JPH0225461A - ２―オキソ―１―［［（置換スルホニル）アミノ］カルボニル］アゼチジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−オキソ−１−［［（置換スルホニル）アミ
ノ〕カルボニル〕アゼチジン誘導体、更に詳しくは、後
述の如く、３−アシルアミノ置換基および１位に、式： 上記式〔工〕において、および本明細書を通じて各種記
号の定義は以下の通りである。　　　。

Ａは−ＮＨ−−ＮＨ−（ＣＨ２）２−１−ＮＨ−ＮＨ−
Ｃ−ＮＨしＪ−−（ノー　−Ｎ−７−　または 人 Ｒ□　はカルボン酸から誘導されるアシル基；Ｒ２およ
びＲ３は同一もしくは異なって、それツレ水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フエニ
ノへ置換フェニルまたは４、５．６もしくは７＠複素環
基、またはＲ２とＲ３の一方が水素で、他方がアジド、
ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、アルコキ
シカルボニル、２−フエニルエテニル、２−フエニルエ
テニル、カルボキシル、−ＣＨ２ｘ１、−５−Ｘ２、Ｘ
３　　　　　　Ｘ３ Ｏ−Ｘ２、−ｏ−ｃ−ｘ４、−５−Ｃ−Ｘ４　　もしく
は５Ｘ５ Ａ□−Ｃ−ＮＸ６Ｘ７　　ｉ Ｘｌ　はアジド、アミ八ヒドロキシ、カルボキシル、ア
ルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ、フェニルカ
ルボニルアミノ、（置換フェニル）カルボニルアミノ、
アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ
、（置換フェニル）スルホニルオキシ、フェニル、置換
フェニル、シフ／、−Ａ、−Ｃ７ＮＸ６Ｘ７、−５−Ｘ
２、または−ｏ−Ｘ２；Ｘ２ハアルキル、置換アルキル
、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、（置換
フェニル）アルキル、アルカノイル、置換アルカノイノ
ペフェニルアルカノイル、（ｆｆｔ換フェニル）アルカ
ノイル、フェニルカルボニル、（置換フェニル）力／ｌ
／、Ｋ　＝　ル、ｔ　タＣｉへテロアリールカルボニル
、但し、ｘｌ　が−〇−ｘ２の場合、Ｘ２　はアルキリ
デンアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシカ
ルボニル−アルキルスルホニルアミノまたはＮ、Ｎ−シ
クロシアルカッイルアミノであってもよい； ｘ３　とｘ４の一方は水素で、他方は水素またはアルキ
ル、またはＸ３　とＸ４　はそれらが結合する炭素原子
と合してシクロアルキル、 ｘ５ハホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル、
（置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカルボ
ニル、（置換フェニル）アルキルカルボニル、カルボキ
シル、アルフキシカルボニル　アミノカルボニル、（置
換アミン）カルボニル、またはシアノ； ｘ６　およびＸ７　は同一もしくは異なって、それぞし
水素、アルキル、フェニルまたは置換フェニル、捷たは
Ｘ６　が水素で、ｘ７　がアミン、置換アミン、アルカ
ノイルアミノまたはアルコキシ、またはｘ６　とＸ、７
　Ｇ−１それらが結合する窒素原子と合して４５，６も
しくは７員複素環基； Ａ、は−ＣＨ＝ＣＨ−−（ＣＨ２）ｍ（ＣＨ２）ｍ−０
−−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨ−または−−ＣＨ２−３−ＣＨ
２−は０．１または２：および Ｘは水素、カルボキシルまたはカルバモイルである。

本発明のβ−ラクタム化合物［Ｉ）およびその医薬的に
許容しうる塩は、ダラム陽性および陰性菌に対し活性を
有する。かかる本発明化合物は、哺乳動物種、例えば家
畜（イヌ、ネコ、ウシ、ウマなど）やヒトの細菌感染（
尿路感染および呼吸感染を含む）に対抗する剤として使
用することができる。

哨乳動物の細菌感染に対抗するには、本発明化合物をこ
れを必要とする呻乳動物に対し、約１．４〜３５０■／
　ｋｑ　／日、好ましくは約１４〜１００７＋１７　／
　ｋＱ　／日の量で投与することができる。また、本発
明のβ−ラクタム化合物を使用する場合、感染部位に対
応してペニシリン類やセファロスポリン類を与えるのに
従来より使用されている投与型式の全てが意図される。

かかる投与方法としては、経口投与、静脈内投与、筋肉
投与、および坐剤投与が包含される。

本発明化合物は、各種の無機および有機塩基と塩基性塩
を形成し、これらも本発明の技術的範囲に属する。かか
る塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、アル
カリ土類金属塩、有機塩基との塩（たとえばジシクロヘ
キシルアミン塩、ベンザチンｔ　Ｎ−メチル−Ｄ　−ク
ルカミン塩、ヒドラバミン塩）等が包含される。医薬的
に許容しつる塩が好オしいが、その他の塩も目的生成物
を単離したり、精製するのに有用である。本発明化合物
の幾つかは、含水溶媒から晶出捷たは再結晶することが
できる。この場合、水和物を形成しつる。本発明は化学
量論的水和物および変化量の水を含む化合物を意図し、
これらは凍結乾燥などの方法で生成することができる。

本発明のβ−ラクタム化合物［、Ｉ］は、少なくとも１
つのキラル中心（すなわちアシルアミノ置換基（Ｒ１−
ＮＨ−）　　が結合するβ−ラクタム核の３位の炭素原
子）を含有する。本発明は上述のβ−ラクタム化合物に
関連するものであり、ここでβ−ラクタム核の３位のキ
ラル中心の立体化学は、天然産生ペニシリン類（たとえ
ばペニシリンＧ）の６位の炭素原子の配置や、天然産生
セファロスポリン類（たとえはセファロスポリンＣ）の
７位の炭素原子の配置と同じである。また当該β−ラク
タム化合物を含有するラセミ混合物も本発明の技術的範
囲に包含される。

本発明のβ−ラクタム化合物を説明するのに用いる語句
の定義を以下に列挙する。これらの定義は、特別な例と
して他に特別限定されない限り、本明細書を通じて、個
別的にまたはより犬なる基の一部として使用される語句
に適用する。

「アルギル」および「アルコキシ−１とは、直鎖および
分枝鎖幇の両方を指称する。炭素数１〜ｉｏの基が好ま
しい。

「ソクロアルキル」および「シクロアルケニル−１とは
、炭素数３．４．５．６または７のシクロアルキルおよ
びソクロアルケニル基を指称する３、「置換アルギル」
および「置換アルケニル」とは、１個も１．＜はそれ以
」−（好ましくはＩ、２または３個）のアンド、アミノ
（−Ｎ　Ｈ、）、ハロゲン、ヒトロギソ、カルボキン、
シアノ、アルコギンカルボニル、アミノカルボニル、ア
ルカノイルアミノ、アルコギン、フェニルオギン、（置
換フェニル）オキシ、メルカプト、アルギルチオ、フェ
ニルチオ、（置換フェニル）チオ、アルギルスルフィニ
ルまた（」アルギルスルボニル基で置換されたアルギル
」ｌ（およびアルケニル基を指称する。

［−置換アルカノイル］とは、１個もしくはそれ以−１
−（好ましくは１，２または３個）のアジド、アミノ（
−Ｎ　ｒｒ　、）、ハｔノゲン、ヒドロキノ、カルボキ
シ、ソアノ、アルコニ）−ンツＪルポニル、アミノカル
ボニル、アルカノイルオギノ、アルコキン、フェニルオ
キソ、（置換フコ、ニル）オキソ、メルカプト、アル；
１−ルチオ、フェニルチオ、（置換フェニル）チオ、ア
ルギルスルフィニルまたはアルギルスルホニル基て置換
されたアルカノイル基を指称する。

「アルカノイル」、［アルケニル」および「アルギニル
」とは、直鎖および分枝鎖基の両方を指称する。炭素数
２〜１０の基が好ましい。

［−ハロゲン」および「ハロ」とは、弗素、塩素、臭素
および沃素を指称する。

「置換フェニル」とは、１．２または３個のアミノ（−
ＮＩ■２）、ハロケン、ヒドロキシル、トリフルオロメ
チル、炭素数１〜４のアルギル、炭素数１〜４のアルコ
ギン、アルカノイルオギシ、アミノカルボニルまたはカ
ルホキノル基で置換されたフェニル基を指称する。

［４，５，６もしくは７員複素環法（Ｒｘと称ず）、］
とは、１個もしくはそれ以上（好ましくは１．２または
３個）の窒素、酸素または硫黄を含有する置換および非
置換芳香族および非芳香族基を指称する。置換基の具体
例は、オキソ（＝＝Ｏ）、ハロゲン、ヒドロキノ、ニト
ロ、アミノ、ソアノ、トリフルオロメチル、炭素数１〜
４のアルギル、炭素数１〜４のアルコキン、アルギルス
ルボニル、フＪニル、置換フェニル、２−フルフリリデ
ンアミノおよび置換アルギル（アルギルの炭素数１〜４
）の基である。１種の４．５．６もしくは７員複素環基
は、ヘテロアリール基である。「ヘテロアリール」とは
、芳香族の４．５．６もしくは７員複素環基を指称する
。ヘテロアリール基の具体例は、置換および非置換のピ
リンニル、フラニル、ピロリル、チエニル、１，２．３
−）リアゾリル、１２．４−トリアゾリル、イミダゾリ
ル、デアゾリル、デアジアゾリル、ピリミジニル、オキ
サゾリル、Ｉ・リアノニルおよびテトラゾリルである。

非芳香族複素環基（すなわち、完全または部分飽和複素
環基）の具体例は、置換および非置換のアゼデシニル、
オギセクニル、ヂエタニール、ピペリノニル、ピペラジ
ニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピロリジ
ニル、テトラヒドロピリミンニル、ジヒドロデアゾリル
もしくはヘギザヒドロアゼビニルである。置換４．５．
６もしくは７員複索環括の具体例は、１−アルキル−３
−アゼデシニル、２−オキソ−１−イミダゾリジニル、
３−アルギルスルホニル−２−オキソ−１−イミダシリ
ンニル、３−ヘンンリデンアミノー２−オギソ−１−イ
ミダゾリジニル、３−アルギル−２オニ）−ソー１−イ
ミダゾリジニル、３−フェニル（または置換フェニル）
−２−オキソ−１−イミダゾリノニル、３−ベンジル−
２−オキソ−１−イミダゾリジニル、３−（２−アミノ
エチル）−２オギソ−１−イミダシリンニル、３−アミ
ノ−２オキソー１−イミダシリンニル、３−［（アルギ
ルスルホニル）アミノコ−２−オギソー１−イミダゾリ
ジニル、３−［２−［（アルギルスルホニル）アミノ］
エチル］−２−オギソー１−イミダゾリジニル、２−オ
キソ−１−ピロリジニル、２オギソー３−オキサゾリジ
ニル、４−ヒ）・ロギノ６−メヂルー２−ピリミジニル
、２−オキソ１−ヘギザヒドロアゼビニル、２−オキソ
−３ピロリンニル、２−オキソ−３−テトラヒドロフラ
ニル、２．３−ジオキソ−１−ピペラジニル、２．５−
ジオキソ−１−ピペラジニル、４−アルキル−２，３−
ジオキソ−１−ピペラジニル、および４−フェニル−２
３−ジオキソ−１−ピペラジニルである。

「置換アミノ」とは、式・−ＮＸ８Ｘａ　　ＣＸ８は水
素、アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアル
キルまたは（置換フェニル）アルギル、およびｘ９はア
ルギル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルギル、
（置換フェニル）アルギル、ヒドロギン、ソアノ、アル
コキシ、フェニルアルコギシまたはアミン（−ＮＩＩ、
）〕の基を指称する。

「アシル」とは有機酸（即ちカルボン酸）からヒトロキ
ノル基を除去して誘導される全ての有機基を指称する。

勿論、一定のアシル基が選択されるが、この選択は本発
明の技術的範囲を制限すると見るべきではない。アシル
基の具体例は、β−ラクタム抗生物質（６−アミツペニ
ンラン酸および誘導体並びに７−アミツセフアロスボラ
ン酸および誘導体を包含）をアシル化するのに従来より
使用されているアシル基である（例えばフリン著ｒ　Ｃ
ｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎｄ　ｐｃｎｉｃｉｌ
ｌｉｎｓＪ　（アカデミツク９プレス、１９７２年）、
１９７８年１０月１０日出版の西独国特許公開公報第２
７１６６７７号、１９７８年１２月１１日出版のヘルギ
ー特許第８６７９９４号、１９７９年５月１目発行の米
国特許箱４１５２４３２−弓、ｌ　９７　Ｇ年７月２７
１］発行の米国特許第３９７１７７８号、１９７９年１
０月２３　Ｅ１発行の米国特許箱４．１７２１９９号、
および１９７４年３月２７日発行の英国特許箱１３４８
８９４号参照）。これらの各種アシル基を記載する参照
部分を参考としてこごに導入する。以下にアシル基のリ
ストを挙げて、語句［アシル−］を更に詳しく例示する
が、ごれによって該語句が制限されると考えるべきでは
ない。具体的なアシル基は以下の通りである。

（ａ）式 で示される脂肪族基 １式中、Ｒａはアルキル、シクロアルギル、アルコギン
、アルケニル、シクロアルケニル、ノクロヘキザノエニ
ル、または置換アルキルもしくは置換アルケニル（置換
基はハロゲン、シアノ、二１・口、アミノ、メルカプト
、アルキルチオもしくはノアツメデルチオから選ばれる
置換基１個ないしそれ以上）である］ （ｂ）式 ［式中、ｎは０．１．２または３、Ｒｂ、ＲｃおよびＲ
ｄはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、
二）・口、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、炭素
数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアルコキシまたは
アミツメデル、Ｒｅはアミノ、ヒドロキシル、カルボキ
シル塩、保護カルボキシル、ポルミルオギシ、スルホ塩
、スルホアミノ塩、アジド、ハロゲン、ヒドラジノ、ア
ルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノまたは［（アル
ギル）チオキソメチル］ヂオである］ 好ましい炭素環式芳香族アシル基は、 また（」 で示される炭素環式芳香族基 （Ｒｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）、
および Ｒｅ （Ｆｊｅは好ましくはカルボキシル塩またはスルホ塩）
で示される括を包含する。

（ｃ）式 ％式％ またはＲｆ−Ｃ−Ｃ−で示される複素環芳香族基「式中
、ｎ（１０，１，２または３、Ｒｆは窒素、酸素および
硫黄原子の１．２．３または４個（好ましくは１また（
１２個）を含む置換または非置換５．６もしくは７員複
素環基で、Ｒｅは面記と同意義］ 複素環基の例として、チエニル、フリル、ピロリル、ピ
リジニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾリル、ピリ
ミジニル、デアジアゾリルおよびテトラゾリルが挙げら
れる。置換基の例として、ハロゲン、ヒドロキシル、二
１・口、アミノ、保護アミノ、シアノ、トリフルオ［１
メヂル、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜４のアル
コキシまたは ＨＯＯＣＣＨＣＨ２０ＣＮＴ（−で示さＨ２ れる基が挙げられる。

好ましい複素環芳香族アシル基は、Ｒｆ’が２アミノ−
４−デアゾリル、２−アミノ−５−ハロ４−デアゾリル
、４−アミノピリミジン−２イル、５−アミノ−１，２
，４−デアジアゾール３−イル、２−チエニル、２−フ
ラニルまたは６アミノピリジンー２−イルである前記基
を包含する。

（ｄ）式 で示される［［（４−置換−２，３−シオギソ＝１ピペ
ラジニル）カルボニル］アミノ］了り一ルアセチル基 ［式中、Ｒｇは芳香族基（ ｃ で示される基のような炭素環式芳香族基およびＲｆの定
義の範囲に含まれる複素環芳香族基を包含）、Ｒｈはア
ルギル、置換アルギル（ハロゲン、シアノ、二１・口、
アミノもしくはメルカプトから選ばれる置換基１個ない
しそれ以上で置換されたアルキル）、アリールメチレン
アミノ・−Ｎ＝ＣＨ−Ｒｇ（Ｒｇは前記と同意義）、ア
リールカルボニルアミノ：　−Ｎｌ（−〇−Ｒｇ　（Ｒ
ｇは前記と同意義）、またはアルキルカルボニルアミノ
である］好ましい［［（４−置換−２３−ジオキソ−ｌ
ピペラジニル）カルボニル］アミノ］アリールアセデル
基は、Ｒｈがエチル、フリルメチレンアミノまたは２−
フリルメチレンアミノである基を包含する。

（ｅ）式 ％式％ で示される（置換オキシイミノ）アリールアセデル基 ［式中、Ｒｇは前記と同意義、Ｒｉは水素、アルキル、
シクロアルキル、 ２−ピラゾリルメチル、（２−オキソ−３−ピロリジニ
ル）メチル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミ
ノカルボニル： ｃｍｒｕ−ｒ−Ｒｇ（ｒｔ ｇは前記と同意義）、または置換アルギル（ハロケン、
ファン、ニトロ、アミノ、メルカプト、アルキルチオ、
芳香族基（Ｒｇで表わされるようなＪＪ）、カルホギノ
ル（その塩を含む）、アミド、アルギルスルホニル、フ
ェニルメトギンカルボニル、ンフェニルメトギンカルボ
ニル、ヒドロギルアルコギンポスフイニル、ンヒドロギ
ンホスフィニール、ヒドロキシ（フェニルメトキシ）ホ
スフィニル、ジアルコギンホスフイニルもしくはテトラ
ゾリルから選ばれる置換基１個ないしそれ以上で置換さ
れたアルギル）である］ 好ましい（置換オキシイミノ）アリールアセデル基は、
Ｒｇが２−アミノ−４−デアゾリルである基を包含し、
またＲｉがメチル、エチル、カルポキンメチル、１−カ
ルボ゛こ）−ノー１−メチルエチル、２．２．２−　）
リフルオロエチルまたは１−カルボギンノクロプロビル
である２１（も好ましい。

（ｆ）式 ％式％ ］ で示される（アシルアミノ）アリールアセデル基Ｕ式中
、Ｒｇは前記と同意義、Ｔｌｊはｃ で示される基、アミノ、アルキルアミノ、（シアノアル
キル）アミノ、アミド、アルキルアミド、（シアノアル
キル）アミド、 Ｎｌ＋ ＮＨ２０ ＣＨ−ＣＨ２−Ｃ−ＮＩ−Ｉ−ＣＨ３、または で示されるＭてあろ］ 好ましい（アノルアミノ）アリールアセデル基はＲｊが
アミノまたはアミドである前記基を包含し、またＲｇが
フェニルまたは２−チエニルである基も好ましい。

（ｇ）式 で示される「「Ｕ３−置換−２−オキソ−１−イミダゾ
リジニル］カルボニル］アミノ］アリールアセデル基 ［式中、　Ｒｇは前記と同意義、Ｒｋは水素、アルギル
スルホニル、アリールメチレン）７ミノ。

Ｎ＝ＣＨ−Ｒｇ　（Ｒｇは前記と同意義）、Ｃ−Ｒｍ（
Ｒｍは水素、アルギルもしくはハロゲン置換アルギル）
、芳香族基（前記Ｒｇで示されるような基）、アルキル
または置換アルギル（ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミ
ノもしくはメルカプトから選ばれる置換基１個ないしそ
れ以」二で置換されたアルキル）である］ 好ましい［［３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジ
ニル］カルボニルコアミノ］アリールアセチル基は、Ｒ
ｇがフェニルまたは２−チエニルである前記基を包含し
、またＲｋが水素、メチルスルポニル、フリルメチレン
アミノまたは２−フリルメチレンアミノである基も好ま
しい。

本発明化合物ＣＩ）は、式： （Ｐｒｏｔ　　はアミノ保護基） の保護されたβ−ラクタムから製造することができる。

上記保護基はβ−ラクタム分野で周知であり、特別に選
定した基に制限されるものではない。該保護基の具体例
は、ベンジルオキシカルボニル、１−リチルおよびｔ−
ブトキシカルボニルである。

上記β−ラクタム［［＋を式： ％式％［ （Ｙは塩素などの脱離可能基） のイソシアネートと反応させて、式： の対応化合物を得る。反応は不活性有機溶媒（たとえば
酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
ジクロロメタン、アセトニトリルまたはこれらの混合物
）中で行うのが好ましい。

化合物［ＩＶ］を式： （式中のＯＨ基はアシル、ベンジルまたはシリルで保護
されていてもよい） の中間体化合物と反応させて、式： の化合物またはその塩を得ることができる。この反応は
、有機溶媒（たとえば塩化メチレン、アセトニトリルま
たはテトラヒドロフラン）中で行うのが好ましい。非シ
リル化体の化合物〔■〕を化合物［ｆＶ）と反応させる
場合、その反応はトリエチルアミン、トリオクチルアミ
ンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの強塩基の存
在下で行うべきである。

中間体化合物〔■〕は本発明の一部を構成するが、これ
は式： ％式％ の化合物捷たは式： Ｈ−Ａ　−ＮＨ−Ｐｒｏｔ　　　　　　Ｃ■′〕の半保
護化合物を、式： の化合物（好ましくはその保護体を包含し、また酸クロ
リドまたは活性エステルなどの活性化誘導体であっても
よい）と反応させることにより、製造することができる
。化合物〔■■〕、すなわぢ、２５−ジクロロカテコー
ル酸の製法は、Ｎ、オハイらのＪ、　ｏｆ　Ａｎｔｉｂ
ｉｏｔｉｃｓ、　　Ｖｏｌ、　　ＸＬ　、　１９８７　
、２２に記載されている。

本発明化合物の製造に用いるのに好ましい化合物〔■〕
の新規な保護体は、式： ％式％ 新規中間体化合物〔■ａ〕　は、式： Ｃβ の化合物をジメチルホルムアミドなどの溶媒中、塩基（
たとえば炭酸カリウム）および触媒（たとえばクラウン
エーテル）の存在下、ベンジルプロミド（たとえばベン
ジルプロミド）で処理することにより、製造することが
できる。

新規中間体化合物［Ｖｌｎ、ｂ’ｌは、上記中間体化合
物［Ｖｍａ］を水および塩基（たとえば水酸化カリラム
）中、ジオキサンで処理することにより、製造すること
ができる。

上記化合物［ＶＤを常法で脱保護することにより、式： の化合物貰たはその塩を得る。化合物［ＶＩ〕のアミｙ
保護１＝がｔ−ブトキソ力ルポニルである場合、酸（た
とえばギ酸、１−リフルオロ酢酸）を用いて脱保護を行
うことができる。ヘンシルオキシカルボニル保護基は、
接触水素添加により脱離しうる。

中間体化合物［、Ｘ〕を対応する本発明化合物［１１］
に変換するのに、周知のアシル化法を採用しつる。具体
的な方法として、化合物［Ｘ）をカルボン酸（Ｒ１−Ｏ
Ｈ）Ｔ！、たはそのカルボン酸！スライドもしくはカル
ボン酸無水物と反応させる方法がある。

カルボン酸との反応は、カルボジイミド（たとえばジシ
クロへキシルカルボジイミド）および現場で活性エステ
ルを形成しうる物質（たとえはＮ−ヒドロキシベンゾト
リアゾール）の存在下で、最も容易に進行する。アシル
基（Ｒ工）が反応性官能基（たとえばアミンまたはカル
ボキシル基）を含有する場合、先ずこれらの官能基を保
護し、次いでアシル化反応を行い、最後に得られる生成
物を脱保護することが必要である。

本発明化合物ＣＩ］のジクロロカテコール部の脱保護は
、ヒドロキシル保護基がシリルの場合、加水分解または
フッ化物媒介開裂によって行うことができる。ベンジル
基は水添分解、アシル基は加水分解によって脱離するこ
とができる。

別法として、化合物ＣＶＴ’ｌは以下の手順で製造する
ことができる。すなわち、化合物［ＩＶ）を塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたは酢酸エ
チルなどの溶媒中、化合物〔■〕（またはその保護誘導
体、すなわち化合物［ＶＩｌＩ：ｌ　　）と反応させた
後、上述の方法で脱保護して、式：％式％ の中間体化合物を得る。次いで、化合物〔Ｍ〕（その塩
および保護誘導体を含む）を塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミドまたは酢酸エチルなど
の有機溶媒中、カップリング剤（たとえばジシクロへキ
シルカルボジイミドまたはＮ−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール）捷たけ活性化誘導体の場合は塩基の存在下で、
化合物ＣＶ１［〕またはその活性化誘導体とカップリン
グ反応させて、化合物ＣＶＤを得ることができる。その
後、上述の脱保護およびアシル化を行い、本発明化合物
に変換する。

また本発明化合物ＣＩ）は以下の手順によっても製造し
うる。すなわち、化合物〔■〕（上記化合物［ＶＩ）　
　の製法に記載）を部分的に脱保護した後、上述のアシ
ル化を行い、式： ％式％ の中間体化合物を得る。この脱保護した化合物〔ＸＩＤ
を化合物〔■〕とカップリング反応させて、本発明化合
物［Ｉ）を得る。

本発明化合物ＣＩ）において、 Ｒ２およびＲ３が共に水素、またはＲ２とＲ３の一方が
水素で、他方がメチルである化合物が好ましい。また好
ましい本発明化合物［Ｉ）は、Ｒ１が−Ｃ−Ｃ−Ｎ−０
Ｒｊ１Ｒ８が２−アミノ−４ｇ チアゾリル、Ｒ１がメチル、エチル、カルボキシメチル
、１−力ルボキシ−１−メチルエチル、１−力ルボキシ
−１−エチルエチル、マタはる。これらの好捷しいアノ
ル基（Ｒ，）を用いることにより、本発明化合物はシン
異性体もしくはアンチ異性体重たは異性体ｄ合物で存在
する。シン異性体はアンチ異性体と比へて、活性が犬で
ある。

次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが
、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。

実施例１ ［３Ｓ（Ｚ）−２−［、［１−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−〔［１−［、［［３−［（２、Ｓ−シク
ロロー３．４−ジヒドロキシベンソイル）アミン〕−２
−オキソー１−イミダゾリジニル〕スルホニル〕アミノ
〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕アミ
ン〕−２−オキソ−エチリデン〕アミン〕オキシ〕−２
−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩の製造： Ａ、１−［（２，２−ジメチルプロピリデン）アミノコ
−２−イミダゾリジノン ２−イミダゾリジノン（２５２，ｐ、２．９８モル）と
２Ｎ硫酸（４召）のほぼ無色の溶液を３℃に冷却し、亜
硝酸ナトリウム（１０１，ｐ、１．４６モル）で１５分
にわたって処理し、その間温度が５℃を越えないように
する。黄色反応混合物を０〜５℃で１．５時間撹拌した
後、亜鉛末（２２０，７，３，３６モル）を温度を５℃
以下に保持しながら、少量づつ３５分にわたって加える
。亜鉛がほとんど溶解しなくなる当量点に達するまで、
亜鉛を完全かつ急速に溶解せしめる。得られる灰色混合
物を０℃で３０分間撹拌し、冷却浴を除き、室温で２時
間以上撹拌を続ける。混合物をセライトパッドに通して
、過剰の亜鉛を除去し、透明無色のδ５１液を慣用クレ
ードのピバルアルデヒド（１５２，７ｇ、１．２４モル
以下）で処理する。数分の激しい撹拌後、無色の沈殿物
が形成する。撹拌を一夜続ける（１６時間）。混合物を
濾過して、固体を集め、これを水（３００ｍＩｌＸ３）
で洗い、流動床乾燥器（４０℃、４５分）で乾燥し、１
５０ｇの標記Ａ化合物を乾燥した流動性無色粉末で得る
。Ｒｆ−０，４８（シリカケル、酢酸エチル／エタノー
ル７　：　３　Ｌｍ、ｐ、１８４〜１８５℃。

クロロホルムより再結晶して、分析試料を得る（１η、
ｐ、１８７．３〜１８７．７℃）。

元素分析 計算値：Ｃ５６，７８、Ｈ８，９３、Ｎ２４．８３実測
値：Ｃ５６，５４、Ｈ８，９４、Ｎ２４．６８Ｂ、（２
−オキソ−１−イミダゾリジニル）カルバミン酸１．１
−ジメチルエチルエステル上記Ａ化合物（４５ｇ、０．
２６６モル）を２Ｎ硫酸（２７０ｍＱ、）に８０℃で、
少量づつ２０分にわたって加える。添加中、反応容器か
らピバルアルデヒドが水との共沸物として留出する。蒸
留が終了すると、無色透明溶液をヘプタン（２０ｍＱ×
４、水と共沸）で追い出し、残った痕跡量のアルデヒド
を除去する。全蒸留時間は１時間４５分である。反応液
を３０℃以下に冷却し、水酸化ナトｊウムを加えて、ｐ
Ｈ７，２５に調整する。

水溶液を濃縮し、濃縮物を無水エタノールで追い出し、
はぼ無色の固体を得る。この物質をメタノール（３６０
ｍＱ）に懸濁し、４０℃に加温し、ブチルオキシカルボ
ニル無水物（６３，８，９，１，１当量）で処理する。

４０〜４５℃で３時間撹拌後、クロマトグラフィー分析
で反応を終了し、反応液をｒ過して硫酸ナトリウムを除
去する。ｒ液を濃縮して、ワックス状無色固体とする。

この固体を温アセトニトリル（４５０ｍ（りに溶かし、
種結晶を加え、室温で１６時間晶出させる。次いでこれ
を５℃で４８時間冷却した後、固体をｐ取する。無色針
状晶を少量の冷アセトニトリルで１回、次いでヘキサン
で２回洗い、第１収量の所望生成物（４２，５５，ｐ）
を得る。母液を濃縮し、残渣を最小量の温アセトニ）　
ＩＪルに溶かして、第２収量（４，７８ｇ）を得、全収
量４７．３３ｐの標記Ｂ化合物とする。Ｒｆ−〇、３６
（シリカゲル、酢酸エチル／アセトン−１：　１　）、
ｍ、ｐ、　　１８６．４〜１８６．５℃。

元素分析 計算値：Ｃ４７，７５、Ｎ７．５１、Ｎ２０．８８実測
値：Ｃ４７，６４、Ｎ７．４７、Ｎ２０．９２ｃ、　　
［−［［１１−［［（１１−ジメチルエトキソ）カルボ
ニルコアミノ−２−オキソ−１イミダゾリジニル］スル
ホニル〕アミン〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼ
チジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエステル ５０ｍ（！の酢酸エチル中の２２！ｑの（Ｓ）　−（２
−オキソ−３−アゼチジニル）カルバミン酸フェニルメ
チルエステル化合物の懸濁液を、アルゴン下〜３０℃に
冷却する。クロロスルホニルイソシアネ−１−（０，９
４ｍｌ！、　１．５３　ｇ　）を加え、溶液を一２５℃
浴で約４５分間撹拌する。ジクロロメタン（２０＋ｎＲ
）を加えた後、上記Ｂ化合物（２，２，Ｆ）を加える。

かかる溶液に、２０＋＋ｄ！の塩化メチレン中の１−リ
エチルアミン（２，６ｍｌ！、１．８９．ｐ）を８分に
わたって滴下する（同時に３ｍＱの塩化メチレンでリン
スする。）懸濁物を冷却浴から取り出し、アルゴン下で
５５時間撹拌する。別途０．２５　ｍＱの１−リエチル
アミンを加えた後、３０分の撹拌を行う。

反応混合物を１００ｍＱの水に注入し、３６ｍＱ、の０
．５Ｎ硫酸を加える。各層を分離し、有機相を５０ｍｕ
の水で洗い、硫酸マグネシウム」二で乾燥し、減圧濃縮
して５．２２．ｐの標記Ｃ化合物を得る。

Ｄ、　　（ｓ）　−〔１−ＣＣＣｃ　３−アミノ−２−
オキソ−１−イミダゾリジニル）スルホニル〕アミノ〕
カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕カルバ
ミン酸フェニルメチルエステル・トリフルオロ酢酸塩 上記Ｃ化合物（２６，１ｇ）を塩化メチレン（５０ｍＲ
）中で蒸留し、１５分の期間にわたり、−５〜０℃でト
リフルオロ酢酸（１００ｍｌ！、）を加える。１時間撹
拌後、溶液をインプロパツール（６００ｍＱ　）に０℃
で加える。白色結晶の標記り化合物が形成し、−１０℃
で１５分間静置した後単離する（２６．９．ｌ。

Ｅ、３．４−ビス（アセチルオキシ）−２，５−ジクロ
ロベンゾイルクロリド ３．４−ジアセトキシ−２，５−ジクロロ安息香酸（２
，７ｆｉ）、チオニルクロリド（１，４，Ｆ）および１
滴のジメチルホルムアミドを塩化メチレン（５０ｍＱ）
に溶解し、１０分間還流する。蒸発後、油状残渣を石油
エーテルで処理する。白色結晶の標記Ｅ化合物（３，２
１，ｐ）を得る。

Ｆ、　　（Ｓ）−Ｃ１−［［［’［’３−　Ｃ［３，４
−ビス（アセチルオキシ）−２，５−ジクロロベンゾイ
ルコアミノ〕−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕ス
ルホニル〕アミン〕カルボニル−２−オキソ−３−アゼ
チジニル〕カルバミン酸フェニルメチルエ　ステル 上記り化合物（７，６，Ｆ）およびＮ−メチル）　ＩＪ
メチルシリル−トリフルオロ酢酸アミド（１０，５ｍＱ
　）を、ＣＨ３ＣＮ　（１００ｍＱ　）中で１５分間撹
拌する。透明溶液を得る。溶媒と形成したト１７フルオ
ロ酢酸１−リメチルシリルエステルを減圧留去し、残渣
をテトラヒドロフラン（５０ｍＭ）に溶解する。この溶
液に、塩化メチレン（５０＋ｎＱ）中の上記Ｅ化合物（
５，６，９）を０℃で滴下する。−夜撹拌後、溶媒を留
去し、残渣を氷水（１００ｍＡ）および３滴の酢酸と共
に１時間撹拌する。Δ−ゴ過て単離し、乾燥して１０．
４．７の標記Ｆ化合物を白色固体で得る。

Ｇ、　　［，３Ｓ（Ｚ）：］−２−’［［：［１−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［１−［［［［３
［３，４−ビス（アセチルオキシ）−２，５−ジクロロ
ベンゾイルコアミノ］−２−オキソ−］。−イミダゾリ
ジニル〕スルホニル〕アミン〕カルボニル〕−２−オキ
ソ−３−アゼチジニル〕アミン〕−２−オキソエチリデ
ン〕アミノ〕オキシ〕−２−メチルプロピオン酸ジフェ
ニルメチルエステル 上記Ｆ化合物（３，６ｇ）およびＮ−メチル］・リメチ
ルシリルートリフルオロ酢酸アミド（２，８ｍｌりを、
ジメチルホルムアミド（７５ｍｆｆｉ）に溶解する。パ
ラジウム／炭素（１，，５，Ｆ）を加える。撹拌を続け
ながら、反応懸濁物に水素流を１時間吹き込む。触媒を
「去し、２滴のＮ−メチルトリメチルシリル−トリフル
オロ酢酸アミドを含むジメチルホルムアミド（２０ｍＱ
）で洗う。Ｐ液に、（Ｚ）−２−アミノ−α−［［２−
（ジフェニルメ１−キシ）−１，１−ジメチル−２−オ
キソエトキシ〕イミノ〕−４−チアゾール酢酸ＩＨ−ベ
ンゾトリアゾール−１−イルエステル（２８ｇ）を加え
る。

この溶液を室温で一夜撹拌する。次いて溶媒を減圧留去
し、残渣を氷水（１００ｍ［）および３滴の酢酸と共に
撹拌する。１時間の撹拌後にベージュ色固体を得る。こ
れをｒ過で単離し、水洗し、乾燥して４．６ｇの標記Ｇ
化合物を得る。

Ｈ，［３Ｓ（Ｚ）−２−［：［［−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−４［１−［［［［：３−（（２，５
−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ
コ−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕スルホニル〕
アミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル
〕アミン〕−２−オキソエチリデン〕アミノ〕オキシ〕
−２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩 上記Ｇ化合物（４，６，ｐ）をアニン−”　（９ｍｆｌ
　）に懸濁する。この撹拌懸燭物に一１０℃で、トリフ
ルオロ酢酸アミド（６０ｍｕ）を滴下する。１時間後エ
ーテル（２００ｍ＋りを加える。ｒ過および乾燥後、標
記Ｈ化合物の粗トリフルオロ酢酸アミド塩を得る。この
物質をアセトニトリル／水（１：２）に懸濁し、炭酸水
素す）　ＩＪウム溶液てｐＨ６，０に調整する。有機溶
媒を留去後、透明溶液を凍結乾燥して４ｇの標記Ｈ化合
物を固体で得る。

ＸＡＤ−２樹脂にて水／ＣＨ３ＣＮを用いるクロマトグ
ラフィーで精製する。

特許出願人　　イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーホレイテッド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａは−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿２−、
   ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼； Ｒ＿１はカルボン酸から誘導されるアシル基；Ｒ＿２お
   よびＲ＿３は同一もしくは異なつて、それぞれ水素、ア
   ルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、フ
   ェニル、置換フェニルまたは４、５、６もしくは７員複
   素環基、またはＲ＿２とＲ＿３の一方が水素で、他方が
   アジド、ハロメチル、ジハロメチル、トリハロメチル、
   アルコキシカルボニル、２−フエニルエテニル、２−フ
   エニルエチニル、カルボキシル、−ＣＨ＿２Ｘ＿１、−
   Ｓ−Ｘ＿２、−Ｏ−Ｘ＿２、▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｘ＿１はアジド、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシル、
   アルコキシカルボニル、アルカノイルアミノ、フェニル
   カルボニルアミノ、（置換フェニル）カルボニルアミノ
   、アルキルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキ
   シ、（置換フェニル）スルホニルオキシ、フエニル、置
   換フェニル、シアノ、▲数式、化学式、表等があります
   ▼、−Ｓ−Ｘ＿２、または−Ｏ−Ｘ＿２；Ｘ＿２はアル
   キル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニ
   ルアルキル、（置換フェニル）アルキル、アルカノイル
   、置換アルカノイル、フェニルアルカノイル、（置換フ
   ェニル）アルカノイル、フェニルカルボニル、（置換フ
   ェニル）カルボニル、またはヘテロアリールカルボニル
   、但し、Ｘ＿１が−Ｏ−Ｘ＿２の場合、Ｘ＿２はアルキ
   リデンアミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルコキシ
   カルボニル−アルキルスルホニルアミノまたはＮ，Ｎ−
   シクロジアルカノイルアミノであつてもよい； Ｘ＿３とＸ＿４の一方は水素で、他方は水素またはアル
   キル、またはＸ＿３とＸ＿４はそれらが結合する炭素原
   子と合してシクロアルキル； Ｘ＿５はホルミル、アルカノイル、フェニルカルボニル
   、（置換フェニル）カルボニル、フェニルアルキルカル
   ボニル、（置換フェニル）アルキルカルボニル、カルボ
   キシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、（
   置換アミノ）カルボニル、またはシアノ； Ｘ＿６およびＸ＿７は同一もしくは異なつて、それぞれ
   水素、アルキル、フェニルまたは置換フエニル、または
   Ｘ＿６が水素で、Ｘ＿７がアミノ、置換アミノ、アルカ
   ノイルアミノまたはアルコキシ、またはＸ＿６とＸ＿７
   はそれらが結合する窒素原子と合して４、５、６もしく
   は７員複素環基； Ａ＿１は−ＣＨ＝ＣＨ−、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−、−（
   ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｏ−、−（ＣＨ＿２）＿ｍ−ＮＨ−ま
   たは−ＣＨ＿２−Ｓ−ＣＨ＿２−；ｍは０、１または２
   ；および Ｘは水素、カルボキシルまたはカルバモイルである〕 で示される化合物、またはその医薬的に許容しうる塩。 ２、Ａが−ＮＨ−、−ＮＨ−（ＣＨ＿２）＿２−、▲数
   式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等
   があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、▲
   数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式
   、表等があります▼； Ｒ＿２およびＲ＿３が共に水素、またはＲ＿２とＲ＿３
   の一方が水素で、他方がメチル；Ｒ＿１が▲数式、化学
   式、表等があります▼が２−アミノ−４ −チアゾリル、Ｒｉがメチル、エチル、カルボキシメチ
   ル、１−カルボキシ−１−メチルエチル、１−カルボキ
   シ−１−エチルエチル、または▲数式、化学式、表等が
   あります▼（ｓは１、２または３）である請求項第１項
   記載の化合物。 ３、Ａが ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼または▲数式、化学式、表等がありま
   す▼； Ｒ＿２およびＲ＿３が共に水素、またはＲ＿２とＲ＿３
   の一方が水素で、他方がメチル；Ｒ＿１が▲数式、化学
   式、表等があります▼、Ｒｇが２−アミノ−４ −チアゾリル、Ｒｉがメチル、エチル、カルボキシメチ
   ル、１−カルボキシ−１−メチルエチル、１−カルボキ
   シ−１−エチルエチル、または▲数式、化学式、表等が
   あります▼（ｓは１、２または３）である請求項第１項
   記載の化合物。 ４、Ｒ＿１が ▲数式、化学式、表等があります▼； Ｒ＿２およびＲ＿３が共に水素である請求項第１項記載
   の化合物のジナトリウム塩。 ５、〔３Ｓ（Ｚ）−２−〔〔〔１−（２−アミノ−４−
   チアゾリル）−２−〔〔１−〔〔〔〔３−〔（２，５−
   ジクロロ−３，４−ジヒドロキシベンゾイル）アミノ〕
   −２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕スルホニル〕ア
   ミノ〕カルボニル〕−２−オキソ−３−アゼチジニル〕
   アミノ〕−２−オキソ−エチリデン〕アミノ〕オキシ〕
   −２−メチルプロピオン酸ジナトリウム塩である請求項
   第１項記載の化合物。 ６、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される２，５−ジクロロ−３，４−ビス（フェニル
   メトキシ）安息香酸フェニルメチルエステル。 ７、式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される２，５−ジクロロ−３，４−ビス（フェニル
   メトキシ）安息香酸。