FR2550195A1 - Acides (2-oxo-1-azetidinyloxy)-2-propenoiques a proprietes therapeutiques - Google Patents

Abstract

3-ACYLAMINO-2-AZETIDINONES AYANT EN POSITION 1 UN RADICAL DE FORMULE : (CF DESSIN DANS BOPI) EVENTUELLEMENT SOUS LA FORME D'UN ESTER OU D'UN SEL, R ET R ETANT IDENTIQUES OU DIFFERENTS ET ETANT CHACUN UN ATOME D'HYDROGENE OU UN RADICAL ALKYLE, PHENYLE OU PHENYLE SUBSTITUE. CES COMPOSES FONT PREUVE D'UNE ACTION ANTIBACTERIENNE.

Description

Acides ( 2-oxo-1-azétidinyloxy)-2-propénoiques à propriétés thérapeutiques

Les composés de formule I

R 2 R

-3

R -NH R

_l 6

__ _N-O-C-COOH.

ainsi que leurs esters et leurs sels, ont une action antibactérienne Dans la formule I, et dans l'ensemble du mémoire 15 descriptif, les symboles ont les définitions ci-dessous.

R 1 est un radical acyle dérivé d'un acide carboxylique; R 2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; R 3 et R 4 sont identiques ou différents et sont 20 chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, phényle ou phényle substitué, ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons (ci-après désigné par Rx), ou bien l'un de R 3 et R 4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical azide, halométhyle, dihalométhyle, trihalo25 méthyle, alcoxycarbonyle, 2phényléthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, -CH 2 X 1 lX 1 étant un radical azide, amine (-NH 2), hydroxy, alcanoylamine, phénylcarbonylamine, (phényl substitué)carbonylamine, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué)sulfonyloxy, phényle, phényle substitué, 30 O cyano, -AC-NX 6 X 7, -S-X 2, ou -O-X 2 (A, X 2, X 6 et X 7 ayant les définitions ci-après)l, -S-X 2 ou -O-X 2 lX 2 étant un radical alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué) alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle, 35 (phényl substitué)alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle, ou hétéroarylcarbonylel,

13 X 3

-O-C-X ou -S-C-X 4 x 5 X 5 ll'un de X 3 et X 4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X 3 et X 4 forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un radical cycloalkyle; et X 5 est un radical formyle, alcanoyle, 10 phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué) alkyl-carbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle O I

(NH 2-C-),

O

I (amino substitué)carbonyle, ou cyano (-CEN)l, ou -A-C-NX 6 X 7 (A est un groupement de formule -CH=CH-, -(CH 2)n-, -CH 2-O-, -CH 2-NH-, ou -CH 2-S-CH 2-, N est égal à 0, 1 ou 2, et X 6 et X 7 sont identiques ou différents et sont chacun un atome 20 d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien X 6 est un atome d'hydrogène et X 7 est un radical amine, amine substitué, acylamine ou alcoxy, ou encore X 6 et X 7 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons); et R 5 et R 6 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou

phényle substitué.

On trouvera ci-dessous les définitionsdes différents termes utilisés pour décrire les -lactames de cette invention. 30 Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu'ils sont

utilisés dans l'ensemble de la description (sauf indication contraire dans des cas précis), soit en tant que tels soit

en tant que parties de groupements plus importants.

Les termes "alkyle" et "alcoxy" désignent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée On préfère les radicaux

qui possèdent de 1 à 10 atomes de carbone.

Les termes "cycloalkyle" et "cycloalcényle" désignent des radicaux cycloalkyle et cycloalcényle ayant 3,

4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone.

Le terme "alkyle substitué" désigne des radicaux alkyliques substitués par un ou plusieurs atomes ou groupements azide, amine (-NH 2), halogène, hydroxy, carboxy, cyano, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, alcanoyloxy, alcoxy, phényloxy, (phényl substitué)oxy, Rx-oxy, mercapto, alkylthio,

phénylthio, (phényl substitué)thio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle.

Les termes "alcanoyle", "alcényle" et "alcynyle" désignent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée On

préfère les radicaux ayant de 2 à 10 atomes de carbone.

Les termes "halogène" et "halo" désignent des atomes

de fluor, de chlore, de brome ou d'iode.

Le terme "carboxyle protégé" désigne un radical carboxyle qui a été estérifié par un groupement protecteur d'acide classique Ces groupements sont bien connus dans la technique; voir par exemple le brevet des EtatsUnis

d'Amérique N 4 144 333 Les radicaux carboxyle protégés 20 préférés sont les esters benzyliques, benzhydryliques, tbutyliques et pnitrobenzyliques.

Le terme "phényle substitué" désigne un radical phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes ou groupements amine (-NH 2), halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle (de 1 à 25 4 atomes de carbone), alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone) ou carboxyle. L'expression "hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons" (désigné par "R ") désigne des radicaux aromatiques ou non x aromatiques, substitués ou non substitués, contenant un ou plusieurs atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre Des exemples de substituants sont les atomes ou groupements oxo (= 0), halogène, hydroxy, nitro, amine, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle, phényle, phényle substitué, 235 O O CH=Nfurfurylidène-amine ( I), benzylidène-imine et alkyle substitués (dans lesquels le radical alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone) Un type de "hétérocycle à 4, 5, 6 ou

7 chainons" est le radical "hétéroaryle" Le terme "hdtero-

aryle" désigne les hétérocycles à 4, 5, 5 ou 7 chaînons qui sont aromatiques Des exemples de radicaux hétéroaryle sont les radicaux pyridinyle, furanyle, pyrrolyle, thiényle, 1,2,35 triazolyle, 1,2,4triazolyle, iiidazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, pyrimidinyle, oxazolyle, triazinyle et tétrazolyle, éventuellement substitués Des exemples d'hétérocyles non aromatiques (c'est-à-dire de radicaux hétérocycliques totalement ou partiellement saturés) sont les 10 radicaux azétinyle, oxétanyle, thiétanyle, pipéridinyle, pipérazinyle, imidazolidinyle, oxazolidinyle, pyrrolidinyle, tétrahydropyrimidinyle, dihydrothiazolyle et hexahydroazépinyle, éventuellement substitués Des exemples des hétérocycles à 4, 5, 6 ou 7 chaînons qui sont substitués sont 15 les radicaux 1-alkyl-3-azétinyle, 2-oxo-l-imidazolidinyle, 3alkylsulfonyl-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-benzylimino-2-oxo1imidazolidinyle, 3-alkyl-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-phényl

(ou phényl substitué)-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-benzyl-2oxo-1imidazolidinyle, 3-( 2-aminoéthyl)-2-oxo-1- midazolidinyle, 20 3-amino-2oxo-1-imidazolidinyle, 3-tlalcoxycarbonyl)aminol-2oxo-1-imidazoiidinyle, 3-l 2-l(alcoxycarbonyl)aminoléthyll-2oxo-1-imidazolidinyle, 2-oxo-1pyrrolidinyle, 2-oxo-3-oxazolidinyle, 4-hydroxy-6-méthyl-2-pyrimidinyle, 2-oxo-1-hexahydroazépinyle, 2-oxo-3-pyrrolidinyle, 2-oxo-3tétrahydrofuranyle, 25 2,3-dioxo-1-pipérazinyle, 2,5-dioxo-1-pipérazinyle, 4-alkyl2,3-dioxo-1-pipérazinyle, et 4-phényl-2,3-dioxo-1pipérazinyle.

Le terme "amine substitué " désigne un radical de formule -NY 1 Y 2 dans laquelle Y 1 est un atome d'hydrogène ou 30 un radical alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle ou (phényl substitué)alkyle, et Y 2 est un radical alkyle,

phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, hydroxy, cyano, alcoxy, phénylalcoxy, ou amine ( NH 2).

Le terme "acyle" désigne tous les radicaux organiques dérivés d'un acide organique (c'est-à-dire d'un

acide carboxylique) par enlèvement du groupement hydroxyle.

Certains radicaux acyle sont bien entendu préférés, mais cette préférence ne doit pas être considérée comme une limitation du champ d'application de cette invention Des exemples de radicaux acyle sont les radicaux acyle qui ont été utilisés dans le passé pour acyler des antibiotiques de la série des 3-lactames, y compris l'acide 6-aminopénicillanique et ses dérivés et l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés; voir par exemple Cephalosporins and Penicillins, édité par Flynn, Academic Press ( 1972), la demande de brevet allemand publiée le 10 octobre 1978 sous le N 2 716 677, le brevet belge N 867 994 publié le 11 décembre 1978, le brevet 10 des Etats-Unis d'Amérique N 4 152 432 délivré le Ier mai 1979, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 971 778 délivré le 27 juillet 1976, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 172 199 délivré le 23 octobre 1979, et le brevet britannique N 1 348 894 publié le 27 mars 1974 Les parties 15 de ces références qui décrivent divers radicaux acyle sont incorporées ici à titre de référence La liste suivante de radicaux acyle est présentée pour donner d'autres exemples du terme "acyle"; elle ne doit pas être considérée comme limitant ce terme Des exemples de radicaux acyle sont: (a) les radicaux aliphatiques ayant pour formule o R -C a dans laquelle R est un radical alkyle; cycloalkyle; alcoxy; a alcényle; cycloalcényle; cyclohexadiényle; ou alkyle ou alcényle respectivement substitués par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène, cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio ou cyanométhylthio; (b) Les radicaux aromatiques carbocycliques ayant 30 pour formule Rc o CH 2) n-C-,

?%CH 2)n-C-

10 Rb' o CH-C ' Re (d 1 i CH 2-O-C-, Rd O )_o-CH 2 Rb. 25 ou o N est égal à 0, 1, 2 ou 3; Rb, Rc et Rd sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxyle, nitro, amine, cyano ou trifluorométhyle, ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou aminométhyle; et Re est un groupement amine ou hydroxyle, un sel carboxylique, un radical carboxyle protégé ou formyloxy, un sulfo sel, un sel de sulfoamine, un groupement azide, un atome d'halogène, ou un radical hydrazine, alkylhydrazine, phénylhydrazine ou l(alkylthio) thioxométhyllthio. 10

05195

Les radicaux acyle aromatiquescarbocycliques préférés comprennent ceux qui ont pour formule Il

HO CH 2-C-,

O

H 2 -C-, C 2 2

O 1 Ile HO 5 H-C15 R e (Re est de préférence un sel carboxylique ou un sulfo-sel) ou O CH-C ie R le (Re est de préférence un

sel carboxylique ou un sulfo-sel).

(c) Les radicaux hétéroaromatiques ayant pour formule O Rf (CH 2)n-C-, R CH-Cf., R e O Ie Rf-O-CH 2-CO II Rf-S-CH 2-CO O 35 l I Rf C Cf o N est égal à 0, 1, dessus; et Rf est un 2 ou 3; Re a la même définition que cinoyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, éventuellement substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre Des exemples de noyaux hétérocycliques sont les noyaux thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrazolyle, pyrazinyle, thiazolyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle et tétrazolyle Des exemples de substituants sont les atomes ou les groupements halogène, hydroxyle, nitro, amine, amine protégé, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de 10 carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou l

HOOC-CH-CH 2-O-C-NHI 2

N It 2 Les radicaux acyle hétéroaromatiques préférés comprennent les radicaux des formules ci-dessus dans

lesquelles Rf est un radical 2-amino-4-thiazolyle, 2-amino-5halo-4thiazolyle, 4-aminopyrimidin-2-yle, 5-amino-1,2,4thiadiazol-3-yle, 2thiényle, 2-furanyle ou 6-aminopyridin20 2-yle.

(d) Les radicaux lE( 4-substitué-2,3-dioxo-1-pipérazinyl) carbonyllaminolarylacétyle ayant pour formule

O O

fi Il f/\ -C-CH-NH-C-N N-Rh , Rg dans laquelle Rg est un radical aromatique (y compris les radicaux aromatiques carbocycliques tels que ceux qui ont 30 pour formule Rb d et les radicaux hétéroaromatiques tels qu'ils sont inclus dans la définition de Rf); et Rh est un radical alkyle, alkyle substitué (dans lequel le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène; cyano, nitro, amine ou mercapto) , arylméthylèneamine (c'est-à-dire de formule -N=CH-R dans laquelle R a la même définition que g g ci-dessus), arylcarbonylamine (c'est-à-dire de formule O 0 l -NH-C-Rg dans laquelle Rg a la même définition que cidessus)

ou alkylcarbonylamine.

Les radicaux ll( 4-substitué-2,3-dioxo-1-pipérazinyl) 'carbonyllaminolarylacétyle préférés comprennent ceux dans

lesquels Rh est un radical éthyle, phénylméthylèneamine ou 210 furylméthylèneamine.

(e) Les radicaux (oxyimino substitué)arylacétyle ayant pour formule O I

-C-C=N-O-R

R

g dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus et Ri est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, 20 alkylaminocarbonyle, arylaminocarbonyle (c'est-à-dire de O I formule -C-NH-Rg dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus) ou alkyle substitué (dans lequel le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène, cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio, aromatiques (tels que définis par Rg), carboxyle (y compris les sels), amide, alcoxycarbonyle, phénylméthoxycarbonyle,

diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, dihydroxyphosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyle ou dialcoxy30 phosphinyle).

Les radicaux (oxyimino substitué)arylacétyle

préférés comprennent ceux dans lesquels Rg est un radical 2amino-4thiazolyle On préfère également les radicaux dans lesquels Ri est un radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle, 35 1-carboxy-1-méthyléthyle, 2,2, 2-trifluoréthyle ou 1-carboxycyclopropyle.

(f) Les radicaux (acylamino)arylacétyle ayant pour formule

O O

il Il

-C-CH-NH-C-R.

l R g dans laquelle R a la même définition que ci-dessus et R. g J R c Rb N Rd

(CH 2) n_-O-

est un radical de formule ou un radical amine, alkylamine, (cyanoalkyl) amine, amide, alkylamide, (cyanoalkyl)amide, ou un radical de formule 20 NH

-CH -NH-C-/ \\ N

NH O

1 2 I

-CH-CH 2-C-NHCH 3,

/_ 2 -\O 2 'N (CH 2-CH 2 OH)2,

OH

HO CH 3, 31

H N un II O N NN -CH, ou

HO X

HO) C

0 O Les radicaux (acylamino)arylacétyle préférés de la formule ci-dessus comprennent ceux dans lesquels Rj est un

radical amine ou amide On préfère également les radicaux dans 35 lesquels R est un radical phényle ou 2-thiényle.

g (g) Les radicaux lll 3-substitué-2-oxo1imidazolidinyllcarbonyllaminolarylacétyle ayant paur formule Il

O O C

Il 1 1 -,-' Il -C-CH-NH-C-N N-Rk t I I R u CH 2-CH 2 g dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus et Rk est 10 un atome d'hydrogène ou un radical alkylsulfonyle, arylméthylèneamine (c'est-à-dire de formule -N=CHRg dans laquelle O Il Rg est comme défini ci-dessus), -C-Rm (o Rm est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou halo-alkyle), un groupement 15 aromatique (tel que défini par Rg ci-dessus), un radical alkyle ou alkyle substitué (dans lequel le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène,

cyano, nitro, amine ou mercapto).

Les radicaux ll 3-substitué-2-oxo-1-imidazolidinyll20 carbonyllaminolarylacétyle préférés de la formule ci-dessus comprennent ceux dans lesquels Rg est un radical phényle ou 2-thiényle On préfère également les radicaux dans lesquels Rk est un atome d'hydrogène ou un radical méthylsulfonyle,

phénylméthylèneamine ou 2-furylméthylèneamine.

Les termes "sel" et "sels" désignent les sels basiques formés avec des bases minérales ou organiques Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins comme les sels de sodium et de potassium (qui ont la préférence), les sels de métaux alcalino-terreux comme les 30 sels de calcium et de magnésium, les sels formés avec des bases organiques, par exemple le sel de dicyclohexylamine, la benzathine, la N-méthyl Dglucamine, les sels d'hydrabamine, les sels formés avec des acides aminés comme l'arginine, la lysine et les acides aminés similaires On préfère les sels 35 non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, encore que d'autres sels soient également utilisables, par exemple pour

isoler ou purifier le produit.

On forme les sels de manière classique en faisant réagir la forme acide libre du produit avec un ou plusieurs &o 50195 équivalents de la base appropriée fournissant le cation voulu dans un solvant ou dans un milieu dans lequel lé sel est insoluble, ou bien dans l'eau, et en éliminant l'eau par cryodessiccation En neutralisant le sel avec un acide insoluble comme une résine d'échange de cations sous la forme hydrogène (par exemple une résine d'acide polystyrène sulfonique comme le "Dowex 50 ") ou bien avec un acide aqueux, et en extrayant à l'aide d'un solvant organique, par exemple l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane ou un solvant similaire, on peut obtenir la'forme acide libre et, le cas échéant,

former un autre sel.

Comme indiqué dans l'ensemble de la description,

les -lactames ayant en position 1 un ester du groupement 15 5

/ _R 6

-O-C-COOH sont considérés comme faisant partie intégrante de cette invention Des exemples de groupements esters comprennent les radicaux alkyle, alcényle, alcynyle, cyclo20 alkyle, (cycloalkyl)alkyle, Rx-alkyle, trialkylsilylalkyle, mono-, di ou trihaloalkyle, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, carboxyalkyle, alcoxycarbonylalkyle, diphénylméthoxycarbonylalkyle, carbamoylalkyle, alkylcarbamoylalkyle, dialkylcarbamoylalkyle, indanyle, phényle, phényle substitué, 25 phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, Rx-carbonylalkyle, -CH-O-C-Y 4 lo Y 3 est un atome d'hydrogène ou un radical Y 3 alkyle ou phényle et Y 4 est un atome d'hydrogène ou un radical 30 alkyle, cycloalkyle, (cycloalkyl)oxy, phényle ou alcoxy, ou bien Y 3 et Y 4 forment ensemble un groupement de formule -(CH 2)2-, -(CH 2)3-, -CH=CH, ou et O O -HI | y 3, 3 Les esters hydrolysables sont ceux qui peuvent être hydrolysés in vivo pour donner comme produit l'acide carboxylique de base; ils font preuve de l'action antibiotique de l'acide carboxylique de base Les esters non 235 O f 95 hydrolysables (esters qui ne s'hydrolysent pas in vivo en redonnant l'acide carboxylique de base) sont considérés comme pouvant être utilisés dans cette invention comme intermé5 diaires; certains d'entre eux sont également actifs comme antibiotiques). Les g- lactames de formule I contiennent au moins un -centre chiral l'atome de carbone (en position 3 du noyau 3-lactame) auquel le substituant acylamine est fixé Cette invention a pour objet les 3-lactames qui ont été décrits cidessus, dans lesquels la stéréochimie au centre chiral en position 3 du noyau B-lactame est la même que la configuration sur l'atome de carbone en position 6 des pénicillines naturelles (la pénicilline G par exemple), et que la configuration sur l'atome de carbone en position 7 des

céphamycines naturelles (la céphamycine C par exemple).

Sont également inclus dans le champ d'application de cette invention les mélanges racémiques qui contiennent les

3-lactames décrits ci-dessus.

Les 1-lactames de formule I, ainsi que leurs esters et leurs sels, sont actifs contre une gamme d'organismes gram-négatifs et gram-positifs Les composés de cette invention peuvent être utilisés comme agents pour lutter contre les infections bactériennes (y compris les infections des voies 25 urinaires et les infections respiratoires) chez les mammifères, tels que les animaux domestiques (par exemple les chiens, les chats, les vaches, les chevaux, etc) et chez l'homme. Pour lutter contre les infections bactériennes chez 30 les mammifères, on peut administrer un composé de cette invention à un mammifère malade à une dose d'environ 1,4 mg/kg/jour à environ 350 mg/kg/jour, de préférence d'environ 14 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour Tous les modes d'administration qui ont été utilisés dans le passé pour faire agir les pénicillines et les céphalosporines sur le lieu de l'infection sont également considérés comme pouvant être utilisés avec la nouvelle famille de B-lactames de cette invention Ces modes d'administration comprennent les voies orale, intraveineuse, intramusculaire, et sous forme de suppositoires Les lactames de cette invention peuvent être préparés à partir d'un acide aminé ayant pour formule II OH R |<xx R 4

NH 2-CH C-R 3

OH

On commence par protéger le groupement amine avec un groupement protecteur classique (par exemple un groupement t-butoxy15 carbonyle, benzyloxycarbonyle, o-nitrophénylsulfényle, etc), ce qui donne un composé ayant pour formule

III OH

A-NH-CH-LR

/C OH /\xx R 4

A 1-NH-CH

j OH C

Dans la formule III, et dans l'ensemble de la description, le

symbole "Ai" désigne un groupement protecteur de l'azote.

Pour certains produits de formule I, le groupement acyle voulu "R 1 peut être utilisé comme groupement protecteur "A 1 et

être donc incorporé au début de la séquence réactionnelle.

On fait ensuite réagir le groupement carboxyle d'un acide aminé protégé de formule III avec une amine ayant pour 30 formule

IV Y-O-NH 2

Dans la formule IV, et dans l'ensemble de la description, le

symbole "Y" désigne un radical benzyle, pivaloyle, -CH 2 CH(NHA 2)CO 2 alkyle, t-butyle, p-nitrobenzyle, benzhydryle, 2-cyanoéthyle, 2triméthylsilyléthyle, trichloréthyle, trityle, entre autres (le symbole "A 2 " désignant ungroupement protecteur de l'azote) La réaction se fait en présence d'un 2550 'i 95 agent de combinaison tel que le 1-éthyl-3-( 3diméthylaminopropyl)carbodiimide ou le dicyclohexylcarbodiimide, et donne un composé ayant pour formule V OH }xx\R 4

A -NH-CH &-R 3

C NH-O-Y

O On transforme le groupement hydroxyle d'un composé de formule V en un groupement labile, en utilisant par exemple, un réactif classique tel que le chlorure de méthanesulfonyle 15 (le radical méthanesulfonyle est désigné ci-après par

l'abréviation "Ms").

On cyclise le composé totalement protégé ayant pour formule VI O Ms VI j \\R 4 Al-NH-CH C-R 3 i 2 O

C SH-O-Y

par traitement avec une base, le carbonate de potassium par exemple On mène de préférence la réaction dans un solvant organique tel que l'acétone, au reflux, et on obtient un composé ayant pour formule vu R

VII Z 4

3 O Ai-NH-CH C-R 3

C NH-O-Y

O Des composés de formule VII dans laquelle Y est un radical 35 benzyle sont décrits dans la littérature; voir par exemple

J.A C S, 104:6054 ( 1982).

Ou bien, on peut réaliser la cyclisation d'un composé de formule V sans transformer au préalable le groupement hydroxyle en un groupement labile Le traitement d'un composé de formule V par de la triphénylphosphine et du diéthylazodicarboxylate ou du tétrachlorure de carbone, donne un composé

de formule VII.

Chacune des deux méthodes décrites ci-dessus pour la cyclisation d'un composé de formule V a pour résultat une inversion de la stéréochimie de l'atome de carbone auquel sont fixés les substituants R 3 et R La réduction sélective d'un composé de formule VII (en utilisant une hydrogénation catalytique si Y est un radical benzyle, ou bien par traitement avec une base telle que le sulfure de sodium ou la soude si Y est un radical pivaloyle, ou avec de la DBU si Y est un radical -CH 2 CH(NHA 2)CO 2 alkyle, ou par traitement avec un acide si Y est un radical trityle) 15 donne le composé correspondant ayant pour formule

VIII R

z 4

A 1-NH-CH C-R 3

N-OH L'aikylation d'un acide hydroxamique de formule VIII avec un bromoester ayant pour formule Ix

O-CH 2 O

i / R 5 Br-CH-I R 5

| \ R

O=COCH f)2 de préférence dans un solvant tel que le diméthylformamide, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, donne un mélange de diastéréo-isomères ayant pour formule i 5

X R

o- =

A.-NH-H -R 3 O-CH 2

1 | _ _H R 5

O= -OC Ht I)R 2 L'hydrogénolyse catalytique d'un composé de formule X permet d'éliminer les deux groupements protecteurs benzyle et benzhydryle en donnant le composé correspondant qui a pour formule

XI R

1 5 Al-NH-CH C-4-R OH

C N-O-CH C

O= I-OH 20

Le traitement d'un composé de formule XI par du diphényldiazométhane donne le g-hydroxy ester correspondant ayant pour formule 25 X Ia R= 4

A -NH-CH C-R 3

OH t "-l R 5

3 C N-O-CH-C

-oc)

O=C-OCH)2.

On peut traiter un composé de formule X Ia par du 35 chlorure de méthanesulfonyle en présence d'un excès de triéthylamine pour obtenir le produit d'élimination ayant pour formule XII

A 1-NH-CH

On peut supprimer la protection du substituant 310 amine d'un composé de formule XII en utilisant des techniques reconnues Si, par exemple, le groupement protecteur est un

radical t-butoxycarbonyle, on peut utiliser l'acide trifluoracétique pour supprimer la protection du groupement amine.

Si le groupement protecteur est un radical o-nitrophényl15 sulfényle, on peut utiliser de l'acide p-toluènesulfonique en association avec du pthiocrésol Si on supprime la protection du substituant 3-amine dans des conditions acides, le groupement protecteur ester est lui aussi éliminé, ce qui donne un composé de formule 20 R 4 R 4 NH 2

CH CR

C/R 5 l-R 6 2 CN Oi CC 6

9 -O-C-COOH

Les composés de formule X If TI sont des intermédiairesclés pour préparer les produits de formule I, et en tant que 30 tels, ils font partieintégrante de cette invention.

On peut utiliser des techniques d'acylation bien connues pour acyler le substituant 3-amine d'un intermédiaire de formule XIII et obtenir un produit ayant pour formule

XIV R 4

R 4

R 1-NH =

|R

C N-O COOH

O Des exemples de techniques comprennent la réaction 10 avec un acide carboxylique (R 1-OH) ou avec un halogénure d'acide carboxylique ou un anhydride d'acide carboxylique correspondant Les réactions avec un acide carboxylique se font le mieux en présence d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide, et d'une substance capable de 15 former un intermédiaire réactif in situ, telle que le Nhydroxybenzotriazole ou le Nhydroxysuccinimide Ou bien, on peut mener la réaction avec un acide carboxylique en présence de N-méthyl-N-(triméthylsilyl)trifluoracétamide (MSTFA) et d'une substance capable de former un intermédiaire réactif 20 in situ, telle que le N-hydroxybenzotriazole Dans les cas o le radical acyle (R 1) contient des groupements fonctionnels réactifs (tels que des groupements amine ou carboxyle), il est éventuellement nécessaire de commencer par protéger ces groupements fonctionnels, puis de procéder à la réaction d'acylation, et enfin de supprimer la protection du produit résultant. Les produits de formule I dans laquelle R 2 est un radical méthoxy peuvent être préparés à partir du composé correspondant de formule VII L'halogénation (de préférence la 30 chloruration) de l'azote amide d'un composé de formule VII donne un composé ayant pour formule XV f Il R= 4

A N-CH C-R 3

A-i

C/ -N-O-Y

/l

Les réactifs et les modes opératoires de N-

5 I 1 S

chloruration des amides sont bien connus dans la technique.

Des exemples de réactifs sont l'hypochlorite de tert-butyle, l'hypochlorite de sodium et le chlore On peut mener la 5 réaction dans un solvant organique (par exemple dans un alcanol inférieur tel que le méthanol) ou bien dans une combinaison de solvants à deux phases (par exemple eau et -chlorure de méthylène) en présence d'une base telle que le

oorate de sodium décahydraté On mène de préférence la 10 réaction à température réduite.

La réaction d'un composé de formule XV avec un agent méthoxylant, par exemple avec un méthylate de métal alcalin, donne un composé (en combinaison avec son énantiomère si R 3 et R 4 sont identiques ou si XV est un mélange racémique) 15 ayant pour formule

XVI OCH R

3:4

A 1-NH-CH C-R 3

1 1

C -O-Y

O

On peut mener la réaction dans un solvant organique, par exemple dans un solvant organique polaire tel que le

tétrahydrofuranne, à température réduite.

Ou bien, on peut transformer un composé de formule VII en un composé deformule XVI en utilisant un mode opératoire en une seule étape On peut d'abord mélanger le méthylate de métal alcalin avec un composé de formule VII,

puis ajouter le réactif de N-chloruration au mélange 30 réactionnel.

On peut réaliser la transformation d'un composé de formule XVI en le produit voulu de formule I en utilisant les modes opératoires qui ont été décrits ci-dessus pour la

transformation d'un intermédiaire de formule VII en un produit 35 selon cette invention.

On peut obtenir les esters des produits-de formule I à partir de l'acide carboxylique correspondant, en utilisan L

des techniques reconnues.

2550 i 5 On peut obtenir les bromo esters de formule IX par bromuration d'un acide aminé O-benzyl protégé avec un mélange de nitrate de sodium, de bromure de sodium et d'acide sulfurique, puis estérification avec du diphényldiazométhane. Les exemples suivants sont des formes de réalisation

spécifiques de cette invention.

EXEMPLE 1

Sel de potassium d'acide l 3 S-l 3 a(Z),41 ll-2-ll 3-ll( 2-amino-410 thiazolyl)-(méthoxyimino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1azétidinylloxyl-2propénoique A) Acide (S)-2-bromo-3-(phénylméthoxy)propanoique On a refroidi à O C dans un bain de glace une solution de O-(phénylméthyl)-L56 rine ( 21,6 g, 0,108 mole) dans de l'acide sulfurique aqueux ( 786 ml, 2,5 N) contenant du bromure de sodium ( 69,3 g; 6,0 éq) On a ajouté du nitrite de sodium ( 21 g; 2,7 éq) en 10 minutes, et on a agité la solution à O C pendant une heure On a retiré le bain de refroidissement, on a ajouté 250 ml d'éther, et on a continué 20 l'agitation pendant une nuit à la température ambiante On a extrait la couche aqueuse à plusieurs reprises avec de l'éther ( 3 fois 100 ml), et on a séché les extraits réunis sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer sous pression réduite pour obtenir 25 g d'un produit brut On a 25 purifié ce produit par chromatographie sur colonne (mélange 83:17 d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle) pour obtenir

le composé du titre ( 10,6 g).

B) Ester diphénylméthylique de l'acide (S)-2-bromo-3-(phénylméthoxy) propanoique A une solution d'acide (S)-2-bromo-3-(phénylméthoxy) propanoique ( 7,63 g; 29,4 mmoles) dans 30 ml d'acétone, on a ajouté du diphényldiazométhane solide ( 5,81 g; 29,9 mmoles) en trois minutes La solution s'est échauffée et de l'azote s'est dégagé vigoureusement On a agité la solution 35 violette pendant encore 45 minutes, puis on lui a ajouté 1 ml d'acide acétique pour faire cesser la réaction de tout diphényldiazométhane résiduel On a extrait la solution avec ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, on l'a lavée avec 50 ml d'une solution saturée de chlorure de

22 2 550195

sodium, on l'a séchée sur sulfate de magnésium, et on l'a fait évaporer à pression réduite pour obtenir le produit brut ( 11,24 g) Une purification par chromatographie sur gel de silice (mélange 95:5 d'hexane et d'acétate d'éthyle) a fourni le composé du titre ( 6,38 g). C) Ester diphénylméthylique de l'acide ( 3 S-trans)-2-ll 3lI( 1,1-diméthyléthoxy) carbonyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1azétidinylloxyl-3-(phénylméthoxy) propanoique A une solution de ( 3 S-trans)-ll( 1,1-diméthyléthoxy) carbonyllaminol-4-méthyl-1-hydroxy-2-azétidinone ( 55 mg; 0,26 mmole) et d'ester diphénylméthylique d'acide (S)-2bromo-3-(phénylméthoxy) propanoique ( 110 mg, 0,26 mmole) dans 1 ml de diméthylformamide, on a ajouté du carbonate de 15 potassium ( 100 mg, 1 mmole) On a agité la suspension résultante pendant 3 heures à la température ambiante, on a fait cesser la réaction avec de l'acide chlorhydrique ( 1-N, ml) et on a extrait avec 20 ml d'éther On a lavé la couche organique deux fois avec une solution diluée d'acide chlorhydrique ( 1 N, deux fois 10 ml), puis avec 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on a séché sur sulfate de magnésium et on a fait évaporer sous pression réduite Une purification du produit par chromatographie en

couche mince de préparation a fourni le composé du titre 25 ( 108 mg) sous la forme d'un mélange de diastéréo-isomères.

La répétition de cette réaction sur une grande échelle ( 4,0 g d'ester diphénylméthylique d'acide (S)-2-bromo-3(phénylméthoxy)propanoîque et 2,6 g de ( 3 S-trans)-ll( 1,1diméthyléthoxy)carbonyllaminol-4-méthyl-1hydroxy-230 azétidinone) a donné un rendement quantitatif du même mélange de diastéréo-isomères, que l'on a utilisé directement dans

l'étape suivante.

D) Acide ( 3 S-trans)-2-ll 3-ll( 1,1-diméthyléthoxy)carbonylllaminol-4méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxyl-3-hydroxy35 propanoique On a dissous de l'ester diphénylméthylique d'acide ( 3 S-trans)-2-ll 3-ll( 1,1diméthyléthoxy)carbonyllaminol-4méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxyl-3(phénylméthoxy)propanoique dans 50 ml de méthanol sous azote, et on a ajouté 3,5 g de v i 9 v palladium à 10 % sur charbon On a procédé à une hydrogénation à la température et sous la pression ambiantes pendant 24 heures, après quoi on a filtré le mélange réactionnel sur de la "Celite" On a ajouté 150 ml d'éther et on a extrait la phase organique avec 300 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium On a séparé la couche de bicarbonate et on l'a acidifiée à p H 1,8 avec de l'acide chlorhydrique 6 N, puis on a extrait à l'acétate d'éthyle (deux fois 100 ml), 10 et on a séché sur sulfate de magnésium anhydre L'évaporation sous pression réduite a donné le produit brut sous la forme d'une poudre blanche hygroscopique ( 2,09 g); on a pu voir par chromatographie en couche mince qu'il s'agissait d'un

mélange de diastéréo-isomères (mélange 90:10 d'acétate d'éthyle 15 et de méthanol).

E) Ester diphénylméthvlique de l'acide ( 3 S-trans)-2-ll 3ll ( 1,1diméthyléthoxy)carbonyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1azétidinylloxy-3hydroxypro Panoîque On a dissous dans 10 ml d'acétone de l'acide ( 3520 trans)-2-ll 3-ll( 1,1-diméthyléthoxy)carbonyllaminol-4-méthyl2-oxo-1azétidinylloxyl-3-hydroxypropanoique ( 1,67 g; 5,5 mmoles), et on a ajouté du diphényldiazométhane ( 1,16 g; 1,1 éq) sous forme de solide On a agité la solution

rougeâtre pendant 10 minutes, ce qui a provoqué un vigoureux 25 dégagement d'azote, puis on a ajouté 1 ml d'acide acétique.

On a ensuite ajouté 75 ml d'éther, et on a extrait la solution avec deux fois 75 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis on l'a lavée avec 75 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium et on l'a séchée sur 30 du sulfate de magnésium L'évaporation sous pression réduite et la chromatographie sur colonne sèche du résidu sur gel de silice (acétate d'éthyle) ont donné le composé du titre

( 1,05 g) sous la forme d'un mélange de diastéréo-isomères.

F) Acide ( 3 S-trans)-2-ll 3-ll( 1,1-diméthyléthoxy)carbonyll35 amino-4méthy-2-x aztidinylloxyl-2-propénoque A une solution d'ester diphénylméthylique d'acide ( 3 S-trans)-2-ll 3-lE( 1,1-diméthyléthoxy) carbonyllardinol-4méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxy-3-hydroxypropanoïque ( 0, 66 g;

L 55 C; 7 9

1,4 mmole) dans 7 ml de chlorure de méthylène à 10 C, on a ajouté du chlorure de méthanesulfonyle ( 0,20 ml; 2,92 mmoles), puis de la triéthylamine ( 0,75 ml; 5,5 mmoles) On a agité la solution résultante sous argon à 10 C pendant une heure, on l'a lavée avec 50 ml d'eau, avec 50 ml d'acide chlorhydrique 1 N, avec 50 ml d'une solution saturée de chlorure de

sodium, puis on l'a séchée sur du sulfate de magnésium.

L'évaporation sous pression réduite a donné le composé du titre à l'état brut, que l'on a purifié par chromatographie sur gel de silice pour obtenir 0,54 g du composé du titre, point de fusion 127-130 C On a recristallisé ce composé dans un mélange de pentane et d'éther pour obtenir une substance

analytiquement pure, point de fusion 133-134 C.

G) Sel de potassium de l'acide E 3 S-r 3 a(Z),41 ll-2-ll 3-rl( 2amino-4thiazolyl)(méthoxyimino)acétyllaminol-4-méthyl-2oxo-1-azétidinylloxyl-2propénoîque A de l'acide ( 3 S-trans)-2-ll 3-ll( 1,1-diméthyléthoxy) carbonyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxyl-220 propénoique ( 155 mg; 0,34 mmole) dans un ballon à fond rond à 10 C, on a ajouté 0,50 ml d'anisole puis 5,0 ml d'acide trifiuoracétique On a agité la solution à 10 C pendant 35 minutes, et on a chassé les substances volatiles à la

température ambiante à l'aide d'une pompe à vide; on a 25 ensuite lyophilisé la solution.

On a formé l'ester de la chaîne latérale activée en ajoutant 79 mg de dicyclohexylcarbodiimide à une solution d'acide (Z)-2-amino-a(méthoxyimino)-4-thiazole acétique ( 73 mg; 0,36 mmole) et de Nhydroxybenzotriazole ( 50 mg; 30 0,36 mmole) dans 2,5 ml de diméthylformamide à O C On a retiré le bain de glace et on a agité la solution à la température ambiante pendant 30 minutes On a à nouveau

refroidi la solution à O C, et on a ajouté le sel d'acide trifluoracétique brut ci-dessus dans 1,25 ml de diméthyl35 formamide, puis on a rincé avec 1,25 ml de diméthylformamide.

Après avoir ajouté de la triéthylamine ( 0,10 ml, 2 éq), on a retiré le bain de refroidissement et on a agité le mélange

réactionnel pendant une nuit.

On a chassé le diméthylformamide par évaporation sous pression réduite (température ambiante) et on a fait passer le produit brut dans une colonne de "Dowex K+" ( 30 cm x 25 mm). Après réunion des fractions appropriées et

élimination de l'eau, on a obtenu 220 mg de produit brut.

On a chromatographié cette substance sur résine HIIP-20, en éluant avec de l'eau, puis avec 10 % d'acétone dans de l'eau, 10 pour obtenir le composé du titre sous la forme d'un solide

hygroscopique ( 7 mg), point de fusion 170 C (décomposition).

En plus de la substance pure, on a obtenu 45 mg supplémentaires d'une substance contenant à peu près la

moitié du composé recherché.

Claims (1)

REVENDICATIONS 1 Composé ayant pour formule R 2 À R 3 R_-NH _ 4 C C'/4 \ || R R 6 C N-O-C-COOH. o/ éventuellement sous la forme d'un sel ou d'un ester pharmaceutiquement acceptable, formule dans laquelle R 1 est un radical acyle 15 dérivé d'un acide carboxylique; R 2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; R 3 et R 4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, phényle ou phényle substitué, ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons (ci-après désigné par Rx), ou bien l'un de R 3 et R 4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical azide, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, 2-phényléthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, -CH 2 X 1 lX 1 étant un radical azide, amine (-NH 2), 25 hydroxy, alcanoylamine, phénylcarbonylamine, (phényl substitué)carbonylamine, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué)sulfonyloxy, phényle, phényle substitué, O cyano, -A-C-NX 6 X 7 -S-X 2, ou -O-X 2 (A, X 2, X 6 et X 7 ayant les 30 définitions ci-après)l, -S-X 2 ou -O-X 2 lX 2 étant un radical alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle, (phényl substitué)alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle, ou hétéroarylcarbonylel, 35 3 '3 -O-C-X 4 ou -S-C-X X 5 X 5 x 5 x 5 ll'un de X 3 et X 4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X 3 et X 4 forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixes, un radical cycloalkyle; et X 5 est un radical formyle, alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué) carbonyle, phénylalkyl-carbonyle, (phényl substitué)alkyl-carbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle o O Il Il (amino substitué) carbonyle, ou cyano (-C=_N), ou -A-C-NX 6 X 7 (A est un groupement de formule -CH=CH-, -(CH 2)n-, -CH 2-O-, -CH 2-NH-, ou -CH 2-S-CH 2-, nest égal à 0, 1 ou 2, et X 6 et X 7 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien X 6 est un atome d'hydrogène et est un radical amine, 15 amine substitué, acylamine ou alcoxy, ou encore X 6 et X 7 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixes, un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons); et R 5 et R 6 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical 20 2 Composé selon est un atome d'hydrogène. 3 Composé selon R 4, R 5 et R 6 sont chacun, dical alkyle. 4 Composé selon R 4, R 5 et R 6 sont chacun, dical méthyle. Composé selon est un radical de formule alkyle, phényle ou phényle substitué. la revendication 1, dans la formule duquel R 2 la revendication 2, dans indépendamment, un atome la revendication 2, dans indépendamment, un atome la formule duquel R 3, d'hydrogène ou un rala formule duquel R 3, d'hydrogène ou un ra- H 2 N la revendication 2, dans la formule duquel R 1 l o - -C=N-O-R. N i et Ri est un radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle, 1-carboxy-lméthyléthyle, 2,2,2-trifluoréthyle ou l-carboxy-cyclopropyle. 6 Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel R 1 est un radical de formule -ri 9 o Il -C-C=N-O-CH N H W-j H 2 N 7 Composé selon la revendication 2, dans la 10 formule duquel R 1 est un radical de formule S CH 3 ?,' C-C=N-O-1-COOH N CH 3 N S H 2 N 8 Composé selon la revendication 1, qui est l'acide l 3 S-l 3 a(Z), 48 ll-2-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy20 imino)acétyllaminol-4méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxyl-2propénoîque, ou un sel ou un ester pharmaceutiquement acceptable de cet acide 9 Composé ayant pour formule R 4 NH 2 CH C-R

1 R 6

0 C N-O-C-COOH o C éventuellement sous forme d'un sel, formule dans laquelle R 3 et R 4 sont identiques ou différents et sont 35 chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, phényle, phényle substitué, ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons, ou bien l'un de R 3 et R 4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical azide, 29 D 5 Ji 9 D halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, 2-phényléthényle, 2-phényléthynyle, -CH 2 X 1, carboxyle, -S-X 2,

O X 3 X 3

Il -O-X 2, -A-C-NX 6 X 7, -O-C-X 4 ou -S-C-X 4; X 1 est un radical - I

X 5

azide, amine, hydroxy, alcanoylamine, phénylcarbonylamine, (phényl substitué)carbonyiamine, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué)sulfonyloxy, phényle, phényle 10 O substitué, cyano,'-A-C-NX 6 X 7, -S-X 2 ou -O-X 2; X 2 est un radical alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle, (phényl substitué)alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle ou hétéroarylcarbonyle; l'un de X 3 et X 4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X 3 et X 4 forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un radical cycloalkyle; X 5 est un radical formyle, alcanoyle, phényl20 carbonyle, (phényl substitué)carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué)alkylcarbonyle, carboxyle, aldoxycarbonyle, aminocarbonyle, (amino substitué)carbonyle ou cyano; A est -CH=CH, -(CH 2)n-, -CH 2-O-, -CH 2-NH ou -CH 2-S-CH 2; N est égal à 0, 1 ou 2; et X 6 et X 7 sont identiques ou différents 25 et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien X 6 est un atome d'hydrogène et X 7 est un radical amine, amine substitué, acylamine ou alcoxy, ou encore X 6 et X 7 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 30 chaînons; et R 5 et R 6 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou

phényle substitué.

Composition à action thérapeutique, en particulier à action antibactérienne, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon l'une quelconque des

revendications 1 à 8.