JP2829690B2

JP2829690B2 - メラニン産生抑制剤及び皮膚外用剤

Info

Publication number: JP2829690B2
Application number: JP27106492A
Authority: JP
Inventors: 一郎小磯; 崇行片桐; 浩治横山; 格鈴木; 朋美加藤; 道雄松上; 進野沢; 博行中野
Original assignee: Pola Chemical Industries Inc
Current assignee: Pola Orbis Holdings Inc
Priority date: 1992-09-14
Filing date: 1992-09-14
Publication date: 1998-11-25
Anticipated expiration: 2013-11-25
Also published as: JPH0692858A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、メラニン産生抑制剤及
び皮膚外用剤に関し、詳しくは４−ハイドロキシフェニ
ルの二糖配糖体または三糖配糖体を有効成分とした、シ
ミ、ソバカス等の原因となるメラニンの産生を抑制する
と共に、色白効果に優れた皮膚外用剤を提供するもので
ある。

【０００２】

【従来の技術】シミ・ソバカスや日焼け後の色素沈着
は、皮膚内に存在する色素細胞の活性化によりメラニン
産生が著しく亢進した結果生ずるものであり、中高年令
層の肌の悩みの一つになっている。一般に、メラニンは
色素細胞の中で生合成された酵素チロシナ−ゼの働きに
よってチロシンからド−パ、ドーパからド−パキノンに
変化し、ついで５、６−ジヒドロキシインドフェノ−ル
等の中間体を経て形成されるものとされている。

【０００３】従って、皮膚の色黒を防止、改善するため
には、メラニン産生過程を阻害すること、あるいは既に
産生したメラニンを淡色漂白することが考えられる。こ
のような考えに基づき、従来から種々の美白成分が提案
されてきた。例えば、チロシナ−ゼ活性を阻害してメラ
ニン産生を抑制するものとして、グルタチオンに代表さ
れる硫黄化合物が挙げられる。また、産生したメラニン
を淡色漂白化するものとしては、過酸化水素、ヒドロキ
ノン、アルブチンやビタミンＣ等が用いられてきた。

【０００４】

【発明の解決しようとする課題】ところが、これら従来
の成分は、処方系中での安定性がきわめて悪く、分解に
よる着色、異臭を生じたり、細胞あるいは生体レベルに
おける効能・効果は、いまだ不十分であった。また、ヒ
ドロキノンについては強い色白作用を有するものの非可
逆的白班、かぶれを引き起こす等安全性面で問題があ
る。更に、アルブチンについては細胞毒性の面での懸念
が指摘されていた。

【０００５】このように、従来から用いられている成分
は効能・効果、安定性、安全性の点に於いて真に実用的
に満足できるものは得られていない。本発明はかかる実
状に鑑みてなされたものであって、メラニン産生抑制
剤、及び充分な皮膚色素沈着症の改善・治療効果を有
し、且つ安全に使用できる皮膚外用剤を提供する事を課
題とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するため鋭意研究を重ねた結果、化１の一般式で
表される４−ハイドロキシフェニルの二糖配糖体または
三糖配糖体、特に４−ハイドロキシフェニル−Ｄ−マル
トシドが、生きた色素細胞のメラニン産成に対し強力な
抑制効果を有する事を突き止め、更にこれを基剤中に一
定濃度以上で配合させた時に、皮膚に対する優れた色白
効果を発現すると共に安全性面でも一層向上することを
見いだし、これに基づき本発明を完成した。

【０００７】即ち、本発明は、化１の一般式で表される
４−ハイドロキシフェニルの二糖配糖体または三糖配糖
体から成るメラニン産生抑制剤及びこのメラニン産生抑
制剤の少なくとも１種以上を、基剤全量に対して０．０
１〜１０重量％含有することを特徴とするメラニン産生
抑制用皮膚外用剤に関するものである。

【０００８】以下、本発明について詳細に述べる。

【０００９】本発明のメラニン産生抑制剤は、前記化１
の一般式で表される４ーハイドロキシフェニルの二糖配
糖体または三糖配糖体であって、式中のＲは五炭糖及び
／又は六炭糖を構成成分として含む二糖または三糖の残
基を表わすものである。かかる二糖または三糖の残基の
種類としては、マルトース、イソマルトース、セロビオ
ース、コージビオース、ラミナリビオース、ニゲロー
ス、ゲンチオビオース、トレハロース、サンブビオー
ス、ネオヘスペリドース等の二糖残基、マルトトリオー
ス等の三糖残基などが挙げられる。尚、この配糖体にお
ける結合様式に関してはα-配糖体及びβ-配糖体を問わ
ない。

【００１０】前記化１の一般式で表される４ーハイドロ
キシフェニルの二糖配糖体または三糖配糖体の具体例と
しては、４−ハイドロキシフェニル−Ｄ−マルトシド、
４−ハイドロキシフェニル−Ｄ−セロビオシド、４−ハ
イドロキシフェニル−Ｄ−コージオビオシド、４−ハイ
ドロキシフェニル−Ｄ−ラミナリビオシド、４−ハイド
ロキシフェニル−Ｄ−ゲンチオビオシド、４−ハイドロ
キシフェニル−Ｄ−トレハロシド、４−ハイドロキシフ
ェニル−Ｄ−ネオヘスペリドシド、及び４−ハイドロキ
シフェニル−Ｄ−マルトトリオシドなどが挙げられる
が、この中ではメラニン産生抑制能等の点から、４−ハ
イドロキシフェニル−Ｄ−マルトシド及び４−ハイドロ
キシフェニル−Ｄ−セロビオシドの使用が好ましい。

【００１１】次に、前記化１の一般式で表される４ーハ
イドロキシフェニルの二糖配糖体または三糖配糖体の
内、４−ハイドロキシフェニル−β−Ｄ−マルトシドの
合成法を概説する。ハイドロキノンとβ−Ｄ−マルトシ
ドオクタアセテートをジエチレンクロライド溶媒に添加
し、氷冷、窒素気流下中で２時間反応させ、その後、ジ
エチレンクロライド層を蒸発乾固させ、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて分画単離後、脱アセチル化す
る。４−ハイドロキシフェニル−β−Ｄ−セロビオシド
もβ−Ｄ−セロビオースオクタアセテートを用いて同様
な方法によって容易に製造できる。

【００１２】本発明の皮膚外用剤には、上記メラニン産
生抑制剤の少なくとも一種以上を、外用剤基剤全量に対
し好ましくは０．０１〜１０重量％、更に好ましくは
０．１〜５重量％の範囲で配合する。皮膚外用剤の内で
も、特に日焼によるシミ、ソバカス、色黒の憎悪の予防
改善を目的としたものでは、配合量は０．１重量％以上
であることが好ましい。

【００１３】配合量が０．１重量％より少ないと、メラ
ニン産生抑制作用に基づく効果が低下し、また１０重量
％を越える量を用いても、効果にはほとんど変わりはみ
られないから配合割合として１０重量％を越える必要は
ない。

【００１４】また、本発明の皮膚外用剤には、前述の有
効成分のほかに、医薬品、化粧品などに一般に用いられ
る各種成分、即ち水性成分、油性成分、粉末成分、界面
活性剤、保湿剤、増粘剤、色剤、香料、抗酸化剤、ＰＨ
調整剤、キレート剤、防腐剤、あるいは紫外線防御剤、
抗炎症剤、他の美白成分などの薬剤を配合する事ができ
る。

【００１５】特に、美白剤としては、例えばパンテテイ
ン−ｓ−スルフォン酸、イソフェルラ酸、アスコルビン
酸リン酸マグネシウム塩、アルブチン、コージ酸、リノ
ール酸等が挙げられる。

【００１６】本発明の皮膚外用剤の剤型は特に制限はな
く、通常医薬品、医薬部外品、化粧品などに用いられて
いるもの、例えば軟膏、クリ−ム、乳液、ロ−ション、
パック、浴用剤などの剤型が挙げられる。

【００１７】以下に、本発明にかかる４−ハイドロキシ
フェニルの二糖配糖体または三糖配糖体の有用性を評価
するために行った各種実験例を挙げて、本発明を更に詳
細に説明する。

【００１８】実験例１色素細胞に対する細胞毒性作用
及びメラニン産生抑制作用プラスチック培養フラスコ（７５cm²)に５×１０⁴個の
Ｂ−１６メラノ−マ細胞を播種し、１０％血清を含むイ
−グルＭＥＭ培地を用い、５％二酸化炭素存在下、３７
℃条件下にて培養した。２日後、テスト試料を培地中の
濃度で０（コントロール）、２５、５０、７５、１００
μｍｏｌになるように調整し、更に４日間培養した。

【００１９】培養終了後、培地を除去し、平衡リン酸緩
衝塩溶液（ＰＢＳ）で洗浄後、トリプシン及びＥＤＴＡ
含有培地を使用して細胞をフラスコから剥離させ、ガラ
ス遠心管に集め遠心分離により細胞を回収した。得られ
た細胞をＰＢＳで１回洗浄した後、一定量のＰＢＳを加
え、細胞をフラッシングによる混合後、細胞懸濁液の一
定量を取り、コールターカウンターにて細胞数を計測
し、コントロールに対する各試料濃度での細胞数比を算
出した。また、残りの懸濁液は、再度遠心後回収し、沈
渣の白色度を下記の基準により目視観察した。その結果
を表１に示す。

【００２０】（評価基準） − ：溶媒対照と同等＋：溶媒対照より弱度に白色化＋＋：溶媒対照と明らかに白色化

【００２１】

【表１】

【００２２】その後、更に沈渣に１Ｎ水酸化ナトリウム
を加え加熱溶解し、冷却後クロロホルムを加えて再び遠
心分離した。得られた上清の４００ｎｍにおける吸光度
を測定し、予め合成メラニンを用いて作成した検量線よ
りメラニン量を求めた。尚、メラニン量は１０⁴個の細
胞あたりの量として求めた。その結果を表２に示す。
尚、表中の抑制率は、下記式により求めた。

【００２３】抑制率（％）＝（コントロール品のメラニ
ン量−テスト試料添加品のメラニン量）×１００／（コ
ントロール品メラニン量）

【００２４】

【表２】

【００２５】表１及び表２の結果から明らかなように、
本発明に係る４−ハイドロキシフェニル−β−Ｄ−マル
トシド、４−ハイドロキシフェニル−β−Ｄ−セロビオ
シドは、溶媒対照（コントロール）に比し、色素細胞内
のメラニン産生を顕著に抑制する作用を有することが実
証された。また、従来品であるアルブチン（４−ハイド
ロキシフエニル−β−Ｄ−グルコシド）に比し、抑制濃
度は低く、強いメラニン産生抑制作用を有することも示
された。更に、細胞に対する致死濃度は、アルブチンに
比し、高濃度にシフトしており、明らかに細胞毒性の低
減が認められた。

【００２６】実験例２紫外線による色素沈着抑制作用茶色モルモット（７匹）の背部皮膚を電気バリカンとシ
ェ−バ−で除毛・剃毛し、この部位を１．５×１．５ｃ
ｍの照射窓を左右対照に計６個有する黒布で覆い、この
布の上からＦＬ２０Ｓ・Ｅ３０ランプを光源として１ｍ
Ｗ／ｃｍ²／ｓｅｃの紫外線を４分２０秒間照射した。

【００２７】この操作を１日１回の割合で３日間連続し
て行った。照射終了翌日からプロピレングリコ−ル／エ
タノ−ル（３：１）を溶媒として所定量の検体を溶解し
た試験溶液０．０２ｍｌを１日１回、計２０日間連続塗
布した。また、溶媒のみを対照として同様に実験を行っ
た。実験開始２１日目に処置部の色素沈着の程度を下記
の判定基準に従い、肉眼観察により判定した。結果を平
均値として表３に示す。

【００２８】（判定基準）０：色素沈着なし０．５：境界不明瞭な微弱な色素沈着１：境界明瞭な弱度の色素沈着２：境界明瞭な中等度の色素沈着３：境界明瞭な強度の色素沈着

【００２９】

【表３】

【００３０】表３の結果に示された如く、４−ハイドロ
キシフェニル−β−Ｄ−マルトシド、４−ハイドロキシ
フェニル−β−Ｄ−セロビオシドは皮膚に塗布した場
合、０．５％濃度で紫外線によるメラニン産生を明らか
に抑制した。

【００３１】実験例３実使用テスト後記実施例１に示す４−ハイドロキシフェニル−β−Ｄ
−マルトシド０．５％を含む本発明のクリ−ムと実施例
１中の４−ハイドロキシフェニル−β−Ｄ−マルトシド
を水に置き換えた対照品のクリームとを統計的に同等な
４０名の色黒、シミ、ソバカスに悩む女性集団に３ケ月
連用させ、改善効果を評価した。その結果を表４に示
す。

【００３２】

【表４】

【００３３】表４の結果から明らかなように、４−ハイ
ドロキシフェニル−β−Ｄ−マルトシドを含む本発明品
は、４−ハイドロキシフェニル−β−Ｄ−マルトシドを
含まない対照品に対し、格段に有効な色黒、シミ、ソバ
カスの改善効果を有することが証明された。尚、本発明
品塗布部位において、皮膚に好ましくない反応は全く観
察されなかった。

【００３４】

【実施例】以下に本発明の実施例を示す。尚、実施例中
の配合割合は重量部である。

【００３５】実施例１水中油型クリ−ム（Ａ）ＰＯＥ（３０）セチルエ−テル２．０グリセリンモノステアレ−ト１０．０流動パラフィン１０．０ワセリン４．０セタノール５．０ γ−トコフェロ−ル０．０５ＢＨＴ０．０１ブチルパラベン０．１（Ｂ）プロピレングリコ−ル１０．０４−ハイドロキシフェニル−β−Ｄ−マルトシド０．５精製水５８．３４（製法）（Ａ）の各成分を合わせ、８０℃に加熱する。（Ｂ）の
各成分を合わせ、８０℃に加熱する。（Ａ）の処方分を
（Ｂ）の処方分を加えて攪はん乳化し、その後冷却す
る。

【００３６】実施例２乳液（Ａ）合成ゲイロウ２．５セタノール１．０スクワラン４．０ステアリン酸１．０モノステアリン酸ポリエチレングリコール（２５ＥＯ）２．２モノステアリン酸グリセリン０．５ブチルパラベン０．１ γ−トコフェロール０．０５ＢＨＴ０．０１（Ｂ）１、３−ブチレングリコール３．０プロピレングリコール７．０苛性カリ０．２４−ハイドロキシフェニル−β−Ｄ−セロビオシド１．０精製水７７．４４（製法）（Ａ）及び（Ｂ）を７０℃で各々攪反しながら溶解す
る。（Ｂ）に（Ａ）を加え予備乳化を行いホモミキサー
で均一に乳化し、乳化後かき混ぜながら３０℃まで冷却
する。

【００３７】実施例３化粧水（Ａ）ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウリン酸エステル１．５ＰＯＥ（２０）ラウリルエステル０．５エタノール１０．０ γ−トコフェロール０．０２（Ｂ）グリセリン５．０プロピレングリコール４．０クエン酸０．１５クエン酸ナトリウム０．１４−ハイドロキシフェニル−β−Ｄ−マルトシド０．２精製水７８．３３（製法）（Ａ）の各成分を合わせ、室温下に溶解する。一方、
（Ｂ）の各成分も室温下に溶解し、これを（Ａ）処方分
に加えて可溶化する。

【００３８】実施例４パック料（Ａ）ボリビニルアルコ−ル１５．０精製水４０．０ビサボロ−ル０．５トコフェロ−ル０．０２（Ｂ）エタノ−ル４．０１，３−ブチレングリコ−ル４．０ポリオキシエチレン（８）ポリオキシプロピレングリコ−ル（５５）３．０４−ハイドロキシフェニル−β−Ｄ−ゲンチオビオシド３．０精製水３０．４８（製法）（Ａ）を室温にて分散溶解する。これに（Ｂ）を加えて
均一に溶解する。

【００３９】

【発明の効果】本発明によれば、色白効果に優れ、かつ
安定性、安全性の高いメラニン産生抑制剤及び皮膚外用
剤を提供することができる。本発明の皮膚外用剤は、シ
ミ、ソバカス、日焼けによる色黒等の局所性色素沈着
症、並びにアジソン氏病などの全身性色素沈着症の予
防、改善、治療用に利用できる。しかも、安全性にも優
れるため長期連用使用が可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 7/42 Ａ６１Ｋ 7/42 7/48 7/48 // Ｃ０７Ｈ 15/203 Ｃ０７Ｈ 15/203 (72)発明者鈴木格神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者加藤朋美神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者松上道雄神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者野沢進神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (72)発明者中野博行神奈川県横浜市戸塚区柏尾町560 ポーラ化成工業株式会社戸塚研究所内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 31/70 ADS A61K 31/70 ADA A61K 7/00 A61K 7/42 A61K 7/48 C07H 15/203 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】化１の一般式で表される４ーハイドロキ
シフェニルの二糖配糖体または三糖配糖体から成るメラ
ニン産生抑制剤。【化１】（式中、Ｒは五炭糖及び／又は六炭糖を構成成分として
含む二糖または三糖の残基を表わす。）
【請求項２】前記化１で表される４ーハイドロキシフ
ェニルの二糖配糖体または三糖配糖体が、Ｒは、マルト
ース、イソマルトース、セロビオース、コージビオー
ス、ラミナリビオース、ニゲロース、ゲンチオビオー
ス、トレハロース、サンブビオース、ネオヘスペリドー
ス及びマルトトリオースである請求項１記載のメラニン
産生抑制剤。
【請求項３】請求項１又は２の何れか一項に記載の
メラニン産生抑制剤の少なくとも１種以上を、基剤全量
に対して０．０１〜１０重量％含有することを特徴とす
るメラニン産生抑制用皮膚外用剤。