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JPH0696542B2 - 眼用保存製剤およびその製法 - Google Patents

眼用保存製剤およびその製法

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JPH0696542B2
JPH0696542B2 JP63227343A JP22734388A JPH0696542B2 JP H0696542 B2 JPH0696542 B2 JP H0696542B2 JP 63227343 A JP63227343 A JP 63227343A JP 22734388 A JP22734388 A JP 22734388A JP H0696542 B2 JPH0696542 B2 JP H0696542B2
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JP
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ophthalmic
nsaid
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JP63227343A
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チャーン‐チー・ロジャー・フー
デボラ・エム・リドゲイト
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SYNTEX(U.S.A.)INCORPORATED
Original Assignee
SYNTEX(U.S.A.)INCORPORATED
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Publication date
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Application filed by SYNTEX(U.S.A.)INCORPORATED filed Critical SYNTEX(U.S.A.)INCORPORATED
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Publication of JPH0696542B2 publication Critical patent/JPH0696542B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の背景］ （産業上の利用分野） この発明は、改良された眼用製剤、特に抗炎症剤用眼用
製剤、および特にカルボキシル（−COOH）基含有薬剤、
特に非ステロイド系抗炎症剤（「NSAID」）の眼用製剤
における改良された保存系に関する。
またこの発明は、特に緑内障、包嚢斑状浮腫、ブドウ膜
炎、糖尿病性網膜症および結膜炎、または眼の手術もし
くは眼の負傷が原因の外傷を含む、炎症プロセスが原因
であるか、これと関連しているかまたはこれに伴う疾患
の処置におけるこれらの製剤の使用方法に関する。
（先行技術） 眼病の処置におけるNSAID、特にピロロピロール類の一
般的用途は米国特許第4454151号に初めて開示された
が、その中でNSAID化合物（例えば米国特許第4089969
号、第4232038号、第4087539号および第4097579号記載
の化合物）の例としては、NaH2PO4・H2O、Na2HPO4・H2O、Na
Cl、塩化ベンザルコニウム（「BAC」）および滅菌水を
用いた製剤が挙げられている。上記特許第4454151号に
記載された製剤はよく効いたが、NSAIDおよびBAC間に不
溶性錯体が形成することが判った。これらの製剤は混濁
するかまたは不透明状態となったため、商業適用におけ
る貯蔵寿命に望まれる安定性を満足させるものではなか
った。妥当な最低貯蔵寿命（すなわち、溶液が透明な状
態を維持し、かつその薬理活性を保持している期間）は
少なくとも約１年間であり、これは失効した貯蔵品をあ
まり頻繁に取り替える必要が無く、しかも製剤の包装、
輸送および貯蔵に充分な時間を示す。この発明の溶液は
少なくとも１年の貯蔵寿命を示した。すなわち、この発
明は特許第4454151号記載の製剤における改良を包含す
る。
一般に、眼用製剤は、活性化合物および様々な眼科的に
許容し得る賦形剤を溶液、軟膏、懸濁液等の形態で含有
する。賦形剤は、それが目に刺激を与えず、その活性成
分が血液−水分障壁を貫通および／または様々な目の基
礎構造を通って拡散し、それが薬理学的活性を示す部位
に達するものであれば眼科的に許容され得る。賦形剤
は、等張化剤、保存剤、界面活性剤、緩衝系、キレート
剤、増粘剤および他の安定剤を含み得る。眼用製剤は無
菌状態であることを要し、複合的な投与方式を意図する
場合は有効な抗菌剤により保存されねばならない。
眼用溶液における保存剤としては、有機水銀化合物
（例、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェ
ニル水銀）が広く使用されてきた。しかしながら、これ
らの化合物は、潜在的な水銀毒性および低い化学安定性
故に不適格である。第４級アンモニウム化合物である塩
化ベンザルコニウムは眼用溶液に広く使用され、好まし
い保存剤であると考えられている。しかしながら、BAC
は、溶液を混濁または不透明状態にする原因の不溶性錯
体をアニオン性薬剤（例、サリチル酸系または硝酸系
等）と形成するため、一般的に両者は不適合性であると
考えられている。アニオン性薬剤および塩化ベンザルコ
ニウム間の前記錯体は、アニオン性薬剤の医薬活性を低
下させ得る。
多くのNSAID（例、ケトロラク、インドメタシン、フル
ルビプロフェンおよびジクロフェナク）は、それらの包
嚢斑状浮腫の抑制能力を含む抗炎症剤としての活性故に
眼科用として開発されつつある。
過去において、−COOH基を含む他の眼用薬剤を用いた場
合と同様、眼用NSAID抗炎症溶液も、第４級アンモニウ
ム化合物、例えばBACと不適合性を示すことが判った。
この不適合性は、−COOH基が第４級アンモニウム化合物
と錯体を形成することにより、保存剤の機能発揮におけ
る有効性を抑え、活性成分の活性を低下させ得るという
事実によるものである。インドメタシン眼用製剤が調製
されたが、これらは溶液ではなく懸濁液である。オクフ
ェン眼用溶液、眼用として食品医薬品局（FDA）により
承認されたNSAID（フルルビプロフェン）は、その保存
系としてチメロサール（EDTAと）を混入している。米国
特許第4454151号には、ケトロラク、塩化ベンザルコニ
ウム（保存剤として）およびポリソルベート80を用いた
眼用製剤の開示があるが、短期間のうちにこの溶液は混
濁した不透明状態になった。
保存剤としてBACを用い、眼用薬剤、特にNSAIDを含み、
−COOH基に関してこれまでより長い貯蔵寿命を有し、安
定性が高く澄んだ抗菌有効眼用製剤の提供が依然として
要望されている。
［発明の要旨］ このたび、第４級アンモニウム保存剤を含み、安定性が
高く澄んだ抗菌有効性のカルボキシル基含有薬剤、例え
ばNSAID含有眼用製剤の製造され得ることが発見され
た。これらの溶液は改善された貯蔵寿命を有し、長い期
間に亙って混濁したり不透明状態にはならない。
この発明の一態様において、これらの組成物は、眼科有
効量のNSAID、第４級アンモニウム保存剤および非イオ
ン性界面活性剤として安定化量のエトキシル化オクチル
フェノールを全て水性賦形剤中に含有する。
別の態様は、眼科有効量のNSAID、第４級アンモニウム
保存剤および非イオン性界面活性剤として安定化量のエ
トキシル化オクチルフェノールを含有する眼用組成物に
関する。
別の態様は、眼科有効量のNSAID、保存剤として塩化ベ
ンザルコニウムおよび非イオン性界面活性剤として安定
化量のエトキシル化オクチルフェノールを含有する眼用
組成物に関する。
別の態様は、眼科有効量のNSAID、保存剤として塩化ベ
ンザルコニウムおよび非イオン性界面活性剤として安定
化量のオクトキシノール40を含有する眼用組成物に関す
る。
別の態様は、眼科有効量のケトロラクまたはその異性
体、エステルまたは医薬的に許容し得る塩、保存剤とし
て塩化ベンザルコニウムおよび非イオン性界面活性剤と
して安定化量のオクトキシノール40を含有する眼用組成
物に関する。
またこの発明の別の態様は、この発明による眼用医薬製
剤を用いたほ乳類における眼病の処置方法を提供する。
これらの眼病としては、特に緑内障、包嚢斑状浮腫、ブ
ドウ膜炎、糖尿病性網膜症および結膜炎、または眼の手
術もしくは眼の負傷が原因の外傷を含めて、炎症プロセ
スが原因であるか、これと関連しているかまたはこれに
伴う疾患がある。
［好ましい具体例の詳細な記載］ （定義） この明細書で使用されている「NSAID」の語は、眼科的
に許容し得る非ステロイド系抗炎症剤を包含する。NSAI
Dには、例えばカルボキシル基を含有する薬剤であるフ
ルルビプロフェン、ケトロラク、ジクロフェナク、イン
ドメタシンおよびそれらの異性体、エステル類および医
薬的に許容し得る塩類が含まれる。
この明細書で使用されている「とする量（q.s.）」の語
は、所定の目的の達成、例えば溶液を所望の容量にする
（すなわち100％）のに充分な量を加えることを意味す
る。
この明細書で使用されている、「処置」または「処置す
る」の語は、 （ｉ）病気の予防、すなわち病気の臨床微候を発現させ
ないこと、 （ii）病気の阻止、すなわち臨床微候の発現を阻止する
こと、および／または （iii）病気の軽減、すなわち臨床微候の緩解を起こす
こと を含む、ほ乳類における病気の処置を全て包含する。
この明細書で使用されている「有効量」の語は、処置さ
れている病状に対して処置を施すのに充分な用量を意味
する。これは患者、病気および実施されている処置によ
り異なる。
この明細書で使用されている「抗菌有効の」の語は、米
国薬局方抗菌性テストに対する抵抗能力を意味する。
この明細書で使用されている「界面活性剤」の語は、非
イオン性界面活性剤、好ましくは後記エトキシル化オク
チルフェノール化合物を包含する。
この明細書で使用されている「第４級アンモニウム保存
剤」の語は、例えば後記の第４級アンモニウム化合物を
包含する。
この明細書で使用されている「安定（させる）」の語
は、製剤をその最少限の妥当な貯蔵寿命、例えば少なく
とも１年間澄んだ抗菌有効状態を保つことを意味する。
（製剤） この発明の製剤は、眼科処置有効量のNSAID活性成分、
第４級アンモニウム保存剤、非イオン性界面活性剤とし
て安定化量のエトキシル化オクチルフェノールを含み、
所望により他の賦形剤、例えばキレート剤、等張化剤、
緩衝系、増粘剤および他の安定剤を含んでいてもよい。
眼用溶液および懸濁液は、一般的に油性賦形剤ではなく
水性賦形剤を含有する。眼用製剤は無菌状態であること
を要し、複合的な投与方式を意図する場合は、それらの
最少限妥当な貯蔵寿命、例えば少なくとも１年、好まし
くは２〜３年またはそれ以上の期間抗菌有効状態でなく
てはならない。この発明の製剤で使用されている成分
は、一般的に市販されているか、または当業界の熟練者
に容易に理解される方法により製造され得る。
眼用医薬製剤は、一般的に有効量、例えば0.001％〜10
％（重量／容量）、好ましくは0.002〜５％（重量／容
量）、最も好ましくは0.005〜１％（重量／容量）の活
性成分（例、この発明のNSAID）を含有する。活性成分
の量は、特定の製剤およびその対象となる病状により異
なる。溶質の濃度合計は、可能ならば生成した溶液が涙
液と一緒になって等張状態となり（ただし、これは絶対
的に必要な訳ではない）、pHが６〜８の範囲となる濃度
であることを要する。
この発明の製剤は、次の大体の範囲内で上記成分を含む
溶液として製造される。
成 分 量 活性成分 0.001％〜10.0％（重量／容量） 保存剤 0.001％〜1.0％（重量／容量） 界面活性剤 0.001％〜1.0％（重量／容量） 他の賦形剤 ０％〜10.0％（重量／容量）および 精製水 100％とする量。
所望による他の賦形剤、例えばキレート剤および等張化
剤も、次の大体の比率で使用される。
成 分 量 キレート剤 0.01％〜1.0％（重量／容量） 等張化剤 涙液との等張状態を達成する量、 および 1N-NaOHま たは1N-HClpHを６〜８に調節する量。
好ましい眼用NSAID溶液では、成分を下記比率で合わせ
る。
成 分 量 NSAID 0.002％〜5.0％（重量／容量） BAC（50％水溶液） 0.002％〜1.0％（重量／容量） オクトキシノール 40（70％水溶液） 0.001％〜1.0％（重量／容量） EDTA Na2 0.01％〜1.0％（重量／容量） NaCl 涙液との等張状態とする量 1N-NaOHま たは1N-HCl pHを7.4±0.4に調節す る量、および 精製水 100％とする量。
別の好ましい眼用NSAID溶液では、成分を下記比率で合
わせる。
成 分 量 NSAID 0.005％〜1.0％（重量／容量） BAC（50％水溶液） 0.002％〜1.0％（重量／容量） オクトキシノール 40（70％水溶液） 0.001％〜1.0％（重量／容量） EDTA Na2 0.01％〜1.0％（重量／容量） NaCl 涙液との等張状態とする量 1N-NaOHま たは1N-HCl pHを7.4±0.4に調節す る量、および 精製水 100％とする量。
さらに好ましい眼用NSAID溶液では、成分を下記比率で
合わせる。
成 分 量 NSAID 0.50％（重量／容量） BAC（50％水溶液） 0.02％（重量／容量） オクトキシノール 40（70％水溶液） 0.01％（重量／容量） EDTA Na2 0.10％（重量／容量） NaCl 涙液との等張状態とする量 1N-NaOHま たは1N-HCl pHを7.4±0.4に調節す る量、および 精製水 100％とする量。
この発明は、主として、第４級アンモニウム化合物と錯
体を形成し得る、カルボキシル基を有し眼科的に許容し
得る薬剤（それらの異性体、エステル類および医薬的に
許容し得る塩類を含む）、特にNSAID類を活性成分とし
て含有する製剤に関する。
この発明の実践において有用なNSAID類には、例えばケ
トロラク（および米国特許第4454151号（ウォーターバ
リー、1984年６月12日付、この直接関係のある部分を引
用して説明の一部とする）において眼科的に有効である
と記載された他の化合物）、インドメタシン、フルルビ
プロフェンナトリウムおよびジクロフェナク並びにそれ
らの異性体、エステル類および医薬的に許容し得る塩類
がある。
この発明の製剤において有用な保存剤には、第４級アン
モニウム化合物、例えばセチルトリメチルアンモニウム
ブロミド、セチルピリジニウムクロリドおよび塩化ベン
ザルコニウム、好ましくは塩化ベンザルコニウムが含ま
れる。
この発明の製剤において有用な非イオン性界面活性剤
は、好ましくはエトキシル化オクチルフェノール化合
物、例えばオクチルフェノキシポリ（エチレンオキシ）
エタノール類、さらに好ましくはエチレンオキシド対オ
クチルフェノールのモル比を示す数字の接尾辞を伴う
（この比は３〜40である）、イゲパル・シー・エー（Ig
epal CA）の商標名で販売されている同族列の界面活性
剤である。例としては、オクトキシノール９、オクトキ
シノール12、オクトキシノール13およびオクトキシノー
ル40があり、最も好ましくはオクトキシノール40であ
り、イゲパル・シー・エー897（オクトキシノール40の7
0％水溶液）の商標名でジー・エー・エフにより製造販
売されている。
所望による賦形剤の中で、この発明の製剤において有用
なキレート剤には、８−ヒドロキシキノリンスルフェー
ト、くえん酸および好ましくはエチレンジアミン四酢酸
ジナトリウムがある。ある条件下において、キレート剤
はまた、本質的な金属イオンを微生物に対して利用不可
能にする能力故に、抗菌効果を向上させ得る。
この発明の製剤において所望により有用となり得る緩衝
系は、例えばくえん酸、ほう酸または燐酸に基づくもの
である。
この発明の製剤において所望により有用となり得る等張
化剤には、デキストロース、塩化カリウムおよび／また
は塩化ナトリウム、好ましくは塩化ナトリウムがある。
この発明の製剤において所望により有用となり得る増粘
剤には、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピル
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウムおよびヒドロキシエチルセルロースがある。
この発明の製剤において有用な他の所望による賦形剤に
は、使用されるカルボキシル基を含有する薬剤、例えば
NSAIDにより異なるが、安定剤、例えば酸化防止剤、例
えばメタ重硫酸ナトリウムおよびアスコルビン酸があ
る。
これらの製剤は、溶質（例、NSAID、保存剤、界面活性
剤、キレート剤および緩衝系）を適量の水に溶かし、pH
を約６〜８、好ましくは6.8〜8.0および最も好ましくは
7.4に調節し、追加の水により最終容量を100％に調節
し、当業界において公知の適当な方法を用いて調製物を
滅菌することにより製造される。
この発明の保存系を含む眼用製剤は、かかる製品に関し
て少なくとも最少限妥当な貯蔵寿命の期間、物理的に安
定し（すなわち、澄んだ状態を維持する）、機能的に安
定している（すなわち、抗菌的に有効な状態を維持す
る）ことが判った。
（好ましい製剤） この発明の好ましい保存系は、第４級アンモニウム保存
剤および安定化量の非イオン性界面活性剤を含む。
この発明の好ましい眼用製剤は、眼科処置有効量のNSAI
D活性成分および抗菌有効量の好ましい上記保存系を含
む。
この発明の好ましい保存剤は塩化ベンザルコニウムであ
る。
この発明の好ましい界面活性剤は、特に保存剤として塩
化ベンザルコニウムと合わせる場合、オクトキシノール
40である。
この発明の好ましいキレート剤は、特に保存剤として塩
化ベンザルコニウムおよび非イオン性界面活性剤として
オクトキシノール40と合わせる場合、エチレンジアミン
四酢酸ジナトリウムである。
この発明の好ましい眼用溶液は、NSAID、塩化ベンザル
コニウム、オクトキシノール40およびエチレンジアミン
四酢酸ジナトリウムを含有する。
好ましい眼用NSAID溶液の場合、成分を下記の割合で合
わせる。
成 分 量 NSAID 0.002％〜5.0％（重量／容量） BAC（50％水溶液） 0.002％〜1.0％（重量／容量） オクトキシノール 40（70％水溶液） 0.001％〜1.0％（重量／容量） EDTA Na2 0.01％〜1.0％（重量／容量） NaCl 涙液との等張状態とする量 1N-NaOHま たは1N-HCl pHを7.4±0.4に調節す る量、および 精製水 100％とする量。
別の好ましい眼用NSAID溶液では、成分を下記比率で合
わせる。
成 分 量 NSAID 0.005％〜1.0％（重量／容量） BAC（50％水溶液） 0.002％〜1.0％（重量／容量） オクトキシノール 40（70％水溶液） 0.001％〜1.0％（重量／容量） EDTA Na2 0.01％〜1.0％（重量／容量） NaCl 涙液との等張状態とする量 1N-NaOHま たは1N-HCl pHを7.4±0.4に調節す る量、および 精製水 100％とする量。
好ましい眼用NSAID溶液では、成分を下記比率で合わせ
る。
成 分 量 NSAID 0.50％（重量／容量） BAC（50％水溶液） 0.02％（重量／容量） オクトキシノール 40（70％水溶液） 0.01％（重量／容量） EDTA Na2 0.10％（重量／容量） NaCl 涙液との等張状態とする量 1N-NaOHま たは1N-HCl pHを7.4±0.4に調節す る量、および 精製水 100％を達成する量。
最も好ましいのは、上記製剤による眼用溶液においてNS
AIDがケトロラク・トロメタミンまたははその異性体で
ある場合である。
（用途および投与） この発明は、カルボキシル基を含有する薬剤、例えばNS
AID眼用製剤およびほ乳類における眼病の有用な処置方
法に関する。これらの病気は、特に緑内障、包嚢斑状浮
腫、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜症および結膜炎または眼
の手術もしくは眼の負傷が原因の外傷を含む炎症プロセ
スが原因であるか、これと関連しているかまたはこれに
伴う病気である。
この発明の方法は、治療および予防の両方を包含する。
例えば手術前または手術直後、すなわち炎症が現れる前
にこの方法を適用すると、炎症の発現が予防される。上
記眼病を患っている目に直接適用すると、既に発現した
炎症プロセスが抑制される。
一般的に眼用製剤は、局所適用眼用溶液、懸濁液もしく
は軟膏の、まぶたへの局所適用または眼球およびまぶた
間の空間（盲嚢）への点眼、または結膜下注射により投
与される。
勿論、用量レベルは、点眼液の濃度、患者の状態および
処置に対する応答の個々の大きさにより異なる。しかし
ながら、一般的な用量範囲は、１日当たり活性成分の0.
5％溶液約２〜10滴であり得る。
眼用製剤、それらの製法および投与に関しては、「レミ
ントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシーズ」
（Remington′s Pharmaceutical Sciences）、第15版、
1489-1504頁（1975年）にさらに詳しく記載されてい
る。
（試験） 最初の製造時および一定期間後（例、２年後）の両時点
における物理的安定性、化学的安定性および保存効力に
関して眼用製剤、例えばこの発明による溶液の定型的試
験を行う。目において耐容性良好であると判明すれば、
それらは一般的に安全で臨床的に許容し得るものと考え
られる。
一定期間経過後の溶液の観察により物理的安定性を測定
する。許容限度内で、その外見（例、色および透明さ）
に変化が無くpHを一定に維持しておれば、その溶液を物
理的に安定していると見なす。化学的安定性について
は、一定期間後その活性成分および賦形剤に変化は無い
かを確かめる溶液の常用化学分析を行う。
微生物を用いて溶液を攻撃し、微生物がその中で生き残
っているか否かを測定することによる、米国薬局方大要
に記載された手順に従い保存効力を試験する。
［実施例］ 以下、当業界の熟練者によるこの発明のさらに明確な理
解およびその実践を可能にすべく実施例の記載を行う。
それらはこの発明の範囲に対する限定ではなく、単にそ
の実例および代表例に過ぎないものと考えるべきであ
る。
実施例１ この実施例では、NSAIDケトロラク・トロメタミンを含
有する代表的な眼科投与用医薬製剤の製造を説明する。
成 分 量 ケトロラク・トロメタミン 0.50％（重量／容量） BAC（50％水溶液） 0.02％（重量／容量） オクトキシノール 40（70％水溶液） 0.01％（重量／容量） EDTA Na2 0.10％（重量／容量） NaCl 0.79％（重量／容量） 上記成分を混合し、それらが溶解するまで精製水を加
え、pHを7.4±0.4に調節し、残量として100％容量とす
るのに充分な量の精製水を加える。次に溶液を滅菌す
る。
他のNSAID類またはそれらの異性体、塩類もしくはエス
テル類、例えば上記化合物もこの実施例の製剤の製造に
おける活性化合物として使用され得る。
実施例２ この実施例では、NSAIDケトロラク・トロメタミンを含
有する代表的な眼科投与用医薬製剤の製造を説明する。
成 分 量 ケトロラク・トロメタミン 0.50％（重量／容量） BAC（50％水溶液） 0.02％（重量／容量） オクトキシノール 40（70％水溶液） 0.02％（重量／容量） EDTA Na2 0.20％（重量／容量） NaCl 0.79％（重量／容量） 上記成分を混合し、それらが溶解するまで精製水を加
え、pHを7.4±0.4に調節し、残量として100％容量とす
るのに充分な量の精製水を加える。次に溶液を滅菌す
る。
他のNSAID類またはそれらの異性体、塩類もしくはエス
テル類、例えば上記化合物もこの実施例の製剤の製造に
おける活性化合物として使用され得る。
実施例３ この実施例では、NSAIDケトロラク・トロメタミンを含
有する代表的な眼科投与用医薬製剤の製造を説明する。
成 分 量 ケトロラク・トロメタミン 0.10％（重量／容量） BAC（50％水溶液） 0.004％（重量／容量） オクトキシノール 40（70％水溶液） 0.004％（重量／容量） EDTA Na2 0.05％（重量／容量） NaCl 0.88％（重量／容量） 上記成分を混合し、それらが溶解するまで精製水を加
え、pHを7.4±0.4に調節し、残量として100％容量とす
るのに充分な量の精製水を加える。次に溶液を滅菌す
る。
他のNSAID類またはそれらの異性体、塩類もしくはエス
テル類、例えば上記化合物もこの実施例の製剤の製造に
おける活性化合物として使用され得る。
実施例４ この実施例では、NSAIDフルルビプロフェン・ナトリウ
ムを含有する代表的な眼科投与用医薬製剤の製造を説明
する。
成 分 量 フルルビプロフェン ・ナトリウム 0.03％（重量／容量） BAC（50％水溶液） 0.02％（重量／容量） オクトキシノール 40（70％水溶液） 0.01％（重量／容量） EDTA Na2 0.10％（重量／容量） NaCl 0.90％（重量／容量） 上記成分を混合し、それらが溶解するまで精製水を加
え、pHを7.4±0.4に調節し、残量として100％容量とす
るのに充分な量の精製水を加える。次に溶液を滅菌す
る。
他の眼用薬剤およびNSAID類、例えば上記化合物もこの
実施例の製剤の製造における活性化合物として使用され
得る。
実施例５ 下表に示す濃度で透明な製剤を調製し、それらを滅菌し
た容器に密閉し、１箇月後および５箇月後に溶液の透明
さを観察することにより、この発明の製剤の物理的安定
性を測定する。この方法において透明な状態を維持する
溶液は安定性があると考えられる。
上記方法に従いこの発明の製剤を試験すると、安定して
いることが判明した。この発明の非イオン性界面活性剤
以外の界面活性剤を用いた製剤は透明な状態を維持せ
ず、安定していなかった。
ケトロラク−塩化ベンザルコニウム錯体を溶解し、長い
期間に亙って物理的に透明な溶液を維持する能力につい
て３種の界面活性剤を評価した。試験された３種の界面
活性剤は、オクトキシノール40、ポリソルベート80（ト
ウィーン80）およびミルジ（Myrj）52であった。２種の
濃度の各界面活性剤を眼用製剤に混入し、後日目で観察
するためこれらを様々な温度の場所に置いた。
５箇月後、オクトキシノール40界面活性剤が他の２種の
界面活性剤よりも優れていることは明らかであった。５
箇月目、トウィーン80およびミルジ52は室温で貯蔵され
た場合に混濁を呈した。混濁の存在は、ケトロラク部分
および塩化ベンザルコニウム間の沈澱形成を溶解し得な
いことを示唆した。
眼用製剤に関する別の試験では２年間の貯蔵寿命が示さ
れた。沈澱形成および混濁はこの製剤の場合問題にはな
らない。保存有効性は２年間の貯蔵寿命を通して維持さ
れる。
実施例６ 例えば前記実施例に従って製剤を製造し、それらを米国
薬局方の抗微生物攻撃法に付すことにより、この発明の
保存有効性を測定する。
上記方法に従い試験すると、この発明の製剤は保存有効
性を示す。
実施例７ この臨床効果試験の目的は、白内障摘出および眼内レン
ズ内植後の炎症の低減化における対照溶液とケトロラク
の効果および安全性の比較であった。全患者において処
置開始後１日目に眼内レンズ内植を用いて被膜外白内障
摘出を行った。
手術前（手術の３週間以内）並びに第１週（手術後第１
〜３日）、第２週（手術後第４〜12日）および第３週
（手術後第15〜27日）の間眼科検診を実施した。炎症と
関連した徴候および症状に特に注意した。無し、軽度、
中程度または重度の尺度に基づいて評価した目に関する
特徴は、まぶたの浮腫、角膜浮腫、結膜充血、毛様体紅
潮並びに前室における細胞およびフレア（flare）の存
在であった。
「蛍光測光法」：前部セグメント炎症（すなわち、虹彩
炎、毛様体炎、虹彩毛様体炎）は、定義によると血液−
水障壁の破裂である。炎症が存在する場合、慎重なスリ
ット・ランプ検査により目の前室内の細胞およびフレア
が示される。細胞およびフレアの臨床的等級付けは前部
セグメント炎症の程度の尺度であるが、これらの観察の
一致した等級付けは専門家でさえ難しい。
目の蛍光測光法は、血液−水障壁が血管内細胞および蛋
白質流体（観察された細胞およびフレアを説明する）並
びにまた血管内フルオレ（ス）セインに対しても透過性
になるという事実に基づく。さらに、前室内のフルオレ
セインの出現は、細胞およびフレアの概略的観察よりも
感度の高い血液−水障壁の崩壊のしるしであり、一貫し
て定量化可能である。これらの理由により、この試験用
に設計されたソフトウェア修正により完成したフルロル
トロン（商標）マスター（コヒーレント、サニーベー
ル、カリフォルニア）を使用した。フルオレセインの経
口投与後、蛍光測光計を用いて前室におけるフルオレセ
インの濃度を測定することにより水障壁の完全さを測定
した。
ウィルコクソン・ランク・サム・テストまたは患者の２
つの目の間のフルオレセイン濃度におけるパーセンテー
ジ差を計算（下式による）することによる順位変換デー
タの分散量分析（ANOVA）を用いて蛍光測光計によるデ
ータを分析した。
パーセント差＝［（手術した目のフルオレセイン濃度−
手術しなかった目のフルオレセイン濃度）／手術しなか
った目のフルオレセイン濃度］×100。
この計算により、フルオレセイン投与のタイミングおよ
び濃度における患者間の変動は全て許容され、補正され
る。
129名の患者に対してケトロラクまたは賦形剤による21
日間の処置を開始した。この試験において、使用したケ
トロラク製剤は上記実施例１で説明したものである。第
１週目の間は118患者および第２週目の間は110患者に対
して眼科検診および蛍光測光法により術後炎症について
評価した。第３週目の間は眼科検診のみで83患者を評価
した。蛍光測光法により測定すると（ｐ＝0.019）、第
２週目でケトロラクは賦形剤よりも著しく高い抗炎症活
性を呈する。基準線で両目間のフルオレセイン濃度差が
40％を越えた患者を排除すると、第２週目の間にｐ値は
0.06に上昇した。さらに、賦形剤処置患者の場合、スリ
ット・ランプ検査においてケトロラク処置患者の場合よ
りもひどい目の炎症、例えばまぶたの浮腫（ｐ＝0.00
1）、結膜充血（ｐ＝0.001）およびデスメー膜しゅうへ
き（folds）（ｐ＝0.002）が観察された。最後に、賦形
剤処置群ではケトロラク処置群よりも著しく苦痛の訴え
が多く（ｐ＝0.01）、また目の炎症（しゅう明、虹彩
炎、結膜充血）に伴うひどい苦痛の訴えがあった。
要約すると蛍光測光法、常用のスリット・ランプ検査、
患者における不利な事象の減少および緩和、および炎症
抑制のための追加のコルチコステロイド療法の必要頻度
により定量化したところ、術後炎症処置においてケトロ
ラク溶液は賦形剤よりも著しく優れていることが判っ
た。
実施例８ これは、アレルギー性結膜炎の兆候および症状の軽減に
おけるケトロラク0.5％眼用溶液の効力を評価するため
の賦形剤との二重盲検平行比較試験であった。同じpHお
よび張性を有するケトロラク0.5％溶液または賦形剤溶
液を７日間１日４回アレルギー性結膜炎患者（結膜切屑
における好酸球の存在および非存在状態での目のかゆ
み）の目に点眼した。
アレルギー性結膜炎患者30名がこの試験に参加した。試
験開始後、患者は基線、週の中頃および最後の１週の検
査について研究者に報告した。これらの臨検毎に、患者
は眼科検診（視覚の鋭敏さ、スリット・ランプ生物顕微
鏡法を用いた表面的な目の検査、眼圧測定および非拡大
検眼鏡検査）を受けた。
患者は全て試験を完了した。賦形剤により処置した患者
には不利な事象または毒性は観察されなかったが、一度
刺すような痛みがケトロラク0.5％眼用溶液からは報告
された。ケトロラク処置は賦形剤の場合と比べて遊離好
酸性か粒の減少を伴った（ｐ＝0.025、フィッシャー精
密テスト。両側検定）。
この試験の結果は、アレルギー性結膜炎の処置において
７日間１日４回ケトロラク0.5％眼用溶液を適用する
と、賦形剤の場合と比べて好酸性か粒が減少することを
示す。
実施例９ この試験は、26名の健康な対象においてケトロラク0.5
％眼用溶液およびその賦形剤の耐容性を評価するために
設計された二重盲検対比較試験であった。溶液を21日間
１日３回点眼した。処置前並びに第３、10、17、24（処
置終了の２日後）および45日（処置終了の23日後）目に
完全な眼科検診を行った。症状（焼けつくような痛み、
刺すような痛み、かゆみ、かゆみによるかき傷、しゅう
明）または徴候（催涙、眼やに、結膜血管拡張、粘膜浮
腫、角膜炎、フルオレセイン染色、ローズ・ベンガル染
色）における統計的有為差はケトロラクおよび賦形剤間
に認められなかった。
実施例10 5mg/mlのケトロラク・トロメタミンを含有する眼用製剤
を６羽のニュージーランド・アルビノ兎の両眼に合計12
回投与として半時間毎に0.1ml/眼の用量で投与した。こ
の製剤は保存系として塩化ベンザルコニウムを含んだ。
さらに２つの動物群をそれぞれ食塩水および賦形剤対照
群として用いた。
最終投与後および投与後第１、２、３および６日目に両
眼を検査した。結果は、ケトロラク・トロメタミン投与
により目の刺激または毒性は生じないことを示した。
この発明についてその実施態様と共に記載したが、この
発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、様々
な変形が為され得、均等内容と置き換えられ得ることは
当業界の熟練者には自明の理と言える。さらに、多くの
修正を行うことにより、特定の状況、材料、物質の組
成、処理方法、処理段階（複数も可）がこの発明の目
的、精神および範囲に適用され得る。かかる修正も全て
明細書に記載された特許請求の範囲内に含まれるものと
する。
この発明によって可能となる事項を挙げると次の通りで
ある。
（１）眼科処置有効量のNSAID（非ステロイド系抗炎症
剤）、第４級アンモニウム保存剤、安定量の非イオン性
エトキシル化オクチルフェノール界面活性剤および水性
賦形剤を含んで成る眼用NSAID製剤。
（２）第４級アンモニウム保存剤が塩化ベンザルコニウ
ムである、１記載の眼用NSAID製剤。
（３）非イオン性エトキシル化オクチルフェノール界面
活性剤が、エチレンオキシド対オクチルフェノールのモ
ル比が3:1〜40:1であるオクチルフェノキシポリ（エチ
レンオキシ）エタノールである、１記載の眼用NSAID製
剤。
（４）非イオン性エトキシル化オクチルフェノール界面
活性剤がオクトキシノール40である、３記載の眼用NSAI
D製剤。
（５）エチレンジアミン四酢酸ジナトリウムを含有す
る、４記載の眼用NSAID製剤。
（６）NSAIDが、ケトロラク、インドメタシン、フルル
ビプロフェンおよびジクロフェナクまたはそれらの異性
体、医薬的に許容し得る塩類またはエステル類から成る
群から選択される、１記載の眼用NSAID製剤。
（７）NSAIDがケトロラク・トロメタミンである、６記
載の眼用NSAID製剤。
（８）NSAIDがケトロラクの（１）−異性体またはその
医薬的に許容し得る塩類の１種である、６記載の眼用NS
AID製剤。
（９）0.001％〜10.0％（重量／容量）のNSAID、 0.001％〜1.0％（重量／容量）の保存剤、 0.001％〜1.0％（重量／容量）の界面活性剤、および 最終的に100％とする量の精製水を含んで成る１記載の
眼用NSAID製剤。
（10）保存剤が塩化ベンサルコニウムである、９記載の
眼用NSAID製剤。
（11）界面活性剤がオクトキシノール40である、10記載
の眼用NSAID製剤。
（12）NSAIDがケトロラク・トロメタミンである、11記
載の眼用NSAID製剤。
（13）0.01％〜1.0％（重量／容量）のキレート剤、 涙液との等張状態を達成する量の等張化剤、および pHを6.0〜8.0に調節する量の1N-NaOHまたは1N-HCl を含んで成る９記載の眼用NSAID製剤。
（14）0.50％（重量／容量）のNSAID、 0.02％（重量／容量）のBAC（50％水溶液）、 0.01％（重量／容量）のオクトキシノール40（70％水溶
液）、 0.10％（重量／容量）のEDTA Na2、 0.79％（重量／容量）のNaCl、 pHを7.4±0.4に調節する量の1N-NaOHまたは1N-HCl、お
よび 最終的に100％とする量の精製水 を含んで成る13記載の眼用NSAID製剤。
（15）NSAIDがケトロラク・トロメタミンである、14記
載の眼用NSAID製剤。
（16）眼病の患うほ乳類に、眼科処置有効量のNSAID、
第４級アンモニウム保存剤、安定量の非イオン性界面活
性剤および水性賦形剤を含有する製剤を投与することを
含む、眼病処置方法。
（17）保存剤が塩化ベンサルコニウムである、16記載の
眼病処置方法。
（18）界面活性剤がオクトキシノール40である、16記載
の眼病処置方法。
（19）NSAIDが、ケトロラク、インドメタシン、フルル
ビプロフェンおよびジクロフェナクまたはそれらの異性
体、医薬的に許容し得る塩類またはエステル類から成る
群から選択される、16記載の眼病処置方法。
（20）NSAIDがケトロラク・トロメタミンである、19記
載の眼病処置方法。
（21）眼科用NSAID製剤が 0.50％（重量／容量）のケトロラク・トロメタミン、 0.02％（重量／容量）のBAC（50％水溶液）、 0.01％（重量／容量）のオクトキシノール40（70％水溶
液）、 0.10％（重量／容量）のEDTA Na2、 0.79％（重量／容量）のNaCl、 pHを7.4±0.4に調節する量の1N-NaOHまたは1N-HCl、お
よび 最終的に100％とする量の精製水 を含んで成る20記載の眼病処置方法。
（22）眼科的に許容し得るカルボキシル基含有薬剤にお
ける抗菌有効性保存系であって、第４級アンモニウム保
存剤および安定量の非イオン性エトキシル化オクチルフ
ェノール界面活性剤を含む保存系。
（23）保存剤が塩化ベンザルコニウムであり、界面活性
剤がオクトキシノール40である、22記載の保存系。
（24）炎症性眼病の処置または予防を目的とする１記載
の製剤の用途。
（25）炎症性眼病の処置または予防を目的とする22記載
の保存系の使用。
（26）0.001％〜10.0％（重量／容量）のNSAID、 0.001％〜1.0％（重量／容量）の保存剤、 0.001％〜1.0％（重量／容量）の非イオン性エトキシル
化オクチルフェノール界面活性剤、および 最終的に100％とする量の精製水 を混合することを含む、眼用NSAID製剤の製造方法。
（27）さらに0.01％〜1.0％（重量／容量）のキレート
剤、涙液との等張状態を達成する量の等張化剤およびpH
を6.0〜8.0に調節する量の1N-NaOHまたは1N-HClを混合
することを含む、26記載の方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/34 Ｈ 7433−4Ｃ

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】眼科的に許容し得るカルボキシル基含有薬
    剤の抗菌有効性眼用保存組成物であって、第４級アンモ
    ニウム保存剤および安定化量の非イオン性エトキシル化
    オクチルフェノール界面活性剤を含んで成る、眼用保存
    組成物。
  2. 【請求項２】眼科的に許容し得るカルボキシル基含有薬
    剤がNSAID（非ステロイド系抗炎症剤）である、請求項
    １記載の眼用保存組成物。
  3. 【請求項３】眼科処置有効量の眼科的に許容し得るカル
    ボキシル基含有薬剤、第４級アンモニウム保存剤、安定
    化量の非イオン性エトキシル化オクチルフェノール界面
    活性剤および水性賦形剤を含んで成る、眼用製剤。
  4. 【請求項４】眼科的に許容し得るカルボキシル基含有薬
    剤がNSAIDである、請求項３記載の眼用製剤。
  5. 【請求項５】0.001％〜10.0％（重量／容量）のNSAID、 0.001％〜1.0％（重量／容量）の保存剤、 0.001％〜1.0％（重量／容量）の界面活性剤、および 最終的に100％とする量の精製水を含んで成る、請求項
    ４記載の眼用製剤。
  6. 【請求項６】0.01％〜1.0％（重量／容量）のキレート
    剤、 涙液との等張状態を達成する量の等張化剤、および pHを6.0〜8.0に調節する量の1N-NaOHまたは1N-HClを含
    んで成る、請求項５記載の眼用Ｎ製剤。
  7. 【請求項７】0.50％（重量／容量）のNSAID、 0.02％（重量／容量）のBAC（50％水溶液）、 0.01％（重量／容量）のオクトキシノール40（70％水溶
    液）、 0.10％（重量／容量）のEDTA Na2、 0.79％（重量／容量）のNaCl、 pHを7.4±0.4に調節する量の1N-NaOHまたは1N-HCl、お
    よび 最終的に100％とする量の精製水 を含んで成る、請求項６記載の眼用製剤。
  8. 【請求項８】NSAIDがケトロラク・トロメタミンであ
    る、請求項７記載の眼用製剤。
  9. 【請求項９】0.001％〜10.0％（重量／容量）のNSAID、 0.001％〜1.0％（重量／容量）の第４級アンモニウム保
    存剤、 0.001％〜1.0％（重量／容量）の非イオン性エトキシル
    化オクチルフェノール界面活性剤、および 最終的に100％とする量の精製水 を混合することを含む、眼用製剤の製造方法。
  10. 【請求項１０】さらに0.01％〜1.0％（重量／容量）の
    キレート剤、涙液との等張状態を達成する量の等張化剤
    およびpHを6.0〜8.0に調節する量の1N-NaOHまたは1N-HC
    lを混合することを含む、請求項９記載の方法。
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