する。尚、以
下の実施例中の配合量は重量部である。

【００３６】

【製造例】はじめに、テトラヒドロコパロールの製造例
を説明する。反応器中にクロロクロム酸ピリジニウム１
１ｇを入れ、反応器内の窒素置換を行った。これに、ジ
クロロメタン１２０ｍｌ中にマヌール１０ｇを溶解した
溶液を徐々に入れ、室温、窒素気流下で２４時間反応さ
せると、アルデヒド体がＺ、Ｅの異性体の混合物として
生成した（Ｚ：Ｅ＝１：１）。この反応混合物をエーテ
ルで希釈し、濾過した後濃縮乾固し、アルデヒド体を得
た（収量９ｇ）。

【００３７】次に、こうして得られたアルデヒド体９ｇ
をイソプロピルアルコール９０ｍｌに溶解し、これに水
素化ホウ素ナトリウム１．８ｇを少しづつ添加し、室温
下で１５分間反応を行った。その後、反応混合物にエー
テルを加え、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
洗浄し、エーテル層を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ
た後、濃縮乾固してコパロール及びアンチコパロールの
等量混合物を得た（収量８．４ｇ）。

【００３８】次に、反応器中にパラジウム炭素１．６８
ｇを入れ、反応器内の水素置換を行った。これに、テト
ラヒドロフラン５０ｍｌ中に上記で得たコパロール及び
アンチコパロールの等量混合物８．４ｇを溶解した溶液
を徐々に入れ、室温、水素気流下で５時間反応させた。
その後、反応混合物からテトラヒドロフランを蒸発乾固
させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによりテト
ラヒドロコパロールを得た（収量６．５ｇ）。

【００３９】下記実施例で使用したテトラヒドロコパロ
ールは、このようにして得られたものを使用した。

【００４０】

【実施例１】本発明の皮膚外用剤の実施例として、水中
油型クリームを説明する。（製法）表４Ａ、Ｂの各成分を混合し、８０℃に加熱す
る。これらを加えて撹拌乳化し、その後冷却する。

【００４１】

【表４】

【００４２】（色素沈着改善効果の実使用テスト）上記
で得られたクリームと比較品のクリーム（実施例のクリ
ームにおいてテトラヒドロコパロールを水に置き換えた
もの）とを、統計的に同等な４０名の色黒、シミ、ソバ
カスに悩む女性集団に３ケ月連用させ、色素沈着改善効
果を評価した。その結果を表５に示す。

【００４３】

【表５】この結果から明らかなように、テトラヒドロコパロール
を含む本発明品は、テトラヒドロコパロールを含有しな
い比較品に対し、格段に有効な色素沈着改善効果を有す
ることが示された。尚、本発明品塗布部位において、皮
膚に好ましくない反応は全く観察されなかった。

【００４４】

【実施例２】次に、乳液における実施例を説明する。表
６Ａ及びＢの成分を７０℃で各々撹拌しながら溶解す
る。Ｂの成分にＡの成分を加え予備乳化を行い、ホモミ
キサーで均一に乳化し、乳化後かき混ぜながら３０℃ま
で冷却する。

【００４５】

【表６】

【００４６】

【実施例３】本発明の実施例として、化粧水を説明する
表７Ａの各成分を合わせ、室温下で溶解する。一方、Ｂ
の各成分も室温下で溶解し、これをＡの成分に加えて可
溶化する。

【００４７】

【表７】

【００４８】

【実施例４】化粧水について、他の実施例を説明する表
８Ａの各成分を合わせ、室温下で溶解する。一方、Ｂの
各成分も室温下で溶解し、これをＡの成分に加えて可溶
化する。

【００４９】

【表８】

【００５０】

【実施例５】さらに、パック料における実施例を説明す
る。表９Ａの成分を室温にて分散溶解する。これにＢの
成分を加えて均一に溶解する。

【００５１】

【表９】尚、実施例２〜５についても色素沈着改善効果の実使用
テストを行い、実施例１と同様の効果が得られた。

【００５２】

【発明の効果】本発明により、色白効果に優れ、かつ、
安定性、安全性の高いメラニン産生抑制剤及び皮膚外用
剤を提供することができる。

【００５３】本発明の皮膚外用剤は、シミ、ソバカス、
日焼けによる色黒等の局所性色素沈着症、並びにアジソ
ン氏病などの全身性色素沈着症の予防、改善、治療用に
利用できる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者小磯一郎神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560ポーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者落合道夫神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560ポーラ化成工業株式会社戸塚研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）で表されるテトラヒド
ロコパロールからなるメラニン産生抑制剤。【化１】
【請求項２】請求項１記載のメラニン産生抑制剤を、
全量に対して０．０００１〜１０重量％含有することを
特徴とする皮膚外用剤。