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JPH06732B2 - ３―アシルアミノ―１―（１―アルコキシ―１―メチル）エトキシ―２―アゼチジノン類 - Google Patents

３―アシルアミノ―１―（１―アルコキシ―１―メチル）エトキシ―２―アゼチジノン類

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JPH06732B2
JPH06732B2 JP60170979A JP17097985A JPH06732B2 JP H06732 B2 JPH06732 B2 JP H06732B2 JP 60170979 A JP60170979 A JP 60170979A JP 17097985 A JP17097985 A JP 17097985A JP H06732 B2 JPH06732 B2 JP H06732B2
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JP
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methyl
amino
methoxycarbonyl
formula
compound
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JP60170979A
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リチヤード・エイチ・ミユーラー
ヤコブ‐マチアス・ドロサード
ペーター・ハー・エルマン
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Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JPS6147445A publication Critical patent/JPS6147445A/ja
Publication of JPH06732B2 publication Critical patent/JPH06732B2/ja
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は３−アシルアミノ−１−ヒドロキシ−２−アゼ
チジノン類、更に詳しくは、 式、 で示される３−アシルアミノ−１−ヒドロキシ−２−ア
ゼチジノン類の製造に使用しうる化合物に関する。
従来技術 米国特許第４３３７１９７号（１９８２年６月２９日特
許）に、抗菌剤として３−アシルアミノ−２−オキソ−
１−アゼチジニルスルフェート類が開示されている。こ
れらの薬剤を製造するのに用いる中間体として、式： 〔式中、Ｘ１はアシル、Ｘ２およびＸ３は水素またはア
ルキルを含む有機置換基である〕 で示される化合物が米国特許第４３３７１９７号に開示
されている。
発明の構成と効果 本発明は、式、 で示される［（１−アルコキシ−１−メチル）エトキ
シ］アミンを用いて製造される、式、 で示される新規な３−アシルアミノ−１−（１−アルコ
キシ−１−メチル）エトキシ−２−アゼチジノン類を提
供するものである。かかる化合物［II］を用いて、式、 で示される化合物（ヒドロキサメート類）を得ることが
できる。
上記化合物〔III〕は、抗菌剤、即ちベルギー特許第８
９７４６６号（１９８４年２月６日特許）に開示の３−
アシルアミノ−２−オキソアゼチジン−１−イルオキシ
酢酸類や、米国特許第４３３７１９７号（１９８２年６
月２９日特許）に開示の３−アシルアミノ−２−オキソ
−１−アゼチジニルスルフェート類の製造の中間体とし
て有用である。
上記式〔Ｉ〕、〔II〕および〔III〕において、並びに
本明細書を通じて各種記号の定義は以下の通りである。
Ｒ１はカルボン酸から誘導されるアシル基、および Ｒ２は水素、低級アルキルまたはカルバモイルオキシメ
チルである。
本明細書を通じて用いる語句「低級アルキル」および
「低級アルコキシ」とは、炭素数１〜４のアルキル基お
よびアルコキシ基を指称する。
式〔II〕の化合物を緩酸による簡単な処理で、対応する
化合物〔III〕に変換することができる。
別法として、Ｒ１がカルボン酸から誘導されるアシル基
であって、中性または塩基性条件下で脱離しうるアミノ
保護基（以下、Ａ１と称す）である場合、以下に示す反
応工程で化合物〔II〕を対応する化合物〔III〕に変換
することができる。
上記「中性または塩基性条件下で脱離しうるアミノ保護
基」とは、それが結合する窒素原子を上記反応工程の反
応から保護し、且つ反応工程の最終工程でpH7.0または
それ以上にて窒素原子から開裂することができる基を指
称する。かかる基の具体例としては、フェニルメトキシ
カルボニルおよび置換フェニルメトキシカルボニル（例
えば４−メトキシ、４−クロロ、４−メチル、２−メチ
ル、３−メチル、２，４，６−トリメチル、３，５−ジ
メトキシ、２−ニトロまたは４−ニトロで置換されたフ
ェニルメトキシカルボニル）、アリルオキシカルボニ
ル、シンナミルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボ
ニル、１，１−ジメチルプロピニルオキシカルボニル、
２−フラニルメチルオキシカルボニル、２−メチルチオ
エチルオキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチル
オキシカルボニル、２−メチルスルホニルエチルオキシ
カルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニ
ル、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル、
２−シアノエチルオキシカルボニル、および１，１−ジ
メチル−２−シアノエチルオキシカルボニルが挙げられ
る。
語句「アシル」とは有機酸（即ちカルボン酸）からヒド
ロキシル基を除去して誘導される全ての有機基を指称す
る。勿論、一定のアシル基が選択されるが、この選択は
本発明の技術的範囲を制限すると見るべきではない。ア
シル基の具体例は、β−ラクタム抗生物質（６−アミノ
ペニシラン酸および誘導体並びに７−アミノセファロス
ポラン酸および誘導体を包含）をアシル化するのに従来
より使用されているアシル基である（例えばフリン著「C
ephalosporins and penicillins」（アカデミック・プレ
ス、１９７２年）、１９７８年１０月１０日出版の西独
国特許公開公報第２７１６６７７号、１９７８年１２月
１１日出版のベルギー特許第８６７９９４号、１９７９
年５月１日発行の米国特許第４１５２４３２号、１９７
６年７月２７日発行の米国特許第３９７１７７８号、１
９７９年１０月２３日発行の米国特許第４１７２１９９
号、および１９７４年３月２７日発行の英国特許第１３
４８８９４号参照）。これらの各種アシル基を記載する
参照部分を参考としてここに導入する。以下にアシル基
のリストを挙げて、語句「アシル」を更に詳しく例示す
るが、これによって該語句が制限されると考えるべきで
はない。具体的なアシル基は以下の通りである。
(a)式： で示される脂肪族基 ［式中、Ｒａはアルキル、シクロアルキル、アルコキ
シ、アルケニル、シクロアルケニル、シクロヘキサジエ
ニル、または置換アルキルもしくは置換アルケニル（置
換基はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプ
ト、アルキルチオもしくはシアノメチルチオから選ばれ
る置換基１個ないしそれ以上）である］ (b)式： で示される炭素環式芳香族基 ［式中、ｎは０、１、２または３、Ｒｂ、ＲｃおよびＲ
ｄはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、
ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素数
１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたはア
ミノメチル、Ｒｅはアミノ、ヒドロキシル、カルボキシ
ル塩、保護カルボキシル、ホルミルオキシ、スルホ塩、
スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、アル
キルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは［（アルキ
ル）チオキソメチル］チオである］ 好ましい炭素環式芳香族アシル基は、 （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）、
および （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）で
示される基を包含する。
(c)式： または で示される複素環芳香族基 ［式中、ｎは０、１、２または３、Ｒｆは窒素、酸素お
よび硫黄原子の１、２、３または４個（好ましくは１ま
たは２個）を含む置換または非置換５、６もしくは７員
複素環基でＲｅは前記と同意義］ 複素環基の例として、チエニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリ
ミジニル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げら
れる。置換基の例として、ハロゲン、ヒドロキシル、ニ
トロ、アミノ、保護アミノ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキ
シまたは で示される基が挙げられる。
好ましい複素環芳香族アシル基は、Ｒｆが２−アミノ−
４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロ−４−チアゾリ
ル、４−アミノピリミジン−２−イル、５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル、２−チエニ
ル、２−フラニルまたは６−アミノピリジン−２−イル
である前記基を包含する。
(d)式： で示される［［（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピ
ペラジニル）カルボニル）アミノ］アリールアセチル基 ［式中、Ｒｇは芳香族基（ で示される基のような炭素環式芳香族基およびＲｆの定
義の範囲に含まれる複素環芳香族基を包含）、Ｒｈはア
ルキル、置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、ア
ミノもしくはメルカプトから選ばれる置換基１個ないし
それ以上で置換されたアルキル）、アリールメチレンア
ミノ：−Ｎ＝Ｃ Ｈ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）、ア
ルールカルボニル アミノ： （Ｒｇは前記と同意義）、またはアルキルカルボニルア
ミノである］ 好ましい［［（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペ
ラジニル）カルボニル］アミノ］アリールアセチル基
は、Ｒｈがエチル、フェニルメチレンアミノまたは２−
フリルメチレンアミノである基を包含する。
(e)式： で示される（置換オキシイミノ）アリールアセチル基 ［式中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｉは水素、アルキル、
シクロアルキル、アルキルアミノカルボニル、アリール
アミノカルボニル： Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）、または置換アルキル（ハ
ロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキ
ルチオ、芳香族基（Ｒｇで表わされるような基）、カル
ボキシル（その塩を含む）、アミド、アルコキシカルボ
ニル、フェニルメトキシカルボニル、ジフェニルメトキ
シカルボニル、ヒドロキシアルコキシホスフィニル、ジ
ヒドロキシホスフィニル、ヒドロキシ（フェニルメトキ
シ）ホスフィニルもしくはジアルコキシホスフィニルか
ら選ばれる置換基１個ないしそれ以上で置換されたアル
キル）である］ 好ましい（置換オキシイミノ）アリールアセチル基は、
Ｒｇが２−アミノ−４−チアゾリルである基を包含し、
またＲｉがメチル、エチル、カルボキシメチル、１−カ
ルボキシ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオ
ロエチルまたは１−カルボキシシクロプロピルである基
も好ましい。
(f)式： で示される（アシルアミノ）アリールアセチル基 ［式中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｊは で示される基、アミノ、アルキルアミノ、（シアノアル
キル）アミノ、アミド、アルキルアミド（シアノアルキ
ル）アミド、 または で示される基である］ 好ましい（アシルアミノ）アリールアセチル基はＲｊが
アミノまたはアミドである前記基を包含し、またＲｇが
フェニルまたは２−チエニルである基も好ましい。
(g)式： で示される［［［３−置換−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル］カルボニル］アミノ］アリールアセチル基 ［式中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｋは水素、アルキルス
ルホニル、アリールメチレンアミノ：−Ｎ＝ＣＨ−Ｒｇ
（Ｒｇは前記と同意義）、 （Ｒｍは水素、アルキルもしくはハロゲン置換アルキ
ル）、芳香族基（前記Ｒｇで示されるような基）、アル
キルまたは置換アルキル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、
アミノもしくはメルカプトから選ばれる置換基１個ない
しそれ以上で置換されたアルキル）である］ 好ましい［［３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニエル］カルボニル］アミノ］アリールアセチル基は、
Ｒｇがフェニルまたは２−チエニルである前記基を包含
し、またＲｋが水素、メチルスルホニル、フェニルメチ
レンアミノまたは２−フリルメチレンアミノである基も
好ましい。
式〔Ｉ〕、〔II〕および〔IV〕の化合物式〔III〕のヒ
ドロキサメート類の製造に有用である。かかるヒドロキ
サメート類を用いて、３−アシルアミノ−２−オキソア
ゼチジン−１−イルオキシ酢酸類および３−アシルアミ
ノ−２−オキソ−１−アゼチジニルスルフェート類を製
造することができる。ベルギー特許第８９７４６６号
（１９８４年２月６日特許）および米国特許第４３３７
１９７号（１９８２年６月２９日特許）に記載の如く、
これらの化合物は、家畜やヒトなどの哺乳動物の細菌感
染（尿路感染および呼吸感染を含む）を押さえるのに有
用なβ−ラクタム抗生物質である。
化合物〔II〕、〔IV〕および〔Ｖ〕において存在する新
規カルボキシ保護基（化合物〔Ｉ〕から誘導）は酸性下
で極めて不安定で、このため、かかる保護基を化合物
〔II〕または〔IV〕から脱離するのは簡単な操作であ
る。
化合物〔Ｉ〕は先ず、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドを２
−（低級アルコキシ）プロペンと反応させ、 式： の化合物を得ることにより、製造することができる。反
応はオキシ塩化リンまたはピリジウムトシレートおよび
トリエチルアミンまたはピリジンなどの有機アミンの存
在下で行うのが好ましい。
Ｎ−ヒドロキシフタルイミド誘導体〔IV〕の対応する化
合物〔I〕への変換は、該化合物〔VI〕をヒドラジンま
たはアルキルヒドラジンで処理することにより行うこと
ができる。
化合物〔II〕および〔IV〕は先ず、式： の保護されたアミノ酸を式〔Ｉ〕の〔（１−アルコキシ
−１−メチル）エトキシ〕アミンと反応させ、式： の対応アミドを得ることにより製造することができる。
保護されたアミノ酸〔VIII〕を最初に活性化しておく
と、反応は最も容易に進行する。カルボン酸類の活性体
は当該分野で周知であり、例えば酸ハライド、酸無水物
（混合酸無水物を含む）、活性化酸アミドおよび活性化
酸エステルが包含される。本発明で用いる混合酸無水物
は、式〔VIII〕のアミノ酸と、置換リン酸（例えばジア
ルコキシリン酸、ジベンジルオキシリン酸またはジフェ
ノキシリン酸）、置換ホスフィン酸（例えばジフェニル
ホスフィン酸またはジアルキルホスフィン酸）、ジアル
キル亜リン酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、カルボン酸
（例えば２，２−ジメチルプロパン酸）、カルボン酸ハ
ライド（例えば２，２−ジメチルプロパノイルクロリ
ド）等から形成することができる。本発明で使用しうる
活性化アミドの具体例は、式〔VIII〕のアミノ酸と、イ
ミダゾール、４−置換イミダゾール類、ジメチルピラゾ
ール、トリアゾール、テトラゾールまたはメチルアミノ
ピリジンから形成されるものである。本発明で使用しう
る活性化エステルの具体例としては、シアノメチル、メ
トキシメチル、ジメチルイミノメチル、ビニル、プロパ
ルジル、４−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニ
ル、トリクロロフェニル、ペンタクロロフェニル、メシ
ルフェニル、フェニルアゾフェニル、フェニルチオ、４
−ニトロフェニルチオ、ｐ−クレシルチオ、カルボキシ
メチルチオ、ピラニル、ピリジニル、ピペリジルおよび
８−キノリルチオエステルである。他の活性化エステル
の具体例は、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１
−ヒドロキシ−２（１Ｈ）ピリドン、Ｎ−ヒドロキシス
クシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドおよび１−
ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールな
どのＮ−ヒドロキシ化合物によるエステルである。
式〔VII〕のアミノ酸と式〔I〕の〔（１−アルコキシ−
１−メチル）エトキシ〕アミンのカップリングにより得
られる式〔VIII〕のアミド類は先ず、そのヒドロキシル
基を脱離可能基に変換して、式： の化合物を得ることにより、環化することができる。変
換は、化合物〔VIII〕を式： Ａ２−ＳＯ２−Ｘ 〔Ｘ〕 〔式中、Ｘは塩素または臭素、およびＡ２はアルキル、
フェニルまたは置換フェニル（好ましくはメチルもしく
はｐ−メチルフェニル）である〕の化合物と反応させて
行う。反応は有機溶媒（例えばピリジンまたはジクロロ
メタン）中、有機塩基（例えばトリエチルアミン）の存
在下で行うことができる。
化合物〔IX〕の対応する２−アゼチジノン〔IV〕への環
化は、化合物〔IX〕をアルカリ金属の炭酸塩、重炭酸塩
もしくは水酸化物、または第４級アンモニウムの炭酸
塩、重炭酸塩もしくは水酸化物といった塩基で処理する
ことにより行うことができる。反応は水中または水と有
機溶剤の混合物中で行うのが好ましい。
別法として、式〔IV〕の２−アゼチノン類は、最初にヒ
ドロキシル基を脱離可能基に変換せずに、対応する化合
物〔VIII〕から直接製造することができる。化合物〔VI
II〕をトリフェニルホスフィンおよびエチルアゾジカル
ボキシレートで処理することにより、化合物〔IV〕が得
られる。
上記化合物〔VIII〕を閉環する２つの方法はいずれも、
Ｒ２置換基の立体化学的転化が起こる。
化合物〔ＩＶ〕のアミノ酸を脱保護して対応する化合物
〔Ｖ〕を得るには、公知の操作で行うことができるが、
これは脱離される特定保護基（Ａ１）に依存する。水素
により処理（パラジウムなどの触媒使用）で、フェニル
メトキシカルボニルまたは置換フェニルメトキシカルボ
ニル保護基を開裂する。
周知のアシル化法を用いて、化合物〔Ｖ〕を化合物〔I
I〕に変換することができる。具体的な方法としては、
カルボン酸（Ｒ１−ＯＨ）またはその酸ハイライドもし
くは酸無水物との反応である。カルボン酸との反応は、
ジシクロヘキシカルボンイミドなどのカルボジイミドお
よびＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは４−ジメ
チルアミノピリジンなどの現場で反応性中間体を形成し
うる物質の存在下で、最も容易に進行する。アシル基
（Ｒ１）が反応性官能基（例えばアミノ基またはカルボ
キシ基）を有する場合、最初にこれらの官能基を保護
し、次いでアシル化反応を行い、最後に生成物を脱保護
することが必要である。
化合物〔II〕または〔IV〕を酸処理するすることによ
り、該化合物から〔（１−アルコキシ−１−メチル）エ
トキシ〕アミノ保護基を容易に開裂することができる。
新規な化合物〔II〕および〔IV〕を製造する他の方法に
ついては、本発明の実施者にとって自明である。例え
ば、化合物〔IX〕のアミノ保護基（ＡＩ）を開裂し、得
られるアミノ化合物をアシル化した後、〔（１−アルコ
キシ−１−メチル）エトキシ〕アミノ保護基の環化およ
び開裂を行うことができる。なお更に他の方法として
は、出発物質として式： のアシル化したアミノ酸を用い、これを式〔Ｉ〕の
〔（１−アルコキシ−１−メチル）エトキシ〕アミンと
反応させ、得られるアミドを環化し、次いで〔（１−ア
ルコキシ−１−メチル）エトキシ〕アミノ保護基を開裂
する方法がある。
次に挙げる実施例は、本発明の特別な具体例である。
参考例１ 〔（１−メトキシ−１−メチル）エトキシ〕アミンの製
造：− Ａ）Ｎ−〔（１−メトキシ−１−メチル）エトキシ〕フ
タルイミド Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（４０．７ｇ、０．２５モ
ル）を160mの乾燥テトラヒドロフランに懸濁する。２
−メトキシプロペン（36m、0.375モル）を加えた後、
一滴のオキシ塩化リンを加える。４０分後に固体は溶解
する。トリエチルアミン（2m）を加え、テトラヒドロ
フランを蒸発する。残渣を500mの酢酸エチルに溶か
し、濾過し、重炭酸ナトリウム水溶液、次いで塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥す
る。溶媒を除去し、白色固体残渣を減圧乾燥して５３．
６ｇの標記化合物を得る。
Ｂ）〔（１−メトキシ−１−メチル）エトキシ〕アミン Ｎ−〔（１−メトキシ−１−メチル）エトキシ〕フタル
イミド（８０．４ｇ、０．３４２モル）を500mのジク
ロロメタンに溶解する。混合物を氷／水浴で冷却し、機
械的に攪拌する。１５分にわたってメチルヒドラジン
（27.5m、０．５１３モル）を加える。更に１５分
後、冷却浴を取外し、混合物を１時間攪拌する。混合物
を濾過し、小容量に濃縮し、再度濾過し、減圧蒸留（６
０〜７０℃、20mmHg）して２７．３ｇの標記化合物を無
色液体で得る。
実施例１ 〔３Ｓ−〔３α（Ｚ），４β〕〕−３−〔〔（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕ア
ミノ〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−アゼチジノ
ンの製造：− Ａ）Ｎ２−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｎ−
〔（１−メトキシ−１−メチル）エトキシ〕−Ｌ−トレ
オニンアミド １６００mのジクロロメタン中の１７１．５ｇ（０．
６７７モル）のＮ−〔（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−トレオニン、６８，７ｇ（０．６７９モル）
のトリエチルアミンおよび６．８ｇ（０．０８６モル）
のピリジンの溶液を−２０℃に冷却し、８２．０ｇ
（０．６８０モル）の塩化ピバロイルを滴下する。１５
分攪拌後、８５．３ｇ（０．８１２モル）の〔（１−メ
トキシ−１−メチル）エトキシ〕アミンを滴下する。３
０分攪拌後混合物を−１５℃に温め、１の水中の１０
１．７ｇ（１．２１１モル）の炭酸ナトリウム溶液を加
える。反応混合物を室温に温め、有機層を分離する。水
溶液を４００mのジクロロメタンで抽出し、集めた有
機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を４００mに
濃縮し、１．５の酢酸エチルを加える。溶液を５００
mに濃縮し、５０mの石油エーテルの添加後、標記化
合物が晶出しはじめる。これを濾取し、石油エーテルで
洗い、減圧乾燥して２１５．２ｇの標記化合物を得る
（融点８８℃）。
Ｂ）（３Ｓ−トランス）−３−〔〔（フェニルメトキ
シ）カルボニル〕アミノ〕−１−〔（１−メトキシ−１
−メチル）エトキシ〕−４−メチル−２−アゼチジノン 200mの酢酸エチル中の２０．４ｇ（６０ミリモル）の
Ｎ２−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｎ−
〔（１−メトキシ−１−メチル）エトキシ〕−Ｌ−トレ
オニンアミドおよび６．１ｇ（６０ミリモル）のトリエ
チルアミンの溶液を−２℃に冷却し、６．９ｇ（６０ミ
リモル）のメタンスルホニルクロリドを滴下する。１時
間攪拌後、混合物を氷冷水、重炭酸ナトリウムおよび塩
水で洗う。溶液をハイフロ（Ｈｙｆｌｏ）上で濾過し、
２４ｇ（１７４ミリモル）の炭酸カリウムを加える。周
囲温度で一夜攪拌後、炭酸カリウムを濾去し、濾液を氷
冷重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗い、硫酸ナトリウム
で乾燥し、蒸発乾固して１７．８ｇの標記化合物を少し
黄味がかった油状物で得る。
Ｃ）〔３Ｓ−〔３α（Ｚ），４β〕〕−３−〔〔（２−
アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチ
ル〕アミノ〕−１−〔（１−メトキシ−１−メチル）エ
トキシ〕−４−メチル−２−アゼチジノン （３Ｓ−トランス）−３−〔〔（フェニルメトキ）カル
ボニル〕アミノ〕−１−〔（１−メトキシ−１−メチ
ル）エトキシ〕−４−メチル−２−アゼチジノン（９．
０ｇ、２７．９ミリモル）を100mのジメチルホルムア
ミドに溶解し、２．０ｇの１０％パラジウム／活性炭を
加える。混合物に水素を周囲温度で１時間吹込み、触媒
を濾去する。濾液に（Ｚ）−２−アミノ−４−チアゾー
ル酢酸（５．７ｇ、２７．９ミリモル）、０．５ｇ（３
ミリモル）のＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび
６．３ｇ（３０．６ミリモル）のジシクロヘキシルカル
ボジイミドを加え、得られる混合物を周囲温度で３時間
攪拌する。溶媒を減圧蒸発し、残渣を酢酸エチルに溶か
す。冷重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄後、有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧蒸発する。残渣をシリカ
ゲルにて溶剤として酢酸エチルを用いるカラムクロマト
グラフィーで精製し、４．０ｇの標記化合物を得る。融
点１０１℃（分解）。
Ｄ）〔３Ｓ−〔３α（Ｚ），４β〕〕−３−〔〔（２−
アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチ
ル〕アミノ〕−１−ヒドロキシ−４−メチル−２−アゼ
チジノン 〔３Ｓ−〔３α（Ｚ），４β〕〕−３−〔〔（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル〕ア
ミノ〕−１−〔（１−メトキシ−１−メチル）エトキ
シ〕−４−メチル−２−アゼチジノン（０．５３ｇ）を
2mのメタノールに溶解し、10mの水を加える。ＩＮ
−塩酸を加えてｐＨを３．０に調整し、混合物を室温で
１０分間攪拌する。メタノールを減圧蒸発し、得られる
水溶液を凍結乾燥して０．４３ｇの標記化合物を得る。
融点１８８℃（分解）。
実施例２ （３Ｓ）−３−〔〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕
アミノ〕−１−ヒドロキシ−２−アゼチジノンの製造：
− Ａ）Ｎ２〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｎ−
〔（１−メトキシ−１−メチル）エトキシ〕セリンアミ
ド Ｎ−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕セリン（４
７．８ｇ、０．２モル）を、トリエチルアミン（２０．
２ｇ，０．２モル）およびピリジン（２ｇ、０．０２５
モル）の添加で440mのジクロロメタンに溶解する。混
合物を−２０℃に冷却し、塩化ピバロイル（２４．２
ｇ、０．２モル）を２０分以内で滴下する。−２０℃で
１５分攪拌後、〔（１−メトキシ−１−メチル）エトキ
シ〕アミン（２５．２ｇ、０．２４モル）を−２０℃で
加える。混合物を−２０℃で３０分間攪拌し、次いでこ
れを300mの水中の重炭酸ナトリウム（３０ｇ、０．３
６モル）の溶液に加える。温度は５℃に上昇し、ｐＨは
７．２以上となる。１５分後有機層を分離し、水性層を
50mのジクロロメタンで抽出する。溶媒を減圧除去し
て５０m容とし、400mの酢酸エチルを加え、再度溶
媒を除去して100m容とする。幾つかの種結晶を加えた
後蒸発させて50m容とする。得られる白色結晶を濾別
し、乾燥して４５．９ｇの標記化合物を得る。融点９６
〜９８℃。
Ｂ）（３Ｓ）−３−〔〔フェニルトメトキシ）カルボニ
ル〕アミノ〕−１−ヒドロキシ−２−アゼチジノン Ｎ２−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｎ−
〔（１−メトキシ−１−メチル）エトキシ〕セリンアミ
ド（３２．６ｇ、０．１モル）を500mの酢酸エチルに
懸濁する。０〜−５℃に冷却後、トリエチルアミン（１
３．１ｇ、０．１３モル）を加え、次いでメタンスルホ
ニルクロリド（１４．７ｇ、０．１２モル）を１５分以
内で滴下する。温度は０℃を越えない。０〜−５℃で１
時間後、反応は終了する。
ヒドラジン水和物（3.3m）を加え、混合物を０℃で３
０分間攪拌する。混合物を200mの水、180mのモノ塩
基性リン酸ナトリウム水溶液（100g／）（２回）およ
び80mの塩水で洗う。メシル化合物の酢酸エチル溶液
に炭酸カリウム（４０ｇ）を加え、混合物を２０℃で一
夜攪拌する。反応が終了すると、十分の濾過する。溶液
に水（16m）およびメタノール（21m）を加える。混
合物を１Ｎ−塩酸（約25m）でpH１に酸性化し、約40m
のメタノールを加えて透明溶液を得る。２０℃で４時
間攪拌後、反応は終了する。混合物を100mの塩水で２
回洗い、次いで２０℃にて140m部水性水酸化カリウム
（100g／）で３回抽出する。水性層を濃塩酸（約50m
）で酸性化してpH２．３とし、３０分間攪拌する。沈
殿物を濾取し、水洗し、４０℃で乾燥して１７．２ｇの
標記化合物を得る。融点１２２〜１２３℃（分解）。
実施例３ （３Ｓ−シス）−３−〔〔（フェニルメトキシ）カルボ
ニル〕アミノ〕−１−〔（１−メトキシ−１−メチル）
エトキシ〕−４−メチル−２−アゼチジノンの製造：− Ａ）Ｎ２−〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｎ−
〔（１−メトキシ−１−メチル）エトキシ〕アロトレオ
ニンアミド Ｌ−トレオニンの代わりにアロトレオニンを用いる以外
は、実施例１Ａと同様にして標記化合物を得る。
Ｂ）（３Ｓ−シス）−３−〔〔（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕アミノ〕−１−〔（１−メトキシ−１−メチ
ル）エトキシ〕−４−メチル−２−アゼチジノン Ｎ２〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｎ−〔（１
−メトキシ−１−メチル）エトキシ〕アロトレオニンア
ミド（２３８．６ｇ、０．７３１モル）を２．５の酢
酸エチルに懸濁する。−２℃に冷却後、トリエチルアミ
ン（103.5g、1.022モル）を加え、次いでメタンスルホ
ニルクロリド（117.2g、1.022モル）を滴下する。０℃
で１時間後、ヒドラジン水和物（14.2m）を加え、混
合物を０℃で４５分間撹拌する。混合物を水、モノ塩基
性リン酸ナトリウム水溶液（１００ｇ／）および塩水
で洗う。
溶液に炭酸カリウム（２９２．５ｇ）を加え、混合物を
周囲温度で一夜撹拌する。濾過後、290mの水および37
0mのメタノールを加え、混合物に２Ｎ−塩酸を加えて
pH１に調整する。周囲温度で２時間撹拌後、混合物を塩
水および水で洗う。水（800m）を加え、水酸化カリウ
ム水溶液（１００ｇ／）を加えてpH8.5に調整する。
水溶液を分離し、濃塩酸を加えてpH2.5に調整する。
沈殿物を濾取し、水洗し、減圧乾燥して95.2gの標記化
合物を得る。融点１３３℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 205:00 277:00） (72)発明者 ペーター・ハー・エルマン ドイツ連邦共和国8405ドナウシユタウフ、 アルツドルフアーシユトラツセ 41番

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式、 ［式中、Ｒ１はカルボン酸から誘導されるアシル基、お
    よびＲ２は水素、低級アルキルまたはカルバモイルオキ
    シメチルである］ で示される化合物。
  2. 【請求項２】式： で示される前記第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ１が （Ｒｉはメチル、エチル、カルボキシメチル、１−カル
    ボキシ−１−メチルエチル、２，２，２−トリフルオロ
    エチルまたは１−カルボキシシクロプロピル） である前記第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ１が である前記第１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｒ１が である前記第１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｒ１がフェニルメトキシカルボニル、（４
    −メトキシフェニル）メトキシカルボニル、（４−クロ
    ロフェニル）メトキシカルボニル、（４−メチルフェニ
    ル）メトキシカルボニル、（２−メチルフェニル）メト
    キシカルボニル、（３−メチルフェニル）メトキシカル
    ボニル、（２，４，６−トリメチルフェニル）メトキシ
    カルボニル、（３，５−ジメトキシフェニル）メトキシ
    カルボニル、（２−ニトロフェニル）メトキシカルボニ
    ル、（４−ニトロフェニル）メトキシカルボニル、アリ
    ルオキシカルボニル、シンナミルオキシカルボニル、ビ
    ニルオキシカルボニル、１，１−ジメチルプロピニルオ
    キシカルボニル、２−フラニルメチルオキシカルボニ
    ル、２−メチルチオエチルオキシカルボニル、２−トリ
    メチルシリルエチルオキシカルボニル、２−メチルスル
    ホニルエチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチ
    ルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチルオ
    キシカルボニル、２−シアノエチルオキシカルボニル、
    または１，１−ジメチル−２−シアノエチルオキシカル
    ボニルである前記第１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｒ２が水素である前記第１項記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】Ｒ２がメチルである前記第１項記載の化合
    物。
  9. 【請求項９】Ｒ２がカルバモイルオキシメチルである前
    記第１項記載の化合物。
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