JPH069670A - ホスホン酸ジエステル誘導体 - Google Patents
ホスホン酸ジエステル誘導体Info
- Publication number
- JPH069670A JPH069670A JP3328493A JP3328493A JPH069670A JP H069670 A JPH069670 A JP H069670A JP 3328493 A JP3328493 A JP 3328493A JP 3328493 A JP3328493 A JP 3328493A JP H069670 A JPH069670 A JP H069670A
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- phosphonic acid
- acid diester
- lower alkyl
- diester derivative
- Prior art date
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】本発明は、一般式
【化１】
〔式中Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって水素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン
原子を、Ｒ3 は低級アルキル基を、ＸはＣＨ基又は窒素
原子を、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ示す。〕で表
わされるホスホン酸ジエステル誘導体を提供する。 【効果】本発明誘導体は、優れた脂質低下作用を有し、
高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高リン
脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種の疾患（高脂質血
症）の治療及び予防に有効である。
アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン
原子を、Ｒ3 は低級アルキル基を、ＸはＣＨ基又は窒素
原子を、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ示す。〕で表
わされるホスホン酸ジエステル誘導体を提供する。 【効果】本発明誘導体は、優れた脂質低下作用を有し、
高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、高リン
脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種の疾患（高脂質血
症）の治療及び予防に有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なホスホン酸ジエス
テル誘導体に関する。
テル誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明のホスホン酸ジエステル誘導体は
文献未載の新規化合物である。
文献未載の新規化合物である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は後記するよう
に医薬品として有用な化合物の提供を目的とする。
に医薬品として有用な化合物の提供を目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明によれば下記一般
式（１）で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体が提
供される。
式（１）で表わされるホスホン酸ジエステル誘導体が提
供される。
【０００５】
【化２】
【０００６】〔式中Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって水
素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基
又はハロゲン原子を、Ｒ3 は低級アルキル基を、ＸはＣ
Ｈ基又は窒素原子を、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ
示す。〕 上記一般式において用いられる各基は、より具体的には
それぞれ次の通りである。即ち、低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル基等の直鎖又は分枝鎖状低級アルキル基を例示でき
る。低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。低級アル
キレン基としては、例えばメチレン、エチレン、メチル
メチレン、１−メチルエチレン、トリメチレン、２−メ
チルプロピレン、テトラメチレン基等を例示できる。ま
たハロゲン原子には、弗素原子、塩素原子、臭素原子、
沃素原子が包含される。
素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基
又はハロゲン原子を、Ｒ3 は低級アルキル基を、ＸはＣ
Ｈ基又は窒素原子を、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ
示す。〕 上記一般式において用いられる各基は、より具体的には
それぞれ次の通りである。即ち、低級アルキル基として
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル基等の直鎖又は分枝鎖状低級アルキル基を例示でき
る。低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ基等を例示できる。低級アル
キレン基としては、例えばメチレン、エチレン、メチル
メチレン、１−メチルエチレン、トリメチレン、２−メ
チルプロピレン、テトラメチレン基等を例示できる。ま
たハロゲン原子には、弗素原子、塩素原子、臭素原子、
沃素原子が包含される。
【０００７】上記一般式（１）で表わされる本発明誘導
体は、優れた脂質低下作用を有し、例えば高脂質血症治
療剤として、高コレステロール血症、高トリグリセリド
血症、高リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種の疾
患（高脂質血症）の治療及び予防に有効である。
体は、優れた脂質低下作用を有し、例えば高脂質血症治
療剤として、高コレステロール血症、高トリグリセリド
血症、高リン脂質血症、高遊離脂肪酸血症等の各種の疾
患（高脂質血症）の治療及び予防に有効である。
【０００８】本発明誘導体（１）は、各種の方法により
製造することができる。その具体例を下記反応工程式に
示す。
製造することができる。その具体例を下記反応工程式に
示す。
【０００９】
【化３】
【００１０】〔式中Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＡは前記に同
じ、Ｙはハロゲン原子を示す。〕 上記反応工程式−１に示す方法によれば、化合物（２）
と化合物（３）とを不活性溶媒中、脱酸剤の存在下で反
応させることにより、目的の本発明化合物を得ることが
できる。上記不活性溶媒としては、通常のもの、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香
族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃
至環状エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、ア
セトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類等を使用できる。脱酸剤としては、例え
ばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−
メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン等の第３級アミン類を好ましく使用できる。上記反
応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進行する
が、通常０℃〜室温付近の温度条件下で、０．５〜１０
時間を要して実施されるのがよい。また必要に応じて、
上記反応により得られる生成物を更に上記と同様の不活
性溶媒中でと同様の脱酸剤の存在下に、クロロギ酸メチ
ル、クロロギ酸エチル等のハロギ酸エステル及び無水酢
酸、無水プロピオン酸等の酸無水物を用いて追加処理す
ることもできる。この追加処理は通常０℃〜室温付近で
０．５〜１０時間程度で行ない得る。化合物（２）に対
する化合物（３）の使用量は、上記追加処理を行なわな
い場合は２〜２．２倍モル量程度とするのがよく、追加
処理を行なう場合は等モル量〜少過剰量程度とし、また
ハロギ酸エステル等を等モル量〜少過剰量程度用いるの
がよい。脱酸剤の使用量は、上記いずれの場合も化合物
（２）に対して２倍モル量〜過剰量とするのがよい。
じ、Ｙはハロゲン原子を示す。〕 上記反応工程式−１に示す方法によれば、化合物（２）
と化合物（３）とを不活性溶媒中、脱酸剤の存在下で反
応させることにより、目的の本発明化合物を得ることが
できる。上記不活性溶媒としては、通常のもの、例えば
ベンゼン、トルエン、キシレン、石油エーテル等の芳香
族乃至脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン等の鎖状乃
至環状エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、ア
セトフェノン等のケトン類、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類等を使用できる。脱酸剤としては、例え
ばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−
メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン等の第３級アミン類を好ましく使用できる。上記反
応は、冷却下、室温下及び加熱下のいずれでも進行する
が、通常０℃〜室温付近の温度条件下で、０．５〜１０
時間を要して実施されるのがよい。また必要に応じて、
上記反応により得られる生成物を更に上記と同様の不活
性溶媒中でと同様の脱酸剤の存在下に、クロロギ酸メチ
ル、クロロギ酸エチル等のハロギ酸エステル及び無水酢
酸、無水プロピオン酸等の酸無水物を用いて追加処理す
ることもできる。この追加処理は通常０℃〜室温付近で
０．５〜１０時間程度で行ない得る。化合物（２）に対
する化合物（３）の使用量は、上記追加処理を行なわな
い場合は２〜２．２倍モル量程度とするのがよく、追加
処理を行なう場合は等モル量〜少過剰量程度とし、また
ハロギ酸エステル等を等モル量〜少過剰量程度用いるの
がよい。脱酸剤の使用量は、上記いずれの場合も化合物
（２）に対して２倍モル量〜過剰量とするのがよい。
【００１１】上記反応工程式に示す方法により得られる
目的化合物（１）は、通常の分離手段により容易に単離
精製できる。該手段としては、例えば吸着クロマトグラ
フィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒
抽出、再結晶等を例示できる。
目的化合物（１）は、通常の分離手段により容易に単離
精製できる。該手段としては、例えば吸着クロマトグラ
フィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒
抽出、再結晶等を例示できる。
【００１２】
【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため本発
明化合物の製造例を実施例として挙げる。
明化合物の製造例を実施例として挙げる。
【００１３】
【実施例１】ジエチル ４−（６−メチル−４Ｈ−３，
１−ベンゾオキサジン−４−オン−２−イル）ベンジル
ホスホナートの製造 ５−メチルアントラニル酸１．５１ｇとピリジン１０ｍ
ｌとを乾燥ジクロロメタン３０ｍｌに溶解させ、氷冷攪
拌下この混合物に４−〔（ジエトキシホスホリル）メチ
ル〕ベンゾイル クロライド５．８１ｇの乾燥ジクロロ
メタン１０ｍｌ溶液をゆっくり滴下した。室温で１０時
間攪拌後、反応混合物中に１０％炭酸水素ナトリウム水
溶液３０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を１０％塩酸水溶液３０ｍｌ及び水３０ｍｌで
順次洗浄した後、芒硝上で乾燥し、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝８０：１で溶出）に付して精製した。
これをベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶して標記化合
物の無色結晶２．０ｇを得た。
１−ベンゾオキサジン−４−オン−２−イル）ベンジル
ホスホナートの製造 ５−メチルアントラニル酸１．５１ｇとピリジン１０ｍ
ｌとを乾燥ジクロロメタン３０ｍｌに溶解させ、氷冷攪
拌下この混合物に４−〔（ジエトキシホスホリル）メチ
ル〕ベンゾイル クロライド５．８１ｇの乾燥ジクロロ
メタン１０ｍｌ溶液をゆっくり滴下した。室温で１０時
間攪拌後、反応混合物中に１０％炭酸水素ナトリウム水
溶液３０ｍｌを加え、クロロホルムで抽出した。クロロ
ホルム層を１０％塩酸水溶液３０ｍｌ及び水３０ｍｌで
順次洗浄した後、芒硝上で乾燥し、溶媒を留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム：メタノール＝８０：１で溶出）に付して精製した。
これをベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶して標記化合
物の無色結晶２．０ｇを得た。
【００１４】融点＝１６８〜１６９℃。
【００１５】
【実施例２〜６】実施例１と同様にして、後記第１表に
示す各化合物を得た。
示す各化合物を得た。
【００１６】第１表には各化合物の構造及び物性を示
す。尚、該表には前記実施例１の化合物をも併せ示す。
す。尚、該表には前記実施例１の化合物をも併せ示す。
【００１７】
【実施例７】ジエチル ４−（７−クロロ−４Ｈ−３，
１−ベンゾオキサジン−４−オン−２−イル）ベンジル
ホスホナートの製造 ４−クロロアントラニル酸３．４３ｇとピリジン１５ｍ
ｌとを乾燥ジクロロメタン３０ｍｌに溶解させ、氷冷攪
拌下この混合物に４−〔（ジエトキシホスホリル）メチ
ル〕ベンゾイル クロライド５．８１ｇの乾燥ジクロロ
メタン１０ｍｌ溶液をゆっくり滴下した。室温で２時間
攪拌後、反応混合物中に氷冷攪拌下にクロロギ酸エチル
２．３０ｇの乾燥ジクロロメタン１０ｍｌ溶液をゆっく
りと滴下し、室温で３時間攪拌した。かくして得られた
反応混合物中に１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍ
ｌを加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
１０％塩酸水溶液３０ｍｌ及び水３０ｍｌで順次洗浄し
た後、芒硝上で乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチ
ル＝１：１で溶出）に付して精製した。これを酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンより再結晶して標記化合物の無色結晶
２．０ｇを得た。
１−ベンゾオキサジン−４−オン−２−イル）ベンジル
ホスホナートの製造 ４−クロロアントラニル酸３．４３ｇとピリジン１５ｍ
ｌとを乾燥ジクロロメタン３０ｍｌに溶解させ、氷冷攪
拌下この混合物に４−〔（ジエトキシホスホリル）メチ
ル〕ベンゾイル クロライド５．８１ｇの乾燥ジクロロ
メタン１０ｍｌ溶液をゆっくり滴下した。室温で２時間
攪拌後、反応混合物中に氷冷攪拌下にクロロギ酸エチル
２．３０ｇの乾燥ジクロロメタン１０ｍｌ溶液をゆっく
りと滴下し、室温で３時間攪拌した。かくして得られた
反応混合物中に１０％炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍ
ｌを加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を
１０％塩酸水溶液３０ｍｌ及び水３０ｍｌで順次洗浄し
た後、芒硝上で乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチ
ル＝１：１で溶出）に付して精製した。これを酢酸エチ
ル−ｎ−ヘキサンより再結晶して標記化合物の無色結晶
２．０ｇを得た。
【００１８】融点＝１７６．５〜１７８．５℃。
【００１９】
【実施例８】実施例７と同様にして下記第１表に示す化
合物を得た。このものの構造及び物性を第１表に示す。
合物を得た。このものの構造及び物性を第１表に示す。
【００２０】
【表１】
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中Ｒ1 及びＲ2 は同一又は異なって水素原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基又はハロゲン
原子を、Ｒ3 は低級アルキル基を、ＸはＣＨ基又は窒素
原子を、Ａは低級アルキレン基をそれぞれ示す。〕で表
わされるホスホン酸ジエステル誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3328493A JP2869608B2 (ja) | 1992-04-28 | 1993-02-23 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11011692 | 1992-04-28 | ||
| JP4-110116 | 1992-04-28 | ||
| JP3328493A JP2869608B2 (ja) | 1992-04-28 | 1993-02-23 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH069670A true JPH069670A (ja) | 1994-01-18 |
| JP2869608B2 JP2869608B2 (ja) | 1999-03-10 |
Family
ID=26371961
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3328493A Expired - Fee Related JP2869608B2 (ja) | 1992-04-28 | 1993-02-23 | ホスホン酸ジエステル誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2869608B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995006051A1 (fr) * | 1993-08-20 | 1995-03-02 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Derive de diester phosphonique |
| CN108484670A (zh) * | 2018-05-18 | 2018-09-04 | 西北师范大学 | 一种含磷苯并恶嗪酮类化合物的合成方法 |
-
1993
- 1993-02-23 JP JP3328493A patent/JP2869608B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995006051A1 (fr) * | 1993-08-20 | 1995-03-02 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Derive de diester phosphonique |
| US5527786A (en) * | 1993-08-20 | 1996-06-18 | Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. | Phosphonic diester derivatives |
| CN108484670A (zh) * | 2018-05-18 | 2018-09-04 | 西北师范大学 | 一种含磷苯并恶嗪酮类化合物的合成方法 |
| CN108484670B (zh) * | 2018-05-18 | 2020-11-24 | 西北师范大学 | 一种含磷苯并恶嗪酮类化合物的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2869608B2 (ja) | 1999-03-10 |
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