FI94924B

FI94924B - Menetelmä antimikrobisesti vaikuttavan säilytyssysteemin valmistamiseksi oftalmologisesti hyväksyttäviä lääkeaineita varten

Info

Publication number: FI94924B
Application number: FI884160A
Authority: FI
Inventors: Deborah M Lidgate; Cherng-Chyi Roger Fu
Original assignee: Syntex Inc
Priority date: 1987-09-11
Filing date: 1988-09-09
Publication date: 1995-08-15
Also published as: CA1328614C; IE60717B1; NO884020D0; AU626798B2; HK27894A; KR890004691A; IE882740L; HU199072B; HUT47839A; FI884160L; ATE74750T1; JPH0696542B2; NO175404C; JPH01104023A; AU2204288A; NZ226100A; PH25422A; NO175404B; DK505688A; EP0306984A1

Description

94924

Menetelmä antimikrobisesti vaikuttavan säilytyssysteemin valmistamiseksi oftamologisesti hyväksyttäviä lääkeaineita varten 5 Esillä oleva keksintö menetelmää antimikrobisesti vaikuttavan säilytyssysteemin valmistamiseksi oftamologisesti hyväksyttäviä karboksyyliryhmäpitoisia lääkeaineita, nimittäin NSAID-valmisteita varten.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomais-10 ta, että sekoitetaan keskenään 0,001 - 1,0 paino/tilavuus-% kvaternaarista ammo-niumyhdistettä, nimittäin bentsalkoniumkloridia, 0,001 - 1,0 paino/tilavuus-% ei-ionista pinta-aktiivista etoksyloitua oktyylifenolia, nimittäin Octoxynol 15 40, ja puhdistettua vettä 100 %:iin.

NSAlD-lääkkeiden, varsinkin pyrrolopyrrolien käyttö silmätulehdusten käsittelyyn on ensin esitetty US-pa-tenttijulkaisussa 4 454 151, jossa on esimerkkejä NSAID-20 yhdisteitä (esim. US-patenttijulkaisuissa 4 089 969, 4 232 038, 3 087 539 ja 4 097 579 esitetyt yhdisteet) ja NaH2P04»H20, Na2HP04*H20, NaCl, bentsalkoniumkloridia (BAC) ja steriloitua vettä sisältävistä koostumuksista. US-patentti julkaisussa 4 454 151 kuvattujen koostumusten ol-·.' 25 lessa tehokkaita haittana oli kuitenkin NSAID-yhdisteen ja BAC:in kesken muodostunut liukenematon kompleksi. Koostumukset muuttuivat sameiksi eivätkä olleet siten kaupalliseen käyttöön riittävän varastointikestäviä. Hyväksyttävissä oleva minimivarastointiaika (so. aika, jo-30 na liuos pysyy kirkkaana ja säilyttää farmaseuttisen ak-. tiivisuutensa) on vähintään yksi vuosi, johon aikaan si sältyy riittävä pakkaus-, kuljetus- ja säilytysaika, ilman että vanhentunutta varastoa on liian usein korvattava. Esillä olevan keksinnön liuosten on osoitettu olevan 35 varastointikestäviä vähintään vuoden ajan. Siten esillä 2 94924 oleva keksintö edustaa parannusta US-patenttijulkaisuun 4 454 151.

Silmälääkekoostumukset sisältävät yleensä aktiivista yhdistettä ja erilaisia silmätautlopilllsestl hy-5 väksyttävlä täyteaineita liuoksen, voiteen, suspension ym. muodossa. Täyteaine on silmätautlopilllsestl hyväksyttävä, jos se ei ärsytä silmiä ja jos sen aktiivinen aineosa tunkeutuu veri-vesiesteen lävitse ja/tai diffun-doituu silmän erilaisten alarakenteiden kautta kohtaan, 10 jossa se on farmakologisesti aktiivinen. Täyteaineeseen voi sisältyä tonisuutta säätävä aine, säilytysaine, pin-ta-aktiivinen aine, puskurisysteemi, kelatointlaine, viskositeettia säätävä aine sekä myös muita stabiloivia aineita. Silmälääkekoostumusten tulee olla steriilejä ja 15 jos ne on tarkoitettu käytettäviksi useita kertoja annostettuina, niiden tulee sisältää tehokasta antimikrobista säilytysainetta.

Silmäliuosten säilytySaineina on laajalti käytetty orgaanisia elohopeayhdisteitä (esim. timerosaali, fe-20 nyylimerkuriasetaatti ja fenyylimerkurinitraatti). Näiden yhdisteiden käyttöön saattaa kuitenkin liittyä vaikeuksia johtuen elohopean mahdollisesta myrkkyvaikutuksesta sekä myös yhdisteiden huonosta kemiallisesta pysyvyydestä. Bentsalkoniumkloridia, joka on kvaternaarinen 25 ammoniumyhdiste, on laajalti käytetty silmäliuoksissa ja sitä on pidetty suositeltavana säilytysaineena. BAC on kuitenkin tyypillisesti yhteensopimaton anionisten lääkeaineiden kanssa (esim. salisylaatit tai nitraatit jne.), koska se muodostaa liukenemattomia komplekseja, jotka ai-30 heuttavat samennusta liuoksessa. Tällainen anionisen lää-” keaineen ja bentsalkoniumkloridin välinen kompleksi voi aiheuttaa anionisen lääkeaineen farmaseuttisen aktiivisuuden alenemista.

Useita NSAID-lääkkeitä silmiin käytettäviksi ol-35 laan kehittämässä, koska ne ovat aktiivisia tulehduksen- 3 94924 vastaisia lääkeaineita ja pystyvät estämään esimerkiksi kystisen täpläedeeman.

Aikaisemmin muiden -COOH-ryhmiä sisältävien silmälääkkeiden tapauksessa tulehduksenvastaiset silmiin 5 käytettävät NSAID-liuokset ovat osoittautuneet yhteenso-pimattomiksi kvaternaaristen ammoniumyhdisteiden, kuten BAC:in kanssa. Tämä yhteensopimattomuus johtuu siitä, että -COOH-ryhmä voi muodostaa kompleksin kvaternaaristen yhdisteiden kanssa, minkä johdosta säilytysaine toimii 10 heikosti ja aktiivisen aineosan aktiivisuus vähenee. On valmistettu indometasiinia sisältäviä silmälääkkeitä, jotka kuitenkin ovat suspensioita eivätkä liuoksia. Ocufen-silmälääkeliuos, joka on NSAID-pitoinen (flurbip-rofeeni) FDA:n silmälääkkeeksi hyväksymä liuos, sisältää 15 timerosaalia (EDTA:n kanssa) säilytysainesysteeminä. US-patenttijulkaisussa 4 454 151 on esitetty silmälääkekoos-tumus, jossa käytetään ketorolakia, bentsalkoniumkloridia (säilytysaineena) ja polysorbaatti 80; tämä liuos sameni kuitenkin nopeasti.

20 On siis edelleen olemassa tarve kehittää pysyvä, kirkas, antimikrobisesti vaikuttava silmälääkekoostumus -C00H-ryhmän sisältävästä silmälääkkeestä, erityisesti NSAID-yhdisteestä, käyttäen BAC:ia säilytysaineena.

Nyt on keksitty, että pysyviä, kirkkaita ja anti-25 mikrobisesti vaikuttavia NSAID-pitoisia silmälääkekoos- t tumuksia, jotka sisältävät kvaternaarista ammoniumyhdis-tettä säilytysaineena, voidaan valmistaa. Näiden yhdisteiden säilytysaika on hyvä, eivätkä ne samene pitkien varastointiaikojen kuluessa.

30 Tässä käytettynä ilmaisu "NSAID" tarkoittaa silmä- ” tautiopillisesti hyväksyttävää ei-steroidista tulehduk- * senvastaista lääkeainetta. NSAID-lääkeaineita ovat esimerkiksi flurbiprofeeni, ketorolak, diklofenak, indometa-siini, niiden isomeerit, esterit ja farmaseuttisesti hy-35 väksyttävät suolat.

4 94924 Tässä käytettynä ilmaisu "stabiloiva" tarkoittaa koostumuksen pitämistä kirkkaana ja antimikrobisesti vaikuttavana vähintään hyväksyttävän pitkän säilytyksen aikana, esim. vähintään vuoden ajan.

5 Esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetut koostumukset sisältävät NSAID-aktiiviainetta tehokkaan määrän silmätautien käsittelyyn, kvaternaarista ammonium-suolaa säilytysaineena, stabiloivan määrän etoksyloitua oktyylifenolia ei-ionisena pinta-aktiivisena aineena sekä 10 mahdollisesti muita täyteaineita, kuten kelatointiainet-ta, isotoniseksi tekevää ainetta, puskurisysteemiä, viskositeettia säätävää ainetta sekä muita stabilointiaineita. Silmätautiopilliset liuokset ja suspensiot sisältävät tyypillisesti vesipitoista väliainetta ennemmin kuin öl-15 jypitoista väliainetta. Silmäkoostumusten tulee olla steriilejä ja kun ne on tarkoitettu useampikertaiseen annostukseen, niiden tulee olla antimikrobisesti tehokkaita vähintään hyväksyttävän säilytysajan, esim. yhden vuoden ajan, edullisesti 2-3 vuoden ajan tai kauemmin. Esillä 20 olevan keksinnön koostumuksissa käytetyt aineosat ovat tyypillisiä kaupallisesti saatavissa olevia tai niitä voidaan valmistaa alalla hyvin tunnetuin menetelmin.

Farmaseuttiset silmäkoostumukset sisältävät tyypillisesti vaikuttavan määrän, esim. 0,001 - 10 % (p/t), 25 edullisesti 0,002 - 5 %, edullisimmin 0,005 - 1 % (p/t) aktiivista aineosaa (esim. keksinnön mukaista NSAID-yh-distettä). Aktiivisen aineosan määrä vaihtelee riippuen kulloinkin kyseessä olevasta koostumuksesta ja tautitilasta, johon sitä on tarkoitus käyttää. Liuenneiden ai-30 neiden kokonaiskonsentraation tulisi mikäli mahdollista II olla sellainen, että saatu liuos on isotoninen kyynelnes teen suhteen (vaikkei tämä ole täysin välttämätöntä) ja että sen pH-arvo on 6 - 8.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti koostumukset 35 valmistetaan liuoksiksi lisäämällä niihin edellä kuvattuja aineosia suunnilleen seuraavat määrät: 94924 5

Aineosa Määrä

Aktiivinen aine 0,001 - 10,0 % (p/t) Säilytysaine 0,001 - 1,0 % (p/t)

Pinta-aktiivinen aine 0,001 - 1,0 % (p/t) 5 Muut lisäaineet 0 - 10,0 % (p/t)

Puhdistettu vesi 100 %:iin

Valinnaisia muita lisäaineita, kuten kelatointlainetta ja isotoniseksi tekevää ainetta käytetään suunnilleen seu-raavissa suhteissa: 10 Aineosa Määrä

Kelatointiaine 0,01 - 1,0 % (p/t)

Isotoniseksi tekevä aine sopiva määrä koostu muksen saattamiseksi isotoniseksi kyynel- 15 nesteen kanssa 1-n NaOH tai 1-n HC1 sopiva määrä pH:n sää tämiseksi arvoon 6,0 - 8,0

Edullisessa silmätautiopillisessa NSAID-liuoksessa 20 aineosia on yhdistettynä seuraavissa suhteissa:

Aineosa Määrä NSAID 0,002 - 5,0 % (p/t) BAC 0,002 - 1,0 % (p/t) (50-%:inen vesiliuos) 25 Octoxynol 40 0,001 - 1,0 % (p/t) (70-%:inen vesiliuos) EDTA-Na2 0,01 - 1,0 % (p/t)

NaCl sopiva määrä koostu muksen saattamiseksi 30 isotoniseksi kyynel- *! nesteen kanssa 1-n NaOH tai 1-n HC1 sopiva määrä pH:n sää- , tämiseksi arvoon 7,4 ± 0,4 35 Puhdistettu vesi 100 %:iin 94924 6

Toisessa edullisessa silmätautiopillisessa NSAID-liuoksessa aineosat on yhdistetty seuraavissa suhteissa:

Aineosa Määrä NSAID 0,005 - 1,0 % (p/t) 5 BAC 0,002 - 1,0 % (p/t) (50-%:inen vesiliuos)

Octoxynol 40 0,001 - 1,0 % (p/t) (70-%:inen vesiliuos) EDTA-Na2 0,01 - 1,0 % (p/t) 10 NaCl sopiva määrä koostu muksen saattamiseksi isotoniseksi kyynelnesteen kanssa 1-n NaOH tai 1-n HC1 sopiva määrä pH:n sää- 15 tämiseksi arvoon 7,4 ± 0,4

Puhdistettu vesi 100 %:iin

Vielä edullisemmassa silmätautiopillisessa NSAID-20 liuoksessa aineosat on yhdistetty seuraavissa suhteissa:

Aineosa Määrä NSAID 0,50 % (p/t) BAC 0,02 % (p/t) (50-%:inen vesiliuos) • 25 Octoxynol 0,01 % (p/t) (70-%:inen vesiliuos) EDTA-Na2 0,10 % (p/t)

NaCl sopiva määrä koostu muksen saattamiseksi 30 isotoniseksi kyynelit nesteen kanssa 1-n NaOH tai 1-n HC1 sopiva määrä pH:n sää tämiseksi arvoon 7,4 ± 0,4 35 Puhdistettu vesi 100 %:iin 7 94924

Keksintö koskee ensisijaisesti koostumuksia, joiden aktiivisena silmätautiopillisesti hyväksyttävänä lääkeaineena (käsittää myös isomeerit, esterit ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat) on yhdiste, joka voi muo-5 dostaa kompleksin kvaternaaristen ammoniumyhdisteiden kanssa, erityisesti keksintö koskee karboksyyliryhmän sisältäviä NSAID-yhdisteitä sisältäviä koostumuksia.

Keksinnössä käytettäviksi sopivia NSAID-yhdisteitä ovat esimerkiksi ketorolak [ja muut US-patenttijul-10 kaisussa 4 454 151 (Waterbury, julk. 12.6.1984; tämän julkaisun asiaankuuluvat osat liitetään tähän viitteenä], indometasiini, flurbiprofeeni-Na ja diklofenak sekä näiden isomeerit, esterit ja farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat.

15 Keksinnössä käytettäviksi sopivia säilytysainei- ta ovat kvaternaariset ammoniumyhdisteet, kuten setyyli-trimetyyliammoniumbromidi, setyylipyridiniumkloridi ja bentsalkoniumkloridi, edullisesti bentsalkoniumkloridi.

Keksinnön koostumuksissa käytettäviksi sopivia 20 ei-ionisia pinta-aktiivisia aineita ovat edullisesti etoksyloidut oktyylifenoliyhdisteet, kuten oktyylifenok-sipoly(etyleenioksi)etanolit, edullisemmin kauppanimellä Igepal CA myydyt homologisen sarjan pinta-aktiiviset aineet, joiden numeroindeksit osoittavat etyleenioksidin ja ; 25 oktyylifenolin moolisuhdetta, joka on 3 - 40. Esimerkkejä ovat Octoxynol 9, Octoxynol 12, Octoxynol 13, Octoxynol 40, joista edullisin on Octoxynol 40, jota valmistaa ja myy GAF kauppanimellä Igepal CA897 (Octoxynol 40:n 70-%:inen vesiliuos).

30 Muita valinnaisia keksinnön mukaisissa koostumuk- sissa käytettäviä aineita ovat kelatointiaineet, kuten 8-hydroksikinoliinisulfaatti, sitruunahappo ja edullisesti dinatriumedetaatti. Tietyissä tapauksissa kelatointiaine voi myös kohottaa antimikrobista vaikutusta, koska se si-35 too mikrobeille välttämättömät metalli-ionit.

8 94924

Koostumuksissa valinnaisesti käytettävät puskuri-systeemit perustuvat esimerkiksi stiraatteihin, boraat-teihin tai fosfaatteihin.

Koostumuksissa valinnaisesti käytettäviksi sopi-5 via isotoniseksi tekeviä aineita ovat esimerkiksi deks-troosi, kaliumkloridi ja/tai natriumkloridi, edullisesti natriumkloridi.

Keksinnön koostumuksissa valinnaisesti käytettäviä viskositeettia muuttavia aineita ovat esimerkiksi 10 selluloosajohdannaiset, kuten hydroksipropyylimetyylisel- luloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa ja hydroksi-etyyliselluloosa.

Muita valinnaisia keksinnön koostumuksissa käytettäviä aineita ovat stabilointiaineet, kuten antioksidan-15 tit, esim. natriummetabisul£aatti ja askorbiinihappo käy tetystä NSAID-yhdisteestä riippuen.

Näitä koostumuksia valmistetaan liuottamalla liukenevat aineet (esim. NSA1D, säilytysaine, kelatointiai-ne ja puskurisysteemi) sopivaan määrään vettä, säätämällä 20 pH noin arvoon 6-8, edullisesti 6,8 - 8,0 ja edullisimmin 7,4, lisäämällä vettä lopulliseen tilavuuteen 100 % ja steriloimalla valmiste sopivalla alalla tunnetulla menetelmällä.

On todettu, että keksinnön mukaiset silmälääke-25 koostumukset, jotka sisältävät keksinnön mukaista säily-

* I

tysainesysteemiä, ovat fysikaalisesti pysyviä (so. pysyvät kirkkaina) ja toiminnallisesti stabiileja (so. säilyttävät antimikrobisen tehonsa) vähintään tällaisten tuotteiden hyväksyttävän minimisäilytysajan.

30 Keksinnön mukainen edullinen säilytysainekoostumus sisältää kvaternaarista ammoniumyhdistettä säilytysainee-na ja stabiloivan määrän ei-ionista pinta-aktiivista ainetta .

Edullinen keksinnön mukainen silmälääkekoostumus 35 sisältää silmätautien käsittelyyn vaikuttavan määrän 9 94924 NSAID-aktiiviainetta ja antimikrobisesti vaikuttavan määrän edellä esitettyä säilytysainesysteemiä.

Edullinen keksinnössä käytettävä säilytysaine on bentsalkoniumkloridi.

5 Edullinen keksinnössä käytettävä pinta-aktiivinen aine on Octoxynol 40, erityisesti kun sitä käytetään yhdessä säilytysaineena käytetyn bentsalkoniumkloridin kanssa.

Edullisesti keksinnössä käytetty kelatointiaine on 10 dinatriumedetaatti, erityisesti kun sitä käytetään säilytysaineena käytetyn bentsalkoniumkloridin ja ei-ionisena pinta-aktiivisena aineena käytetyn Octoxynol 40:n kanssa.

Keksinnön mukaiset edulliset silmälääkekoostumuk-set sisältävät NSAID-yhdistettä, bentsalkoniumkloridia, 15 Octoxynol 40:tä ja dinatriumedetaattia.

Edullisessa NSAID-silmälääkekoostumuksessa aineosia on seuraavissa suhteissa (kaikki %:it ovat paino/ti-lavuus-%:ja).

Aineosa Määrä 20 NSAID 0,002 - 5,0 % BAC 0,002 - 1,0 % (50-%:inen vesiliuos)

Octoxynol 40 0,001 - 1,0 % (70-%:inen vesiliuos) 25 EDTA-Na2 0,01 - 1,0 %

NaCl sopiva määrä koostu muksen saattamiseksi isotoniseksi kyynelnesteen kanssa 30 1-n NaOH tai 1-n HC1 sopiva määrä pH:n sää- " tämiseksi arvoon 7,4 ± 0,4

Puhdistettu vesi 100 %:iin

Toisessa edullisessa NSAID-silmälääkekoostumukses-35 sa aineosia on seuraavissa suhteissa (kaikki %:it ovat paino/tilavuus-%:j a): 10 94924

Aineosa Määrä NSAID 0,005 - 1,0 % BAC 0,002 - 1,0 % (50-%:inen vesiliuos) 5 Octoxynol 40 0,001 - 1,0 % (70-%:inen vesiliuos) EDTA-Na2 0,01 - 1,0 %

NaCl sopiva määrä koostu muksen saattamiseksi 10 isotoniseksi kyynel nesteen kanssa 1-n NaOH tai 1-n HC1 sopiva määrä pH:n sää tämiseksi arvoon 7,4 ± 0,4 15 Puhdistettu vesi 100 %:iin

Edullinen NSAlD-silmälääkekoostumus on seuraava (kaikki %:it ovat paino/tilavuus-%:ja):

Aineosa Määrä NSAID 0,50 % 20 BAC 0,02 % (50-%:inen vesiliuos)

Octoxynol 40 0,01 % (70-%:inen vesiliuos) EDTA-Na2 0,10 % ·’ 25 NaCl sopiva määrä koostu muksen saattamiseksi isotoniseksi kyynelnesteen kanssa 1-n NaOH tai 1-n HC1 sopiva määrä pH:n sää- 30 tämiseksi arvoon 7,4 ± ** 0 4

Puhdistettu vesi 100 %:iin

Edullisin edellä olevan koostumuksen mukainen sil-mälääkeliuos sisältää NSAID-yhdisteenä Ketorolak-trime-35 taania tai sen isomeeriä.

11 94924 Tämä keksintö koskee NSAlD-sllmälääkekoostumuksla ja menetelmää nisäkkäiden silmätautien käsittelemiseksi.

Näitä tauteja aiheutuu tai ne ovat seurauksena tulehdustiloista tai ne liittyvät niihin; sellaisia tauteja ovat 5 mm. viherkaihi, kystinen täpläedeema, silmän keskikalvon tulehdus, sokeritaudin aiheuttama verkkokalvosairaus ja sidekalvontulehdus tai ne ovat seurauksena silmäleikkauk-sesta tai silmävammasta.

Tämän keksinnön menetelmä on sekä parantava että 10 ennaltaehkäisevä. Kun sitä käytetään esimerkiksi ennen leikkausta tai välittömästi vammautumisen jälkeen, so. ennen tulehduksen kehittymistä, se estää tulehduksen kehittymisen. Kun sitä käytetään suoraan jotakin edellä mainittua silmätautia sairastavaan silmään, se ehkäisee 15 jo kehittyneitä tulehdusprosesseja.

Silmälääkekoostumuksia käytetään tyypillisesti paikallisesti viemällä silmäluomiin tai silmämunan ja silmäluomen väliseen tilaan (cul-de-sac) paikallisesti käytettäviä silmäliuoksia, -suspensioita tai -voiteita 20 tai antamalla sidekalvonalainen injektio.

Annostaso riippuu tietenkin käsiteltävän kohteen kunnosta ja yksilöllisestä reagoimisesta käsittelyyn. Tyypilliset aktiivisen aineen annosalueet voivat olla kuitenkin noin 2-10 tippaa 0,5-%:ista aktiivisen aineen **· 25 liuosta vuorokaudessa.

• 4 *

Silmälääkekoostumuksia, niiden valmistusta ja annostusta on yksityiskohtaisemmin käsitelty teoksessa Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. painos, sivut 1489 - 1504 (1975).

30 Silmälääkekoostumuksia, kuten esillä olevan kek- **'. sinnön mukaisia liuoksia, testataan tyypillisesti tutki malla niiden fysikaalinen pysyvyys, kemiallinen pysyvyys ja säilytysaineen teho sekä heti valmistuksen jälkeen että tietyn ajan kuluttua (esim. kahden vuoden kuluttua).

35 Niitä pidetään yleisesti turvallisina ja kliinisesti hyväksyttävinä, jos silmä sietää niitä hyvin.

12 94924

Fysikaalinen pysyvyys määritetään tekemällä havaintoja liuoksen tilasta tietyn ajanjakson kuluttua.

Liuoksen katsotaan olevan fysikaalisesti pysyvä, jos sen ulkonäkö (esim. väri ja kirkkaus) ei muutu ja pH-arvo py-5 syy muuttumattomana tietyissä rajoissa. Kemiallinen pysyvyys saadaan liuoksen tavallisella kemiallisella analyysillä, jolla osoitetaan, ettei aktiivinen aineosa ja lisäaineet ole tietyn ajanjakson kuluttua muuttuneet.

Säilytysaineen teho määritetään U.S. Pharmacopia 10 Compendiary'ssa kuvatulla menetelmällä, jossa liuokseen ympätään mikrobeja, jonka jälkeen tutkitaan, jäävätkö mikrobit elämään vai eivät.

Esimerkkej ä

Seuraavat esimerkit on tarkoitettu valaisemaan 15 keksintöä, jotta alan asiantuntijat voisivat sitä helpommin soveltaa käytäntöön. Niitä ei tule käsittää keksintöä rajoittaviksi, vaan ainoastaan sitä valaiseviksi ja edustaviksi esimerkeiksi.

Esimerkki 1 20 Tämä esimerkki kuvaa silmälääkekäyttöön tarkoite tun sellaisen edustavan koostumuksen valmistusta, joka sisältää NSAID-yhdisteenä ketorolak-trometaania. Kaikki prosentit ovat paino/tilavuus-%:ja.

Aineosa Määrä 25 Ketorolak-trometaani 0,50 % BAC (50-%:inen vesiliuos) 0,02 %

Octoxynol 40 (70~%:inen vesiliuos) 0,01 % EDTA-Na2 0,10%

NaCl 0,79 % 30 Edellä olevat aineosat sekoitetaan, seokseen li- sätään puhdistettua vettä, kunnes kalkki aineet ovat liuenneet, pH säädetään arvoon 7,4 ± 0,4 ja liuos laimennetaan puhdistetulla vedellä 100 %:ksi. Sitten liuos steriloidaan.

35 Tämän esimerkin aktiiviaine voidaan korvata muilla NSAlD-yhdisteillä tai niiden isomeereillä, suoloilla tai 13 94924 estereillä, esimerkiksi sellaisilla, joita on edellä mainittu.

Esimerkki 2 Tämä esimerkki kuvaa silmälääkekäyttöön tarkoite-5 tun sellaisen edustavan koostumuksen valmistusta, joka sisältää NSAID-yhdisteenä ketorolak-trometaania. Kaikki prosentit ovat paino/tilavuus-%:ja.

Aineosa Määrä

Ketorolak-trometaani 0,50 % 10 BAC (50-%:inen vesiliuos) 0,02 %

Octoxynol 40 (70-%:inen vesiliuos) 0,02 % EDTA-Na2 0,20 %

NaCl 0,79 %

Edellä olevat aineosat sekoitetaan, seokseen li-15 sätään puhdistettua vettä, kunnes kaikki aineet ovat liuenneet, pH säädetään arvoon 7,4 ± 0,4 ja liuos laimennetaan puhdistetulla vedellä 100 %:ksi. Sitten liuos steriloidaan.

Tämän esimerkin aktiiviaine voidaan korvata muilla 20 NSAID-yhdisteillä tai niiden isomeereillä, suoloilla tai estereillä, esimerkiksi sellaisilla, joita on edellä mainittu.

Esimerkki 3 Tämä esimerkki kuvaa silmälääkekäyttöön tarkolte-25 tun sellaisen edustavan koostumuksen valmistusta, joka sisältää NSAID-yhdisteenä ketorolak-trometamiinia. Kaikki prosentit ovat paino/tilavuus-%:ja.

Aineosa Määrä

Ketorolak-trometaani 0,10 % 30 BAC (50-%:inen vesiliuos) 0,004 % * .·. Octoxynol 40 (70-%:inen vesiliuos) 0,004 % EDTA-Na2 0,05 %

NaCl 0,88 %

Edellä olevat aineosat sekoitetaan, seokseen li-35 sätään puhdistettua vettä, kunnes kaikki aineet ovat liuenneet, pH säädetään arvoon 7,4 ± 0,4 ja liuos laimen- 14 94924 netaan puhdistetulla vedellä 100 %:ksi. Sitten liuos steriloidaan.

Tämän esimerkin aktiiviaine voidaan korvata muilla NSAID-yhdistelllä tai niiden Isomeereillä, suoloilla tai 5 estereillä, esimerkiksi sellaisilla, jolta on edellä mainittu .

Esimerkki 4 Tämä esimerkki kuvaa silmälääkekäyttöön tarkoitetun sellaisen edustavan koostumuksen valmistusta, joka 10 sisältää NSAID-yhdisteenä flurbiprofeeni-natriumia. Kaikki prosentit ovat paino/tilavuus-%:ja.

Aineosa Määrä

Flurbiprofeeni-Na 0,03 % BAC (50-%:inen vesiliuos) 0,02 % 15 Octoxynol 40 (70-%:inen vesiliuos) 0,01 % EDTA-Na2 0,10 %

NaCl 0,90 %

Edellä olevat aineosat sekoitetaan, seokseen lisätään puhdistettua vettä, kunnes kaikki aineet ovat liuen-20 neet, pH säädetään arvoon 7,4 ± 0,4 ja liuos laimennetaan puhdistetulla vedellä 100 %:ksi. Sitten liuos steriloidaan.

Tämän esimerkin aktiiviaine voidaan korvata muilla NSAID-yhdisteillä tai niiden isomeereillä, suoloilla tai 25 estereillä, esimerkiksi sellaisilla, joita on edellä mainittu .

Esimerkki 5

Esillä olevan keksinnön koostumusten fysikaalinen pysyvyys mitataan valmistamalla kirkkaita koostumuksia, 30 joiden konsentraatio nähdään jäljempänä olevasta taulu-kosta, sulkemalla koostumukset steriloituihin astioihin ja tarkastamalla liuosten kirkkaus yhden kuukauden kuluttua ja jälleen viiden kuukauden kuluttua. Liuoksia, jotka pysyvät kirkkaina, pidetään tässä menetelmässä pysy-35 vinä.

15 94924

Esillä olevan keksinnön mukaiset koostumukset ovat osoittautuneet pysyviksi edellä olevan menetelmän mukaisesti testattuina. Koostumukset, joissa käytettiin muita pinta-aktiivisia aineita kuin ei-ionisia pinta-aktiivisia 5 aineita, eivät pysyneet kirkkaina eivätkä olleet pysyviä.

Kolmen pinta-aktiivisen aineen kyky liuottaa ke-torolak-bentsalkoniumkloridikompleksi ja pysyä fysikaalisesti kirkkaana liuoksena kokeiltiin useampikuukautisena säilytysaikana. Kokeillut kolme pinta-aktiivista ainetta 10 olivat: Octoxynol 40, Polysorbaatti 80 (Tween 80) ja Myrj 52. Silmälääkekoostumuksiin lisättiin kutakin pinta-aktiivista ainetta kahtena eri konsentraationa ja koostumuksia säilytettiin erilaisissa lämpötiloissa myöhemmin suoritettavaa silmämääräistä tarkastelua varten.

« • « 1 · 16 94924 dP Μ (Λ en en (O to <ö (O td (ti <0 h Ai Φ A! Ai a: φ φ

o ME MM MEE

* Ή (ti -H -H -H (ti (ti o Ai tn MM M m tn

(N

in •(-i

M

>. dP

SI

ld m en ui ui i—l (ti (ti (0(0 (0(0(0 o M Φ MM M Φ Φ

o ME MM MEE

* -H (0 Ή ·Η Ή (0 (0 o A! tn M M M tn tn

C

•H

<#> en :i0 en (ti -P (ti (ti (ti (0(0(0 H Ai -P Φ Φ Φ Ai φ Φ

o M -h E E E MEE

- -H M (ti (ti (ti -H (0 (0 o Ai Φ en en en lienen o oo

G

Φ Φ

> # C

E-ι -H

in en ati en ro (ti P <0 (0 (ti (0(0(0 O Ai P Φ Φ Φ A! Φ Φ

o M -H EES MEE

»· -M M (0 (0 (0 Ή (0 (0 o a; Φ tn tn en A tn tn dP »en tn tn enenen (0 (0 (0 (0 (0 (0 (0 γμα!α:α;α:αϊα:α:

.· OMMMMMMM

O ^ 1H -H -M Ή ·Η ·Η ·Η

Ί1 O Ai Ai Ai M MMM

I—I

o e >

X

O <#> P en en tn tn enenen O·^· (0(0 (0(0 (0(0(0 (0

OO Ai Ai AiA! AiAiAi H

O MM MM MMM -H

· ·1 ·Η -H ·Η ·Η -H Ή -H P

oAiAiAiAiAiAiAieO

0-1 E :(0 I—I

U G

O Φ o φ

G

Ai MUU MUU O

M M O O 1 I M O O 1 0

o o H o o En K

f—4 tHiO'S· ti t m eo ttJ 1 il i · i uin i,i i ai . ; 17 94924

Viiden kuukauden kuluttua oli ilmeistä, että pin-ta-aktiivinen Octoxynol 40 oli parempi kuin kaksi muuta pinta-aktiivista ainetta. Viisi kuukautta huoneenlämpö-tilassa säilytetyt Tween 80 ja Myrj 52 sisältävät koostu-5 mukset olivat sameita. Sameus osoittaa, etteivät ne pysty liuottamaan ketorolakin ja bentsalkoniumkloridin muodostamaa sakkaa.

Jatketussa tutkimuksessa silmälääkekoostumuksen hyväksyttävä säilytysaika oli kaksi vuotta. Tämän koostu-10 muksen samentuminen ei aiheuttanut ongelmia. Säilytysai-neen teho pysyi hyvänä koko kahden vuoden säilytysajän.

Esimerkki 6

Esillä olevan keksinnön koostumuksen säilytysai-neen teho mitataan esimerkiksi valmistamalla koostumuksia 15 edellä olevien esimerkkien mukaisesti ja kokeilemalla niitä U.S. Pharmacopian antimikrobiakokeessa.

Tällä menetelmällä kokeiltaessa esillä olevan keksinnön koostumusten säilytysaine osoittautui tehokkaaksi.

Esimerkki 7 20 Tämän kliinisen tehokkuustutkimuksen tehtävänä oli verrata ketorolakin tehokkuutta ja turvallisuutta kontrolliliuoksen ominaisuuksiin tulehduksen vähentämisessä samentuneen mykiön poiston ja silmänsisäisen linssin asentamisen jälkitilassa. Kaikille potilaille suori-25 tettiin kotelonulkoinen samentuneen mykiön poisto ja ;* silmänsisäisen linssin implantointi vuorokautta ennen käsittelyn alkamista.

Silmätautiopilliset tutkimukset suoritettiin käsittelyn ensimmäisenä viikkona (leikkauksen jälkeiset 30 päivät 1 - 3), toisena viikkona (leikkauksen jälkeiset päivät 4 - 12) ja kolmantena viikkona (leikkauksen jäi-keiset päivät 15 - 27). Erityistä huomiota kiinnitettiin tulehdusta osoittaviin oireisiin. Silmän tulehdusta koskevassa mittakaavassa käytettiin ilmaisuja ei lainkaan, 35 lievä, kohtalainen ja vakava määrittelemään seuraavia: ie 94924 luomen edeema, sarveiskalvoedeema, sidekalvon tulehdus, ripsipunotus, soluja ja punotusta etukammiossa.

Fluorofotometria; Etusegmentin tulehdus (so. iriit-ti, sykliitti, iridosykliitti) määritellään veri-vesi-5 barrieerin hajoamiseksi. Tulehduksen tapauksessa huolellisesti tarkastelemalla rakolamppua käyttäen voidaan silmän etukammiossa havaita soluja ja punotusta. Solujen ja punotuksen kliiniset arvopisteet ovat mittana etusegmentin tulehdusasteesta; kuitenkin näiden havaintojen yhtälö pitävä arvioiminen on asiantuntijallekin vaikeaa.

Silmän fluorofotometria perustuu tosiasiaan, että veri-vesibarrieeri tulee suonensisäisiä soluja ja proteii-nipitoista nestettä läpäiseväksi (mikä selittää solut ja punotuksen) ja läpäisee myös suonensisäisen fluoreskeii-15 nin. Lisäksi fluoreskeiinin esiintyminen etukammiossa on herkempi mitta veri-vesibarrieerin hajoamisesta kuin sil-mämäärin tehty solujen ja punotuksen havaitseminen; se voidaan sitä paitsi mitata kvantitatiivisesti. Näistä syistä käytettiin Fluorortron Master -laitetta (Coherent, 20 Sunnyvale, Kalifornia), jossa oli täydellinen tähän tarkoitukseen suunniteltu ohjelmistomodifikaatio. Fluore-skeiinia annostettiin suun kautta, jonka jälkeen fluorofotometria käytettiin määrittämään vesibarrieerin eheys mittaamalla fluoreskeiinin konsentraatio etukammiossa.

25 Fluorofotometrian tulokset analysoitiin käyttäen > > • « * Wilcoxon Rank Sum Testiä eli arvomuunnettujen lukujen varianssianalyysiä (ANOVA) laskemalla fluoreskeiinikon-sentraation prosentuaalinen ero potilaan kummassakin silmässä seuraavalla kaavalla; 30 Prosentuaalinen ero; (leikatun silmän fluoreskeii- nikonsentraatio - leikkaamattoman silmän fluoreskeiini-konsentraatio)/leikkaamattoman silmän fluoreskeiinikon-sentraatio x 100.

Tällä laskutavalla saatiin fluoreskeiinin annos-35 tuksen ajankohdasta ja konsentraatiosta potilaista riippumattomat tulokset.

19 94924 129 potilaalle aloitettiin 21 vuorokauden käsittely ketorolakilla tai väliaineella. Tässä tutkimuksessa käytettiin esimerkin 1 ketorolak-koostumusta. Ensimmäisen viikon aikana tutkittiin 118 potilasta ja toisen viikon 5 aikana 110 potilasta arvioimalla leikkauksen jälkeisen tulehduksen esiintyminen silmätutkimuksella ja fluorofo-tometrialla. Kolmannen viikon aikana tutkittiin vain silmätutkimuksella 83 potilasta. Kahden viikon aikana ketorolakilla saatiin fluorometriamittauksella merkitsevästi 10 parempi (p = 0,019) tulehduksenvastainen aktiivisuus kuin pelkällä väliaineella. Kun jätettiin pois potilaat, joiden molempien silmien fluoreskeiinikonsentraatioero peruslinjalla oli suurempi kuin 40 %, niin p-arvo nousi kahden viikon aikana 0,06:ksi. Lisäksi väliaineella käsitel-15 lyillä potilailla oli rakolamppututkimuksessa enemmän silmätulehdusta, esim. silmäluomiedeemaa (p = 0,001) ja Descemet-poimuja (p = 0,002) kuin ketorolak-käsitellyil-lä potilailla. Lisäksi väliaineella käsitellyt potilaat valittivat selvästi enemmän (p = 0,01) ja heillä esiintyi 20 enemmän vakavia silmätulehduksista johtuvia vaivoja (valonarkuus, iriitti, sidekalvon tulehdus) kuin ketorolak-käsitellyillä potilailla.

Yhteenvetona osoitettiin, että ketorolak-liuokset olivat merkitsevästi parempia kuin väliaineet käsitel-25 täessä leikkauksen jälkeistä tulehdusta, kuten voitiin ! kvantitatiivisesti osoittaa fluorofotometrialla, rako- lamppututkimuksella, potilaiden vähäisemmällä ja lievem-mällä kärsimyksellä sekä vähäisemmällä kortikosteroidi-terapian tarpeella tulehduksen kontrolloimiseksi.

30 Esimerkki 8 Tämä oli kaksoissokkokoe, jossa rinnakkain verrat-*- tiin väliaineen ja 0,5-%:isen ketorolak-silmälääkeliuok- sen tehokkuutta allergisen sidekalvontulehduksen oireiden vähentämiseen. 5-%:ista ketorolak-liuosta tai väli-35 aineliuosta, jonka pH-arvo ja tonisuus olivat samat kuin ketorolak-liuoksella, lisättiin neljä kertaa päivässä „ 94924 allergisesta sidekalvontulehduksesta kärsivän potilaan silmiin (allergiassa havaitaan silmien kutiamista ja side-kalvonäytteillä mahdollisesti eosinofiilisiä soluja) seitsemän vuorokauden ajan.

5 Tähän kokeeseen osallistui 30 potilasta, joilla oli allerginen sidekalvontulehdus. Kokeeseen valitut potilaat tulivat tutkimuksiin kokeen alussa, keskellä viikkoa ja viikon kuluttua. Jokaisella tutkimuskerralla potilaiden silmät tutkittiin (näkötarkkuus, ulkoinen silmä-10 tutkimus rakolamppubiomikroskoopilla, silmänsisäisen paineen mittaus ja laajentamaton oftalmoskooppinen tutkimus). Koesarjan alussa ja lopussa oli sidekalvonäytteen laboratoriotutkimus .

Kaikki potilaat olivat loppuun asti kokeessa mu-15 kana. Väliaineella käsitellyillä potilailla ei esiintynyt lainkaan haittavaikutuksia tai myrkytysvaikutusta, sen sijaan 0,5-%:isella ketorolak-liuoksella käsitellyistä potilaista yksi valitti silmien kirvelyä. Ketorolak-käsittelyssä vapaat eosinofiiliset solut vähenivät ver-20 rattuna väliaineella saatuun tulokseen (p = 0,025 Fisher'in eksakti koe, "kaksihäntäinen").

Tämän tutkimuksen tulos osoittaa, että neljä kertaa vuorokaudessa seitsemän päivän ajan annettuna 0,5-%:inen ketorolak-liuos alentaa eosinofiilisiä soluja 25 allergisessa sidekalvontulehduksessa, kun vertailuna on ;* pelkkä väliaine.

Esimerkki 9 Tämä tutkimus käsitti kaksoissokko-parivertailu-mallisen kokeen 0,5-%:isen ketorolak-silmälääkeliuoksen 30 ja väliaineen siedettävyyden arvioimiseksi 26 terveellä koehenkilöllä. Liuoksia tiputettiin kolme kertaa vuoro--- kaudessa 21 vuorokauden ajan. Täydellinen silmätutkimus tehtiin ennen käsittelyn alkua ja päivinä 3, 10, 17 ja 21 (kaksi päivää käsittelyn päätyttyä) ja 45 (23 päivää 35 käsittelyn päätyttyä). Ketorolakin ja sen väliaineen oireissa ei voitu havaita tilastollisesti merkitsevää eroa : ' «U t tilli | I -l at : .

21 94924 (oireita ovat polttava tunne, pistely, kutiaminen, karkeus, kyynelvuoto, silmien märkiminen, sidekalvon suonien laajeneminen, sidekalvopöhö, sarveiskalvontulehdus, fluo-reskeiinivärjäytyminen, Rose Bengal -värjäytyminen).

5 Esimerkki 10 5 mg/ml ketorolak-trometamiinia sisältävää silmä-lääkekoostumusta tiputettiin 0,1 ml kumpaankin silmään joka puolen tunnin kuluttua kaikkiaan 12 annosta kuuden New Zieland- albiinokaniinin silmiin. Koostumus sisälsi 10 bentsalkoniumkloridia säilytysainesysteeminä. Kaksi muuta kaniiniryhmää olivat vertailuryhminä, joista toinen sai suolaliuosta ja toinen lääkeliuoksen väliainetta.

Silmät tutkittiin viimeisen tiputuksen jälkeen päivinä 1, 2, 3 ja 6. Tulokseksi saatiin, ettei ketoro-15 lak-trometamiini aiheuttanut minkäänlaista ärsytystä tai myrkkyvaikutusta.

Esillä olevaa keksintöä on kuvattu esittäen sen erityisiä sovellutuksia, joihin alan ammattihenkilö voi kuitenkin tehdä erilaisia muutoksia ja korvata samanar-20 voisia aineita toisilla, ilman että siten poiketaan keksinnön hengestä. Lisäksi voidaan tehdä monenlaisia muunnoksia määrätyn tilanteen, materiaalin, ainekoostumuksen, prosessin, prosessivaiheen tai -vaiheiden sovittamiseksi esillä olevan keksinnön kohteen, hengen ja suojapiirin 25 mukaisiksi. Kaikkien tällaisten muunnosten katsotaan kuuluvan seuraavien patenttivaatimusten esittämään suoja-piiriin.

. t »

Claims

94924

1. Menetelmä antimikrobisesti vaikuttavan säilytys-systeemin valmistamiseksi oftamologisesti hyväksyttäviä 5 karboksyyliryhmäpitoisia lääkeaineita, nimittäin NSAID- valmisteita varten, tunnettu siitä, että sekoitetaan keskenään 0,001 - 1,0 paino/tilavuus-% kvaternaarista ammo-niumyhdistettä, nimittäin bentsalkoniumkloridia, 10 0,001 - 1,0 paino/tilavuus-% ei-ionista pinta-ak tiivista etoksyloitua oktyylifenolia, nimittäin Octoxynol 40, ja puhdistettua vettä 100 %:iin.

2. Menetelmä oftalmisen NSAID-valmisteen valmista-15 miseksi, tunnettu siitä, että sekoitetaan keskenään 0,001 - 10,0 paino/tilavuus-% NSAIDrtä 0,001 - 1,0 paino/tilavuus-% kvaternaarista ammo-niumyhdistettä, nimittäin bentsalkoniumkloridia, 20 0,001 - 1,0 paino/tilavuus-% ei-ionista pinta-ak tiivista etoksyloitua oktyylifenolia, nimittäin Octoxynol 40, ja puhdistettua vettä 100 %:iin.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, : 25 tunnettu siitä, että valmisteeseen lisäksi sekoi- » * tetaan 0,01 - 1,0 paino/tilavuus-% kelatointiainetta, sekä toonisuudensäätöainetta valmisteen saattamiseksi isotoniseksi kyynelnesteen kanssa, ja 30 laimeata natriumhydroksidiliuosta tai suolahappoa ·.· pH:n säätämiseksi arvoon 6,0 - 8,0. Il ' Il I Hill I T i SI i 94924