JPH07179456A - アルキルベンゾフラン誘導体及びアンジオテンシンii拮抗剤 - Google Patents
アルキルベンゾフラン誘導体及びアンジオテンシンii拮抗剤Info
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- JPH07179456A JPH07179456A JP34542793A JP34542793A JPH07179456A JP H07179456 A JPH07179456 A JP H07179456A JP 34542793 A JP34542793 A JP 34542793A JP 34542793 A JP34542793 A JP 34542793A JP H07179456 A JPH07179456 A JP H07179456A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 下記式(I)の新規アルキルベンゾフラン誘
導体及びアンジオテンシンII拮抗剤。 【化1】 〔Aは 【化2】 〔R1 ,R2 はH、低級−アルキル、アルケニル、アル
キニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、(置
換)フェニル;R3 は低級−アルキル、アルコキシ、ア
ルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシアル
コキシカルボニル、アルカノイルオキシアルコキシカル
ボニル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、
スルホン、カルボキシル、(保護)テトラゾリル、-CH2
OR5 ;R5はH、低級−アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アセチル、(置換)フェニル;XはO、NH、S(O)
p;pは0、1、2;mは1、2〕の基、又は 【化3】 の基;R4 はH、低級−アルキル、アルコキシ、アルコ
キシカルボニル、ハロゲン、カルボキシル;Bはカルボ
キシル、低級アルコキシカルボニル、(保護)テトラゾ
リル;nは1、2〕
導体及びアンジオテンシンII拮抗剤。 【化1】 〔Aは 【化2】 〔R1 ,R2 はH、低級−アルキル、アルケニル、アル
キニル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、(置
換)フェニル;R3 は低級−アルキル、アルコキシ、ア
ルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシアル
コキシカルボニル、アルカノイルオキシアルコキシカル
ボニル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、
スルホン、カルボキシル、(保護)テトラゾリル、-CH2
OR5 ;R5はH、低級−アルキル、アルケニル、アルキ
ニル、アセチル、(置換)フェニル;XはO、NH、S(O)
p;pは0、1、2;mは1、2〕の基、又は 【化3】 の基;R4 はH、低級−アルキル、アルコキシ、アルコ
キシカルボニル、ハロゲン、カルボキシル;Bはカルボ
キシル、低級アルコキシカルボニル、(保護)テトラゾ
リル;nは1、2〕
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規のアルキルベンゾ
フラン誘導体及びそのアルキルベンゾフラン誘導体を有
効成分として含有するアンジオテンシンII拮抗剤に関す
る。本発明による前記の新規アルキルベンゾフラン誘導
体はアンジオテンシンII拮抗作用を有するので、各種の
循環器系疾患、例えば、高血圧症、心臓病、脳卒中又は
動脈硬化症などに有用である。
フラン誘導体及びそのアルキルベンゾフラン誘導体を有
効成分として含有するアンジオテンシンII拮抗剤に関す
る。本発明による前記の新規アルキルベンゾフラン誘導
体はアンジオテンシンII拮抗作用を有するので、各種の
循環器系疾患、例えば、高血圧症、心臓病、脳卒中又は
動脈硬化症などに有用である。
【0002】
【従来の技術】レニン−アンジオテンシン系は生体にお
ける主要な昇圧性因子として知られている。すなわち、
腎臓から分泌された活性型レニン(タンパク質分解酵
素)は肝臓で産生されたレニン基質(アンジオテンシノ
ーゲン)に作用してアンジオテンシンI(AI)を産生
する。このAIは、肺で産生されたアンジオテンシン変
換酵素(ACE)によりアンジオテンシンII(AII)と
なり、このAIIが強力な昇圧活性を示すと考えられてい
る。従って、AIIの拮抗剤はAIIによって起きる高血圧
症等の循環器疾患の治療に使用することができる。
ける主要な昇圧性因子として知られている。すなわち、
腎臓から分泌された活性型レニン(タンパク質分解酵
素)は肝臓で産生されたレニン基質(アンジオテンシノ
ーゲン)に作用してアンジオテンシンI(AI)を産生
する。このAIは、肺で産生されたアンジオテンシン変
換酵素(ACE)によりアンジオテンシンII(AII)と
なり、このAIIが強力な昇圧活性を示すと考えられてい
る。従って、AIIの拮抗剤はAIIによって起きる高血圧
症等の循環器疾患の治療に使用することができる。
【0003】これまでに〔Sar1 ,Ala8 〕AII
(サララシン)等の多数のアンジオテンシンII類縁体に
AII拮抗作用があることが報告されているが、これらペ
プチド性AII拮抗剤は作用時間が短く、経口投与におい
ては効果を示さない欠点を有していた。また、非ペプチ
ド性AII拮抗剤としては、ベンゾフラン誘導体が、例え
ば特開平4−217975号公報、特開平5−1864
62号公報及び特開平5−262768号公報に開示さ
れている。
(サララシン)等の多数のアンジオテンシンII類縁体に
AII拮抗作用があることが報告されているが、これらペ
プチド性AII拮抗剤は作用時間が短く、経口投与におい
ては効果を示さない欠点を有していた。また、非ペプチ
ド性AII拮抗剤としては、ベンゾフラン誘導体が、例え
ば特開平4−217975号公報、特開平5−1864
62号公報及び特開平5−262768号公報に開示さ
れている。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、優れたA
II拮抗作用を有し、経口投与可能で安全性の高い非ペプ
チド性AII拮抗剤を得るべく鋭意研究を行った結果、従
来公知の前記の各ベンゾフラン誘導体とは化学構造が異
なる一群のアルキルベンゾフラン誘導体が強いAII拮抗
作用を有することを見出した。本発明は、こうした知見
に基づくものである。
II拮抗作用を有し、経口投与可能で安全性の高い非ペプ
チド性AII拮抗剤を得るべく鋭意研究を行った結果、従
来公知の前記の各ベンゾフラン誘導体とは化学構造が異
なる一群のアルキルベンゾフラン誘導体が強いAII拮抗
作用を有することを見出した。本発明は、こうした知見
に基づくものである。
【0005】
【課題を解決するための手段】従って、本発明は、一般
式(I):
式(I):
【化4】 〔式中、Aは(I−1):
【化5】 〔式中、R1 及びR2 は同一又は異なるものでよく、そ
れぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基、ハロゲン原子、フェニル基、又は置換されている
フェニル基を示し、R3 は低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニ
トロ基、スルホン基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、低級アルコキシカルボニルオキシアルコ
キシカルボニル基、低級アルカノイルオキシアルコキシ
カルボニル基、テトラゾリル基、若しくは保護されてい
るテトラゾリル基を示すか、又は式−CH2 OR5 (式
中R5 は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基、アセチル基、フェニル基、又は
置換されているフェニル基を示す)で表わされる基を示
し、XはO、NH又はS(O)p(式中pは0〜2の整
数を示す)を示し、mは1〜2の整数を示す〕で表され
る基であるか、又は一般式(I−2):
れぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基、ハロゲン原子、フェニル基、又は置換されている
フェニル基を示し、R3 は低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニ
トロ基、スルホン基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、低級アルコキシカルボニルオキシアルコ
キシカルボニル基、低級アルカノイルオキシアルコキシ
カルボニル基、テトラゾリル基、若しくは保護されてい
るテトラゾリル基を示すか、又は式−CH2 OR5 (式
中R5 は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基、アセチル基、フェニル基、又は
置換されているフェニル基を示す)で表わされる基を示
し、XはO、NH又はS(O)p(式中pは0〜2の整
数を示す)を示し、mは1〜2の整数を示す〕で表され
る基であるか、又は一般式(I−2):
【化6】 (式中、R1 、R2 、R3 、X及びmは前記と同じ意味
である)で表される基であり、R4 は水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基を示し、Bはカル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、テトラゾリ
ル基又は保護されているテトラゾリル基を示し、nは1
〜2の整数を示す〕で表されるベンゾフラン誘導体又は
その塩に関する。また、本発明は、前記一般式(I)で
示されるベンゾフラン誘導体又は薬理学的に許容される
それらの塩を有効成分として含有するアンジオテンシン
II拮抗剤にも関する。
である)で表される基であり、R4 は水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基を示し、Bはカル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、テトラゾリ
ル基又は保護されているテトラゾリル基を示し、nは1
〜2の整数を示す〕で表されるベンゾフラン誘導体又は
その塩に関する。また、本発明は、前記一般式(I)で
示されるベンゾフラン誘導体又は薬理学的に許容される
それらの塩を有効成分として含有するアンジオテンシン
II拮抗剤にも関する。
【0006】本明細書において、低級アルキル基とは、
例えば、炭素数1〜6(特には1〜4)の直鎖又は分岐
状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチ
ル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、t−ペンチル
基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2
−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、
1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メ
チルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−
ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,2
−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,
3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、2−エチ
ルブチル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,
2,2−トリメチルプロピル基、1−エチル−2−メチ
ルプロピル基などが挙げられる。
例えば、炭素数1〜6(特には1〜4)の直鎖又は分岐
状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチ
ル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、n−ペンチル
基、イソペンチル基、ネオペンチル基、t−ペンチル
基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2
−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、
1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メ
チルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−
ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,2
−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,
3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、2−エチ
ルブチル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,
2,2−トリメチルプロピル基、1−エチル−2−メチ
ルプロピル基などが挙げられる。
【0007】低級アルケニル基とは、例えば、炭素数2
〜6(特には2〜4)の直鎖又は分岐状のアルケニル基
を意味し、例えばビニル基、アリル基、1−プロペニル
基、イソプロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル
基、3−ブテニル基、1−メチル−1−プロペニル基、
2−メチル−1−プロペニル基、1−メチルアリル基、
2−メチルアリル基、1−ペンテニル基、2−ペンテニ
ル基、3−ペンテニル基、4−ペンテニル基、1−メチ
ル−1−ブテニル基、1−メチル−2−ブテニル基、1
−メチル−3−ブテニル基、2−メチル−1−ブテニル
基、2−メチル−2−ブテニル基、2−メチル−3−ブ
テニル基、3−メチル−1−ブテニル基、3−メチル−
2−ブテニル基、3−メチル−3−ブテニル基、1,1
−ジメチルアリル基、1,2−ジメチル−1−プロペニ
ル基、1,2−ジメチル−2−プロペニル基、1−エチ
ル−1−プロペニル基、1−エチル−2−プロペニル
基、1−ヘキセニル基、2−ヘキセニル基、3−ヘキセ
ニル基、4−ヘキセニル基、5−ヘキセニル基などが挙
げられる。
〜6(特には2〜4)の直鎖又は分岐状のアルケニル基
を意味し、例えばビニル基、アリル基、1−プロペニル
基、イソプロペニル基、1−ブテニル基、2−ブテニル
基、3−ブテニル基、1−メチル−1−プロペニル基、
2−メチル−1−プロペニル基、1−メチルアリル基、
2−メチルアリル基、1−ペンテニル基、2−ペンテニ
ル基、3−ペンテニル基、4−ペンテニル基、1−メチ
ル−1−ブテニル基、1−メチル−2−ブテニル基、1
−メチル−3−ブテニル基、2−メチル−1−ブテニル
基、2−メチル−2−ブテニル基、2−メチル−3−ブ
テニル基、3−メチル−1−ブテニル基、3−メチル−
2−ブテニル基、3−メチル−3−ブテニル基、1,1
−ジメチルアリル基、1,2−ジメチル−1−プロペニ
ル基、1,2−ジメチル−2−プロペニル基、1−エチ
ル−1−プロペニル基、1−エチル−2−プロペニル
基、1−ヘキセニル基、2−ヘキセニル基、3−ヘキセ
ニル基、4−ヘキセニル基、5−ヘキセニル基などが挙
げられる。
【0008】低級アルキニル基としては、例えば、炭素
数2〜6(特には2〜4)の直鎖又は分岐状アルキニル
基、例えばエチニル基、1−プロピニル基、2−プロピ
ニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、3−ブチニ
ル基、1−メチル−2−プロピニル基、1−ペンチニル
基、2−ペンチニル基、3−ペンチニル基、4−ペンチ
ニル基、1−メチル−2−ブチニル基、1−メチル−3
−ブチニル基、2−メチル−3−ブチニル基、3−メチ
ル−1−ブチニル基、1,1−ジメチル−2−プロピニ
ル基、1−ヘキシニル基、2−ヘキシニル基、3−ヘキ
シニル基、4−ヘキシニル基、5−ヘキシニル基などが
挙げられる。
数2〜6(特には2〜4)の直鎖又は分岐状アルキニル
基、例えばエチニル基、1−プロピニル基、2−プロピ
ニル基、1−ブチニル基、2−ブチニル基、3−ブチニ
ル基、1−メチル−2−プロピニル基、1−ペンチニル
基、2−ペンチニル基、3−ペンチニル基、4−ペンチ
ニル基、1−メチル−2−ブチニル基、1−メチル−3
−ブチニル基、2−メチル−3−ブチニル基、3−メチ
ル−1−ブチニル基、1,1−ジメチル−2−プロピニ
ル基、1−ヘキシニル基、2−ヘキシニル基、3−ヘキ
シニル基、4−ヘキシニル基、5−ヘキシニル基などが
挙げられる。
【0009】低級アルコキシ基としては、例えば、炭素
数1〜6(特には1〜4)の直鎖又は分岐状アルコキシ
基、例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ
基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ
基、t−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、n−ヘキ
サノキシ基などが挙げられる。低級アルキルチオ基とし
ては、例えば、炭素数1〜6(特には1〜4)の直鎖又
は分岐状のアルキルチオ基、例えばメチルチオ基、エチ
ルチオ基、n−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、
n−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec−ブチル
チオ基、t−ブチルチオ基、n−ペンチルチオ基、n−
ヘキシルチオ基などが挙げられる。ハロゲン原子として
は、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ
る。
数1〜6(特には1〜4)の直鎖又は分岐状アルコキシ
基、例えばメトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ
基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ
基、t−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、n−ヘキ
サノキシ基などが挙げられる。低級アルキルチオ基とし
ては、例えば、炭素数1〜6(特には1〜4)の直鎖又
は分岐状のアルキルチオ基、例えばメチルチオ基、エチ
ルチオ基、n−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、
n−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、sec−ブチル
チオ基、t−ブチルチオ基、n−ペンチルチオ基、n−
ヘキシルチオ基などが挙げられる。ハロゲン原子として
は、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ
る。
【0010】置換されているフェニル基の置換基として
は、例えば、炭素数1〜6(特には1〜4)の低級アル
キル基、炭素数1〜6(特には1〜4)の低級アルコキ
シ基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル
基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基など
が挙げられる。
は、例えば、炭素数1〜6(特には1〜4)の低級アル
キル基、炭素数1〜6(特には1〜4)の低級アルコキ
シ基、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル
基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基など
が挙げられる。
【0011】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えば、炭素数2〜6(特には2〜4)のアルコキシカル
ボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキ
シカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、イソブト
キシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、t
−ブトキシカルボニル基、n−ペンチルオキシカルボニ
ル基などが挙げられる。低級アルコキシカルボニルオキ
シアルコキシカルボニル基としては、例えば1−(シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エトキシカルボニ
ル基などが挙げられる。低級アルカノイルオキシアルコ
キシカルボニル基としては、例えばビバロイルオキシメ
トキシカルボニル基などが挙げられる。保護されている
テトラゾリル基の保護基としては例えば、トリチル基、
p−ニトロベンジル基、1−エトキシエチル基、t−ブ
トキシカルボニル基などが挙げられる。
えば、炭素数2〜6(特には2〜4)のアルコキシカル
ボニル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキ
シカルボニル基、n−ブトキシカルボニル基、イソブト
キシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、t
−ブトキシカルボニル基、n−ペンチルオキシカルボニ
ル基などが挙げられる。低級アルコキシカルボニルオキ
シアルコキシカルボニル基としては、例えば1−(シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ)エトキシカルボニ
ル基などが挙げられる。低級アルカノイルオキシアルコ
キシカルボニル基としては、例えばビバロイルオキシメ
トキシカルボニル基などが挙げられる。保護されている
テトラゾリル基の保護基としては例えば、トリチル基、
p−ニトロベンジル基、1−エトキシエチル基、t−ブ
トキシカルボニル基などが挙げられる。
【0012】本発明化合物(I)の塩としてはナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、メチルアミ
ン塩、エチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩等の有機アミン塩、リジン、アルギニンなどの塩基性
アミノ酸塩、アンモニウム塩などが挙げられる。本発明
化合物(I)には、幾何異性体、光学異性体又は互変異
性体が存在する場合があり、それらいずれの単独の異性
体も、又はそれらの任意の混合物も本発明に包含され
る。
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム
塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、メチルアミ
ン塩、エチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン
塩等の有機アミン塩、リジン、アルギニンなどの塩基性
アミノ酸塩、アンモニウム塩などが挙げられる。本発明
化合物(I)には、幾何異性体、光学異性体又は互変異
性体が存在する場合があり、それらいずれの単独の異性
体も、又はそれらの任意の混合物も本発明に包含され
る。
【0013】本発明化合物(I)は、例えば以下の各種
の方法により製造することができる。 (1)反応(a): 一般式(II−1):
の方法により製造することができる。 (1)反応(a): 一般式(II−1):
【化7】 (式中、R1 、R2 、R3 、X及びmは前記と同じ意味
である)で表される化合物、又は一般式(II−2):
である)で表される化合物、又は一般式(II−2):
【化8】 (式中、R1 、R2 、R3 、X及びmは前記と同じ意味
である)で表される化合物と、一般式(III):
である)で表される化合物と、一般式(III):
【化9】 (式中、Yはハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ
基又はアリールスルホニルオキシ基を示し、R4 、B及
びnは前記と同じ意味である)で表される化合物とを反
応させ、前記の本発明化合物(I)を調製することがで
きる。
基又はアリールスルホニルオキシ基を示し、R4 、B及
びnは前記と同じ意味である)で表される化合物とを反
応させ、前記の本発明化合物(I)を調製することがで
きる。
【0014】この反応(a)は、一般式(II−1)又は
一般式(II−2)で表される化合物と一般式(III)で表
される化合物とを塩基の存在下で反応させることにより
本発明化合物(I)を得るものである。反応に用いられ
る塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムt −ブトキシドなどのアルカリ金
属化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどの有機
アミンを挙げることができる。溶媒としては反応に関与
しないものであればいずれでもよく、例えばN,N−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチ
ルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセ
トン、アルコールなどの有機溶媒、あるいはこれらの溶
媒と水との混合溶媒が挙げられる。反応温度は−20〜
200℃、好ましくは0〜100℃の範囲であり、反応
は通常1〜48時間で完結する。
一般式(II−2)で表される化合物と一般式(III)で表
される化合物とを塩基の存在下で反応させることにより
本発明化合物(I)を得るものである。反応に用いられ
る塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウムt −ブトキシドなどのアルカリ金
属化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸
塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
ピリジン、N,N−ジメチルアミノピリジンなどの有機
アミンを挙げることができる。溶媒としては反応に関与
しないものであればいずれでもよく、例えばN,N−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N−メチ
ルピロリドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセ
トン、アルコールなどの有機溶媒、あるいはこれらの溶
媒と水との混合溶媒が挙げられる。反応温度は−20〜
200℃、好ましくは0〜100℃の範囲であり、反応
は通常1〜48時間で完結する。
【0015】(2)反応(b−1) 一般式(IV−1):
【化10】 (式中、R6 は置換されていてもよい低級アルキル基を
示し、R2 、R3 及びmは前記と同じ意味である)で表
される化合物と、一般式(V−1):
示し、R2 、R3 及びmは前記と同じ意味である)で表
される化合物と、一般式(V−1):
【化11】 (式中、R1 、R4 、B及びnは前記と同じ意味であ
る)で表される化合物とを反応させ、前記の一般式
(I)において、基Aが一般式(I−1)である本発明
化合物(I)、すなわち、アルキルベンゾフラン部分が
ピリミジン環の窒素原子と結合している本発明化合物
(I)を調製することができる。この反応(b−1)
は、前記反応(a)と同様の方法に準じて、一般式(IV
−1)で表される化合物と一般式(V−1)で表される
化合物とを、前記と同様の塩基の存在下で反応させるこ
とによって実施することができる。
る)で表される化合物とを反応させ、前記の一般式
(I)において、基Aが一般式(I−1)である本発明
化合物(I)、すなわち、アルキルベンゾフラン部分が
ピリミジン環の窒素原子と結合している本発明化合物
(I)を調製することができる。この反応(b−1)
は、前記反応(a)と同様の方法に準じて、一般式(IV
−1)で表される化合物と一般式(V−1)で表される
化合物とを、前記と同様の塩基の存在下で反応させるこ
とによって実施することができる。
【0016】(3)反応(b−2) 一般式(IV−2):
【化12】 (式中、Wはハロゲン原子を示し、R1 、R2 、R3 及
びmは前記と同じ意味である)で表される化合物と、一
般式(V−2):
びmは前記と同じ意味である)で表される化合物と、一
般式(V−2):
【化13】 (式中、Zは水酸基、アミノ基又はスルフヒドリル基を
示し、R4 、B及びnは前記と同じ意味である)で表さ
れる化合物とを反応させ、前記の一般式(I)におい
て、基Aが一般式(I−2)である本発明化合物
(I)、すなわち、アルキルベンゾフラン部分が基Xを
介してピリミジン部分と結合している本発明化合物
(I)を調製することができる。この反応(b−2)
は、前記反応(a)と同様の方法に準じて、一般式(IV
−2)で表される化合物と一般式(V−2)で表される
化合物とを、前記と同様の塩基の存在下で反応させるこ
とによって実施することができる。
示し、R4 、B及びnは前記と同じ意味である)で表さ
れる化合物とを反応させ、前記の一般式(I)におい
て、基Aが一般式(I−2)である本発明化合物
(I)、すなわち、アルキルベンゾフラン部分が基Xを
介してピリミジン部分と結合している本発明化合物
(I)を調製することができる。この反応(b−2)
は、前記反応(a)と同様の方法に準じて、一般式(IV
−2)で表される化合物と一般式(V−2)で表される
化合物とを、前記と同様の塩基の存在下で反応させるこ
とによって実施することができる。
【0017】(4)反応(c):前記一般式(I)にお
いて基Bがシアノ基である化合物を出発材料とし、その
出発材料と種々のアジ化物とを有機溶媒中で反応させ
て、前記一般式(I)において基Bがテトラゾリル基で
ある化合物を調製することができる。この反応(c)で
は、前記出発材料1モルに対してアジド化合物1〜3モ
ル程度を使用し、通常、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、トルエン又はベンゼンなど
の溶媒中で行うことができる。アジド化合物としては、
トリアルキルスズアジド又はトリフェニルスズアジドや
アジ化水素酸などを用いることができる。
いて基Bがシアノ基である化合物を出発材料とし、その
出発材料と種々のアジ化物とを有機溶媒中で反応させ
て、前記一般式(I)において基Bがテトラゾリル基で
ある化合物を調製することができる。この反応(c)で
は、前記出発材料1モルに対してアジド化合物1〜3モ
ル程度を使用し、通常、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、トルエン又はベンゼンなど
の溶媒中で行うことができる。アジド化合物としては、
トリアルキルスズアジド又はトリフェニルスズアジドや
アジ化水素酸などを用いることができる。
【0018】有機スズアジド化合物を用いる場合は、ト
ルエンやベンゼン中で加熱還流しながら10〜30時間
程度反応させることができる。また、アジ化水素酸を反
応させる場合は、ナトリウムアジドと塩化アンモニウム
を、前記出発材料に対して2倍モル程度用い、ジメチル
ホルムアミド中にて100〜130℃程度で1〜3日程
度反応させることができる。この間、ナトリウムアジド
と塩化アンモニウムを適当量加えることによって、反応
を促進させるのが好ましい。
ルエンやベンゼン中で加熱還流しながら10〜30時間
程度反応させることができる。また、アジ化水素酸を反
応させる場合は、ナトリウムアジドと塩化アンモニウム
を、前記出発材料に対して2倍モル程度用い、ジメチル
ホルムアミド中にて100〜130℃程度で1〜3日程
度反応させることができる。この間、ナトリウムアジド
と塩化アンモニウムを適当量加えることによって、反応
を促進させるのが好ましい。
【0019】(5)反応(d):前記一般式(I)にお
いて基Bが低級アルコキシカルボニル基である化合物か
ら、前記一般式(I)において基Bが遊離カルボキシル
基である化合物に変換することができる。この反応
(d)は、アルカリの存在下でカルボン酸エステル化合
物を加水分解して、遊離のカルボン酸化合物を得るもの
である。出発材料であるカルボン酸エステル化合物1モ
ルに対してアルカリ1〜3モル程度を使用して、通常、
水を含むアルコール類(例えば、メタノール、エタノー
ル、メチルセロソルブなど)などの溶媒中で実施するこ
とができる。アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどを用いることができる。反応温度は、
室温〜100℃の範囲であり、反応は通常1〜10時間
程度で行うのが好ましい。
いて基Bが低級アルコキシカルボニル基である化合物か
ら、前記一般式(I)において基Bが遊離カルボキシル
基である化合物に変換することができる。この反応
(d)は、アルカリの存在下でカルボン酸エステル化合
物を加水分解して、遊離のカルボン酸化合物を得るもの
である。出発材料であるカルボン酸エステル化合物1モ
ルに対してアルカリ1〜3モル程度を使用して、通常、
水を含むアルコール類(例えば、メタノール、エタノー
ル、メチルセロソルブなど)などの溶媒中で実施するこ
とができる。アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどを用いることができる。反応温度は、
室温〜100℃の範囲であり、反応は通常1〜10時間
程度で行うのが好ましい。
【0020】(6)反応(e):前記一般式(I)にお
いて基Bが、保護基(例えば、トリチル基、p−ニトロ
ベンジル基、p−メトキシベンジル基、メトキシメチル
基、1−エトキシエチル基、2−シアノエチル基又はt
−ブトキシカルボニル基)によって置換されているテト
ラゾリル基である化合物から、保護基を脱離して前記一
般式(I)において基Bがテトラゾリル基である化合物
に変換することができる。この反応(e)の脱保護は、
酸存在下で行うことができる。反応は、通常、0.5〜
2N程度の塩酸又は酢酸を含む含水アルコール類(例え
ば、メタノール、エタノールなど)中、又はトリフルオ
ロ酢酸中にて、室温〜50℃程度で、1〜10時間程度
で行うのが好ましい。
いて基Bが、保護基(例えば、トリチル基、p−ニトロ
ベンジル基、p−メトキシベンジル基、メトキシメチル
基、1−エトキシエチル基、2−シアノエチル基又はt
−ブトキシカルボニル基)によって置換されているテト
ラゾリル基である化合物から、保護基を脱離して前記一
般式(I)において基Bがテトラゾリル基である化合物
に変換することができる。この反応(e)の脱保護は、
酸存在下で行うことができる。反応は、通常、0.5〜
2N程度の塩酸又は酢酸を含む含水アルコール類(例え
ば、メタノール、エタノールなど)中、又はトリフルオ
ロ酢酸中にて、室温〜50℃程度で、1〜10時間程度
で行うのが好ましい。
【0021】(7)反応(f):前記一般式(I)にお
いて基R3 が低級アルコキシカルボニル基である化合物
から、前記一般式(I)において基R3 が遊離カルボキ
シル基である化合物に変換することができる。この反応
(f)は、アルカリの存在下で、カルボン酸エステル化
合物を加水分解して遊離のカルボン酸化合物を得るもの
である。出発材料であるカルボン酸エステル化合物1モ
ルに対して、アルカリ1〜3モル程度を使用して、通
常、水を含むアルコール類(例えば、メタノール、エタ
ノール、メチルセロソルブなど)などの溶媒中で行うこ
とができる。アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどが用いることができる。反応温度は、
室温〜100℃の範囲であり、反応は通常1〜10時間
程度で行うのが好ましい。
いて基R3 が低級アルコキシカルボニル基である化合物
から、前記一般式(I)において基R3 が遊離カルボキ
シル基である化合物に変換することができる。この反応
(f)は、アルカリの存在下で、カルボン酸エステル化
合物を加水分解して遊離のカルボン酸化合物を得るもの
である。出発材料であるカルボン酸エステル化合物1モ
ルに対して、アルカリ1〜3モル程度を使用して、通
常、水を含むアルコール類(例えば、メタノール、エタ
ノール、メチルセロソルブなど)などの溶媒中で行うこ
とができる。アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなどが用いることができる。反応温度は、
室温〜100℃の範囲であり、反応は通常1〜10時間
程度で行うのが好ましい。
【0022】(8)反応(g):前記一般式(I)にお
いて基R3 が低級アルコキシカルボニル基である化合物
から、前記一般式(I)において基R3 がヒドロキシメ
チル基である化合物に変換することができる。この反応
(g)は、カルボン酸エステル化合物を還元することに
よりヒドロキシメチル化合物を得るものである。反応
は、公知の方法、例えばK.Soaiら,Bull.C
hem.Soc.Jpn.57.1948(198
4)、G.Kototos,Synthesis.29
9(1990)などに記載の方法に準じて実施すること
ができる。
いて基R3 が低級アルコキシカルボニル基である化合物
から、前記一般式(I)において基R3 がヒドロキシメ
チル基である化合物に変換することができる。この反応
(g)は、カルボン酸エステル化合物を還元することに
よりヒドロキシメチル化合物を得るものである。反応
は、公知の方法、例えばK.Soaiら,Bull.C
hem.Soc.Jpn.57.1948(198
4)、G.Kototos,Synthesis.29
9(1990)などに記載の方法に準じて実施すること
ができる。
【0023】すなわち、出発材料であるカルボン酸エス
テル化合物1モルに対して、還元剤を1〜5モル程度過
剰に使用して行うことができる。反応に用いられる還元
試薬としては、水素化リチウムアルミニウムや水素化ホ
ウ素ナトリウム及びその同族体を挙げることができ、場
合によって適当なルイス酸(例えば塩化アルミニウムや
塩化セシウムなど)を共存させてもよい。溶媒として
は、還元に関与しないものであればいずれでもよく、例
えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、メタノール、エタノール、ジクロロメタンなどが挙
げられる。反応温度は、−20〜100℃、好ましくは
−10〜60℃の範囲であり、反応は通常30分〜5時
間で完結する。
テル化合物1モルに対して、還元剤を1〜5モル程度過
剰に使用して行うことができる。反応に用いられる還元
試薬としては、水素化リチウムアルミニウムや水素化ホ
ウ素ナトリウム及びその同族体を挙げることができ、場
合によって適当なルイス酸(例えば塩化アルミニウムや
塩化セシウムなど)を共存させてもよい。溶媒として
は、還元に関与しないものであればいずれでもよく、例
えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサ
ン、メタノール、エタノール、ジクロロメタンなどが挙
げられる。反応温度は、−20〜100℃、好ましくは
−10〜60℃の範囲であり、反応は通常30分〜5時
間で完結する。
【0024】(9)反応(h):前記一般式(I)にお
いて基R3 がヒドロキシメチル基である化合物から、塩
基の存在下でアルキル化剤を作用させてアルキル化を行
い、前記一般式(I)において基R3 が低級アルコキシ
メチル基である化合物を調製することができる。
いて基R3 がヒドロキシメチル基である化合物から、塩
基の存在下でアルキル化剤を作用させてアルキル化を行
い、前記一般式(I)において基R3 が低級アルコキシ
メチル基である化合物を調製することができる。
【0025】この反応(h)は、出発材料であるヒドロ
キシメチル化合物1モルに対して、塩基1〜3モル及び
アルキル化剤1〜3モル程度使用して、通常N,N−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリル、アセトン、エチルメチルケトンなどの溶媒中で
行うことができる。塩基としては、例えば水素化ナトリ
ウム、t−ブトキシカリウム、炭酸カリウム及び炭酸ナ
トリウムなどを用いることができる。アルキル化剤とし
ては、ハロゲン化アルキル(例えば、塩化アルキル、臭
化アルキル又はヨウ化アルキル)、置換スルホン酸アル
キルエステル(例えば、p−トルエンスルホン酸メチル
など)などを用いることができる。反応条件は使用する
塩基及びアルキル化剤の組合せによって異なるが、通常
氷冷下〜室温程度で、1〜48時間程度で行うのが好ま
しい。
キシメチル化合物1モルに対して、塩基1〜3モル及び
アルキル化剤1〜3モル程度使用して、通常N,N−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニ
トリル、アセトン、エチルメチルケトンなどの溶媒中で
行うことができる。塩基としては、例えば水素化ナトリ
ウム、t−ブトキシカリウム、炭酸カリウム及び炭酸ナ
トリウムなどを用いることができる。アルキル化剤とし
ては、ハロゲン化アルキル(例えば、塩化アルキル、臭
化アルキル又はヨウ化アルキル)、置換スルホン酸アル
キルエステル(例えば、p−トルエンスルホン酸メチル
など)などを用いることができる。反応条件は使用する
塩基及びアルキル化剤の組合せによって異なるが、通常
氷冷下〜室温程度で、1〜48時間程度で行うのが好ま
しい。
【0026】前記の各種の反応工程で用いる原料化合物
は、公知化合物であるか又は公知の方法に準じて合成す
ることができる。例えば、一般式(II−1)及び(II−
2)で表わされるピリミジン誘導体は、特開平3−13
3964号公報に記載の方法に準じて製造することがで
きる。また、一般式(III)で表わされるベンゾフラン誘
導体は、特開平4−217975号公報に記載の方法に
準じて製造することができる。上記合成法で合成される
一般式(I)で示される本発明化合物は、通常の精製方
法、例えば再結晶、再沈殿、溶媒抽出、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー、吸着性樹脂によるカラムクロマ
トグラフィー等で精製することができる。
は、公知化合物であるか又は公知の方法に準じて合成す
ることができる。例えば、一般式(II−1)及び(II−
2)で表わされるピリミジン誘導体は、特開平3−13
3964号公報に記載の方法に準じて製造することがで
きる。また、一般式(III)で表わされるベンゾフラン誘
導体は、特開平4−217975号公報に記載の方法に
準じて製造することができる。上記合成法で合成される
一般式(I)で示される本発明化合物は、通常の精製方
法、例えば再結晶、再沈殿、溶媒抽出、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー、吸着性樹脂によるカラムクロマ
トグラフィー等で精製することができる。
【0027】本発明化合物(I)は優れたアンジオテン
シンII拮抗作用を有し、安全性も高いので、アンジオテ
ンシンII拮抗剤として各種の循環器系疾患の治療に用い
ることができる。循環器系疾患としては、例えば、高血
圧症、心臓病、脳卒中又は動脈硬化症などを挙げること
ができ、また、高眼圧治療剤としても有用である。
シンII拮抗作用を有し、安全性も高いので、アンジオテ
ンシンII拮抗剤として各種の循環器系疾患の治療に用い
ることができる。循環器系疾患としては、例えば、高血
圧症、心臓病、脳卒中又は動脈硬化症などを挙げること
ができ、また、高眼圧治療剤としても有用である。
【0028】本発明化合物(I)又は薬理学的に許容さ
れるそれらの塩を有効成分とするアンジオテンシンII拮
抗剤は、経口投与又は非経口投与(例えば、筋注、静
注、皮下注、直腸投与、経皮投与など)することがで
き、製薬上許容される補助剤を配合して、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、注射剤、直腸投与
剤、坐薬などとすることができる。製薬上許容される補
助剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、緩衝
剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化
剤、安定剤、着色剤などが挙げられ、これらを常法によ
り適宜組み合わせて使用することができる。
れるそれらの塩を有効成分とするアンジオテンシンII拮
抗剤は、経口投与又は非経口投与(例えば、筋注、静
注、皮下注、直腸投与、経皮投与など)することがで
き、製薬上許容される補助剤を配合して、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、注射剤、直腸投与
剤、坐薬などとすることができる。製薬上許容される補
助剤としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、緩衝
剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化
剤、安定剤、着色剤などが挙げられ、これらを常法によ
り適宜組み合わせて使用することができる。
【0029】賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、ソ
ルビット、コーンスターチ、結晶セルロースなどが、結
合剤としてはセルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチ
ン、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテルなど
が、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロースカルシ
ウムなどが、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、ポリエチレングリコールなどが、保存剤とし
てはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エ
チル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロク
レゾールなどが、溶解補助剤としてはポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミ
ド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マ
グロゴールなどが、矯味矯臭剤としてはココア末、ハッ
カ油、桂皮末などが、安定化剤としては亜硫酸ナトリウ
ム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテルなどが挙げられ
る。
ルビット、コーンスターチ、結晶セルロースなどが、結
合剤としてはセルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチ
ン、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテルなど
が、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロースカルシ
ウムなどが、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグ
ネシウム、ポリエチレングリコールなどが、保存剤とし
てはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エ
チル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロク
レゾールなどが、溶解補助剤としてはポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油、ポリソルベート80、ニコチン酸アミ
ド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マ
グロゴールなどが、矯味矯臭剤としてはココア末、ハッ
カ油、桂皮末などが、安定化剤としては亜硫酸ナトリウ
ム、メタ亜硫酸ナトリウム、エーテルなどが挙げられ
る。
【0030】本発明のアンジオテンシンII拮抗剤は、有
効成分である前記一般式(I)で表される化合物又は薬
理学的に許容されるそれらの塩を、アンジオテンシンII
拮抗活性に有効な量、例えば、5〜100重量% 好ま
しくは25〜100重量%の量で含有する。投与量は年
令、体重、性別、症状、投与方法、投与期間、治療効果
などにより異なるが、経口投与の場合、通常成人1日あ
たり1〜1000mg、好ましくは5〜200mgであ
り、これを通常1〜3回に分けて投与する。
効成分である前記一般式(I)で表される化合物又は薬
理学的に許容されるそれらの塩を、アンジオテンシンII
拮抗活性に有効な量、例えば、5〜100重量% 好ま
しくは25〜100重量%の量で含有する。投与量は年
令、体重、性別、症状、投与方法、投与期間、治療効果
などにより異なるが、経口投与の場合、通常成人1日あ
たり1〜1000mg、好ましくは5〜200mgであ
り、これを通常1〜3回に分けて投与する。
【0031】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。参考例1:5−(4−メトキシカルボニルベンジル)−
6−メチル−2−プロピルピリミジン−4(3H)−オ
ンの調製 ナトリウムメトキシド2.70gを無水メタノール60
mlに溶解し、n−プロピルアミジン塩酸塩6.13g
を加え、室温で10分間撹拌した後、2−(4−メトキ
シカルボニルベンジル)−3−オキソブタン酸エチル
6.13g及び無水メタノール60mlを加え、50℃
で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、水を加え、1
N塩酸で弱酸性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。
酢酸エチル抽出層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得
られた結晶をn−ヘキサンで洗浄し、標記化合物4.6
9gを得た。 収率:63% 融点:210℃(分解)1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.96(3H,t,
J=7.4Hz),1.70−1.85(2H,m),
2.34(3H,s),2.56−2.63(2H,
m),3.89(3H,s),3.94(2H,s),
7.32(2H,d,J=8.6Hz),7.93(2
H,d,J=8.6Hz) IR(KBr)cm-1:1725,1660,160
5,1275 MS(FAB)m/z:301(M+1)
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。参考例1:5−(4−メトキシカルボニルベンジル)−
6−メチル−2−プロピルピリミジン−4(3H)−オ
ンの調製 ナトリウムメトキシド2.70gを無水メタノール60
mlに溶解し、n−プロピルアミジン塩酸塩6.13g
を加え、室温で10分間撹拌した後、2−(4−メトキ
シカルボニルベンジル)−3−オキソブタン酸エチル
6.13g及び無水メタノール60mlを加え、50℃
で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、水を加え、1
N塩酸で弱酸性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。
酢酸エチル抽出層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、得
られた結晶をn−ヘキサンで洗浄し、標記化合物4.6
9gを得た。 収率:63% 融点:210℃(分解)1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.96(3H,t,
J=7.4Hz),1.70−1.85(2H,m),
2.34(3H,s),2.56−2.63(2H,
m),3.89(3H,s),3.94(2H,s),
7.32(2H,d,J=8.6Hz),7.93(2
H,d,J=8.6Hz) IR(KBr)cm-1:1725,1660,160
5,1275 MS(FAB)m/z:301(M+1)
【0032】参考例2〜5 参考例1の方法に準拠して以下の参考例2〜5に示す化
合物を調製した。参考例2:2−ブチル−5−(4−メトキシカルボニル
ベンジル)−6−メチルピリミジン−4(3H)−オン 収率:60% 融点:195〜197℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.91(3H,t,
J=7.3Hz),1.30−1.44(2H,m),
1.67−1.80(2H,m),2.32(3H,
s),2.61(2H,t,J=7.8Hz),3.8
9(3H,s),3.94(2H,s),7.32(2
H,d,J=8.1Hz),7.93(2H,d,J=
8.1Hz) IR(KBr)cm-1:1725,1660,160
5,1275 MS(FAB)m/z:315(M+1)
合物を調製した。参考例2:2−ブチル−5−(4−メトキシカルボニル
ベンジル)−6−メチルピリミジン−4(3H)−オン 収率:60% 融点:195〜197℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.91(3H,t,
J=7.3Hz),1.30−1.44(2H,m),
1.67−1.80(2H,m),2.32(3H,
s),2.61(2H,t,J=7.8Hz),3.8
9(3H,s),3.94(2H,s),7.32(2
H,d,J=8.1Hz),7.93(2H,d,J=
8.1Hz) IR(KBr)cm-1:1725,1660,160
5,1275 MS(FAB)m/z:315(M+1)
【0033】参考例3:2,6−ジエチル−5−(3−
メトキシカルボニルベンジル)ピリミジン−4(3H)
−オン 収率:70% 融点:133〜135℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.15(3H,t,
J=7.6Hz),1.29(3H,t,J=7.4H
z),2.58−2.66(4H,m),3.89(3
H,s),3.94(2H,s),7.26−7.46
(2H,m),7.84−7.93(2H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1660,160
0,1275 MS(FAB)m/z:301(M+1)
メトキシカルボニルベンジル)ピリミジン−4(3H)
−オン 収率:70% 融点:133〜135℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.15(3H,t,
J=7.6Hz),1.29(3H,t,J=7.4H
z),2.58−2.66(4H,m),3.89(3
H,s),3.94(2H,s),7.26−7.46
(2H,m),7.84−7.93(2H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1660,160
0,1275 MS(FAB)m/z:301(M+1)
【0034】参考例4:5−(3−メトキシカルボニル
ベンジル)−6−メチル−2−プロピルピリミジン−4
(3H)−オン 収率:65% 融点:161〜162℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.96(3H,t,
J=7.3Hz),1.65−1.82(2H,m),
2.34(3H,s),2.59(2H,t,J=7.
7Hz),3.89(3H,s),3.93(2H,
s),7.26−7.48(2H,m),7.85−
7.92(2H,m) IR(KBr)cm-1:1725,1670,160
0,1280 MS(FAB)m/z:301(M+1)
ベンジル)−6−メチル−2−プロピルピリミジン−4
(3H)−オン 収率:65% 融点:161〜162℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.96(3H,t,
J=7.3Hz),1.65−1.82(2H,m),
2.34(3H,s),2.59(2H,t,J=7.
7Hz),3.89(3H,s),3.93(2H,
s),7.26−7.48(2H,m),7.85−
7.92(2H,m) IR(KBr)cm-1:1725,1670,160
0,1280 MS(FAB)m/z:301(M+1)
【0035】参考例5:2−ブチル−5−(3−メトキ
シカルボニルベンジル)−6−メチルピリミジン−4
(3H)−オン 収率:80% 融点:171〜173℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.90(3H,t,
J=7.3Hz),1.33−1.41(2H,m),
1.68−1.79(2H,m),2.33(3H,
s),2.61(2H,t,J=7.8Hz),3.8
9(3H,s),3.93(2H,s),7.26−
7.47(2H,m),7.85−7.92(2H,
m) IR(KBr)cm-1:1720,1660,160
0,1280 MS(FAB)m/z:315(M+1)
シカルボニルベンジル)−6−メチルピリミジン−4
(3H)−オン 収率:80% 融点:171〜173℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.90(3H,t,
J=7.3Hz),1.33−1.41(2H,m),
1.68−1.79(2H,m),2.33(3H,
s),2.61(2H,t,J=7.8Hz),3.8
9(3H,s),3.93(2H,s),7.26−
7.47(2H,m),7.85−7.92(2H,
m) IR(KBr)cm-1:1720,1660,160
0,1280 MS(FAB)m/z:315(M+1)
【0036】実施例1:4−〔3−ブロモ−2−〔2’
−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェ
ニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−5−(4−
メトキシカルボニルベンジル)−6−メチル−2−プロ
ピルピリミジンの調製 前記参考例1で得られた化合物0.72gと5−ブロモ
メチル−2−〔2’−(トリフェニルメチルテトラゾー
ル−5−イル)フェニル〕ベンゾフラン1.62gと炭
酸カリウム0.34gとを乾燥DMF(N,N−ジメチ
ルホルムアミド)20mlに懸濁し、混合物を80℃で
48時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、
水20mlを加え、酢酸エチル100mlで2回抽出し
た。酢酸エチル抽出層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下で溶媒を留去
して得られた残渣を、n−ヘキサン:酢酸エチル(3:
1)系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって精製し、アモルファスとして標記化合物0.4
6gを得た。 収率:21% 融点:144〜146℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.02(3H,t,
J=7.3Hz),1.80−1.91(2H,m),
2.40(3H,s),2.80(2H,t,J=7.
7Hz),3.86(3H,s),3.99(2H,
s),5.50(2H,s),6.83−7.10(6
H,m),7.16(2H,d,J=8.1Hz),
7.20−7.29(11H,m),7.44−7.7
2(4H,m),7.89(2H,d,J=8.1H
z),8.19−8.23(1H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1565,128
0,750 MS(FAB)m/z:897(M+2)
−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェ
ニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−5−(4−
メトキシカルボニルベンジル)−6−メチル−2−プロ
ピルピリミジンの調製 前記参考例1で得られた化合物0.72gと5−ブロモ
メチル−2−〔2’−(トリフェニルメチルテトラゾー
ル−5−イル)フェニル〕ベンゾフラン1.62gと炭
酸カリウム0.34gとを乾燥DMF(N,N−ジメチ
ルホルムアミド)20mlに懸濁し、混合物を80℃で
48時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し、
水20mlを加え、酢酸エチル100mlで2回抽出し
た。酢酸エチル抽出層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下で溶媒を留去
して得られた残渣を、n−ヘキサン:酢酸エチル(3:
1)系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって精製し、アモルファスとして標記化合物0.4
6gを得た。 収率:21% 融点:144〜146℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.02(3H,t,
J=7.3Hz),1.80−1.91(2H,m),
2.40(3H,s),2.80(2H,t,J=7.
7Hz),3.86(3H,s),3.99(2H,
s),5.50(2H,s),6.83−7.10(6
H,m),7.16(2H,d,J=8.1Hz),
7.20−7.29(11H,m),7.44−7.7
2(4H,m),7.89(2H,d,J=8.1H
z),8.19−8.23(1H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1565,128
0,750 MS(FAB)m/z:897(M+2)
【0037】実施例2:3−〔3−ブロモ−2−〔2’
−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェ
ニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メチル−5−(4−メ
トキシカルボニルベンジル)−6−メチル−2−プロピ
ルピリミジン−4−オンの調製 実施例1の反応生成物のシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによる精製において、n−ヘキサン:酢酸エチル
(2:1)系溶出部より、標記化合物0.49gを得
た。 収率:23% 融点:105〜107℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.93(3H,t,
J=7.3Hz),1.64−1.74(2H,m),
2.34(3H,s),2.58(2H,t,J=7.
7Hz),3.88(3H,s),4.03(2H,
s),5.40(2H,s),6.83−6.97(6
H,m),7.10−7.26(12H,m),7.3
8(2H,d,J=8.6Hz),7.54−7.71
(3H,m),7.95(2H,d,J=8.3H
z),8.20−8.23(1H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1655,165
0,1280 MS(FAB)m/z:895(M)
−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェ
ニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メチル−5−(4−メ
トキシカルボニルベンジル)−6−メチル−2−プロピ
ルピリミジン−4−オンの調製 実施例1の反応生成物のシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーによる精製において、n−ヘキサン:酢酸エチル
(2:1)系溶出部より、標記化合物0.49gを得
た。 収率:23% 融点:105〜107℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.93(3H,t,
J=7.3Hz),1.64−1.74(2H,m),
2.34(3H,s),2.58(2H,t,J=7.
7Hz),3.88(3H,s),4.03(2H,
s),5.40(2H,s),6.83−6.97(6
H,m),7.10−7.26(12H,m),7.3
8(2H,d,J=8.6Hz),7.54−7.71
(3H,m),7.95(2H,d,J=8.3H
z),8.20−8.23(1H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1655,165
0,1280 MS(FAB)m/z:895(M)
【0038】実施例3〜10 実施例1及び2の方法に準拠して、以下の実施例3〜1
0に記載の化合物を得た。
0に記載の化合物を得た。
【0039】実施例3:4−〔3−ブロモ−2−〔2’
−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェ
ニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−2−ブチル
−5−(4−メトキシカルボニルベンジル)−6−メチ
ルピリミジン 収率:20% 融点:147〜149℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.97(3H,t,
J=7.3Hz),1.40−1.48(2H,m),
1.77−1.88(2H,m),2.40(3H,
s),2.82(2H,t,J=7.8Hz),3.8
6(3H,s),3.99(2H,s),5.51(2
H,s),6.83−6.87(6H,m),6.97
−7.23(12H,m),7.44−7.72(5
H,m),7.87−7.91(2H,m),8.19
−8.23(1H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1575,128
0,750 MS(FAB)m/z:909(M)
−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェ
ニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−2−ブチル
−5−(4−メトキシカルボニルベンジル)−6−メチ
ルピリミジン 収率:20% 融点:147〜149℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.97(3H,t,
J=7.3Hz),1.40−1.48(2H,m),
1.77−1.88(2H,m),2.40(3H,
s),2.82(2H,t,J=7.8Hz),3.8
6(3H,s),3.99(2H,s),5.51(2
H,s),6.83−6.87(6H,m),6.97
−7.23(12H,m),7.44−7.72(5
H,m),7.87−7.91(2H,m),8.19
−8.23(1H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1575,128
0,750 MS(FAB)m/z:909(M)
【0040】実施例4:3−〔3−ブロモ−2−〔2’
−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェ
ニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メチル−2−ブチル−
5−(4−メトキシカルボニルベンジル)−6−メチル
ピリミジン−4−オン 収率:19% 融点:103〜105℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7.3Hz),1.23−1.39(2H,m),
1.63−1.71(2H,m),2.34(3H,
s),2.61(2H,t,J=7.8Hz),3.8
8(3H,s),4.03(2H,s),5.40(2
H,s),6.83−6.98(6H,m),7.10
−7.26(12H,m),7.38(2H,d,J=
8.1Hz),7.54−7.71(3H,m),7.
95(2H,d,J=8.1Hz),8.20−8.2
3(1H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1650,154
0,1280 MS(FAB)m/z:909(M)
−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェ
ニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メチル−2−ブチル−
5−(4−メトキシカルボニルベンジル)−6−メチル
ピリミジン−4−オン 収率:19% 融点:103〜105℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7.3Hz),1.23−1.39(2H,m),
1.63−1.71(2H,m),2.34(3H,
s),2.61(2H,t,J=7.8Hz),3.8
8(3H,s),4.03(2H,s),5.40(2
H,s),6.83−6.98(6H,m),7.10
−7.26(12H,m),7.38(2H,d,J=
8.1Hz),7.54−7.71(3H,m),7.
95(2H,d,J=8.1Hz),8.20−8.2
3(1H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1650,154
0,1280 MS(FAB)m/z:909(M)
【0041】実施例5:4−〔3−ブロモ−2−〔2’
−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェ
ニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−2,6−ジ
エチル−5−(3−メトキシカルボニルベンジル)ピリ
ミジン 収率:18% 融点:73〜75℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.17(3H,t,
J=7.6Hz),1.26(3H,t,J=7.1H
z),2.71(2H,q ,J=7.6Hz),2.8
6(2H,q ,J=7.6Hz),3.85(3H,
s),4.00(2H,s),5.51(2H,s),
6.83−6.88(6H,m),6.96−7.29
(14H,m),7.44−7.84(5H,m),
8.19−8.22(1H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1445,128
5,750 MS(FAB)m/z:896(M+1)
−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェ
ニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−2,6−ジ
エチル−5−(3−メトキシカルボニルベンジル)ピリ
ミジン 収率:18% 融点:73〜75℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.17(3H,t,
J=7.6Hz),1.26(3H,t,J=7.1H
z),2.71(2H,q ,J=7.6Hz),2.8
6(2H,q ,J=7.6Hz),3.85(3H,
s),4.00(2H,s),5.51(2H,s),
6.83−6.88(6H,m),6.96−7.29
(14H,m),7.44−7.84(5H,m),
8.19−8.22(1H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1445,128
5,750 MS(FAB)m/z:896(M+1)
【0042】実施例6:3−〔3−ブロモ−2−〔2’
−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェ
ニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メチル−2,6−ジエ
チル−5−(3−メトキシカルボニルベンジル)ピリミ
ジン−4−オン 収率:19% 融点:84〜86℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.16(3H,t,
J=7.3Hz),1.19(3H,t,J=7.4H
z),2.60(2H,q ,J=7.3Hz),2.6
5(2H,q ,J=7.6Hz),3.88(3H,
s),4.05(2H,s),5.40(2H,s),
6.80−6.94(8H,m),7.09−7.23
(5H,m),7.26(4H,s),7.34−7.
70(6H,m),7.85−7.97(2H,m),
8.20−8.23(1H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1655,145
0,1285 MS(FAB)m/z:895(M)
−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェ
ニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メチル−2,6−ジエ
チル−5−(3−メトキシカルボニルベンジル)ピリミ
ジン−4−オン 収率:19% 融点:84〜86℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.16(3H,t,
J=7.3Hz),1.19(3H,t,J=7.4H
z),2.60(2H,q ,J=7.3Hz),2.6
5(2H,q ,J=7.6Hz),3.88(3H,
s),4.05(2H,s),5.40(2H,s),
6.80−6.94(8H,m),7.09−7.23
(5H,m),7.26(4H,s),7.34−7.
70(6H,m),7.85−7.97(2H,m),
8.20−8.23(1H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1655,145
0,1285 MS(FAB)m/z:895(M)
【0043】実施例7:4−〔3−ブロモ−2−〔2’
−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェ
ニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−5−(3−
メトキシカルボニルベンジル)−6−メチル−2−プロ
ピルピリミジン 収率:20% 融点:112〜114℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.02(3H,t,
J=7.5Hz),1.87(2H,q ,J=7.6H
z),2.41(3H,s),2.80(2H,t,J
=7.6Hz),3.85(3H,s),3.98(2
H,s),5.52(2H,s),6.83−6.89
(6H,m),6.98−7.29(12H,m),
7.42−7.72(5H,m),7.82−7.85
(2H,m),8.19−8.22(1H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1575,144
5,1285 MS(FAB)m/z:895(M)
−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェ
ニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−5−(3−
メトキシカルボニルベンジル)−6−メチル−2−プロ
ピルピリミジン 収率:20% 融点:112〜114℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.02(3H,t,
J=7.5Hz),1.87(2H,q ,J=7.6H
z),2.41(3H,s),2.80(2H,t,J
=7.6Hz),3.85(3H,s),3.98(2
H,s),5.52(2H,s),6.83−6.89
(6H,m),6.98−7.29(12H,m),
7.42−7.72(5H,m),7.82−7.85
(2H,m),8.19−8.22(1H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1575,144
5,1285 MS(FAB)m/z:895(M)
【0044】実施例8:3−〔3−ブロモ−2−〔2’
−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェ
ニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メチル−5−(3−メ
トキシカルボニルベンジル)−6−メチル−2−プロピ
ルピリミジン−4−オン 収率:15% 融点:106〜108℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.95(3H,t,
J=7.3Hz),1.70−1.80(2H,m),
2.38(3H,s),2.60−2.69(2H,
m),3.88(3H,s),4.01(2H,s),
5.40(2H,s),6.83−6.98(6H,
m),7.10−7.36(12H,m),7.50−
7.70(5H,m),7.85−7.96(2H,
m),8.19−8.22(1H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1655,144
5,1285 MS(FAB)m/z:895(M)
−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェ
ニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メチル−5−(3−メ
トキシカルボニルベンジル)−6−メチル−2−プロピ
ルピリミジン−4−オン 収率:15% 融点:106〜108℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.95(3H,t,
J=7.3Hz),1.70−1.80(2H,m),
2.38(3H,s),2.60−2.69(2H,
m),3.88(3H,s),4.01(2H,s),
5.40(2H,s),6.83−6.98(6H,
m),7.10−7.36(12H,m),7.50−
7.70(5H,m),7.85−7.96(2H,
m),8.19−8.22(1H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1655,144
5,1285 MS(FAB)m/z:895(M)
【0045】実施例9:4−〔3−ブロモ−2−〔2’
−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェ
ニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−2−ブチル
−5−(3−メトキシカルボニルベンジル)−6−メチ
ルピリミジン 収率:19% 融点:101〜103℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.97(3H,t,
J=7.3Hz),1.40−1.48(2H,m),
1.77−1.88(2H,m),2.41(3H,
s),2.82(2H,t,J=7.8Hz),3.8
5(3H,s),3.98(2H,s),5.52(2
H,s),6.83−6.86(7H,m),6.97
−7.29(12H,m),7.45−7.72(4
H,m),7.82−7.85(2H,m),8.19
−8.22(1H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1445,128
5,750 MS(FAB)m/z:910(M+1)
−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)フェ
ニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−2−ブチル
−5−(3−メトキシカルボニルベンジル)−6−メチ
ルピリミジン 収率:19% 融点:101〜103℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.97(3H,t,
J=7.3Hz),1.40−1.48(2H,m),
1.77−1.88(2H,m),2.41(3H,
s),2.82(2H,t,J=7.8Hz),3.8
5(3H,s),3.98(2H,s),5.52(2
H,s),6.83−6.86(7H,m),6.97
−7.29(12H,m),7.45−7.72(4
H,m),7.82−7.85(2H,m),8.19
−8.22(1H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1445,128
5,750 MS(FAB)m/z:910(M+1)
【0046】実施例10:3−〔3−ブロモ−2−
〔2’−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イ
ル)フェニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メチル−2−
ブチル−5−(3−メトキシカルボニルベンジル)−6
−メチルピリミジン−4−オン 収率:18% 融点:90〜92℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7.3Hz),1.23−1.38(2H,m),
1.61−1.71(2H,m),2.35(3H,
s),2.60(2H,t,J=7.9Hz),3.8
8(3H,s),4.02(2H,s),5.40(2
H,s),6.83−6.98(6H,m),7.05
−7.36(12H,m),7.50−7.71(5
H,m),7.85−7.97(2H,m),8.19
−8.22(1H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1655,144
5,1285 MS(FAB)m/z:909(M)
〔2’−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イ
ル)フェニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メチル−2−
ブチル−5−(3−メトキシカルボニルベンジル)−6
−メチルピリミジン−4−オン 収率:18% 融点:90〜92℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.88(3H,t,
J=7.3Hz),1.23−1.38(2H,m),
1.61−1.71(2H,m),2.35(3H,
s),2.60(2H,t,J=7.9Hz),3.8
8(3H,s),4.02(2H,s),5.40(2
H,s),6.83−6.98(6H,m),7.05
−7.36(12H,m),7.50−7.71(5
H,m),7.85−7.97(2H,m),8.19
−8.22(1H,m) IR(KBr)cm-1:1720,1655,144
5,1285 MS(FAB)m/z:909(M)
【0047】実施例11:4−〔3−ブロモ−2−
〔2’−(1H −テトラゾール−5−イル)フェニ
ル〕ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−5−(4−カ
ルボキシベンジル)−6−メチル−2−プロピルピリミ
ジンの調製 前記実施例1で得られた化合物0.42gをメタノ−ル
10mlに溶解し、濃塩酸数滴を加え、室温にて4時間
撹拌した。次いで、1N−NaOH4.0mlを加え、
7時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下で濃
縮乾固し、得られた残渣に水30mlを加えて不溶物を
濾取した。得られた水溶液を1N塩酸でpHを4に調整
し、析出した結晶を濾取し、白色粉末の標記化合物0.
27gを得た。 収率:94% 融点:141〜143℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.93(3H,
t,J=7.3Hz),1.72−1.83(2H,
m),2.37(3H,s),2.73(2H,t,J
=7.6Hz),4.02(2H,s),5.57(2
H,s),7.23(2H,d,J=8.3Hz),
7.36−7.45(2H,m),7.52−7.53
(1H,m),7.83(2H,d,J=8.5H
z),7.73−7.96(4H,m) IR(KBr)cm-1:1610,1570,141
5,1350 MS(FAB)m/z:641(M+2)
〔2’−(1H −テトラゾール−5−イル)フェニ
ル〕ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−5−(4−カ
ルボキシベンジル)−6−メチル−2−プロピルピリミ
ジンの調製 前記実施例1で得られた化合物0.42gをメタノ−ル
10mlに溶解し、濃塩酸数滴を加え、室温にて4時間
撹拌した。次いで、1N−NaOH4.0mlを加え、
7時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下で濃
縮乾固し、得られた残渣に水30mlを加えて不溶物を
濾取した。得られた水溶液を1N塩酸でpHを4に調整
し、析出した結晶を濾取し、白色粉末の標記化合物0.
27gを得た。 収率:94% 融点:141〜143℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.93(3H,
t,J=7.3Hz),1.72−1.83(2H,
m),2.37(3H,s),2.73(2H,t,J
=7.6Hz),4.02(2H,s),5.57(2
H,s),7.23(2H,d,J=8.3Hz),
7.36−7.45(2H,m),7.52−7.53
(1H,m),7.83(2H,d,J=8.5H
z),7.73−7.96(4H,m) IR(KBr)cm-1:1610,1570,141
5,1350 MS(FAB)m/z:641(M+2)
【0048】実施例12〜20 前記実施例11に記載の方法に準拠して、以下の実施例
12〜20に記載の化合物を得た。
12〜20に記載の化合物を得た。
【0049】実施例12:3−〔3−ブロモ−2−
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メチル−5−(4−カルボキ
シベンジル)−6−メチル−2−プロピルピリミジン−
4−オン 収率:94% 融点:150〜152℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.88(3H,
t,J=7.3Hz),1.60−1.68(2H,
m),2.25(3H,s),2.68(2H,t,J
=7.3Hz),3.94(2H,s),5.44(2
H,s),7.22−7.26(2H,m),7.34
(2H,d,J=8.3Hz),7.48(1H,d,
J=8.1Hz),7.73−7.96(6H,m) IR(KBr)cm-1:2960,1705,165
0,1540 MS(FAB)m/z:639(M)
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メチル−5−(4−カルボキ
シベンジル)−6−メチル−2−プロピルピリミジン−
4−オン 収率:94% 融点:150〜152℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.88(3H,
t,J=7.3Hz),1.60−1.68(2H,
m),2.25(3H,s),2.68(2H,t,J
=7.3Hz),3.94(2H,s),5.44(2
H,s),7.22−7.26(2H,m),7.34
(2H,d,J=8.3Hz),7.48(1H,d,
J=8.1Hz),7.73−7.96(6H,m) IR(KBr)cm-1:2960,1705,165
0,1540 MS(FAB)m/z:639(M)
【0050】実施例13:4−〔3−ブロモ−2−
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−2−ブチル−5−
(4−カルボキシベンジル)−6−メチルピリミジン 収率:98% 融点:135〜137℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.90(3H,
t,J=7.3Hz),1.28−1.42(2H,
m),1.68−1.79(2H,m),2.36(3
H,s),2.74(2H,t,J=7.6Hz),
4.02(2H,s),5.56(2H,s),7.2
3(2H,d,J=8.3Hz),7.36−7.45
(2H,m),7.51−7.52(1H,m),7.
83(2H,d,J=8.3Hz),7.73−7.9
6(4H,m) IR(KBr)cm-1:1610,1575,141
5,1350 MS(FAB)m/z:655(M+2)
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−2−ブチル−5−
(4−カルボキシベンジル)−6−メチルピリミジン 収率:98% 融点:135〜137℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.90(3H,
t,J=7.3Hz),1.28−1.42(2H,
m),1.68−1.79(2H,m),2.36(3
H,s),2.74(2H,t,J=7.6Hz),
4.02(2H,s),5.56(2H,s),7.2
3(2H,d,J=8.3Hz),7.36−7.45
(2H,m),7.51−7.52(1H,m),7.
83(2H,d,J=8.3Hz),7.73−7.9
6(4H,m) IR(KBr)cm-1:1610,1575,141
5,1350 MS(FAB)m/z:655(M+2)
【0051】実施例14:3−〔3−ブロモ−2−
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メチル−2−ブチル−5−
(4−カルボキシベンジル)−6−メチルピリミジン−
4−オン 収率:91% 融点:143〜145℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.82(3H,
t,J=7.3Hz),1.24−1.37(2H,
m),1.53−1.64(2H,m),2.25(3
H,s),2.70(2H,t,J=7.6Hz),
3.94(2H,s),5.44(2H,s),7.2
3−7.27(2H,m),7.34(2H,d,J=
8.3Hz),7.48(1H,d,J=8.3H
z),7.73−7.96(6H,m) IR(KBr)cm-1:1710,1650,161
0,1535 MS(FAB)m/z:655(M+2)
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メチル−2−ブチル−5−
(4−カルボキシベンジル)−6−メチルピリミジン−
4−オン 収率:91% 融点:143〜145℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.82(3H,
t,J=7.3Hz),1.24−1.37(2H,
m),1.53−1.64(2H,m),2.25(3
H,s),2.70(2H,t,J=7.6Hz),
3.94(2H,s),5.44(2H,s),7.2
3−7.27(2H,m),7.34(2H,d,J=
8.3Hz),7.48(1H,d,J=8.3H
z),7.73−7.96(6H,m) IR(KBr)cm-1:1710,1650,161
0,1535 MS(FAB)m/z:655(M+2)
【0052】実施例15:4−〔3−ブロモ−2−
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−5−(3−カルボ
キシベンジル)−2,6−ジエチルピリミジン 収率:98% 融点:120℃(分解)1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:1.11(3H,
t,J=7.6Hz),1.18(3H,t,J=7.
1Hz),2.69(2H,q,J=7.5Hz),
2.79(2H,q,J=7.6Hz),4.03(2
H,s),5.56(2H,s ),7.32−7.53
(5H,m),7.72−7.96(6H,m) IR(KBr)cm-1:1610,1570,142
0,1350 MS(FAB)m/z:641(M+2)
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−5−(3−カルボ
キシベンジル)−2,6−ジエチルピリミジン 収率:98% 融点:120℃(分解)1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:1.11(3H,
t,J=7.6Hz),1.18(3H,t,J=7.
1Hz),2.69(2H,q,J=7.5Hz),
2.79(2H,q,J=7.6Hz),4.03(2
H,s),5.56(2H,s ),7.32−7.53
(5H,m),7.72−7.96(6H,m) IR(KBr)cm-1:1610,1570,142
0,1350 MS(FAB)m/z:641(M+2)
【0053】実施例16:3−〔3−ブロモ−2−
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メチル−5−(3−カルボキ
シベンジル)−2,6−ジエチルピリミジン−4−オン 収率:85% 融点:133〜135℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:1.10(3H,
t,J=7.3Hz),1.15(3H,t,J=7.
1Hz),2.57(2H,q,J=7.5Hz),
2.74(2H,q,J=7.2Hz),3.96(2
H,s),5.45(2H,s),7.20−7.48
(5H,m),7.73−7.97(6H,m) IR(KBr)cm-1:1705,1635,154
0,1450 MS(FAB)m/z:641(M+2)
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メチル−5−(3−カルボキ
シベンジル)−2,6−ジエチルピリミジン−4−オン 収率:85% 融点:133〜135℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:1.10(3H,
t,J=7.3Hz),1.15(3H,t,J=7.
1Hz),2.57(2H,q,J=7.5Hz),
2.74(2H,q,J=7.2Hz),3.96(2
H,s),5.45(2H,s),7.20−7.48
(5H,m),7.73−7.97(6H,m) IR(KBr)cm-1:1705,1635,154
0,1450 MS(FAB)m/z:641(M+2)
【0054】実施例17:4−〔3−ブロモ−2−
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−5−(3−カルボ
キシベンジル)−6−メチル−2−プロピルピリミジン 収率:98% 融点:136〜138℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.93(3H,
t,J=7.3Hz),1.74−1.83(2H,
m),2.37(3H,s),2.69−2.75(2
H,m),4.01(2H,s),5.56(2H,
s),7.33−7.54(5H,m),7.73−
7.78(4H,m),7.85−7.90(1H,
m),7.94−7.98(1H,m) IR(KBr)cm-1:1570,1445,142
0,1350 MS(FAB)m/z:641(M+2)
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−5−(3−カルボ
キシベンジル)−6−メチル−2−プロピルピリミジン 収率:98% 融点:136〜138℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.93(3H,
t,J=7.3Hz),1.74−1.83(2H,
m),2.37(3H,s),2.69−2.75(2
H,m),4.01(2H,s),5.56(2H,
s),7.33−7.54(5H,m),7.73−
7.78(4H,m),7.85−7.90(1H,
m),7.94−7.98(1H,m) IR(KBr)cm-1:1570,1445,142
0,1350 MS(FAB)m/z:641(M+2)
【0055】実施例18:3−〔3−ブロモ−2−
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メチル−5−(3−カルボキ
シベンジル)−6−メチル−2−プロピルピリミジン−
4−オン 収率:98% 融点:168〜170℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.88(3H,
t,J=7.3Hz),1.60−1.68(2H,
m),2.26(3H,s),2.65−2.74(2
H,m),3.94(2H,s),5.45(2H,
s),7.20−7.29(2H,m),7.35−
7.48(3H,m),7.72−7.77(3H,
m),7.83−7.87(2H,m),7.95−
7.98(1H,m) IR(KBr)cm-1:1705,1650,154
0,1445 MS(FAB)m/z:639(M)
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メチル−5−(3−カルボキ
シベンジル)−6−メチル−2−プロピルピリミジン−
4−オン 収率:98% 融点:168〜170℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.88(3H,
t,J=7.3Hz),1.60−1.68(2H,
m),2.26(3H,s),2.65−2.74(2
H,m),3.94(2H,s),5.45(2H,
s),7.20−7.29(2H,m),7.35−
7.48(3H,m),7.72−7.77(3H,
m),7.83−7.87(2H,m),7.95−
7.98(1H,m) IR(KBr)cm-1:1705,1650,154
0,1445 MS(FAB)m/z:639(M)
【0056】実施例19:4−〔3−ブロモ−2−
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−2−ブチル−5−
(3−カルボキシベンジル)−6−メチルピリミジン 収率:98% 融点:132〜134℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.90(3H,
t,J=7.3Hz),1.28−1.42(2H,
m),1.69−1.80(2H,m),2.39(3
H,s),2.76(2H,t,J=7.6Hz),
4.02(2H,s),5.58(2H,s),7.3
3−7.53(4H,m),7.63−7.80(5
H,m),7.85−7.96(2H,m) IR(KBr)cm-1:1575,1445,142
0,1350 MS(FAB)m/z:655(M+2)
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−2−ブチル−5−
(3−カルボキシベンジル)−6−メチルピリミジン 収率:98% 融点:132〜134℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.90(3H,
t,J=7.3Hz),1.28−1.42(2H,
m),1.69−1.80(2H,m),2.39(3
H,s),2.76(2H,t,J=7.6Hz),
4.02(2H,s),5.58(2H,s),7.3
3−7.53(4H,m),7.63−7.80(5
H,m),7.85−7.96(2H,m) IR(KBr)cm-1:1575,1445,142
0,1350 MS(FAB)m/z:655(M+2)
【0057】実施例20:3−〔3−ブロモ−2−
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メチル−2−ブチル−5−
(3−カルボキシベンジル)−6−メチルピリミジン−
4−オン 収率:93% 融点:143〜145℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.81(3H,
t,J=7.3Hz),1.26−1.34(2H,
m),1.52−1.61(2H,m),2.25(3
H,s),2.69(2H,t,J=7.6Hz),
3.93(2H,s),5.45(2H,s),7.2
1−7.48(4H,m),7.75−7.96(7
H,m) IR(KBr)cm-1:1705,1650,154
0,1445 MS(FAB)m/z:655(M+2)
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メチル−2−ブチル−5−
(3−カルボキシベンジル)−6−メチルピリミジン−
4−オン 収率:93% 融点:143〜145℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.81(3H,
t,J=7.3Hz),1.26−1.34(2H,
m),1.52−1.61(2H,m),2.25(3
H,s),2.69(2H,t,J=7.6Hz),
3.93(2H,s),5.45(2H,s),7.2
1−7.48(4H,m),7.75−7.96(7
H,m) IR(KBr)cm-1:1705,1650,154
0,1445 MS(FAB)m/z:655(M+2)
【0058】実施例21:4−〔3−ブロモ−2−
〔2’−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イ
ル)フェニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−5
−(3−ヒドロキシメチルベンジル)−6−メチル−2
−プロピルピリミジンの調製 前記実施例17で得られた化合物1.36gの塩化メチ
レン50ml溶液に、トリフェニルメチルクロリド0.
65g及びトリエチルアミン0.53mlを加え室温に
て終夜撹拌した。反応終了後、反応液を水洗し、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去して得られた
残渣を精製することなく次の反応で使用した。得られた
N−トリチル体を乾燥THF(テトラヒドロフラン)1
5mlに溶解し、−10℃にて10分間撹拌した。次い
で、同温度にてN−メチルモルホリン0.28ml及び
クロロギ酸エチル0.27mlを加えて、更に10分間
撹拌した。撹拌後、同温度にて水素化ホウ素ナトリウム
0.28gを迅速に加えて、反応液を0℃に加温した。
次いで、同温度にて反応液に乾燥メタノ−ル35mlを
徐々に滴下し、15分間撹拌した。反応終了後、反応液
を濃縮し、水20mlを加え、酢酸エチル150mlで
2回抽出した。酢酸エチル抽出層を水及び飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下で溶
媒を留去して得られた残渣を、n−ヘキサン:酢酸エチ
ル(3:2)系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−によって精製し、アモルファスとして標記化合
物0.71gを得た。 収率:39% 融点:83〜85℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.02(3H,t,
J=7.3Hz),1.80−1.91(2H,m),
2.41(3H,s),2.80(2H,t,J=7.
7Hz),3.95(2H,s),4.53(2H,
s),5.52(2H,s),6.85−6.89(6
H,m),7.00−7.26(15H,m),7.4
9−7.63(3H,m),7.69−7.72(1
H,m),8.18−8.21(1H,m) IR(KBr)cm-1:3420,1570,144
5,700 MS(FAB)m/z:869(M+2)
〔2’−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イ
ル)フェニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−5
−(3−ヒドロキシメチルベンジル)−6−メチル−2
−プロピルピリミジンの調製 前記実施例17で得られた化合物1.36gの塩化メチ
レン50ml溶液に、トリフェニルメチルクロリド0.
65g及びトリエチルアミン0.53mlを加え室温に
て終夜撹拌した。反応終了後、反応液を水洗し、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去して得られた
残渣を精製することなく次の反応で使用した。得られた
N−トリチル体を乾燥THF(テトラヒドロフラン)1
5mlに溶解し、−10℃にて10分間撹拌した。次い
で、同温度にてN−メチルモルホリン0.28ml及び
クロロギ酸エチル0.27mlを加えて、更に10分間
撹拌した。撹拌後、同温度にて水素化ホウ素ナトリウム
0.28gを迅速に加えて、反応液を0℃に加温した。
次いで、同温度にて反応液に乾燥メタノ−ル35mlを
徐々に滴下し、15分間撹拌した。反応終了後、反応液
を濃縮し、水20mlを加え、酢酸エチル150mlで
2回抽出した。酢酸エチル抽出層を水及び飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下で溶
媒を留去して得られた残渣を、n−ヘキサン:酢酸エチ
ル(3:2)系で溶離するシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ−によって精製し、アモルファスとして標記化合
物0.71gを得た。 収率:39% 融点:83〜85℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.02(3H,t,
J=7.3Hz),1.80−1.91(2H,m),
2.41(3H,s),2.80(2H,t,J=7.
7Hz),3.95(2H,s),4.53(2H,
s),5.52(2H,s),6.85−6.89(6
H,m),7.00−7.26(15H,m),7.4
9−7.63(3H,m),7.69−7.72(1
H,m),8.18−8.21(1H,m) IR(KBr)cm-1:3420,1570,144
5,700 MS(FAB)m/z:869(M+2)
【0059】実施例22:4−〔3−ブロモ−2−
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−5−(3−ヒドロ
キシメチルベンジル)−6−メチル−2−プロピルピリ
ミジンの調製 前記実施例21で得られた化合物0.70gをメタノ−
ル10mlに溶解し、濃塩酸数滴を加え、室温にて4時
間撹拌した。次いで、1N−NaOH4mlを加え、反
応液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣に水20ml
を加えて不溶物を濾取した。得られた水溶液を1N塩酸
でpHを4に調整し、析出した結晶を濾取し、白色粉末
の標記化合物0.36gを得た。 収率:71% 融点:123〜125℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.93(3H,
t,J=7.3Hz),1.74−1.82(2H,
m),2.36(3H,s),2.69−2.74(2
H,m),3.93(2H,s),4.41(2H,
s),5.56(2H,s),6.95−6.98(1
H,m),7.10−7.20(3H,m),7.39
−7.47(2H,m),7.58−7.59(1H,
m),7.73−7.80(2H,m),7.87−
7.96(2H,m) IR(KBr)cm-1:1570,1445,142
0,1350 MS(FAB)m/z:625(M)
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−5−(3−ヒドロ
キシメチルベンジル)−6−メチル−2−プロピルピリ
ミジンの調製 前記実施例21で得られた化合物0.70gをメタノ−
ル10mlに溶解し、濃塩酸数滴を加え、室温にて4時
間撹拌した。次いで、1N−NaOH4mlを加え、反
応液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣に水20ml
を加えて不溶物を濾取した。得られた水溶液を1N塩酸
でpHを4に調整し、析出した結晶を濾取し、白色粉末
の標記化合物0.36gを得た。 収率:71% 融点:123〜125℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.93(3H,
t,J=7.3Hz),1.74−1.82(2H,
m),2.36(3H,s),2.69−2.74(2
H,m),3.93(2H,s),4.41(2H,
s),5.56(2H,s),6.95−6.98(1
H,m),7.10−7.20(3H,m),7.39
−7.47(2H,m),7.58−7.59(1H,
m),7.73−7.80(2H,m),7.87−
7.96(2H,m) IR(KBr)cm-1:1570,1445,142
0,1350 MS(FAB)m/z:625(M)
【0060】実施例23:3−〔3−ブロモ−2−
〔2’−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イ
ル)フェニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メチル−5−
(3−ヒドロキシメチルベンジル)−6−メチル−2−
プロピルピリミジン−4−オンの調製 前記実施例18で得られた化合物1.00gの塩化メチ
レン50ml溶液に、トリフェニルメチルクロリド0.
48g及びトリエチルアミン0.38mlを加え、室温
にて終夜撹拌した。反応終了後、反応液を水洗し、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去して得られ
た残渣を精製することなく次の反応で使用した。得られ
たN−トリチル体を乾燥THF(テトラヒドロフラン)
15mlに溶解し、−10℃にて10分間撹拌した。次
いで、同温度にてN−メチルモルホリン0.21ml及
びクロロギ酸エチル0.20mlを加えて、更に10分
間撹拌した。撹拌後、同温度にて水素化ホウ素ナトリウ
ム0.22gを迅速に加えて、反応液を0℃に加温し
た。次いで、同温度にて反応液に乾燥メタノール35m
lを徐々に滴下し、15分間撹拌した。反応終了後、反
応液を濃縮し、水20mlを加え、酢酸エチル150m
lで2回抽出した。酢酸エチル抽出層を水及び飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下
で溶媒を留去して得られた残渣を、n−ヘキサン:酢酸
エチル(3:2)系で溶離するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−によって精製し、アモルファスとして標記
化合物0.63gを得た。 収率:45% 融点:99〜101℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.93(3H,t,
J=7.3Hz),1.66−1.74(2H,m),
2.35(3H,s),2.58(2H,t,J=7.
7Hz),3.98(2H,s),4.64(2H,
s),5.40(2H,s),6.83−6.86(6
H,m),6.98(2H,s),7.10−7.30
(14H,m),7.54−7.71(3H,m),
8.19−8.22(1H,m) IR(KBr)cm-1:3440,1650,154
0,700 MS(FAB)m/z:867(M)
〔2’−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イ
ル)フェニル〕ベンゾフラン−5−イル〕メチル−5−
(3−ヒドロキシメチルベンジル)−6−メチル−2−
プロピルピリミジン−4−オンの調製 前記実施例18で得られた化合物1.00gの塩化メチ
レン50ml溶液に、トリフェニルメチルクロリド0.
48g及びトリエチルアミン0.38mlを加え、室温
にて終夜撹拌した。反応終了後、反応液を水洗し、無水
硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を留去して得られ
た残渣を精製することなく次の反応で使用した。得られ
たN−トリチル体を乾燥THF(テトラヒドロフラン)
15mlに溶解し、−10℃にて10分間撹拌した。次
いで、同温度にてN−メチルモルホリン0.21ml及
びクロロギ酸エチル0.20mlを加えて、更に10分
間撹拌した。撹拌後、同温度にて水素化ホウ素ナトリウ
ム0.22gを迅速に加えて、反応液を0℃に加温し
た。次いで、同温度にて反応液に乾燥メタノール35m
lを徐々に滴下し、15分間撹拌した。反応終了後、反
応液を濃縮し、水20mlを加え、酢酸エチル150m
lで2回抽出した。酢酸エチル抽出層を水及び飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下
で溶媒を留去して得られた残渣を、n−ヘキサン:酢酸
エチル(3:2)系で溶離するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−によって精製し、アモルファスとして標記
化合物0.63gを得た。 収率:45% 融点:99〜101℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:0.93(3H,t,
J=7.3Hz),1.66−1.74(2H,m),
2.35(3H,s),2.58(2H,t,J=7.
7Hz),3.98(2H,s),4.64(2H,
s),5.40(2H,s),6.83−6.86(6
H,m),6.98(2H,s),7.10−7.30
(14H,m),7.54−7.71(3H,m),
8.19−8.22(1H,m) IR(KBr)cm-1:3440,1650,154
0,700 MS(FAB)m/z:867(M)
【0061】実施例24:3−〔3−ブロモ−2−
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メチル−5−(3−ヒドロキ
シメチルベンジル)−6−メチル−2−プロピルピリミ
ジン−4−オンの調製 前記実施例23で得られた化合物0.62gをメタノ−
ル10mlに溶解し、濃塩酸数滴を加え、室温にて4時
間撹拌した。次いで、1N−NaOH4mlを加え、反
応液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣に水20ml
を加えて不溶物を濾取した。得られた水溶液を1N塩酸
でpHを4に調整し、析出した結晶を濾取 し、白色粉
末の標記化合物0.38gを得た。 収率:84% 融点:108〜110℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.88(3H,
t,J=7.3Hz),1.60−1.68(2H,
m),2.24(3H,s),2.64−2.70(2
H,m),3.86(2H,s),4.45(2H,
s),5.44(2H,s),7.05−7.30(6
H,m),7.46−7.49(1H,m),7.73
−7.80(2H,m),7.86−7.96(2H,
m) IR(KBr)cm-1:3430,1650,154
0,1445 MS(FAB)m/z:625(M)
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メチル−5−(3−ヒドロキ
シメチルベンジル)−6−メチル−2−プロピルピリミ
ジン−4−オンの調製 前記実施例23で得られた化合物0.62gをメタノ−
ル10mlに溶解し、濃塩酸数滴を加え、室温にて4時
間撹拌した。次いで、1N−NaOH4mlを加え、反
応液を減圧下で濃縮乾固し、得られた残渣に水20ml
を加えて不溶物を濾取した。得られた水溶液を1N塩酸
でpHを4に調整し、析出した結晶を濾取 し、白色粉
末の標記化合物0.38gを得た。 収率:84% 融点:108〜110℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.88(3H,
t,J=7.3Hz),1.60−1.68(2H,
m),2.24(3H,s),2.64−2.70(2
H,m),3.86(2H,s),4.45(2H,
s),5.44(2H,s),7.05−7.30(6
H,m),7.46−7.49(1H,m),7.73
−7.80(2H,m),7.86−7.96(2H,
m) IR(KBr)cm-1:3430,1650,154
0,1445 MS(FAB)m/z:625(M)
【0062】実施例25〜27 実施例23及び24に記載の方法に準拠して、以下の実
施例25〜27に記載の化合物を得た。実施例25:4−〔3−ブロモ−2−〔2’−(1H−
テトラゾール−5−イル)フェニル〕ベンゾフラン−5
−イル〕メトキシ−2−ブチル−5−(3−ヒドロキシ
メチルベンジル)−6−メチルピリミジン 収率:52% 融点:112〜114℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.89(3H,
t,J=7.3Hz),1.30−1.38(2H,
m),1.68−1.76(2H,m),2.35(3
H,s),2.73(2H,t,J=7.3Hz),
3.93(2H,s),4.41(2H,s),5.5
6(2H,s),6.95−7.17(4H,m),
7.39−7.58(2H,m),7.73−7.96
(5H,m) IR(KBr)cm-1:1570,1445,142
0,1350 MS(FAB)m/z:641(M+2)
施例25〜27に記載の化合物を得た。実施例25:4−〔3−ブロモ−2−〔2’−(1H−
テトラゾール−5−イル)フェニル〕ベンゾフラン−5
−イル〕メトキシ−2−ブチル−5−(3−ヒドロキシ
メチルベンジル)−6−メチルピリミジン 収率:52% 融点:112〜114℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.89(3H,
t,J=7.3Hz),1.30−1.38(2H,
m),1.68−1.76(2H,m),2.35(3
H,s),2.73(2H,t,J=7.3Hz),
3.93(2H,s),4.41(2H,s),5.5
6(2H,s),6.95−7.17(4H,m),
7.39−7.58(2H,m),7.73−7.96
(5H,m) IR(KBr)cm-1:1570,1445,142
0,1350 MS(FAB)m/z:641(M+2)
【0063】実施例26:3−〔3−ブロモ−2−
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メチル−2−ブチル−5−
(3−ヒドロキシメチルベンジル)−6−メチルピリミ
ジン−4−オン 収率:73% 融点:119〜121℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.81(3H,
t,J=7.3Hz),1.26−1.34(2H,
m),1.52−1.63(2H,m),2.23(3
H,s),2.69(2H,t,J=7.6Hz),
3.86(2H,s),4.45(2H,s),5.4
5(2H,s),7.05−7.30(6H,m),
7.46−7.49(1H,m),7.73−7.98
(4H,m) IR(KBr)cm-1:3430,1650,153
5,1445 MS(FAB)m/z:639(M)
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メチル−2−ブチル−5−
(3−ヒドロキシメチルベンジル)−6−メチルピリミ
ジン−4−オン 収率:73% 融点:119〜121℃1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:0.81(3H,
t,J=7.3Hz),1.26−1.34(2H,
m),1.52−1.63(2H,m),2.23(3
H,s),2.69(2H,t,J=7.6Hz),
3.86(2H,s),4.45(2H,s),5.4
5(2H,s),7.05−7.30(6H,m),
7.46−7.49(1H,m),7.73−7.98
(4H,m) IR(KBr)cm-1:3430,1650,153
5,1445 MS(FAB)m/z:639(M)
【0064】実施例27:4−〔3−ブロモ−2−
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−2,6−ジエチル
−5−(3−ヒドロキシメチルベンジル)ピリミジンカ
リウム塩 収率:54% 融点:110℃(分解)1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:1.11(3H,
t,J=7.5Hz),1.31(3H,t,J=7.
6Hz),2.69(2H,q,J=7.4Hz),
2.80(2H,q,J=7.6Hz),3.95(2
H,s),4.35(2H,s),5.57(2H,
s),6.98−7.03(2H,m),7.12−
7.18(2H,m),7.33−7.44(4H,
m),7.51−7.57(2H,m),8.06−
8.09(1H,m) IR(KBr)cm-1:1570,1455,141
5,1350 MS(FAB)m/z:665(M+2)
〔2’−(1H−テトラゾール−5−イル)フェニル〕
ベンゾフラン−5−イル〕メトキシ−2,6−ジエチル
−5−(3−ヒドロキシメチルベンジル)ピリミジンカ
リウム塩 収率:54% 融点:110℃(分解)1 H−NMR(DMSO−d6 )δ:1.11(3H,
t,J=7.5Hz),1.31(3H,t,J=7.
6Hz),2.69(2H,q,J=7.4Hz),
2.80(2H,q,J=7.6Hz),3.95(2
H,s),4.35(2H,s),5.57(2H,
s),6.98−7.03(2H,m),7.12−
7.18(2H,m),7.33−7.44(4H,
m),7.51−7.57(2H,m),8.06−
8.09(1H,m) IR(KBr)cm-1:1570,1455,141
5,1350 MS(FAB)m/z:665(M+2)
【0065】薬理試験例1:アンジオテンシンII受容体
結合試験 本発明化合物のアンジオテンシンII受容体に対する親和
力を、ラットの肝臓より調製したアンジオテンシンII受
容体標品に特異的に結合した放射性リガンドの置換によ
って評価した。 (1)アンジオテンシンII受容体標品の調製 5週令のWistar系雄性ラット(日本チャールスリ
バー)より肝臓を摘出し、下記のホモジナイズ用バッフ
ァー中でホモジナイズし、10%ホモジネートを作製し
た。ホモジネートを3000×gで15分間遠心分離
し、上清を集めた。集めた上清を50000×gで30
分間遠心分離し、ペレットを得た。得られたペレットに
ホモジナイズ用バッファー20mlを加え、再懸濁して
アンジオテンシンII受容体標品とし、−80℃で凍結保
存した。
結合試験 本発明化合物のアンジオテンシンII受容体に対する親和
力を、ラットの肝臓より調製したアンジオテンシンII受
容体標品に特異的に結合した放射性リガンドの置換によ
って評価した。 (1)アンジオテンシンII受容体標品の調製 5週令のWistar系雄性ラット(日本チャールスリ
バー)より肝臓を摘出し、下記のホモジナイズ用バッフ
ァー中でホモジナイズし、10%ホモジネートを作製し
た。ホモジネートを3000×gで15分間遠心分離
し、上清を集めた。集めた上清を50000×gで30
分間遠心分離し、ペレットを得た。得られたペレットに
ホモジナイズ用バッファー20mlを加え、再懸濁して
アンジオテンシンII受容体標品とし、−80℃で凍結保
存した。
【0066】ホモジナイズ用バッファー 10mM HEPES(pH7.4)(※) 0.2% ウシ血清アルブミン 10μM ペプスタチンA 10μM ベスタチン 10μM ロイペプチン 10μM カプトプリル100μM フッ化フェニルメタンスルホニル (※)HEPES=N−(2−ヒドロキシエチル)ピペ
ラジン−N’−2−エタンスルホン酸
ラジン−N’−2−エタンスルホン酸
【0067】(2)受容体結合試験 上記受容体標品を解凍し、総タンパク質含量が250μ
g/mlとなるように、下記のアッセイ用バッファーで
希釈した後、0.5nMの〔 3H〕−アンジオテンシン
II及び種々の濃度の被験化合物を加え、25℃で1時間
インキュベートした。反応混合液をガラス繊維フィルタ
ー(Whatman GF/B filter)を介し
て吸引濾過することにより反応を停止するとともに、受
容体に結合した〔 3 H〕−アンジオテンシンIIと遊離の
〔 3 H〕−アンジオテンシンIIを分離した。フィルター
を洗浄用バッファー(10mM HEPES,pH7.
4)ですすいだ後、液体シンチレーションカウンター
(Beckman)を用いて、フィルターに吸着した放
射線量を測定した。非特異的結合は10-5Mの非標識ア
ンジオテンシンIIを加えて反応させることで測定した。
g/mlとなるように、下記のアッセイ用バッファーで
希釈した後、0.5nMの〔 3H〕−アンジオテンシン
II及び種々の濃度の被験化合物を加え、25℃で1時間
インキュベートした。反応混合液をガラス繊維フィルタ
ー(Whatman GF/B filter)を介し
て吸引濾過することにより反応を停止するとともに、受
容体に結合した〔 3 H〕−アンジオテンシンIIと遊離の
〔 3 H〕−アンジオテンシンIIを分離した。フィルター
を洗浄用バッファー(10mM HEPES,pH7.
4)ですすいだ後、液体シンチレーションカウンター
(Beckman)を用いて、フィルターに吸着した放
射線量を測定した。非特異的結合は10-5Mの非標識ア
ンジオテンシンIIを加えて反応させることで測定した。
【0068】アッセイ用バッファー 10mM HEPES(pH7.4) 0.2% ウシ血清アルブミン10mM MgCl2
【0069】(3)IC50値の算出 関係式 Y=T−SxD/(D+K) (R.F.Bruns,et.al.,Molecul
ar Pharmacology,29:331−34
6,1986)を用いてIC50値を算出した。この式
中、Yは被験化合物存在下での結合放射線量、Tは被験
化合物非存在下での結合放射線量、Sは被験化合物非存
在下での特異的結合放射線量、Dは被験化合物の濃度、
Kは被験化合物のIC50値を示す。試験結果を表1に示
す。
ar Pharmacology,29:331−34
6,1986)を用いてIC50値を算出した。この式
中、Yは被験化合物存在下での結合放射線量、Tは被験
化合物非存在下での結合放射線量、Sは被験化合物非存
在下での特異的結合放射線量、Dは被験化合物の濃度、
Kは被験化合物のIC50値を示す。試験結果を表1に示
す。
【0070】
【表1】被験化合物 IC50(M) 実施例11の化合物 3.5×10-7 実施例12の化合物 2.5×10-7 実施例13の化合物 3.7×10-7 実施例14の化合物 8.0×10-7 実施例15の化合物 2.6×10-7 実施例16の化合物 7.6×10-7 実施例17の化合物 5.2×10-7 実施例18の化合物 2.3×10-7 実施例19の化合物 3.9×10-7 実施例20の化合物 2.4×10-7 実施例22の化合物 1.1×10-7 実施例24の化合物 3.3×10-8 実施例25の化合物 1.9×10-7 実施例26の化合物 2.9×10-8
【0071】毒性試験例 4〜5週齢のICR系雄性マウスに対し、実施例11、
15、18、24及び26の化合物500mg/kgを
腹腔内投与したところ、すべての投与群において死亡例
は認められなかった。
15、18、24及び26の化合物500mg/kgを
腹腔内投与したところ、すべての投与群において死亡例
は認められなかった。
【0072】製剤例1 実施例18の化合物 20g 乳糖 100g トウモロコシデンプン 36g 微結晶セルロ−ス 30g カルボキシメチルセルロ−スカルシウム 10g ステアリン酸マグネシウム 4g 上記組成の成分を均一に混合し、1錠200mgの錠剤
とした。
とした。
【0073】製剤例2 実施例22の化合物 20g 乳糖 315g トウモロコシデンプン 125g 微結晶セルロ−ス 25g 上記組成の成分を均一に混合した後、顆粒化し、顆粒剤
とした。
とした。
【0074】製剤例3 実施例24の化合物 20g 乳糖 100g 微結晶セルロ−ス 70g ステアリン酸マグネシウム 10g 上記組成の成分を均一に混合した後、顆粒化し、ゼラチ
ンカプセルに充填して1カプセル内容量200mgのカ
プセル剤とした。
ンカプセルに充填して1カプセル内容量200mgのカ
プセル剤とした。
【0075】製剤例4 実施例26の化合物のナトリウム塩 5g ブドウ糖 50g ベンジルアルコ−ル 10g 上記組成の成分を全量1000mlになるよう注射用蒸
留水に溶解し、アンプルに封入して1アンプル1mlの
注射剤とした。
留水に溶解し、アンプルに封入して1アンプル1mlの
注射剤とした。
【0076】
【発明の効果】上述のように、本発明化合物(I)は優
れたアンジオテンシンII拮抗作用を有し、安全性も高い
ことから、優れた循環器用剤として有用である。したが
って、本発明化合物は高血圧症、心臓病、脳卒中、動脈
硬化症などの循環器系疾患治療剤として有用である。
れたアンジオテンシンII拮抗作用を有し、安全性も高い
ことから、優れた循環器用剤として有用である。したが
って、本発明化合物は高血圧症、心臓病、脳卒中、動脈
硬化症などの循環器系疾患治療剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 405/12 239 405/14 239 //(C07D 405/06 239:32 307:78) (C07D 405/12 239:32 307:78) (C07D 405/14 239:32 257:04 307:78) (72)発明者 佐藤 宏亮 東京都千代田区丸の内一丁目1番2号 日 本鋼管株式会社内 (72)発明者 西郷 朋子 東京都千代田区丸の内一丁目1番2号 日 本鋼管株式会社内 (72)発明者 水田 正 東京都千代田区丸の内一丁目1番2号 日 本鋼管株式会社内
Claims (2)
- 【請求項1】 一般式(I): 【化1】 〔式中、Aは(I−1): 【化2】 〔式中、R1 及びR2 は同一又は異なるものでよく、そ
れぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、
低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基、ハロゲン原子、フェニル基、又は置換されている
フェニル基を示し、R3 は低級アルキル基、ヒドロキシ
低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニ
トロ基、スルホン基、カルボキシル基、低級アルコキシ
カルボニル基、低級アルコキシカルボニルオキシアルコ
キシカルボニル基、低級アルカノイルオキシアルコキシ
カルボニル基、テトラゾリル基、若しくは保護されてい
るテトラゾリル基を示すか、又は式−CH2 OR5 (式
中R5 は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル
基、低級アルキニル基、アセチル基、フェニル基、又は
置換されているフェニル基を示す)で表わされる基を示
し、XはO、NH又はS(O)p(式中pは0〜2の整
数を示す)を示し、mは1〜2の整数を示す〕で表され
る基であるか、又は一般式(I−2): 【化3】 (式中、R1 、R2 、R3 、X及びmは前記と同じ意味
である)で表される基であり、R4 は水素原子、低級ア
ルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキ
シル基、低級アルコキシカルボニル基を示し、Bはカル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、テトラゾリ
ル基又は保護されているテトラゾリル基を示し、nは1
〜2の整数を示す〕で表されるベンゾフラン誘導体又は
その塩。 - 【請求項2】 請求項1記載の一般式(I)で示される
アルキルベンゾフラン誘導体又は薬理学的に許容される
その塩を有効成分として含有することを特徴とするアン
ジオテンシンII拮抗剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP34542793A JPH07179456A (ja) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | アルキルベンゾフラン誘導体及びアンジオテンシンii拮抗剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP34542793A JPH07179456A (ja) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | アルキルベンゾフラン誘導体及びアンジオテンシンii拮抗剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07179456A true JPH07179456A (ja) | 1995-07-18 |
Family
ID=18376526
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP34542793A Pending JPH07179456A (ja) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | アルキルベンゾフラン誘導体及びアンジオテンシンii拮抗剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH07179456A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011040004A1 (ja) * | 2009-09-29 | 2011-04-07 | 興和株式会社 | 新規なフェニルピリジン誘導体及びこれを含有する医薬 |
WO2012124311A1 (ja) * | 2011-03-14 | 2012-09-20 | 興和株式会社 | 新規なフェニルピリジン誘導体及びこれを含有する医薬 |
-
1993
- 1993-12-21 JP JP34542793A patent/JPH07179456A/ja active Pending
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011040004A1 (ja) * | 2009-09-29 | 2011-04-07 | 興和株式会社 | 新規なフェニルピリジン誘導体及びこれを含有する医薬 |
US8778954B2 (en) | 2009-09-29 | 2014-07-15 | Kowa Company, Ltd. | Phenylpyridine derivative and medicinal agent comprising same |
WO2012124311A1 (ja) * | 2011-03-14 | 2012-09-20 | 興和株式会社 | 新規なフェニルピリジン誘導体及びこれを含有する医薬 |
CN103459380A (zh) * | 2011-03-14 | 2013-12-18 | 兴和株式会社 | 新型的苯基吡啶衍生物及含有该衍生物的医药 |
JP5583841B2 (ja) * | 2011-03-14 | 2014-09-03 | 興和株式会社 | 新規なフェニルピリジン誘導体及びこれを含有する医薬 |
US9315493B2 (en) | 2011-03-14 | 2016-04-19 | Kowa Company, Ltd. | Phenylpyridine derivative and drug containing same |
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