JPH07119171B2 - ヒドロゲルを用いた徐放製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１種以上の有効剤を使用環境に徐々に放出す
るのに有用な製剤に関する。さらに詳しくは、本発明
は、ヒドロゲルの作用によるそのような製剤に関する。
本発明はまた、そのようなヒドロゲルの作用による除放
剤を使用することによって、１種以上の有効剤を水性環
境に徐々に放出することに関する。さらにまた、本発明
は、１種以上の有効剤を、人間のような哺乳動物を含め
た動物の生理的液体に徐々に放出するための製剤に関す
る。

有効剤は、人間のような哺乳動物を含めた動物の生理的
液体のような使用環境では、徐々に放出されることが望
ましいことはこの技術分野に熟知した人々には周知のこ
とである。薬剤のような有効剤を徐放することによっ
て、例えば、動物の生理的液体中におけるそのような薬
剤の濃度を比較的一定にすることができ、通常定期的に
投与する薬剤の濃度が急激に上昇し、その後減少するよ
うなことはなくなる。さらに、薬剤を徐放することによ
り、時として特定の薬剤の濃度が突然大幅に上昇すると
いう不利な効果をなくすことができる。

有効剤の徐放のための各種製剤についてはこれまでいろ
いろ報告されてきた。これらの製剤のうちのあるもの
は、それらの効果を出すために物理的な拡散現象を用い
ている。そのような拡散によるものの例は、米国特許第
4,217,898号に記載がある。コロイド浸透圧原理で作用
する他の製剤についても報告されている。そのような浸
透圧作用を用いた製剤の例は、米国特許第3,845,770
号、第3,995,631号、第4,111,202号、第4,160,020号、
第4,439,196号および第4,615,698号に記載されている。
容器に圧力を働かせて薬剤を容器から引き出す膨潤性親
水重合体を用いる製剤については、米国特許第4,180,07
3号に記載がある。米国特許第4,327,725号には、液体膨
潤性ヒドロゲル層を用いて、有効剤を、特定かつ限定さ
れた通路を通して製剤から引き出す製剤が記載されてい
る。そのような有効剤を放出するための通路を有する他
のヒドロゲル粉末製剤については英国特許第2,140,689
号に記載がある。

本出願と同時出願の「リオトロピック液晶を用いた徐放
製剤」には、１種以上の有効剤を使用環境に徐放するた
めの、リオトロピック液晶を用いた徐放製剤について記
してある。

本発明の目的は、１種以上の有効剤を使用環境に徐放す
る製剤を提供することである。本発明の他の目的は、１
種以上の有効剤を使用水性環境に徐放するヒドロゲルを
用いた製剤を提供することである。本発明のさらに別の
目的は、１種以上の有効剤を人間を含めた動物の生理的
液体に徐放する、ヒドロゲルを用いた製剤を提供するこ
とである。本発明の目的はまた、水または生理的液体に
不溶性のまたは実質的に不溶性の１種以上の有効剤を徐
放する製剤を提供することである。本発明のさらに別の
目的は、特定かつ限定された通路を必要としない代わり
に、多数の細孔を有する、ヒドロゲルを用いた製剤を提
供することである。本発明のさらに別の目的は、コーテ
ィングが半透過性コーティングである必要がない代わり
に、有効剤透過性のコーティングを用いることのでき
る、ヒドロゲルを用いた製剤を提供することである。さ
らにまた、本発明の目的は、様々な形および大きさにす
ることができる、ヒドロゲルを用いた製剤、およびカプ
セルの形で使用環境に放つことができる製剤を提供する
ことである。

本発明の目的はまた、本発明の製剤を投与したりあるい
はまた環境に置くことによって、１種以上の有効剤を環
境に徐々に放出する方法を提供するものである。

本発明のこれらのおよび他の目的は、この技術分野に熟
知した人々であれば本明細書から明らかであろう。

本発明は、１つ以上の穴および／または多数の細孔を有
する水および／または生理的液体のような水性媒体を透
過しうるコーティングによって取り囲まれた、１種以上
の有効剤とヒドロゲルとの混合物よりなる、１種以上の
有効剤を使用環境に徐放する製剤に関するものである。
コーティング内の細孔は、機械的／物理的手段によって
形成することができ、あるいは製剤を使用水性環境に置
いた際の、細孔形成物のコーティング内での溶解によっ
て生じさせることができる。

本発明はまた、隣接する２層よりなり、第１層は１種以
上の有効剤とヒドロゲルとの混合物よりなり、第２層は
第１層のヒドロゲルと同じかまたは異なる組成のヒドロ
ゲルよりなる、１種以上の有効剤を使用水性環境に徐放
する製剤に関するものである。そのような製剤は、水お
よび／または水性媒体を透過することができ、そして前
記製剤のような１つ以上の穴および／または多数の細孔
を有する材料よりなるコーティングを有する。

本発明の全ての製剤には任意に、１種以上の賦形剤およ
び／または透過圧的に有効な溶質を含めることもでき
る。

本発明はまた、上記のような１種以上の製剤を含有する
カプセルに関する。

さらに、本発明は、本発明の製剤および／またはカプセ
ルを投与するかあるいは使用環境に置くことよりなる、
１種以上の有効剤を水性使用環境に徐放する方法に関す
る。

第１図は、錠剤の形をした本発明の製剤（１）の１つの
具体例の透視図である。

第２図は、第１図に示す製剤（１）のライン２−２に添
った断面図である。

第３図は、第１図に示す製剤（１）のライン２−２に添
った製剤（１）の別の具体例の断面図であり、製剤
（１）の周りのコーティング（３）内に２つの層（６お
よび７）を有している。

第４図は、本発明の製剤（１）の別の具体例の軸に添っ
た断面図であり、製剤（１）は球または実質的に球状の
形をしている。

第５図は、本発明の製剤（１）の別の具体例の軸に添っ
た断面図であり、製剤（１）は、球または実質的に球状
の形をしており、そして製剤（１）の周りを囲んでいる
コーティング（３）内に２つの層（６および７）を有し
ている。

第６図は、第１図に示す製剤（１）の別の具体例の断面
図であり、製剤（１）のライン２−２に添った断面図で
あり、これは製剤（１）の周りを囲んでいるコーティン
グ（３）内に２つの層（６および７）を有している。

第１〜６図は本発明の製剤の特定の具体例を示したもの
であり、本発明のそのような具体例を説明するためのも
のである。本発明の範囲は図に示した具体例に限定され
ない。さらに、図に示した製剤の種々の構成要素は説明
のためのものであり、必ずしも寸法通りではない。

第１図は、多数の細孔（２）を有する錠剤の形をした本
発明の製剤（１）の１つの具体例である。

第２図は、第１図のライン２−２に添った断面図であ
り、コーティング（３）内にかつコーティング（３）を
通り抜ける多数の細孔（２）を有する製剤（１）のコー
ティング（３）を示すものである。点線（４）で示され
る１種以上の有効剤と波状の線（５）で示されるヒドロ
ゲルとの混合物（６）は周囲のコーティング（３）内に
含まれる。

第３図は、取り巻いているコーティング（３）内に２つ
の層（６および７）を有する、第１図に示す本発明の製
剤（１）とは別の具体例の断面図である。第３図は、第
１図のライン２−２に添った断面図であり、コーティン
グ（３）内にかつこれを通り抜ける多数の細孔を有する
製剤（１）のコーティング（３）を示している。コーテ
ィング（３）内には、点線（４）で示される１種以上の
有効剤と波状の線（５）で示されるヒドロゲルとの混合
物よりなる第１層（６）、および波状の線（８）で示さ
れるヒドロゲル（（５）と同じものでも異なるものでも
よい）よりなる第２層（５）がある。層（７）は、層
（６）に隣接し、これと接する領域を有する。

第４図は、製剤が球または実質的に球状の形をしてい
る、本発明の製剤（１）の別の具体例の軸に添った断面
図である。製剤（１）はコーティング（３）内にかつこ
れを通り抜ける多数の細孔（２）を有する。取り巻いて
いるコーティング（３）内には、点線（４）で示される
１種以上の有効剤と波状の線（５）で示されるヒドロゲ
ルとの混合物（６）がある。

第５図は、製剤（１）が球または実質的に球状の形であ
る、本発明の製剤（１）の別の具体例の軸に添った断面
図である。製剤（１）はコーティング（３）内にかつコ
ーティング（３）を通り抜ける多数の細孔（２）を有す
る。取り巻いているコーティング（３）内には、２つの
層（６および７）がある。最も外側の層（６）は、点線
（４）で示される１種以上の有効剤と波状の線（５）で
示されるヒドロゲルとの混合物（６）よりなり、最も内
側の層（７）は、ヒドロゲル（５）と同じかまたは異な
る波状の線（８）で示されるヒドロゲルよりなる。

第６図は、第１図のライン２−２に添った、第１図に示
す製剤（１）の別の具体例の断面図であり、この製剤
（１）は、取り巻いているコーティング（３）内に２つ
の層（６および７）を有する。コーティング（３）はコ
ーティング（３）内にかつこれを通り抜ける多数の細孔
（２）を有する。取り巻いているコーティング（３）内
には、点線（４）で示される１種以上の有効剤と波状の
線（５）で示されるヒドロゲルとの混合物よりなる最も
外側の層（６）、およびヒドロゲル（５）と同じかまた
は異なる波状の線（８）で示されるヒドロゲルよりなる
最も内側の層（７）がある。

本発明は、１種以上の有効剤を使用環境に徐放するため
の、ヒドロゲルを用いた製剤に関する。

本発明の製剤の様々な具体例で用いられるヒドロゲル
は、この技術分野で周知のものである。例えば、米国特
許第4,327,725号には様々なヒドロゲルおよびそれらの
製法が記載されている。ここで使用するヒドロゲルとい
う語は、水膨潤性重合体または２種以上のそのような重
合体の組み合わせを意味する。本発明の目的に適したそ
のようなヒドロゲルは、水または他の水性媒体と接触す
るとそのような水／媒体を吸収してある程度膨潤する重
合体物質よりなる。そのような吸収は可逆性または非可
逆性であり、これらは本発明の範囲に入る。本発明の製
剤に用いるのに適したヒドロゲルは、ポリエチレンオキ
シド（PEO）である。PEOは市販されており、様々な分子
量のものを得ることができる。例えば、8K、14K、100
K、400K、600K、1,000Kまたは5,000Kの分子量のPEOを得
ることができる。本発明の製剤に用いるPEOまたは他の
ヒドロゲルの個々の分子量は、コーティング内の細孔サ
イズおよび放出される有効剤または薬剤の放出速度によ
って変わる。

第３、５および６図に示すような２つの層を含む本発明
の製剤の具体例においては、各層のヒドロゲルは同じも
のでも異なるものでもよい。第３図の具体例では、層
（７）のヒドロゲル（８）は層（６）のヒドロゲル
（５）より分子量の大きいものであるのが好ましい。さ
らに好ましいのは、第３図のそのような具体例のヒドロ
ゲル（８）の実質的にどれもが細孔（２）を通って製剤
（１）から出ることができないほど、ヒドロゲル（８）
の分子量が十分に大きい場合である。しかしながら、PE
Oのような特定のヒドロゲルは、分子量の増加と共に粘
度が増加してしまうので、ヒドロゲル（５）および
（８）は、十分な膨潤性を提供するけれども製剤を破裂
させないものを選び、混合しなければならない。そのよ
うな製剤に適したヒドロゲル（５）および（８）は、こ
の技術分野に熟知した人々であれば本明細書の記載から
選ぶことができるはずである。

本発明の製剤の様々な具体例で用いるヒドロゲルは配合
物（例えば２種以上の重合体の配合物）であってもよ
い。限定されないが、例えば、異なる分子量のPEO重合
体の配合物よりなる異なるヒドロゲルを製造することが
でき、これらを本発明の製剤に用いることができる。こ
れらも本発明の範囲に入るものである。特定の有効剤に
対して、そのような配合物を調整して、薬剤の放出速度
を好ましいものにすることができる。

ヒドロゲルの他に、本発明の製剤には、ヒドロゲルの膨
潤圧に加えて、コロイド浸透圧をもたらす目的で、浸透
圧的に有効な溶質を任意に含めてもよい。浸透圧的に有
効な溶質の例は、無機および有機の塩、そして糖であ
る。そのような溶質からなる製剤の場合の好ましい組成
範囲は、浸透圧的に有効な溶質が０〜30重量％のもので
ある。もちろん、薬剤を動物に投与するために用いる本
発明の製剤の場合、溶質は薬学的に許容されるものでな
ければならない。

本発明の製剤は、ヒドロゲルの他に、任意に浸透圧的に
有効な溶質および１種以上の有効剤よりなる。本明細書
で使用する有効剤という語は、例えば動物に局所的また
は全身的効果をもたらす生理学的または薬物学的に活性
な物質を意味するが、これらに限定されない。動物とい
う語は、人間を含めた哺乳動物並びに他の動物を意味す
る。本発明の生理学的または薬物学的に活性な物質は、
水に可溶性である必要はない。実際、本発明の製剤の利
点は、そのような不溶性または一部不溶性の物質並びに
可溶性物質を、使用環境に徐々に放出することができる
ことである。

本発明の製剤に用いられる活性物質は、これらに限定さ
れないが、例えば末梢神経、アドレナリン性受容体、コ
リン性受容体、神経系、骨格筋、心臓血管平滑筋、血液
循環系、シナプシス部位、神経エフェクター接合部位、
内分泌およびホルモン系、免疫系、生殖系、オータコイ
ド系、消化および排泄系、オータコイドおよびヒスタミ
ン系の酵素阻害物質に作用する薬剤のような無機および
有機化合物である。これらの系に作用させるために放出
しうる薬剤は抗うつ薬、催眠薬、鎮静薬、精神賦活薬、
トランキライザー、抗けいれん薬、筋肉抗分泌弛緩薬、
抗パーキンソン症薬、鎮痛剤、抗炎症剤、局部麻酔剤、
筋肉収縮剤、抗生物質、抗菌剤、虫下し、抗マラリア
剤、ホルモン剤、避妊薬、ヒスタミン薬、抗ヒスタミン
薬、アドレナリン薬、利尿薬、抗かいせん薬、しらみ駆
除剤、駆虫剤、抗腫瘍薬、低血糖薬、電解質、ビタミ
ン、診断薬および心臓血管薬等である。また、そのよう
な活性物質には上記の薬のプロドラッグも含まれる。こ
のような薬またはプロドラッグは、これらの薬学的に許
容される塩のような様々な形にしうる。しかしながら、
本発明の製剤に特有な利点は、本発明の製剤が上記の薬
またはプロドラックのような有効剤を徐放するために、
このような薬剤が水に可溶性である必要がないことであ
る。本発明の範囲内には、１種以上の有効剤を含有する
製剤も入る。

本発明の製剤は、２種以上の薬を同時に放出するという
点で特に有利である。薬を放出する速度は主に、ヒドロ
ゲルの押し出し度によって制御され、混合した薬の溶解
度とは相対的に無関係である。従って、２種以上の混合
した薬剤は、それらの製剤中への配合量によって決まる
絶対的な速度で放出される。例えば、高血圧を治療する
場合、本発明の製剤は、プラゾシンのようなα−遮断薬
およびポリチアジドのような利尿薬を一様な量で同時に
放出するのに用いることができる。かぜの症状の治療の
場合、本発明の製剤は、プソイドエフェドリン塩酸塩の
ようなうっ血除去薬とクロルフェニルアミンマレエート
のような抗ヒスタミン薬との組合せを放出するのに使用
することができる。せき／かぜの症状の治療の場合、３
種以上の薬を本発明の製剤から徐放することができる。
例えば、鎮痛剤、うっ血除去薬、抗ヒスタミン薬および
鎮咳薬の組合せを放出することができる。この技術分野
に熟知した人々には、本発明が、広範囲な組合せの薬の
徐放および持続放出に使用することができることは理解
されるであろう。

本発明の有効剤はまた、使用環境に徐放するのに好まし
いおよび／または有益な他の物質を含有する。そのよう
な物質の例は、肥料、殺藻薬、反応触媒および酵素であ
るが、これらに限定されない。

本発明はまた、１種以上の有効剤（４）とヒドロゲル
（５）との混合物を取り囲むコーティング（３）また
は、２つの層を含むこれらの具体例の場合は、２層（６
および７）間の接触領域以外のこれらの層を取り囲むコ
ーティング（３）よりなる。コーティング（３）は、水
を透過する少なくとも１種の重合体よりなるが、重要な
ことに、かつ多くの従来の製剤とは対照的に、このコー
ティングは半透過性である必要はない。従って、コーテ
ィング（３）は、低分子量化合物を自由に透過すること
ができるものである。コーティング（３）用のそのよう
な重合体の例は、酢酸セルロース、エチルセルロース、
シリコーンゴム、硝酸セルロース、ポリビニルアルコー
ル、酢酸酪酸セルロース、コハク酸セルロース、ラウリ
ン酸セルロース、パルミチン酸セルロース、等である
が、これらに限定されない。例えば、適したコーティン
グは、平均分子量40Kまたは60Kの酢酸セルロースで得ら
れる。また、本発明の製剤のコーティング（３）に適し
たものは、放出期間中、著しく分解しない（すなわち、
壊れたり破裂しない）生分解性重合体である。そのよう
な生分解性重合体の例は、ポリ乳酸、ポリグリコール酸
およびポリ（ラクタイド−混合グリコライド）である。
コーティング（３）用の好ましい重合体は酢酸セルロー
スである。

コーティング（３）はまた、本発明の製剤を使用環境に
置いた際、溶解しそしてコーティング（３）内にかつこ
れを貫く多数の細孔（２）を形成する１種以上の細孔形
成物よりなる。

上述のように、細孔形成物は、コーティング（３）内に
かつこれを貫く細孔（２）を形成するために、単独でま
たは組合せて使用することができる。細孔形成物または
複数の細孔形成物のコーティング重合体に対する割合
は、用いる細孔形成物の選択と同様に、変更することが
できる。そのような変更を行うことは、この技術分野に
熟知した人々には容易なことであり、有効剤の溶解度、
薬剤の粒度、ヒドロゲルの分子量および好ましい放出速
度のようなファクターによって決まる。コーティング
（３）内にかつこれを貫く細孔（２）を形成する働きを
する細孔形成物の例は、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、燐酸カリウム、等のような無機塩である。他の有効
な細孔形成物はある種の粒状有機化合物およびこれらの
塩、例えばグルコース、サッカロース、ラクトース、コ
ハク酸、コハク酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、等であ
る。別の有効な細孔形成物は水溶性重合体、例えばポリ
エチレングリコール（PEG）、メチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース（HPC）、ポリエチレンオキシド（PEO）、等
である。しかしながら、そのような細孔形成重合体は本
発明のコーティング形成重合体と混合したときに、相分
離したコーティングを形成する能力を有するものでなけ
ればならない。すなわち、細孔形成重合体およびコーテ
ィング重合体は完全に相溶性のものではないものであ
る。粒状有機化合物およびそれらの塩のような細孔形成
物と無機塩および／または水溶性重合体との組合せを使
用することができ、このことは本発明の範囲内に入る。
同様に、無機塩を水溶性重合体と共に本発明の製剤の細
孔形成物として用いることができる。動物の有効剤を投
与するために本発明の製剤を使用する場合、用いる細孔
形成物は薬学的に許容されるものでなければならない。

本発明の製剤を使用環境に置いたときに、１種以上の細
孔形成物を溶解させることによって、細孔（２）を形成
する他に、細孔（２）を予め形成しておいてもよい。そ
のような予備形成細孔は、この技術分野でよく知られた
方法、例えばコーティング（３）形成中のコーティング
（３）内でのガスの発生；腐食核トラッキング；レーザ
ー、音波または機械的孔あけ；あるいは放電によって形
成することができる。しかしながら、そのような細孔
は、上記のような細孔形成物を溶解することによって形
成するのが好ましい。

上記の細孔の他に、あるいはこれらの代わりに、コーテ
ィングは１つ以上の穴を有していてもよい。これらの穴
は製剤の１つの面上のコーティングのみを貫いていて
も、あるいは製剤全体を貫いていてもよい。しかしなが
ら、細孔の他にまたはこれらの代わりに１つ以上の穴を
コーティング内に有する第３図に示す２層からなる本発
明の製剤の具体例では、そのような穴は製剤全体を貫い
ているのではなく、有効剤よりなる層に隣接するコーテ
ィングのみを貫いているのが好ましい。そのような穴
は、機械的、音波またはレーザー孔あけのような、この
技術分野で公知の方法により作ることができる。

本発明の製剤の上記の成分の他に、他の一般的な薬学的
賦形剤を存在させてもよい。そのような賦形剤の例は、
微結晶性セルロースのような結合剤、ポリエチレングリ
コール−600のような可塑剤および燐酸ナトリウムのよ
うな緩衝液であるが、これらに限定されない。

本発明の製剤は様々な大きさおよび形で製造することが
できる。製剤の粒度および形は、一部、製剤を投与する
具体的な用途によって変わる。例えば、薬を経口投与す
る場合、本発明の製剤は錠剤またはカプセルの形にする
ことができ、好ましい投与量を含有するのに適した大き
さのものであり、かつ経口投与しうるものである。本発
明の製剤の他の形には、例えばちつ内および／または直
腸内投与に適した円筒形または円錐形の形、および目に
投薬する場合の凹面／凸面の形があるが、これらに制限
されない。

本発明の製剤はまた、水溶性の壁よりなるカプセルに入
れて投与することもできる。例えば、本発明の製剤は、
カプセルが溶けると製剤が使用環境内に放たれるような
ゼラチンカプセル内に、単独でまたは複数で含有させる
のに適した大きさに製造することができる。カプセル内
に含める製剤は様々な形のものでよいが、そのような製
剤に好ましい具体例は、球または実質的に球状のもので
ある。そのような製剤の厳密な数および大きさは、この
技術分野で周知の種々のファクターによって決まる。例
えば、使用環境、有効剤または薬剤、有効剤の量および
放出速度が、そのようなカプセルに含める製剤の大き
さ、形および数並びにカプセルの組成を決定する上で考
慮すべきファクターの全てである。

本発明の製剤の製造に用いられる実際の方法には様々な
ものがあるが、そのような好ましい方法の１つを以下に
記す。ヒドロゲル（５）として働く重合体を、この技術
分野で周知の標準の方法に従って、所定の割合で（例え
ば、重量％）１種以上の有効剤（４）および賦形剤およ
び／または浸透圧的に有効な溶質と混合する。使用割合
は使用する特定のヒドロゲル、特定の有効剤および目的
とする放出速度によってより多くしたりまたはより少な
くしたりする。しかしながら、一般に本発明の製剤は、
ヒドロゲル（５）と有効剤（４）と賦形剤および／また
は浸透圧的に有効な溶質との混合物（６）の全重量に基
づいて、約50〜約95重量％のヒドロゲルよりなる。ヒド
ロゲル（５）は、１種以上の重合体を含んでいてもよ
く、この場合全ての重合体を有効剤（４）および賦形剤
および／または浸透圧的に有効な溶質と次々にまたは同
時に配合する。任意にそして好ましくは、配合する前に
重合体を篩にかけて、好ましいメッシュカットにする。
好ましい製剤が第２図のような１層の配合混合物（６）
よりなる場合、得られる配合混合物（６）を、キリアン
LX−21回転錠剤成形機（キリアン・アンド・カンパニ
ー、ドイツ、コルン）のような従来の錠剤成形機を使用
して錠剤またはキャプレット（caplet）のような好まし
い形に成形する。

第３図に示すタイプのような２つの層（６および７）か
らなる本発明の製剤（１）は、一般的な２層錠剤成形機
を使用して一部変更した同様な方法で製造することがで
きる。１つの層は、１種以上のヒドロゲル重合体と１以
上の有効剤との混合物よりなる。他の層は、１種以上の
ヒドロゲル重合体、一般的には初めの層中の有効剤と混
合したヒドロゲル重合体より分子量が大きいもの、より
なる。

第４および５図のような球または実質的に球状の具体例
のものは、この技術分野で公知の様々な方法で製造する
ことができる。好ましい方法では、そのような具体例の
ものはこの技術分野で周知の方法に従って、フジ押し出
し機／球状化機（フジ・パウダル（Paudal）社、日本、
東京）を使用して製造される。同中心的に配置した具体
例のものが好ましい場合、ヒドロゲルコアービーズをま
ず製造する。次に、フロインド（Freund）CFグラニュレ
ーター（CF−360、フロインド・インダストリアル社、
日本、東京）またはグラット（Glatt）GPCGコーティン
グ装置（グラット・エアー・テクニーク、ニュージャー
ジー州、ラムジー）を使用して、これらのヒドロゲルビ
ーズに、ヒドロゲル／薬剤混合物を被覆してもよい。

成形機で好ましい形にした後、コーティング（３）を混
合物（６）の全表面、または互いに接していない層
（６）および（７）の表面、または第５図のような同中
心的具体例の最も外側の層（６）の外側の面に塗布す
る。また細孔形成物も含みうるコーティング（３）は、
混合物へまたは最も外側の層（６）または層（６）およ
び（７）へ、この技術分野で周知の標準的な方法により
塗布する。これらの製剤が球または実質的に球状ではな
い場合、そのようなコーティングは、例えばフロインド
モデルHCT−30ハイコーター（フロインド・インダスト
リアル社、日本、東京）を使用して吹き付けることによ
って塗布するのが好ましい。これらの製剤が球または実
質的に球状である場合、そのようなコーティングは、例
えば上記のようなフロインドCF−グラニュレーターまた
はグラットGPCGコーティング装置を使用して塗布するの
が好ましい。例として、酢酸セルロースをコーティング
に用いた場合、アセトン溶液（５％）またはアセトン／
メタノール（9:1）のような溶液として吹き付けること
ができる。アセトン／メタノール溶液からのそのような
酢酸セルロースコーティングはより不透明なコーティン
グ（３）となるが、本発明の製剤の作用への影響はほと
んどまたは全く見られない。塗布するコーティング
（３）の量を変えると、製剤の放出速度に影響を及ぼす
ことになるが、その量は一般に全製剤の約４〜50重量％
であり、細孔形成物を含むこれらのコーティング（３）
の場合は約６〜50％である。

多数の細孔（２）を細孔形成物の溶解以外の方法によっ
て形成したコーティング（３）を有する本発明の製剤
（１）の場合、コーティング（３）の好ましい量は約６
〜25重量％であり、さらに好ましい範囲は約８〜20重量
％である。そのようなコーティング（３）が細孔形成物
を含む場合、本発明の製剤（１）のコーティング（３）
の好ましい量は約８〜30重量％であり、さらに好ましい
範囲は約10〜25重量％である。

コーティング（３）が１種以上の細孔形成物を含有する
場合、細孔（２）は、製剤（１）を使用環境に置いた際
に、その場で形成される。もちろん、必ずしも有利では
ないが、そのような製剤の細孔（２）は、製剤をまず適
当な水性環境に置き、そしてその後細孔形成物が溶解ま
たは部分的に溶解した直後に使用環境に置くことによっ
て、予備形成してもよい。

コーティング（３）が細孔形成物を含有していない場
合、細孔（２）は、この技術分野で周知の他の方法によ
り、形成することができる。例えば、コーティング
（３）内の細孔（２）は、コーティング混合物を製剤に
塗布した後、コーティング（３）の形成中に、ガスを発
生させることによって形成することができる。コーティ
ング（３）に細孔（２）を作る他の方法には、腐食核ト
ラッキング、レーザー、音波または機械的細孔あけおよ
び放電の使用、等がある。さらに、細孔形成物を含まな
いコーティングでは、細孔は、内部膨潤性ヒドロゲルに
よって生じる内圧で膜の弱い部分が壊れることによって
使用環境内で形成される。

コーティング（３）に細孔（２）を作る上記の方法を組
合せたものを用いてもよく、これは本明細書の記載によ
りこの技術分野に熟知した人々が行い得る範囲内のこと
である。そのような製剤は本発明の範囲に入る。

コーティング（３）に細孔（２）を形成する細孔形成物
を用いる場合、製剤（１）が放出する有効剤または薬剤
に特に注意しなければならない。有効剤が可溶性である
なら、細孔サイズは、有効剤が不溶性のときのようには
限定されない。実際、本発明の製剤は、有効剤が可溶性
である場合、細孔サイズが0.1ミクロン未満であって
も、特定の薬剤を徐放する働きをする。しかしながら、
薬剤グリピザイド（glipizide）のような不溶性剤を放
出するのが好ましい場合、用いる細孔形成物は、溶解時
に薬剤の粒度よりも大きい直径の細孔（２）をコーティ
ング（３）内にかつこれを貫いて形成するものでなけれ
ばならない。例えば、選択されたメッシュカットのサッ
カロースを酢酸セルロースよりなる懸濁物に加えて用い
ると、サッカロースをその後溶解したとき、所定（すわ
わち、メッシュサイズ）の大きさの細孔（２）をもたら
すコーティング（３）を形成することができる。同様
に、市販のサッカロースビーズをこのように用いること
ができる。ある種の有効剤および／または使用環境の場
合、１種以上の細孔形成物を含有させるのが有利であっ
たりまたは好ましいかもしれない。例えば、コーティン
グ重合体、水溶性重合体およびサッカロースよりなるコ
ーティング混合物、例えば酢酸セルロース／ポリエチレ
ングリコール−600（1:1）と50％粒状サッカロースとの
混合物を用いるのが好ましい。細孔形成物またはこれら
の混合物並びにコーティング混合物中に用いるこれらの
量は、本明細書の記載から、この技術分野に熟知した人
々であれば容易に決定することができるはずである。

同様に、コーティング（３）内の細孔（２）を、細孔形
成物の溶解による以外の方法で形成する場合、製剤
（１）によって放出される有効剤の性質を考慮して、確
実に細孔（２）が上記のように十分な大きさの直径のも
のであるようにしなければならない。上記の方法によっ
て、様々な直径の細孔（２）を形成することは、この技
術分野に熟知した人々には周知のことである。

本発明の製剤が、コーティング（３）内にかつ製剤
（１）を貫く１つ以上の穴を有するものであるようにす
る場合、そのような製剤を上記のように被覆した後、機
械的、音波またはレーザー孔あけのような標準的な方法
でコーティングまたは製剤に好ましい数およびサイズの
穴をあける。

本発明の製剤の使用法には、経口投与により動物に適当
な製剤を投与する方法、あるいは適当な製剤を動物の体
腔に挿入する方法がある。本発明の製剤はまた、魚を入
れた水槽、土壌、水性化学および／または酵素反応系の
ような使用環境に薬剤を放出するのにも使用しうる。そ
のような場合、製剤は好ましい使用環境に置く。本発明
の製剤は、そのような使用環境が水性であるか、あるい
は製剤を水または他の水性媒体と接触させるものである
ことを必要とする。

次に実施例は、本発明の製剤を説明するものであり、本
発明の範囲は、詳しく例示したこれらの具体例に限定さ
れない。

実施例１ ドキサゾシン（Doxazosin）と20K分子量ポリエチレンオ
キシド（PEO−20K）とを2:98の割合で配合し、この配合
混合物を、13/32インチ標準凹型パンチを使用してカー
ヴァー（Carver）成形機内で２メートルトンにて２時間
プレスして、500mgの錠剤を得た。次に、錠剤に、酢酸
セルロース（2.2％）およびヒドロキシプロピルセルロ
ース（HPC）（2.2％）の9:1アセトン／メタノール溶液
を吹き付け塗りした。コーティング中の酢酸セルロース
対HPCの重量比は1:1であり、最終コーティングは全製剤
重量の12重量％であった。

実施例２ 実施例１の手順に従って錠剤をコーティングした。全製
剤重量の18.6重量％の量のコーティング混合物をコーテ
ィングした。

実施例３ 実施例１の手順に従って錠剤をコーティングした。全製
剤重量の23.8重量％の量のコーティング混合物をコーテ
ィングした。

実施例４ 500mgの錠剤を以下のように製造した。ポリエチレンオ
キシド（14K分子量）（PEO−14K）をドキサゾシンメシ
レートと、9:1の割合で配合し、実施例１のように500mg
の錠剤にプレスした。次に、錠剤に、酢酸セルロース
（2.2％）およびHPC（2.2％）の9:1アセトン／メタノー
ル溶液を吹き付け塗りした。コーティング中の酢酸セル
ロース対HPCの重量比は1:1であり、最終コーティングは
全製剤重量の13.1重量％であった。

実施例５ 実施例４の手順に従って錠剤を製造し、次に、酢酸セル
ロース（2.2％）およびHPC（4.3％）の8:2アセトン／メ
タノール溶液を吹き付け塗りした。コーティング中の酢
酸セルロース対HPCの重量比は2:3であり、最終コーティ
ングは全製剤重量の14重量％であった。

実施例６ 実施例４の手順に従って錠剤を製造し、次に、酢酸セル
ロース（1.5％）およびHPC（3.5％）の8:2アセトン／メ
タノール溶液を吹き付け塗りした。コーティング中の酢
酸セルロース対HPCの重量比は3:7であり、最終コーティ
ングは全製剤重量の13.1重量％であった。

実施例７ 8K分子量（PEO−8K）のPEOおよびドキサゾジンメシレー
ト（98:2）の配合物を製造し、13/32インチ標準凹型パ
ンチを使用してカーヴァー成形機内で２メートルトンに
て２時間プレスして、500mgの錠剤を得た。次に、錠剤
に、酢酸セルロース（３％）およびPEO−8K（３％）の
9:1アセトン／メタノール溶液を吹き付け塗りした。コ
ーティング中の酢酸セルロース対PEO−8Kの重量比は1:1
であり、最終コーティングは全製剤重量の12.7重量％で
あった。

実施例８ ポリエチレンオキシゾ（8K分子量）（PEO−8K）および
ドキサゾシンメシレート（9:1）の配合物を製造し、13/
32インチ標準凹型パンチを使用してカーヴァー成形機内
で２メートルトンにて２時間プレスして、500mgの錠剤
を得た。次に、錠剤に、酢酸セルロース（3.5％）およ
びポリエチレングリコール（分子量600）（PEG−600）
（1.5％）の9:1アセトン／メタノール溶液を吹き付け塗
りした。コーティング中の酢酸セルロース対PEG−600の
重量比は7:3であり、最終コーティングは全製剤重量の1
2.5重量％であった。

実施例９ 実施例８の手順に従って錠剤を製造し、次に、酢酸セル
ロース（3.0％）およびPEG−600（2.0％）の9:1アセト
ン／メタノール溶液を吹き付け塗りした。コーティング
中の酢酸セルロース対HPCの重量比は3:2であり、最終コ
ーティングは全製剤重量の12.9重量％であった。

実施例10 実施例８の手順に従って錠剤を製造し、次に、酢酸セル
ロース（2.5％）およびPEG−600（2.5％）の9:1アセト
ン／メタノール溶液を吹き付け塗りした。コーティング
中の酢酸セルロース対HPCの重量比は1:1であり、最終コ
ーティングは全製剤重量の13.5重量％であった。

実施例11 100K分子量ポリエチレンオキシド（PEO−100K）および
不溶性薬剤であるグリピザイド（95:5）の配合物の製造
し、マネスティ（Manesty）タイプ−F3錠剤成形機（マ
ネスティ・マシーンズ社、イギリス、リバプール）を使
用して500mgと錠剤にプレスした。錠剤に、酢酸セルロ
ース（2.5％）およびPEG−600（2.5％）のアセトン溶液
にサッカロース（50/60メッシュ）を懸濁させたものを
吹き付け塗りした。コーティング中の酢酸セルロース対
PEG−600対サッカロースの重量比は1:1:2であった。最
終コーティングは全製剤重量の13.7重量％であった。

実施例12 実施例11の手順に従って錠剤を製造し、次に、酢酸セル
ロース（４％）およびPEG−600（１％）のアセトン溶液
にサッカロース（30/40メッシュ）を懸濁させたものを
吹き付け塗りした。コーティング中の酢酸セルロース対
PEG−600対サッカロースの重量比は4:1:5であった。最
終コーティングは全製剤重量の11.8重量％であった。

実施例13 実施例１〜12の製剤の場合の放出速度を以下の手順に従
って測定した。

ドキサゾシンを含有するこれらの製剤の場合、放出媒体
として1000mlの水を含むUSP溶解装置の個々の溜めに試
験製剤を入れた。製剤の入った溜めを100rpmで撹拌し、
放出媒体のアリコートを時間によって取り出した。246n
mにおけるUV吸光度を測定することによって、アリコー
トをドキサゾシンについて分析した。

グリピザイドを含有するこれらの製剤の場合、放出媒体
として1000mlの酵素を含まないUSP類似腸液（Simulated
Intestinal Fluid、略号SIF）を含む、USP溶解装置の
個々の溜めに試験製剤を入れた。製剤の入った溜めの10
0rpmで撹拌し、放出媒体のアリコートを時間によって取
り出した。275nmにおけるUV吸光度を測定することによ
って、アリコートをグリピザイドについて分析した。

上記の分析手順を用いて、実施例１〜12の製剤を、有効
剤の放出について分析した。そのデータを以下の表に示
す。

上記の表Ｉは、ドキサゾシンの放出を、実施例１、２お
よび３の製剤から時間によって放出された百分率として
示すものである。データから、放出速度は製剤に塗布し
たコーティング（３）の量によって変えることができる
ことが分かる。実施例１、２および３の製剤の場合、コ
ーティングの量が増加するにつれて、放出速度が減少し
た。

上記の表IIは、ドキサゾシンの放出を、実施例４、５お
よび６の製剤から時間によってドキサゾジンが放出され
た百分率として示すものである。データから、放出速度
はコーティング（３）中に含まれる細孔形成物の量、従
って細孔（２）の量によって変えることができることが
分かる。実施例４、５および６の製剤では、コーティン
グ中の細孔形成物（すなわち、ヒドロキシプロピルセル
ロース）の量が増加するにつれて、放出速度が増加し
た。

以下の表IIIは、ドキサゾシンの放出速度を、実施例７
の製剤について、時間によってドキサゾシンが放出され
た百分率として示すものである。

上記の表IVは、ドキサゾシンの放出を、実施例８、９お
よび10の製剤から時間によってドキサゾシンが放出され
た百分率として示すものである。コーティング（３）中
のPEG−600の量が増加するにつれて、放出速度が増加し
た。ドキサゾシンを放出させた後、実施例８、９および
10の製剤を走査電子顕微鏡で調べたところ、コーティン
グ内に検出下限の0.1ミクロンの細孔を存在させること
は不可能であることが分かった。従って、0.1ミクロン
を越える粒度のドキサゾシンはこれらの製剤から溶液中
に出ていった。しかしながら、製剤はドキサゾシンを時
間によって徐放するとができ、さらに、放出速度はPEG
−600の量によって制御することができる。もちろん、
実施例８、９および10の製剤の場合、有効剤が水に可溶
性であるか、あるいは非常に小さい粒度（0.1ミクロン
未満）のものでなければならないという限定がある。

上記の表Ｖを、不溶性薬剤であるグリピザイドの放出
を、実施例11および12の製剤から時間によって放出され
た百分率として示すものである。グリピザイドを放出さ
せた後、実施例11および12の製剤を走査電子顕微鏡で調
べたところ、粒状サッカロースの溶解時に形成された24
5ミクロンを越える細孔がコーティング内に存在すると
が分かった。

実施例14 ２メートルトンにて２秒間カーヴァー成形機を用いて、
重量比76:20:4のPEO−100、塩化ナトリウムおよびグリ
ピザイドよりなる粉末配合物から、錠剤（500mg）を製
造した。これらの錠剤に、酢酸セルロース（2.5重量
％）およびPEG−600（2.5重量％）のアセトン溶液にサ
ッカロース（60/80メッシュを懸濁させたものを吹き付
け塗りした。酢酸セルロース対PEG−600対サッカロース
の重量比は1:1:2であった。最終コーティングレベルは
最終コーティング錠剤重量の16重量％であった。実施例
13のように、試験管内においてph8.7の0.004Mトリス中
へこれらの錠剤からグリピザイドを放出させ、そして50
容量％の0.05M燐酸ナトリウム（pH7.5）および50容量％
のメタノールよりなる移動相を用い、3.9mmx15cmノヴァ
パックC₁₈カラム（ウォーター・アソシエイツ社、マサ
チューセッツ州、ミルフォード）を使用してHPLCにより
グリピザイドを分析した。流速は1.0ml/分であり、227n
mでグリピザイドを検出した。以下の表VIの試験管内に
おける放出速度論的分布は、これらの錠剤からグリピザ
イドが制御放出されることを示している。

【図面の簡単な説明】

第１〜６図は本発明の製剤の具体例を示すものである。 第１図は、錠剤の形をした本発明の製剤（１）の１つの
具体例の透視図である。 第２図は、第１図に示す製剤（１）のライン２−２に添
った断面図である。 第３図は、第１図に示す製剤（１）のライン２−２に添
った製剤（１）の別の具体例の断面図であり、製剤
（１）の周りのコーティング（３）内に２つの層（６お
よび７）を有している。 第４図は、本発明の製剤（１）の別の具体例の軸に添っ
た断面図であり、製剤（１）は球または実質的に球状の
形をしている。 第５図は、本発明の製剤（１）の別の具体例の軸に添っ
た断面図であり、製剤（１）は、球または実質的に球状
の形をしており、そして製剤（１）の周りを囲んでいる
コーティング（３）内に２つの層（６および７）を有し
ている。 第６図は、第１図に示す製剤（１）の別の具体例の断面
図であり、製剤（１）のライン２−２に添った断面図で
あり、これは製剤（１）の周りを囲んでいるコーティン
グ（３）内に２つの層（６および７）を有している。 １……製剤、２……細孔、３……コーティング、４……
有効剤、５……ヒドロゲル

Claims (33)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ａ） １種以上の有効剤とヒドロゲルとか
   らなる混合物および ｂ） 上記混合物を取り巻く、多数の細孔を有するコー
   ティング、 よりなる除放性素剤を、水溶性のカプセルに収納してな
   る除放製剤。
2. 【請求項２】有効剤が薬剤であり、ヒドロゲルがポリエ
   チレンオキシドであり、コーティングが酢酸セルロース
   である、請求項１に記載の除放製剤。
3. 【請求項３】混合物がさらに浸透圧的に有効な溶質を含
   む、請求項１または２に記載の除放製剤。
4. 【請求項４】コーティングがさらに少なくとも１つの穴
   を有する、請求項１〜３のいずれか１項記載の除放製
   剤。
5. 【請求項５】ａ） １種以上の有効剤とヒドロゲルとか
   らなる混合物；および ｂ） 上記混合物を取り巻き、かつ重合体および１種以
   上の細孔形成物からなるコーティング、 よりなる除放性素剤を、水溶性のカプセルに収納してな
   る、除放製剤。
6. 【請求項６】有効剤が薬剤であり、ヒドロゲルがポリエ
   チレンオキシドであり、コーティング重合体が酢酸セル
   ロースである、請求項５に記載の除放製剤。
7. 【請求項７】細孔形成物が１種以上の水溶性重合体であ
   る、請求項５または６に記載の除放製剤。
8. 【請求項８】水溶性重合体がヒドロキシプロピルセルロ
   ース、ポリエチレングリコールおよびポリエチレンオキ
   シドからなる群から選択される、請求項７に記載の除放
   製剤。
9. 【請求項９】細孔形成物が１種以上の水溶性重合体およ
   び１種以上の無機塩である、請求項５または６記載の除
   放製剤。
10. 【請求項１０】細孔形成物が１種以上の水溶性重合体お
    よび１種以上の水溶性粒状有機化合物およびそれらの塩
    である、請求項５または６記載の除放製剤。
11. 【請求項１１】水溶性重合体がポリエチレングリコール
    −600であり、水溶性粒状有機化合物がサッカロースで
    ある、請求項10記載の除放製剤。
12. 【請求項１２】細孔形成物が１種以上の無機塩または１
    種以上の水溶性粒状有機化合物およびそれらの塩であ
    る、請求項５または６記載の除放製剤。
13. 【請求項１３】混合物がさらに浸透圧的に有効な溶質を
    含む、請求項５〜12のいずれか１項記載の除放製剤。
14. 【請求項１４】コーティングがさらに少なくとも１つの
    穴を含んでいる、請求項５〜13のいずれか１項記載の除
    放製剤。
15. 【請求項１５】ａ） １種以上の有効剤とヒドロゲルと
    の混合物よりなる第１層、 ｂ） 第１層に隣接し、かつ第１層と接している領域か
    らなる、ヒドロゲルよりなる第２層、そして ｃ） 第１層と第２層とが接している領域以外のこれら
    の層を取り囲む、第１層に隣接した少なくとも１つの穴
    を含むコーティング、 よりなる除放性素剤を水溶性のカプセルに収納してなる
    除放製剤。
16. 【請求項１６】第１層または第２層がさらに浸透圧的に
    有効な溶質を含む、請求項15記載の除放製剤。
17. 【請求項１７】第１層および第２層がそれぞれさらに浸
    透圧的に有効な溶質を含む、請求項15記載の除放製剤。
18. 【請求項１８】コーティングがさらに多数の細孔を有す
    る、請求項15〜17のいずれか１項記載の除放製剤。
19. 【請求項１９】少なくとも１つの穴を有するコーティン
    グが、重合体および１種の以上の細孔形成物よりなる、
    請求項15〜18のいずれか１項記載の除放製剤。
20. 【請求項２０】ａ） １種以上の有効剤とヒドロゲルと
    の混合物よりなる第１層、 ｂ） 第１層に隣接し、かつ第１層と接している領域か
    らなる、ヒドロゲルよりなる第２層、そして ｃ） 重合体および１種以上の細孔形成物よりなり、第
    １層と第２層とが接している領域以外のこれらの層を取
    り囲むコーティング、 よりなる除放性素剤を水溶性のカプセルに収納してなる
    除放製剤。
21. 【請求項２１】第１層または第２層がさらに浸透圧的に
    有効な溶質を含む、請求項20記載の除放製剤。
22. 【請求項２２】第１層および第２層がそれぞれさらに浸
    透圧的に有効な溶質を含む、請求項20記載の除放製剤。
23. 【請求項２３】ａ） ヒドロゲルよりなる最も内側の
    層、 ｂ） 最も内側の層に隣接しかつこれを取り巻く、１種
    以上の有効剤とヒドロゲルとの混合物よりなる最も外側
    の層、および ｃ） 最も外側の層を取り巻く、多数の細孔を有するコ
    ーティング、 よりなる除放性素剤を水溶性のカプセルに収納してなる
    除放製剤。
24. 【請求項２４】最も内側の層または最も外側の層がさら
    に浸透圧的に有効な溶質を含む、請求項23記載の除放製
    剤。
25. 【請求項２５】最も内側の層および最も外側の層がそれ
    ぞれさらに浸透圧的に有効な溶質を含む、請求項23記載
    の除放製剤。
26. 【請求項２６】ａ） ヒドロゲルよりなる最も内側の
    層、 ｂ） 最も内側の層に隣接しかつこれを取り巻く、１種
    以上の有効剤とヒドロゲルとの混合物よりなる最も外側
    の層、および ｃ） 最も外側の層を取り巻く、重合体および１種以上
    の細孔形成物よりなるコーティング、 よりなる除放性素剤を水溶性のカプセルに収納してなる
    除放製剤。
27. 【請求項２７】最も内側の層または最も外側の層がさら
    に浸透圧的に有効な溶質より成る、請求項26記載の除放
    製剤。
28. 【請求項２８】最も内側の層および最も外側の層がそれ
    ぞれさらに浸透圧的に有効な溶質より成る、請求項26記
    載の除放製剤。
29. 【請求項２９】ａ） 一種以上の有効剤とヒドロゲルと
    からなる混合物、 ｂ） 混合物を取り巻く少なくとも１つの穴を有するコ
    ーティング、 よりなる除放性素剤を水溶性のカプセルに収納してなる
    除放製剤。
30. 【請求項３０】混合物がさらに浸透圧的に有効な溶質を
    含む、請求項29記載の除放製剤。
31. 【請求項３１】ａ） １種以上の有効剤とヒドロゲルと
    の混合物よりなる第１層、 ｂ） 第１層に隣接し、かつ第１層と接している領域か
    らなる、ヒドロゲルよりなる第２層、そして ｃ） 第１層と第２層とが接している領域以外のこれら
    の層を取り囲む、多数の細孔を有するコーティング、 よりなる除放性素剤を水溶性のカプセルに収納してなる
    除放製剤。
32. 【請求項３２】第１層または第２層がさらに浸透圧的に
    有効な溶質を含む、請求項31記載の除放製剤。
33. 【請求項３３】第１層および第２層がそれぞれさらに浸
    透圧的に有効な溶質を含む、請求項31記載の除放製剤。