JPH0676433B2 - ２’―デオキシ―５―フルオロウリジン―ジアシル誘導体の製造方法 - Google Patents
２’―デオキシ―５―フルオロウリジン―ジアシル誘導体の製造方法Info
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- JPH0676433B2 JPH0676433B2 JP10218988A JP10218988A JPH0676433B2 JP H0676433 B2 JPH0676433 B2 JP H0676433B2 JP 10218988 A JP10218988 A JP 10218988A JP 10218988 A JP10218988 A JP 10218988A JP H0676433 B2 JPH0676433 B2 JP H0676433B2
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明者は、抗腫瘍剤またはその中間体として有用な
２′‐デオキシ‐5-フルオロウリジンのジアシル体の製
造方法に関するものである。
２′‐デオキシ‐5-フルオロウリジンのジアシル体の製
造方法に関するものである。
２′‐デオキシ‐5-フルオロウリジンの３′,5′‐ジア
シル体、更には3-位も置換した誘導体は低毒性で高活性
な抗腫瘍剤として合成が行われている。
シル体、更には3-位も置換した誘導体は低毒性で高活性
な抗腫瘍剤として合成が行われている。
前記誘導体は、２′‐デオキシ‐5-フルオロウリジンの
アシル化反応で合成されるが、原料の２′‐デオキシ‐
5-フルオロウリジンの工業的な製法が確立されておらず
高価で広く使用されるに到っていない。
アシル化反応で合成されるが、原料の２′‐デオキシ‐
5-フルオロウリジンの工業的な製法が確立されておらず
高価で広く使用されるに到っていない。
従来の２′‐デオキシ‐5-フルオロウリジンのジアシル
体の製造方法としては２′‐ハロゲン体を還元する方法
（特公昭55−40598号）や、２′‐デオキシウリジンの
ジアシル体に有機溶媒中でフッ素ガスを作用する方法
（東独特許第95001号（1973））などが知られている
が、還元法は２′‐ハロゲン体までに数工程を要するこ
と、有機溶媒中でのフッ素化は大規模化に困難さが生じ
る。
体の製造方法としては２′‐ハロゲン体を還元する方法
（特公昭55−40598号）や、２′‐デオキシウリジンの
ジアシル体に有機溶媒中でフッ素ガスを作用する方法
（東独特許第95001号（1973））などが知られている
が、還元法は２′‐ハロゲン体までに数工程を要するこ
と、有機溶媒中でのフッ素化は大規模化に困難さが生じ
る。
本発明者らは、より少ない工程で２′‐デオキシ‐5-フ
ルオロ‐ウリジンのジアシル体を効率的に製造すること
を目的として鋭意検討したところ、工業的に入手できる
２′‐デオキシウリジンのフッ素化およびアシル化によ
る効率的な製造方法を見出した。
ルオロ‐ウリジンのジアシル体を効率的に製造すること
を目的として鋭意検討したところ、工業的に入手できる
２′‐デオキシウリジンのフッ素化およびアシル化によ
る効率的な製造方法を見出した。
すなわち本発明の第１は、２′‐デオキシウリジンに水
溶液中でフッ素ガスを作用させて、２′‐デオキシ‐5,
6-ジヒドロ‐5-フルオロ‐6-ヒドロキシウリジンを生ぜ
しめ、次いで一般式 Ｒ−CO−Ｘ 〔Ｉ〕 （式中、Ｒは炭素数20までの脂肪族炭化水素基、または
置換あるいは無置換のフェニル基を、ＸはRCO2で表わさ
れるアシロシキ基、またはハロゲン原子を示す） で表わされるカルボン酸の無水物あるいはハライドを作
用させることを特徴とする一般式 （式中、Ｒは炭素数20までの脂肪族炭化水素基、または
置換あるいは無置換のフェニル基を示す） で表わされる２′‐デオキシ‐5-フルオロウリジン‐ジ
アシル誘導体の製造方法であり、本発明の第２は２′‐
デオキシウリジンに水溶液中で、低級脂肪酸またはその
塩の存在下にフッ素ガスによりフッ素化し、次いで前記
一般式〔Ｉ〕で表わされるカルボン酸の無水物あるいは
ハライドを作用させることを特徴とする２′‐デオキシ
‐5-フルオロウリジン‐ジアシル誘導体の製造方法であ
る。
溶液中でフッ素ガスを作用させて、２′‐デオキシ‐5,
6-ジヒドロ‐5-フルオロ‐6-ヒドロキシウリジンを生ぜ
しめ、次いで一般式 Ｒ−CO−Ｘ 〔Ｉ〕 （式中、Ｒは炭素数20までの脂肪族炭化水素基、または
置換あるいは無置換のフェニル基を、ＸはRCO2で表わさ
れるアシロシキ基、またはハロゲン原子を示す） で表わされるカルボン酸の無水物あるいはハライドを作
用させることを特徴とする一般式 （式中、Ｒは炭素数20までの脂肪族炭化水素基、または
置換あるいは無置換のフェニル基を示す） で表わされる２′‐デオキシ‐5-フルオロウリジン‐ジ
アシル誘導体の製造方法であり、本発明の第２は２′‐
デオキシウリジンに水溶液中で、低級脂肪酸またはその
塩の存在下にフッ素ガスによりフッ素化し、次いで前記
一般式〔Ｉ〕で表わされるカルボン酸の無水物あるいは
ハライドを作用させることを特徴とする２′‐デオキシ
‐5-フルオロウリジン‐ジアシル誘導体の製造方法であ
る。
第１の発明の２′‐デオキシ‐5,6-ジヒドロ‐5-フルオ
ロ‐6-ヒドロキシウリジンは次式 で表わされ、２′‐デオキシウリジンを水中、希釈した
フッ素ガスを作用することで容易に得られる。フッ素ガ
スを希釈する気体としては、窒素、ヘリウム、アルゴン
などの不活性ガスが用いられ、フッ素濃度は５〜20モル
％が採用される。
ロ‐6-ヒドロキシウリジンは次式 で表わされ、２′‐デオキシウリジンを水中、希釈した
フッ素ガスを作用することで容易に得られる。フッ素ガ
スを希釈する気体としては、窒素、ヘリウム、アルゴン
などの不活性ガスが用いられ、フッ素濃度は５〜20モル
％が採用される。
フッ素化はスムーズに進行するが、フッ素化反応後の媒
質が強酸性になることによる糖−塩基結合の開裂副生物
の生成を少なくするために、反応温度は50℃以下、好ま
しくは、０〜25℃の穏和な条件下で実施する。さらに
は、フッ素化で生成するHFを捕獲するために炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムなどの炭酸塩を１当量以上含む水溶液中でのフッ
素化も副生物の生成を抑えられる。また、２′‐デオキ
シウリジンの水溶液中濃度は、特に限定されないが低す
ぎると、装置効率が悪く工業的でなく、３％以上20％ま
での範囲が推奨される。得られた反応液は、後段の単離
時加熱条件により分解しないように、予め炭酸カルシウ
ム等により中和しておくことが好ましい。２′‐デオキ
シ‐5,6-ジヒドロ‐5-フルオロ‐6-ヒドロキシウリジン
は結晶水１モルを含み、融点40〜45℃の白色粉末であ
る。
質が強酸性になることによる糖−塩基結合の開裂副生物
の生成を少なくするために、反応温度は50℃以下、好ま
しくは、０〜25℃の穏和な条件下で実施する。さらに
は、フッ素化で生成するHFを捕獲するために炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムなどの炭酸塩を１当量以上含む水溶液中でのフッ
素化も副生物の生成を抑えられる。また、２′‐デオキ
シウリジンの水溶液中濃度は、特に限定されないが低す
ぎると、装置効率が悪く工業的でなく、３％以上20％ま
での範囲が推奨される。得られた反応液は、後段の単離
時加熱条件により分解しないように、予め炭酸カルシウ
ム等により中和しておくことが好ましい。２′‐デオキ
シ‐5,6-ジヒドロ‐5-フルオロ‐6-ヒドロキシウリジン
は結晶水１モルを含み、融点40〜45℃の白色粉末であ
る。
この化合物はさらに１モルに対して４モルまではそれ以
上の酸無水物または酸ハロゲン化物を用い、加熱するこ
とにより、アシル化および6-位の−OH基の脱離が容易に
進行した２′‐デオキシ‐5-フルオロウリジン‐ジアシ
ル誘導体が得られ次いで加水分解により効率的に２′‐
デオキシ‐5-フルオロウリジンを得ることができる。
上の酸無水物または酸ハロゲン化物を用い、加熱するこ
とにより、アシル化および6-位の−OH基の脱離が容易に
進行した２′‐デオキシ‐5-フルオロウリジン‐ジアシ
ル誘導体が得られ次いで加水分解により効率的に２′‐
デオキシ‐5-フルオロウリジンを得ることができる。
酸無水物としては無水酢酸、無水プロピオン酸、無水イ
ソ酪酸などの直鎖あるいは分岐カルボン酸無水物、およ
びコハク酸等の環状無水物が用いられる。後者の場合に
はw-カルボキシ置換アシル体が得られる。カルボン酸ハ
ライドとしては、塩化アセチル、臭化アセチルから塩化
カプリルや塩化ラウロイル等の長鎖脂肪酸ハライドおよ
び塩化ベンゾイルや塩化p-クロロベンゾイル等の芳香族
カルボン酸ハライドが適用できる。
ソ酪酸などの直鎖あるいは分岐カルボン酸無水物、およ
びコハク酸等の環状無水物が用いられる。後者の場合に
はw-カルボキシ置換アシル体が得られる。カルボン酸ハ
ライドとしては、塩化アセチル、臭化アセチルから塩化
カプリルや塩化ラウロイル等の長鎖脂肪酸ハライドおよ
び塩化ベンゾイルや塩化p-クロロベンゾイル等の芳香族
カルボン酸ハライドが適用できる。
反応系には、ピリジン、置換ピリジン、N-アルキルイミ
ダゾール、トリアルキルアミン、N,N-ジアルキルカルボ
ン酸アミドなどの有機塩基を加えることが効果的である
が、その量としては５モル％の触媒量から、反応溶媒系
まで必要に応じて採用される。溶媒は必ずしも必要でな
いが、原料化合物を溶解できる酢酸エチル、アセトニト
リル、THFなどが使用できる。反応温度は特に制限され
ないが、室温から120℃の間で行われる。精製は反応液
を減圧下に除去し、再結晶またはカラムクロマトグラフ
ィー分離に付すことで行われる。
ダゾール、トリアルキルアミン、N,N-ジアルキルカルボ
ン酸アミドなどの有機塩基を加えることが効果的である
が、その量としては５モル％の触媒量から、反応溶媒系
まで必要に応じて採用される。溶媒は必ずしも必要でな
いが、原料化合物を溶解できる酢酸エチル、アセトニト
リル、THFなどが使用できる。反応温度は特に制限され
ないが、室温から120℃の間で行われる。精製は反応液
を減圧下に除去し、再結晶またはカラムクロマトグラフ
ィー分離に付すことで行われる。
本発明の第２は、２′‐デオキシウリジンを水溶液中、
低級脂肪酸またはその塩の共存下にフッ素ガスによりフ
ッ素化して、中間体を生成せしめ、次いで該中間体にカ
ルボン酸の無水物またはハライドを作用させて２′‐デ
オキシ‐5-フルオロウリジンのジアシル誘導体を製造さ
せる方法である。
低級脂肪酸またはその塩の共存下にフッ素ガスによりフ
ッ素化して、中間体を生成せしめ、次いで該中間体にカ
ルボン酸の無水物またはハライドを作用させて２′‐デ
オキシ‐5-フルオロウリジンのジアシル誘導体を製造さ
せる方法である。
２′‐デオキシウリジンのフッ素化に際して各種溶媒が
用いられるが、溶解性を考慮すると水溶液が有利であ
る。また、水溶液中の２′‐デオキシウリジンの濃度
は、10重量％以下で行うのが好ましい。フッ素化は不活
性ガス、窒素、ヘリウム、アルゴンなどで希釈した５〜
10％のフッ素ガスを溶液に吹き込むことによって行われ
る。添加物として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸な
どの炭素数４までの低級脂肪酸またはその、Li塩、Na
塩、Ｋ塩などのアルカリ金属塩、Mg塩、Ba塩などのアル
カリ土類金属塩およびアンモニウム塩が用いられる。本
添加物の効果としては、フッ素化に際して生成するフッ
化水素を捕獲すると共に、次工程の反応の触媒となるこ
とから、２′‐デオキシウリジンに対して１モル以上必
要で、通常２〜５倍モル用いられる。
用いられるが、溶解性を考慮すると水溶液が有利であ
る。また、水溶液中の２′‐デオキシウリジンの濃度
は、10重量％以下で行うのが好ましい。フッ素化は不活
性ガス、窒素、ヘリウム、アルゴンなどで希釈した５〜
10％のフッ素ガスを溶液に吹き込むことによって行われ
る。添加物として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸な
どの炭素数４までの低級脂肪酸またはその、Li塩、Na
塩、Ｋ塩などのアルカリ金属塩、Mg塩、Ba塩などのアル
カリ土類金属塩およびアンモニウム塩が用いられる。本
添加物の効果としては、フッ素化に際して生成するフッ
化水素を捕獲すると共に、次工程の反応の触媒となるこ
とから、２′‐デオキシウリジンに対して１モル以上必
要で、通常２〜５倍モル用いられる。
フッ素化は加熱せずに進行するが、糖−塩基結合の開裂
を押える為に０℃から室温の穏和な条件下で実施する。
反応の進行は高速液体クロマトグラフィーで追跡し原料
が消失した時点でフッ素ガスの導入を停止する。この反
応により次式で示されるとおり２′‐デオキシ‐5,6-ジ
ヒドロ‐5-フルオロ‐6-ヒドロキシウリジンと２′‐デ
オキシ‐5,6-ジヒドロ‐5-フルオロ‐6-アシロキシウリ
ジンとの混合物が得られる。
を押える為に０℃から室温の穏和な条件下で実施する。
反応の進行は高速液体クロマトグラフィーで追跡し原料
が消失した時点でフッ素ガスの導入を停止する。この反
応により次式で示されるとおり２′‐デオキシ‐5,6-ジ
ヒドロ‐5-フルオロ‐6-ヒドロキシウリジンと２′‐デ
オキシ‐5,6-ジヒドロ‐5-フルオロ‐6-アシロキシウリ
ジンとの混合物が得られる。
この混合物の生成比は、添加物の低級脂肪酸またはその
塩の量および脂肪酸の炭素数によって異なる。フッ素化
反応が完了した後、減圧下に溶媒を除去し、乾固する。
残渣に前記した一般式〔Ｉ〕のカルボン酸の無水物ある
いはハライドを基質に対して４〜50倍加えて加熱撹拌す
る。反応は室温からカルボン酸の無水物あるいはハライ
ドの沸点までの間で行われるが、反応完結までの時間、
副反応を抑えるという点から50℃から120℃の範囲が好
ましい。高速液体クロマトグラフィーで反応を追跡して
変化が認められなくなった時点で加熱を止める。本発明
において用いる酸無水物、酸ハライドは前記した第１の
発明で用いられるものと同様であり、反応系にピリジン
等の有機塩基を加えることが効果的であるのも第１の発
明と同様である。生成物２′‐デオキシ‐5-フルオロウ
リジンの３′,5′‐ジアシル体の単離法としては、反応
液を水で希釈するか、減圧下に溶媒を除去してから水を
加え、CHCl3、CH2Cl2、CH2Cl-CHCl2、CHCl2-CHCl2などのハ
ロゲン系溶媒で抽出する。溶媒を留去するとわずかに着
色した２′‐デオキシ‐5-フルオロウリジン‐３′,5′
‐ジアシル体が得られるが、所望に応じて再結晶により
精製できる。
塩の量および脂肪酸の炭素数によって異なる。フッ素化
反応が完了した後、減圧下に溶媒を除去し、乾固する。
残渣に前記した一般式〔Ｉ〕のカルボン酸の無水物ある
いはハライドを基質に対して４〜50倍加えて加熱撹拌す
る。反応は室温からカルボン酸の無水物あるいはハライ
ドの沸点までの間で行われるが、反応完結までの時間、
副反応を抑えるという点から50℃から120℃の範囲が好
ましい。高速液体クロマトグラフィーで反応を追跡して
変化が認められなくなった時点で加熱を止める。本発明
において用いる酸無水物、酸ハライドは前記した第１の
発明で用いられるものと同様であり、反応系にピリジン
等の有機塩基を加えることが効果的であるのも第１の発
明と同様である。生成物２′‐デオキシ‐5-フルオロウ
リジンの３′,5′‐ジアシル体の単離法としては、反応
液を水で希釈するか、減圧下に溶媒を除去してから水を
加え、CHCl3、CH2Cl2、CH2Cl-CHCl2、CHCl2-CHCl2などのハ
ロゲン系溶媒で抽出する。溶媒を留去するとわずかに着
色した２′‐デオキシ‐5-フルオロウリジン‐３′,5′
‐ジアシル体が得られるが、所望に応じて再結晶により
精製できる。
本化合物は、このままでも制癌剤等として有用である
が、含水アルコール中、水酸化アルカリあるいはアンモ
ニアを作用して脱アシル化を行わしめて２′‐デオキシ
‐5-フルオロウリジンに導くことにより３′,5′‐位が
非対称に置換されたより効果的な制癌剤の原料としても
使用される。
が、含水アルコール中、水酸化アルカリあるいはアンモ
ニアを作用して脱アシル化を行わしめて２′‐デオキシ
‐5-フルオロウリジンに導くことにより３′,5′‐位が
非対称に置換されたより効果的な制癌剤の原料としても
使用される。
以下、実施例により本発明を詳細に説明する。
実施例−１ ２′‐デオキシウリジン50.0g（0.22mol）を1lの水に溶
解し、激しくかきまぜながら、10％He希釈フッ素ガスを
流量140ml/minの割合で通じ、３〜５℃に保って反応を
おこなった。反応は高速液体クロマトグラフィーで追跡
し、原料が消失するまでに６時間50分要した。この際の
F2消費量は0.236molであった。反応液に炭酸カルシウム
31g加えて1.5時間かきまぜて中和し、生じた白色沈殿を
セライトを通じて濾過した。減圧下、内温40℃以下で水
を留去して得られた粘調油状物にエタノール200mlを加
えて不溶の白色沈殿を濾別した。濾液から減圧下に溶媒
を除くと白色の固型物である２′‐デオキシ‐5,6-ジヒ
ドロ‐5-フルオロ‐6-ヒドロキシウリジン（−水塩）
（以下〔III〕H2Oと略す。）を60.8g得た。（98％）。
解し、激しくかきまぜながら、10％He希釈フッ素ガスを
流量140ml/minの割合で通じ、３〜５℃に保って反応を
おこなった。反応は高速液体クロマトグラフィーで追跡
し、原料が消失するまでに６時間50分要した。この際の
F2消費量は0.236molであった。反応液に炭酸カルシウム
31g加えて1.5時間かきまぜて中和し、生じた白色沈殿を
セライトを通じて濾過した。減圧下、内温40℃以下で水
を留去して得られた粘調油状物にエタノール200mlを加
えて不溶の白色沈殿を濾別した。濾液から減圧下に溶媒
を除くと白色の固型物である２′‐デオキシ‐5,6-ジヒ
ドロ‐5-フルオロ‐6-ヒドロキシウリジン（−水塩）
（以下〔III〕H2Oと略す。）を60.8g得た。（98％）。
融点 40〜45℃1 H nmr（CD３OD） δ 2.25（m,2H,2′−CH２）、 3.60〜3.90（m,3H,4′−CH,5′−CH２）、 4.35（m,1H,3′−CH）、5.27（m,1H,5′−CH）、 5.55（m,1H,6−CH）、6.20（t,1H,1′−CH）19 F nmr（CD３OD） −7.2（d,J＝48Hz）、 −5.0（d,J＝48Hz）、 9.6（d,J＝48Hz）、 12.4（d,J＝48Hz）ppm （CFCl3基準） 元素分析 分析値 C;38.30,H;5.38,N;963％ C9H13FN2O6・H2としての計算値 C;38.40,H;5.12,N;9.32％ 本化合物の一部をピリジンと無水酢酸を作用させて２′
‐デオキシ‐３′,5′‐ジアセチル‐5-フルオロウリジ
ンに誘導して高速液体クロマトグラフィーで検索したと
ころ、糖−塩基結合が開裂した5-フルオロウラシルが１
％含有されていた。
‐デオキシ‐３′,5′‐ジアセチル‐5-フルオロウリジ
ンに誘導して高速液体クロマトグラフィーで検索したと
ころ、糖−塩基結合が開裂した5-フルオロウラシルが１
％含有されていた。
実施例２〜４ ２′‐デオキシウリジンの水溶液中のフッ素化につき、
フッ素化温度および条件を第１表のとおりとする以外は
実施例１と同様にして反応をおこなった。
フッ素化温度および条件を第１表のとおりとする以外は
実施例１と同様にして反応をおこなった。
この結果を第１表に示す。
実施例５ 実施例１で得た〔III〕H2O4.47g（15.9mmol）を無水酢
酸40g（0.39mol）に懸濁し、ピリジン120mg（1.56mmo
l）を加えて、100℃で15時間撹拌した。減圧で溶媒を濃
縮してから、残渣をエタノールより再結晶し２′‐デオ
キシ‐３′,5′‐ジアセチル‐5-フルオロウリジン〔I
I〕（Ｒ＝CH3）を3.80g（72.6％）得た。
酸40g（0.39mol）に懸濁し、ピリジン120mg（1.56mmo
l）を加えて、100℃で15時間撹拌した。減圧で溶媒を濃
縮してから、残渣をエタノールより再結晶し２′‐デオ
キシ‐３′,5′‐ジアセチル‐5-フルオロウリジン〔I
I〕（Ｒ＝CH3）を3.80g（72.6％）得た。
m.p 148〜９℃1 H nmr（CDCl３） δ 2.15（S,6H）、 2.2〜2.8（m,2H）、 4.3（m,3H）、5.2（m,1H）、 6.3（t,1H）、 7.65（d,1H,J＝6Hz）19 F nmr（CDCl３） −164.88ppm（d,J＝5.9Hz）、 （CFCl3基準） ir （KBr）ν 3500 1750,1700,1660,123cm-1 実施例６〜10 化合物〔III〕H2O 1.00g（3.6mmol）を無水酢酸9.7g
（89mmol）に懸濁し、各種有機塩基を触媒量（0.32mmo
l）添加し、所定の温度で撹拌した。実施例−５と同様
に処理して２′‐デオキシ‐３′,5′‐ジアセチル‐5-
フルオロウリジン〔II〕（Ｒ＝CH3）を得た。結果を第
２表に示す。
（89mmol）に懸濁し、各種有機塩基を触媒量（0.32mmo
l）添加し、所定の温度で撹拌した。実施例−５と同様
に処理して２′‐デオキシ‐３′,5′‐ジアセチル‐5-
フルオロウリジン〔II〕（Ｒ＝CH3）を得た。結果を第
２表に示す。
実施例11 〔III〕H2O 1.01g（3.56mmol）を無水プロピオン12.4g
（65.4mmol）および4-ジメチルアミノピリジン39mg（0.
32mmol）の混合物を70℃で2.5時間撹拌した。減圧下に
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーに吸着し、ベンゼン−メタノール（5:1）溶出部
分をエタノール−ベンゼンより再結晶し２′‐デオキシ
‐３′,5′‐ジプロピオニル‐5-フルオロウリジン〔I
I〕（Ｒ＝C2H5）の白色結晶を0.78g（61％）得た。
（65.4mmol）および4-ジメチルアミノピリジン39mg（0.
32mmol）の混合物を70℃で2.5時間撹拌した。減圧下に
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーに吸着し、ベンゼン−メタノール（5:1）溶出部
分をエタノール−ベンゼンより再結晶し２′‐デオキシ
‐３′,5′‐ジプロピオニル‐5-フルオロウリジン〔I
I〕（Ｒ＝C2H5）の白色結晶を0.78g（61％）得た。
m.p. 78〜78.5℃ 実施例12 〔III〕H2O 1.00g（3.55mmol）、無水イソ酪酸14.0g
（88.6mmol）、4-ジメチルアミノピリジン39mg（0.32mm
ol）の混合物を70℃で2.5時間撹拌した。減圧下に溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーで分離し、クロロホルム−エタノール（60:1）溶出部
分より２′‐デオキシ‐３′,5′‐ジイソブチル‐5-フ
ルオロウリジンを1.05g（77％）得た。
（88.6mmol）、4-ジメチルアミノピリジン39mg（0.32mm
ol）の混合物を70℃で2.5時間撹拌した。減圧下に溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーで分離し、クロロホルム−エタノール（60:1）溶出部
分より２′‐デオキシ‐３′,5′‐ジイソブチル‐5-フ
ルオロウリジンを1.05g（77％）得た。
m.p. 120〜121.5℃ 実施例13 〔III〕H2O1.02g（3.6mmol）と無水コハク酸8.9g（89mm
ol）、4-ジメチルアミノピリジン39mg（0.32mmol）を酢
酸エチル17ml中で５時間還流撹拌した。溶媒除去後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、クロロホル
ム−エタノール（93:7）溶出部分から３′,5′‐ビス
（3-カルボキシプロピオニル）‐２′‐デオキシ‐5-フ
ルオロウリジン〔II〕（Ｒ＝CH2CH2COOH）の油状物を1.
15g（73％）得た。1 H nmr（重アセトン） δ 2.10〜2.70（m,10H）、 4.10〜4.50（m,3H）、 5.10〜5.40（m,1H）、 6.25（t,1H,J＝6Hz） 7.75（d,1H,J＝6.8Hz） 4.90〜6.10（brood）19 F nmr（重アセトン） −166.27ppm（d,J＝6.8H
z）、 （CFCl3基準） ir （Neat） 3500 3250,1740,1490,1290,1180……c
m-1 実施例14 〔III〕H2O1.18g（4.2mmol）をピリジン24mlに溶解し、
０℃で撹拌しながら塩化カプリリル4.76（29.3mmol）を
滴下した。溶液を95℃に保ち５時間撹拌した。反応混合
物を水にあけてクロロホルムで抽出し、希硫酸、１％重
曹水、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマド
グラフィーで分離し、クロロホルム‐n-ヘキサン（1:
1）溶出部より２′‐デオキシ‐３′,5′‐ジカプリリ
ル‐5-フルオロウリジン〔II〕（Ｒ＝（CH2)6CH3）を油
状物として1.35g（65％）得た。1 H nmr (CDCl3)δ 0.90（t,6H,J＝6Hz）、 1.10〜2.00（m,20H）、 2.00〜2.90（m,6H）、 4.10〜4.70（m,3H）、 5.10〜5.40（m,1H）、 6.35（t,1H,J＝6Hz）、 7.70（d,1H,J＝6.4Hz）、 9.90〜10.70（brood S,1H）19 F nmr (CDCl3） −164.62ppm（d,J＝6.4Hz）、 （CFCl3基準） ir （KBr） 3240,3120,2960,2890,1740,1480,137
0,1280,1180,1120cm-1 実施例15〜20 〔III〕H2O1.0g（3.6mmol）をピリジン24mlに溶解し、
アシルハライド21.6mmolを加え、実施例−14と同じ条件
で反応と処理を行い、２′‐デオキシ‐３′,5′‐ジア
シル‐5-フルオロウリジン〔II〕を得た。
ol）、4-ジメチルアミノピリジン39mg（0.32mmol）を酢
酸エチル17ml中で５時間還流撹拌した。溶媒除去後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離し、クロロホル
ム−エタノール（93:7）溶出部分から３′,5′‐ビス
（3-カルボキシプロピオニル）‐２′‐デオキシ‐5-フ
ルオロウリジン〔II〕（Ｒ＝CH2CH2COOH）の油状物を1.
15g（73％）得た。1 H nmr（重アセトン） δ 2.10〜2.70（m,10H）、 4.10〜4.50（m,3H）、 5.10〜5.40（m,1H）、 6.25（t,1H,J＝6Hz） 7.75（d,1H,J＝6.8Hz） 4.90〜6.10（brood）19 F nmr（重アセトン） −166.27ppm（d,J＝6.8H
z）、 （CFCl3基準） ir （Neat） 3500 3250,1740,1490,1290,1180……c
m-1 実施例14 〔III〕H2O1.18g（4.2mmol）をピリジン24mlに溶解し、
０℃で撹拌しながら塩化カプリリル4.76（29.3mmol）を
滴下した。溶液を95℃に保ち５時間撹拌した。反応混合
物を水にあけてクロロホルムで抽出し、希硫酸、１％重
曹水、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマド
グラフィーで分離し、クロロホルム‐n-ヘキサン（1:
1）溶出部より２′‐デオキシ‐３′,5′‐ジカプリリ
ル‐5-フルオロウリジン〔II〕（Ｒ＝（CH2)6CH3）を油
状物として1.35g（65％）得た。1 H nmr (CDCl3)δ 0.90（t,6H,J＝6Hz）、 1.10〜2.00（m,20H）、 2.00〜2.90（m,6H）、 4.10〜4.70（m,3H）、 5.10〜5.40（m,1H）、 6.35（t,1H,J＝6Hz）、 7.70（d,1H,J＝6.4Hz）、 9.90〜10.70（brood S,1H）19 F nmr (CDCl3） −164.62ppm（d,J＝6.4Hz）、 （CFCl3基準） ir （KBr） 3240,3120,2960,2890,1740,1480,137
0,1280,1180,1120cm-1 実施例15〜20 〔III〕H2O1.0g（3.6mmol）をピリジン24mlに溶解し、
アシルハライド21.6mmolを加え、実施例−14と同じ条件
で反応と処理を行い、２′‐デオキシ‐３′,5′‐ジア
シル‐5-フルオロウリジン〔II〕を得た。
結果を第３表にまとめる。
実施例−21 ２′‐デオキシウリジン2.02g（8.80mmol）、酢酸ナト
リウム1.44g（17.6mmol）を40mlの水に溶解し、撹拌し
ながら、３〜５℃で10％He希釈フッ素ガスを通じた。液
体クロマトグラフィーで反応を追跡したところ、11mmol
のF2を通じた時点で原料の消失が認められた。反応液を
19F nmrで検索したところ−7.2ppm（d,48Hz）（CFCl3
基準）に２′‐デオキシ‐5,6-ジヒドロ‐5-フルオロ‐
6-ヒドロキシウリジンのピークが、−8.6ppm（d,48Hz）
に２′‐デオキシ‐5,6-ジヒドロ‐5-フルオロ‐6-アセ
トキシウリジンのピークが67:33の比で認められた。
リウム1.44g（17.6mmol）を40mlの水に溶解し、撹拌し
ながら、３〜５℃で10％He希釈フッ素ガスを通じた。液
体クロマトグラフィーで反応を追跡したところ、11mmol
のF2を通じた時点で原料の消失が認められた。反応液を
19F nmrで検索したところ−7.2ppm（d,48Hz）（CFCl3
基準）に２′‐デオキシ‐5,6-ジヒドロ‐5-フルオロ‐
6-ヒドロキシウリジンのピークが、−8.6ppm（d,48Hz）
に２′‐デオキシ‐5,6-ジヒドロ‐5-フルオロ‐6-アセ
トキシウリジンのピークが67:33の比で認められた。
なお、水溶液のpHは5.1であった。減圧下、40℃以下で
溶媒を濃縮して乾固し、残渣に無水酢酸22.4g（219mmo
l）を加え、75℃で2.5時間撹拌した。減圧下に溶媒を留
去し、水および塩化メチレンを加え、塩化メチレン抽出
層を乾燥、濃縮後、エタノールより再結晶して、２′‐
デオキシ‐３′,5′‐ジアセチル‐5-フルオロウリジン
〔II〕（Ｒ＝CH3）を2.56g（88.4％）得た。
溶媒を濃縮して乾固し、残渣に無水酢酸22.4g（219mmo
l）を加え、75℃で2.5時間撹拌した。減圧下に溶媒を留
去し、水および塩化メチレンを加え、塩化メチレン抽出
層を乾燥、濃縮後、エタノールより再結晶して、２′‐
デオキシ‐３′,5′‐ジアセチル‐5-フルオロウリジン
〔II〕（Ｒ＝CH3）を2.56g（88.4％）得た。
m.p. 148〜149℃1 H nmr （CDCl3） δ 2.15（S,6H）、 2.2〜2.8（m,2H）、 4.3（m,3H）、5.2（m,1H）、 6.3（t,1H）、 7.65（d,1H,J＝6Hz）、19 F nmr (CDCl3） −164.88ppm（d,J＝5.9Hz）、 （CFCl3基準） 実施例22〜28 各種脂肪酸の塩を添加して、実施例21と同様な条件で、
２′‐デオキシウリジンをフッ素化し、脂肪酸無水物を
作用させ、２′‐デオキシ‐３′,5′‐ジアシル‐5-フ
ルオロウリジン〔II〕を得た。
２′‐デオキシウリジンをフッ素化し、脂肪酸無水物を
作用させ、２′‐デオキシ‐３′,5′‐ジアシル‐5-フ
ルオロウリジン〔II〕を得た。
この結果を第４表に示した。
参考例１ 水酸化ナトリウム15.55g（0.389mol）をイオン交換水20
0mlに溶解し、エタノール500mlと混合し氷冷した。かき
まぜながら２′‐デオキシ‐３′,5′‐ジアセチル‐5-
フルオロウリジン〔II〕（Ｒ＝CH3）42.18g（0.128mo
l）を加え、室温で3.5時間かきまぜると透明な溶液にな
った。酢酸20gを加えて中和し、減圧下に反応液を濃縮
した。残渣に水500mlを加えて溶解し、陽イオン交換樹
脂IR 120-B 100mlを加え、１時間放置した。樹脂を濾
別した後、再度同量の陽イオン交換樹脂を加えて同じ操
作を行い、濾液は減圧下に蒸発乾固した。得られた白色
固体をエタノールから再結晶して、24.80g（78.9％）の
２′‐デオキシ‐5-フルオロウリジンを得た。
0mlに溶解し、エタノール500mlと混合し氷冷した。かき
まぜながら２′‐デオキシ‐３′,5′‐ジアセチル‐5-
フルオロウリジン〔II〕（Ｒ＝CH3）42.18g（0.128mo
l）を加え、室温で3.5時間かきまぜると透明な溶液にな
った。酢酸20gを加えて中和し、減圧下に反応液を濃縮
した。残渣に水500mlを加えて溶解し、陽イオン交換樹
脂IR 120-B 100mlを加え、１時間放置した。樹脂を濾
別した後、再度同量の陽イオン交換樹脂を加えて同じ操
作を行い、濾液は減圧下に蒸発乾固した。得られた白色
固体をエタノールから再結晶して、24.80g（78.9％）の
２′‐デオキシ‐5-フルオロウリジンを得た。
m.p. 149.5〜150.5℃ 施光度 〔α▲〕25 D▼＋37.3゜（Ｃ＝1.06,H2O） 〔発明の効果〕 本発明は抗腫瘍剤等として有用な２′‐デオキシ‐5-フ
ルオロウリジン‐ジアシル誘導体の製造法であり、工業
的に入手容易な２′‐デオキシウリジンを原料として、
水の存在する系でフッ素ガスによりフッ素化すること
で、得られる中間体にカルボン酸無水物またはハライド
を作用させて効率良く、目的物を得ることができるとい
う効果を奏するものである。
ルオロウリジン‐ジアシル誘導体の製造法であり、工業
的に入手容易な２′‐デオキシウリジンを原料として、
水の存在する系でフッ素ガスによりフッ素化すること
で、得られる中間体にカルボン酸無水物またはハライド
を作用させて効率良く、目的物を得ることができるとい
う効果を奏するものである。
Claims (2)
- 【請求項１】２′‐デオキシウリジンを水溶液中でフッ
素ガスを作用させて２′‐デオキシ‐5,6-ジヒドロ‐5-
フルオロ‐6-ヒドロキシウリジンを生ぜしめ、次いで一
般式 Ｒ−CO−Ｘ 〔Ｉ〕 （式中、Ｒは炭素数20までの脂肪族炭化水素基、または
置換あるいは無置換のフェニル基を、ＸはRCO2で表わさ
れるアシロシキ基、またはハロゲン原子を示す） で表わされるカルボン酸の無水物あるいはハライドを作
用させることを特徴とする一般式 （式中、Ｒは炭素数20までの脂肪族炭化水素基、または
置換あるいは無置換のフェニル基を示す） で表わされる２′‐デオキシ‐5-フルオロウリジン‐ジ
アシル誘導体の製造方法 - 【請求項２】２′‐デオキシウリジンを水溶液中で、低
級脂肪酸またはその塩の存在下にフッ素ガスによりフッ
素化し、次いで一般式 Ｒ−CO−Ｘ 〔Ｉ〕 （式中、Ｒは炭素数20までの脂肪族炭化水素基、または
置換あるいは無置換のフェニル基を、ＸはRCO2で表わさ
れるアシロシキ基、またはハロゲン原子を示す） で表わされるカルボン酸の無水物あるいはハライドを作
用させることを特徴とする一般式 （式中、Ｒは炭素数20までの脂肪族炭化水素基、または
置換あるいは無置換のフェニル基を示す） で表わされる２′‐デオキシ‐5-フルオロウリジン‐ジ
アシル誘導体の製造方法
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10218988A JPH0676433B2 (ja) | 1988-04-25 | 1988-04-25 | ２’―デオキシ―５―フルオロウリジン―ジアシル誘導体の製造方法 |
| GB8908406A GB2218417B (en) | 1988-04-21 | 1989-04-13 | Preparation of 2'-deoxy-5,6-dihydro-5-fluoro-6-hydroxy uridine and diaryl 2'- deoxy-5-fluorouridines |
| IT8920180A IT1230060B (it) | 1988-04-21 | 1989-04-18 | Preparazione di derivati diacilici di 2' deossi 5 fluorouridina attraverso un nuovo composto intermedio |
| DE3913039A DE3913039C2 (de) | 1988-04-21 | 1989-04-20 | Verfahren zur Herstellung von Diacylderivaten von 2'-Deoxy-5-fluoruridin über eine neue Zwischenverbindung |
| FR8905265A FR2630447B1 (fr) | 1988-04-21 | 1989-04-20 | Procede de preparation de derives diacycles de 2(prime)-desoxy-5-fluorouridine via un nouveau compose intermediaire |
| US07/342,350 US5013828A (en) | 1988-04-21 | 1989-04-21 | Preparation of diacyl derivatives of 2'-deoxy-5-fluorouridine via novel intermediate compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10218988A JPH0676433B2 (ja) | 1988-04-25 | 1988-04-25 | ２’―デオキシ―５―フルオロウリジン―ジアシル誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01272595A JPH01272595A (ja) | 1989-10-31 |
| JPH0676433B2 true JPH0676433B2 (ja) | 1994-09-28 |
Family
ID=14320719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10218988A Expired - Lifetime JPH0676433B2 (ja) | 1988-04-21 | 1988-04-25 | ２’―デオキシ―５―フルオロウリジン―ジアシル誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0676433B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004065403A1 (ja) * | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Ajinomoto Co., Inc. | ヌクレオシド化合物の製造方法 |
| US7388094B2 (en) | 2003-04-10 | 2008-06-17 | Central Glass Company Limited | Processing for producing 2′-deoxy-2′-fluorouridine |
| JP4774676B2 (ja) * | 2003-04-10 | 2011-09-14 | セントラル硝子株式会社 | ２’−デオキシ−２’−フルオロウリジンの製造方法 |
-
1988
- 1988-04-25 JP JP10218988A patent/JPH0676433B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01272595A (ja) | 1989-10-31 |
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