JPH09295935A - 抗眼炎症剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 非ステロイド系の抗眼炎症剤を提供する。 【解決手段】 トルフェナム酸またはその薬学上許容さ
れる塩を含有する抗眼炎症剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は眼炎症の治療に有効
な新規な抗眼炎症剤に関するものである。さらに詳しく
は、トルフェナム酸（化学名Ｎ−（２−メチル−３−ク
ロロフェニル）アントラニル酸）またはその薬学上許容
される塩を含有する抗眼炎症剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】眼炎症の患者は眼疾患患者の半数以上を
占めており、医療現場における抗眼炎症効果を有する薬
剤の役割は大きい。現在、眼炎症に用いられている薬剤
としては非ステロイド剤、ステロイド剤および抗菌剤等
があるが、ステロイド剤及び抗菌剤が主流である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ステロイド剤は眼炎症
に対して臨床的に優れた効果を発現し、臨床上不可欠な
薬剤となっているが、ステロイド性緑内障、感染性眼疾
患、ステロイド性白内障等の重篤な副作用が発現する可
能性があり、副作用に危惧しながら投薬されているのが
現状である。さらに抗菌剤は作用スペクトルが狭く細菌
性眼炎症にしか効力が期待できない。そのため、眼炎症
に有効な非ステロイド性抗眼炎症剤の開発が望まれてい
る。

【０００４】現在、非ステロイド性抗炎症剤は内服剤と
して数十種類の薬剤が上市されている。しかし、眼炎症
の治療剤、特に局所投与用の製剤である点眼剤の場合、
含有される薬剤は抗炎症作用に加えて水溶解性の向上、
眼局所での刺激性の軽減、および眼組織への良好な移行
性等の点眼剤に特有の必須条件にかなう性質を有するこ
とが必要であり、これらの条件を満たす眼炎症に有効な
非ステロイド系薬剤の開発は容易ではなかった。したが
って、現在、眼炎症治療用の点眼剤として上市されてい
る薬剤は、インドメタシン、ジクロフェナクおよびプラ
ノプロフェンのわずか３薬剤にすぎない。しかも、点眼
剤は内服剤に比べて一回に投薬できる用量が少なく、内
服剤として効力を有する薬剤であっても点眼投与におけ
る効果の発現は不十分であることが多い。上記の非ステ
ロイド系の３薬剤を含有する点眼剤においても、その抗
眼炎症作用はいずれもステロイド性抗炎症性点眼剤に及
ばず、より効果の高い非ステロイド性抗炎症性点眼剤の
開発が望まれている。本発明の目的は、優れた抗眼炎症
作用を有し、かつ安全性の高い新規な非ステロイド性抗
眼炎症剤を提供する事にある。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、優れた薬
剤を見いだすために鋭意研究を続けた結果、非ステロイ
ド性消炎鎮痛剤として知られている公知の化合物である
トルフェナム酸が、眼炎症に対して優れた抗炎症作用を
発揮し、しかも局所適用のための製剤が具備すべき条件
を満たしうることを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。即ち、本発明はトルフェナム酸を含有する抗眼炎症
剤を提供するものである。

【０００６】トルフェナム酸、化合物名Ｎ−（２−メチ
ル−３−クロロフェニル）アントラニル酸は、非ステロ
イド性の消炎鎮痛剤として知られ（東邦医学会雑誌 １
９８１、２８巻、１号、７６〜９８頁）主にカプセル剤
で経口服用されている。しかしながら、トルフェナム酸
が、眼炎症に有効であり、局所刺激作用が低く、眼組織
への移行性に優れている等の、抗眼炎症剤として有用な
薬剤となり得ることは全く知られていなかった。即ち、
トルフェナム酸は水に難溶性であるために上記の点眼剤
に必須の条件に照らして、通常ならば点眼剤には不適当
な薬剤である。しかるに、本発明者らは、後述の実施例
にも記載のごとく、例えばポリソルベート８０やポリビ
ニルピロリドンのような適切な溶解補助剤を使用し、か
つ適当な範囲にｐＨを調整することにより、トルフェナ
ム酸を含有する安定な水性点眼剤を得、その抗眼炎症剤
としての優れた特性を初めて明らかにしたのである。

【０００７】本発明のトルフェナム酸を含有する抗眼炎
症剤は、局所投与又は全身投与のための剤形をとりう
る。局所投与用製剤である場合、眼炎症に対して強い効
力を有し、かつ眼刺激性の少ない有用性の高い抗眼炎症
剤であり、一方、全身投与用製剤である場合、胃障害等
の副作用の少ない優れた抗眼炎症剤である。本発明の抗
眼炎症剤に用いるトルフェナム酸は、例えば、特公昭４
８−４２０５３に記載の方法を参照して製することがで
き、また市販のものを利用することもできる（Ｓｉｇｍ
ａ社）。

【０００８】本発明の抗眼炎症剤に用いることができる
トルフェナム酸の塩類は、製剤的に許容される塩であれ
ば特に制限はなく、例えば、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、アルミニウム、アンモニウ
ム、ジエチルアミン、モノエタノームアミンやトリエタ
ノールアミン等がある。またトルフェナム酸の水和物も
本発明に包含される。

【０００９】

【発明の実施の形態】本発明の抗眼炎症剤は、トルフェ
ナム酸またはその薬学上許容される塩を慣用の製剤担体
と混合し、適当な投与単位形態に調製することにより製
造する事ができる。この投与単位形態としては通常の各
種形態を任意に選択できる。例えば局所投与には点眼
剤、眼軟膏剤、眼及びその周辺組織への注射剤、点鼻
剤、点耳剤等を、また全身投与には、錠剤、顆粒剤、注
射剤、液剤、散剤、カプセル剤等を例示できる。特に本
発明の抗眼炎症剤は点眼剤の形態として用いるのが好ま
しい。

【００１０】本発明で用いられるトルフェナム酸の点眼
剤の場合の濃度は、最終濃度として、通常 ０.０１％
（ｗ／ｖ）から１.０％、好ましくは０.１％〜１.０
％、より好ましくは０.３％〜１.０％である。本発明の
製剤を眼軟膏剤として用いる場合の濃度は、最終濃度と
して、通常０.０１〜１０.０％、好ましくは０.１％〜
５.０％、より好ましくは０.１〜３.５％である。ま
た、眼及びその周辺組織への注射剤の場合の投与量は１
〜３０ｍｇである。さらに点鼻剤の場合の濃度は０.１
〜１.０％、点耳剤の場合の濃度は０.１〜１.０％が好
ましい。全身投与用の製剤の場合には、経口投与の場
合、消炎・鎮痛剤として確立されている用量範囲であっ
てよく、通常、１〜３００ｍｇの範囲である。また非経
口投与用の製剤の場合、通常１〜３０ｍｇの範囲であ
る。

【００１１】本発明の抗炎症剤は、トルフェナム酸また
はその塩と、当該技術分野で使用される適当な液体又は
固体状の担体とを用い、当業者既知の方法で製造するこ
とができる。製剤化に際しては、本発明の目的に反しな
い限り、さらに保存剤、緩衝剤、増粘剤、溶解補助剤、
キレート剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、等張化剤のような
製剤の分野で通常用いられる各種添加剤を添加してもよ
い。

【００１２】本発明の抗眼炎症剤が点眼剤、眼及びその
周辺組織への注射剤、点鼻剤、点耳剤である場合、その
ｐＨは眼科的に許容される範囲であればよいが、水に難
溶性のトルフェナム酸を安定に含有する水性点眼剤を得
るには、既知の方法でｐＨ約６.５〜９.０、好ましくは
約７.０〜８.５の範囲に調整すると良い。また、本発明
の点眼剤、眼及びその周辺組織への注射剤、点鼻剤、点
耳剤の滲透圧は、公知の方法によって０.５〜５圧比、
好ましくは約０.８〜２圧比に調整するのがよい。本発
明の点眼剤、眼及びその周辺組織への注射剤、点鼻剤、
点耳剤に含有させ得る保存剤として、クロロブタノー
ル、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、
塩化セチルピリジニウム、フェネチルアルコール、パラ
オキシ安息香酸エステル類、塩化ベンゼトニウム等があ
げられる。緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸塩緩
衝剤、炭酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、クエン酸緩衝剤な
どがあげられる。増粘剤としては、メチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
ルアルコール、カルボキシメチルセルロース、コンドロ
イチン硫酸およびそれらの塩があげられる。溶解補助剤
も既知のものから適宜選択することができるが、水に難
溶性のトルフェナム酸を安定に溶解させるために用いる
ことが溶解補助剤として、ポリビニルピロリドン、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコー
ル、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンモノステ
アレート等が挙げられる。特に、本発明の点眼剤には安
全性が高く眼刺激性の低いポリソルベート８０、ポリビ
ニルピロリドンが好ましい。キレート剤としては、エデ
ト酸ナトリウム、クエン酸などがあげられる。安定化剤
としては、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム
等があげられる。ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム塩酸、クエン酸、
リン酸、酢酸などがあげられる。等張化剤としては、ソ
ルビトール、マンニトール、グルコース等の糖類、塩化
ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、多価アルコー
ル等があげられる。無痛化剤として、塩化ベンザルニウ
ム、塩酸プロカイン等があげられる。

【００１３】本発明の抗眼炎症剤が眼軟膏剤である場
合、慣用の基剤を使用でき、具体的には、眼科用白色ワ
セリン、プロペト、プラスチベース等を例示できる。添
加剤としては、流動パラフィン等を使用する。さらに、
必要に応じて上記の保存剤、安定化剤等から選択される
任意の添加剤を加えることができる。本発明の抗眼炎症
剤が全身投与用製剤である場合、カプセル剤、錠剤、注
射剤等に、無毒の製剤担体を用いて常法通り製剤化する
ことができる。

【００１４】本発明の点眼剤の用法・用量は、患者の症
状、年齢等により変動するが、通常、１日１〜６回、１
回１〜２滴が点眼される。眼軟膏剤の場合には、通常１
日１〜２回、結膜嚢内に適量を塗布して使用される。点
耳剤の場合には、１日１〜６回、１回につき１〜２滴を
点耳し、点鼻剤の場合には、１日１〜６回、１回につき
１〜２回噴霧、または１〜２滴点鼻する。眼およびその
周辺組織への注射剤の場合には、１日１〜数回にわけて
投与する。全身投与の場合には、通常、１回あるいは数
回にわけて投与される。以下、実施例を挙げて本発明を
説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

【００１５】

【実施例】実施例１ 点眼剤 １００ｍｌ中 トルフェナム酸 ３００ｍｇ モノエタノールアミン １ｍｌ ポリビニルピロリドン ５０００ｍｇ 塩化ベンザルコニウム １０ｍｇ ０.３Ｎ塩酸水溶液 適 量滅菌精製水 適 量 全 量 １００ｍｌ 滅菌精製水６０ｍｌにモノエタノールアミン、ポリビニ
ルピロリドンおよび塩化ベンザルコニウムを加えて溶解
した後、トルフェナム酸を加え、希塩酸を適量加えるこ
とにより溶解させる。最後に滅菌精製水を加えて全量を
１００ｍｌとする。このように無菌製剤を調製して点眼
剤とする。ｐＨ８.５、浸透圧比１.０。

【００１６】実施例２ 点眼剤 １００ｍｌ中 トルフェナム酸 ５００ｍｇ ホウ酸 １５００ｍｇ ホウ砂 ２５００ｍｇ ポリソルベート８０ ２０００ｍｇ ０.３Ｎ塩酸水溶液 適 量滅菌精製水 適 量 全 量 １００ｍｌ 上記の成分を用いて公知の方法により無菌製剤を調製
し、点眼剤とする。ｐＨ８.１、浸透圧比１.５。

【００１７】実施例３ 眼軟膏剤 １００ｇ中 トルフェナム酸 ３.５ｇ 流動パラフィン ５.０ｇ眼科用白色ワセリン 適 量 全 量 １００.０ｇ 上記の成分を用いて公知の方法により無菌製剤を調製
し、眼軟膏剤とする。

【００１８】実施例４ 点鼻剤 １００ｍｌ中 トルフェナム酸 ３００ｍｇ ホウ酸 １５００ｍｇ ホウ砂 ２５００ｍｇ グリセリン ５００ｍｇ ポリソルベート８０ ５００ｍｇ ０.３Ｎ塩酸水溶液 適 量滅菌精製水 適 量 全 量 １００ｍｌ 上記の成分を用いて公知の方法により無菌製剤を調製
し、点鼻剤とする。ｐＨ８.１、浸透圧比１.６。

【００１９】試験例１：前房穿刺惹起ブドウ膜炎に対す
る効果 家兎を用いて本発明の点眼剤の抗炎症作用を検討した。
実施例１に示される処方に従ってトルフェナム酸の濃度
の異なる０、０.０１、０.１、０.３および１.０％点眼
剤を調製した。日本白色雄性家兎の両眼に試験薬物を１
回５０μｌずつ、計１回点眼投与した。１時間後に、試
験薬物家兎の両眼から前房穿刺により房水を採取（一次
房水）して前眼部ブドウ膜炎を惹起した。炎症惹起３０
分後に再度房水を採取（二次房水）し、一次房水との蛋
白濃度の差を求めて炎症の指標とした。点眼投与した試
験薬物中トルフェナム酸の濃度と、二次房水蛋白濃度抑
制率との関係を表１に示した。

【００２０】

【表１】 表１に示すように前房穿刺により血液房水柵の破綻した
結果、漏出する蛋白濃度をトルフェナム酸点眼剤は０．
０１％濃度以上で有意にかつ用量依存的に減少させた。

【００２１】試験例２：カラゲニン惹起結膜炎モデルに
対する効果 ラットを用いて本発明の点眼剤の抗炎症作用を検討し
た。実施例１に示される処方に従ってトルフェナム酸の
濃度の異なる０、０.０１、０.１および１.０％点眼剤
を調製した。Ｗistar系雄性７週令ラットの両眼に試験
薬物を１回１０μｌずつ、１時間間隔で計５回点眼投与
した。初回投与から１時間後に、ラットの両上眼瞼結膜
下に０.５％カラゲニンを３０μｌずつ注入して結膜炎
を惹起した。炎症惹起４時間後に浮腫を摘出し、その重
量を炎症の指標とした。陽性対照には、フルオロメトロ
ンを主成分とするステロイド点眼剤である市販の点眼剤
を用いた。点眼投与した試験薬物中トルフェナム酸の濃
度と、浮腫抑制率との関係を表２に示した。

【００２２】

【表２】 表２に示すようにカラゲニン惹起結膜炎に対してトルフ
ェナム酸点眼剤は０.０１％濃度以上で用量依存的かつ
有意に浮腫形成を抑制した。また、１.０％では市販の
ステロイド点眼剤（市販点眼剤Ａ）を上回る抑制効果を
発現した。

【００２３】試験例３：瞬目反応による眼刺激性試験 ウサギを用いて眼刺激性を検討した。実施例１に記載の
０.３％トルフェナム酸点眼剤を被験薬物とし、市販の
ジクロフェナクを主成分とする非ステロイド性抗炎症点
眼剤（市販点眼剤Ｂ）を対照薬物として比較試験を行っ
た。方法は眼刺激性試験に繁用されているドレイズ法よ
りも鋭敏に眼刺激性が検出できる瞬目反応法（田中ら，
あたらしい眼科、２，１１２７（１９８５））によっ
て、日本白色家兎の片眼に被験薬物を他眼に対照薬物を
点眼投与し，投与後２分間の瞬目回数を数えた。試験例
３の結果を表３に示した。

【００２４】

【表３】 表３に示すようにトルフェナム酸点眼剤はヒトではほと
んど刺激性を感じない市販非ステロイド性点眼剤Ｂと同
様の眼刺激性を示した。

【００２５】

【発明の効果】本発明の抗眼炎症剤は眼炎症に対して優
れた効果を発現し，ステロイド点眼剤に匹敵する効果が
あり、眼刺激性が少なく、極めて安全性の高い薬剤であ
るため、眼炎症の治療に極めて有用である。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 トルフェナム酸またはその薬学上許容さ
   れる塩を含有する抗眼炎症剤。
2. 【請求項２】 投与剤型が局所投与剤である請求項１記
   載の抗眼炎症剤。
3. 【請求項３】 投与剤型が点眼剤である請求項２記載の
   抗眼炎症剤。