JPH0651715B2

JPH0651715B2 - シアロシルセレブロシド類及びその製造法

Info

Publication number: JPH0651715B2
Application number: JP60123951A
Authority: JP
Inventors: 智也小川; 守杉本; 昌明沼田; 善保志鳥; 正善伊藤
Original assignee: RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Current assignee: RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority date: 1985-06-07
Filing date: 1985-06-07
Publication date: 1994-07-06
Anticipated expiration: 2009-07-06
Also published as: ATE46518T1; DE3665719D1; EP0204344B1; EP0204344A3; ES8707253A1; KR930005988B1; CN86105691A; ES555804A0; JPS61282391A; KR870000352A; CA1269367A; US4751290A; CN1021969C; EP0204344A2

Description

【発明の詳細な説明】〔技術分野〕本発明はシアロシルセレブロシド類に関し、更に詳細に
はガングリオシド系スフインゴ糖脂質に属するシアロシ
ルセレブロシド類及びその製造法に関する。

〔発明の背景〕

哺乳動物細胞の糖脂質（グリコリピド）は、スフインゴ
シンという長鎖アミノアルコールに脂肪酸がアミド結合
したセラミドという脂質構造に、グルコース、ガラクト
ース、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラク
トサミン、フコース、シアル酸などの糖が種々の組み合
せでグリコシド結合したもので、いわゆるスフインゴ糖
脂質といわれる範疇に属する。このうちシアル酸を有す
るものを特にガングリオシドと称する。

これらの化合物は一般にその大部分が細胞膜２分子層の
外側分子層に局在し、最近の研究によれば細胞における
識別や情報の受容と応答、レセプター機能、分化、細胞
の増殖・悪性変化・行動などにおいて重要な役割を果た
しているものと考えられている。

その中でもシアロシルセレブロシドＧＭ_４は、人脳の灰
白質に多く含まれており、ミエリン膜の特徴的成分であ
ると考えられている。さらにこの酸性糖脂質は、マウス
赤血球、ラツト腎臓、鶏卵黄にも見出されている。

しかるに細胞膜成分としてのガングリオシド系糖脂質の
機能は十分に解明されておらず、かつシアロシルセレブ
ロシドＧＭ_４を生物体から単離精製することも困難であ
る。したがつてシアロシルセレブロシドＧＭ_４を含むシ
アロシルセレブロシド類を糖密合成することは、ガング
リオシド系糖脂質の細胞膜成分としての機能を解明する
うえで必要不可欠なことである。

〔発明の目的〕

本発明の目的は、新規なシアロシルセレブロシド類及び
それらの製造法並びにシアロシルセレブロシドＧＭ_４の
製造法を提供することである。

〔発明の構成〕

本発明の新規なシアロシルセレブロシド類は、次の一般
式Ｉで表わされる。

式中、Ｒ_１は水素原子またはアセチル基を示し、Ｒ_２は
−ＣＯＯＲ_４（Ｒ_４は水素原子、ナトリウム原子または
メチル基を示す。）を示し、かつＲ_３は｛式中、Ｒ_５は水素原子またはアセチル基を示し、Ｒ_６
は、−Ｃ（ＣＣ_３）＝ＮＨまたは（式中、Ｒ_７は水素原子またはベンゾイル基を示す。）
を示す。｝を示すか、あるいはＲ_２は（式中、Ｒ_５及びＲ_６は前記と同じものを示す。）を示
し、かつＲ_３は−ＣＯＯＲ_４（Ｒ_４は前記と同じものを
示す。）を示す。

以下本発明を詳細に説明する。

ａ．セラミド化合物の合成ガングリオシドのセラミド部分は、スキーム１ｂに示す
方法により合成することができる。化合物（３０）はス
キーム１ａに示すような方法により合成することができ
る（特願昭５９−４４９１３号明細書参照）。

化合物は、１−ブロモテトラデカンのようなアルキル
ハライドと、トリフエニルホスフインをキシレン等の溶
媒中で一夜還流することにより得られる。

１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−キシロ−ペン
トジアルド−１，４−フラノースと化合物を、ＴＨ
Ｆ，ヘキサン等の溶媒中、BuLi存在下に反応させると４
−アルキルビニル体が得られる。反応温度は−１５℃
〜２５℃、時間は0.5〜２４時間が適当である。

化合物を、乾燥ピリジン中、メタンスルホニルクロラ
イドで処理して３−メタンスルホニル体とする。この
反応温度は０℃〜２５℃、時間は２〜２４時間が適当で
ある。

次に化合物を酢酸／水中で処理して、イソプロピリデ
ン基を脱離し、ジオール体を得る。この反応温度は７
０〜９０℃、時間は0.5〜５時間が適当である。

化合物を、エタノール等の溶媒中、メタ過ヨウ素酸ナ
トリウム等の酸化剤で処理してジオール部分を閉裂し、
次いで水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で処理し
てジオール体を得る。この酸化反応の温度は０℃〜２
５℃、時間は0.5〜２４時間、また還元反応の温度は０
℃〜１０℃、時間は0.5〜２時間が適当である。

次に化合物を、ジクロロメタン等の溶媒中、ピリジニ
ウムＰ−トルエンスルホネートのような触媒の存在下
に、エチルビニルエーテルのようなアルキルビニルエー
テルと反応させ、ジ−アルキビニルエーテル体を得
る。この反応の温度は０℃〜３０℃、時間は0.5〜２４
時間が適当である。

さらに化合物を、ＤＭＦ等の溶媒中、アジ化ナトリウ
ムのようなアジ化物で処理してアジドを得る。この反
応の温度は７０℃〜１２０℃、時間は１夜〜６日間が適
当である。

アジドを、エタノール、イソプロパノールのような溶
媒中、水素化ホウ素ナトリウム、リンドラー溶媒／Ｈ_２
のような還元剤で還元してアミンとする。水素化ホウ
素ナトリウムを使用するばあいの反応温度は還流温度、
時間は１日〜６日間が適当であり、リンドラー溶媒／Ｈ
_２を使用するばあいの反応温度は０℃〜３０℃、時間は
２〜２４時間、または水素の圧力は１〜４気圧が適当で
ある。

こうして得られたアミンを、ピリジン、ジメチルアミ
ノピリジン等の存在下に、アシルハライドと反応させて
アミドまたはを得る。この反応の温度は０℃〜３０
℃、時間は0.5〜２４時間が適当である。また、アミン
をジクロロメタン等に溶解し、２−クロロ−１−メチ
ルピリジニウムアイオダイド、トリ−ｎ−ブチルアミン
などの存在下に脂肪酸と反応させてもアミドまたは
を得ることができる。この反応は、アルゴンなどの不活
性気流中、温度は還流温度、時間0.5〜１３時間程度で
十分に進行する。

次いでアミドまたはを、メタノール、ジクロロメタ
ン等の溶媒中、ピリジニウムＰ−トルエンスルホネー
ト、アンバーリストＡ−１５などで処理して、保護基を
脱離すると、目的のセラミド化合物または（３１）が
得られる。

このようにして得られた化合物（３１）をピリジン中、
トリチルクロライドで処理してトリチル体（３２）とし
たのち、塩化ベンゾイル、ジメチルアミノピリジンで処
理してトリチル−ベンソイル体（３３）を得、これをパ
ラトルエンスルホン酸で処理してトリチル基を脱離し、
セラミドのベンゾイル体（３４）を得る。化合物（３
２）、（３３）を単離することなく反応を行うこともで
きる。

ｂシアル酸誘導体（１０）及び（２０）の合成本発明のシアロシルセレブロシド類の合成に使用される
シアル酸誘導体（１０）及び（２０）は、スキーム２に
示す工程に従つてベンジルガラクトシド（Ａ）を原料と
して得られる化合物（Ｄ）とターン（Kahn）の方法によ
り合成したＮ−アセチルノイラミン酸アセテートメチル
エステル（化合物（Ｅ））とを反応させることにより得
ることができる。

さらに詳しくは、ベンジルガラクトシド（Ａ）を、アセ
トンに懸濁し、パラトルエンスルホン酸存在下、２，２
−ジメトキシプロパンと反応させ、３，４−Ｏ−イソプ
ロピリデン体（Ｂ）を得る。これを、ＤＭＦ中、NaH存
在下、ベンジルプロマイドと反応させ、トリベンジル体
（Ｃ）としたのち、酢酸水溶液で処理してイソプロピリ
デン基を脱離し、化合物（Ｄ）を得る。この化合物
（Ｄ）と（Ｅ）との反応は、ジクロロメタン、１，２−
ジクロロエタン等の溶媒中、Hg(CN)₂,HgBr₂，モレキュ
ラージーブス（以下「ＭＳ」という）、Ag₂CO₃，ＡｇＣ
Ｏ_４，AgOSO₂CF₃,(CH₃)₃COSO₂CF₃ 等のグリコシデー
ション触媒存在下に、−２０℃〜１５０℃で１〜１２０
時間程度行えばよい。

ｃシアロシルセレブロシド類の合成本発明のシアロシルセレブロシド類はスキーム３及びス
キーム４の工程に従つてシアル酸誘導体（１０）及び
（２０）を出発原料として合成することができる。

シアル酸誘導体（１０）を無水酢酸／ピリジンでアセチ
ル化することによつて化合物（１１）を得、さらに化合
物（１１）をPd-C,MeOHで脱ベンジル化、次いで無水酢
酸／ピリジンでアセチル化することによつて化合物（１
２）を得る。さらに化合物（１２）をNH₂NH₂AcOH,DMFで
脱アセチル化することによつて化合物（１３）を得る。

化合物（１３）は例えば塩化メチレン等の溶媒中、NaH
の存在下、トリクロロアセトニトリルと反応させること
によつて、化合物（１４）を得ることができる。この反
応は、例えば−１０〜３０℃の温度、好ましくは氷冷
下、１〜５時間撹拌することによつて実施できる。

化合物（１４）は、例えばクロロホルム等の溶媒中、MS
4A及びBF₃・EtO₂の共存下でセラミドのベンゾイル体（Bz
セラミド）（３４）と反応させることによつて化合物
（１５）及び（１６）を得ることができる。この反応
は、−１０〜４０℃の温度で0.5〜２時間、次いで０〜
４０℃の温度で２〜２４時間撹拌することによつて実施
できる。化合物（１５）と（１６）は例えばシリカゲル
カラムクロマトグラフイー等の手段により分離すること
ができる。

化合物（１５）と（１６）は、それぞれ例えばMeOH/THF
等の溶媒中、NaOMeで処理することによって、さらに必
要によりアンバーリスト１Ｒｅ５０等によつて中和処理
することによつて、化合物（１７）と（１８）を得るこ
とができる。NaOMeによる処理は、０〜３０℃の温度
で、0.5〜６時間行うことが好ましい。

一方、シアル酸誘導体（２０）はピリジン／無水酢酸、
４−ジメトキシアミノピリジンでアセチル化することに
よつて化合物（２１）を得る。化合物（２１）はPd-C,M
eOHで脱ベンジル化し、得られた化合物（２２）は、ピ
リジン／無水酢酸、４−ジメトキシアミノピリジンでア
セチル化することによつて化合物（２３）を得る。化合
物（２３）は、ＤＭＦ中、NH₂NH₂AcOHで脱アセチル化す
ることによつて化合物（２４）を得る。

化合物（２４）は、例えばジクロロメタン等の溶媒中、
ＤＢＵの存在下、トリクロロアセトニトリルと反応させ
ることによつて化合物（２５）を得ることができる。こ
の反応は、−１０〜３０℃の温度、３０分〜６時間撹拌
することによつて実施することができる。

化合物（２５）は、例えばクロロホルム等の溶媒中、Ｍ
Ｓ及びBF₃・Et₂Oの共存下でセラミドのベンゾイル体（I
V）と反応させることによつて、化合物（２６）を得る
ことができる。この反応は、−１０〜４０℃の温度、好
ましくは０〜２０℃の温度で２〜５時間撹拌し、さらに
必要により２０〜４０℃の温度で１〜２４時間撹拌する
ことによつて実施することができる。

化合物（２６）は、例えばＴＨＦ／MeOH等の溶媒中、Na
OCH₃で脱ベンジル化することによつて化合物（２７）を
得ることができる。この脱ベンジル化は、０〜４０℃の
温度で１〜２４時間撹拌することによつて実施すること
ができる。尚この脱ベンジル化は、さらに必要により、
ＴＨＦ／MeOH中でＨ_２Ｏ処理し、次いでアンバーライト
ＩＲＣ−５０等によつて中和処理を追加して実施するこ
ともできる。

本発明の上記工程において合成される化合物（１４），
（１５），（１７），（２５），（２６），（２７）は
いずれも新規化合物である。

〔有用性〕

本発明の上記新規化合物は、腫瘍マーカー、分化誘導能
をもつ、細胞の分化マーカーとして、あるいはこれらの
合成中間体として有用である。

〔実施例〕

以下実施例により本発明を詳細に説明する。

参考例１（化合物（１１）→（１２））化合物（１１）６５８mg（0.68ｍｍｏ）をメタノール
２５ｍに溶かし、１０％Pd-C３２０mgを用いて室温で
一昼夜、接触還元する。反応後、反応液をろ過してPd-C
を除き母液を減圧濃縮する。（４６３mg，９８％，Ｒｆ
0.72,BuOH：FtOH：Ｈ_２Ｏ４：２：２）残渣を無水酢
酸２ｍ、ピリジン２ｍの混液に溶かし、室温で一昼
夜撹拌し、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラム（ワ
コーゲルＣ−３００３５ｇトルエン−酢酸エチル
１：４）にて精製し、化合物（１２）を得る（５４５m
g，８５％）。

▲〔α〕²² _D▼＋7.60（ｃ＝0.96，ＣＨＣ_３）Ｒｆ＝0.38,EtOAc,HPTLC 元素分析計算値Ｃ，49.69，Ｈ，5.77，Ｎ，1.70 測定値Ｃ，49.73，Ｈ，5.78，Ｎ，1.57 ＮＭＲ（４００HHz ppm，ＣＤＣ_３，TMS） 1.71，１Ｈ，ｔ，Ｊ＝12.5，Ｈ−３ｂａｘ，2.
60，１，Ｈ，ｍ．Ｈ−３ｂｅｑ1.86〜223 27H,CH₃ CO,3.86，Ｓ，−ＯＣＨ_３ α−anomer,3.85 Ｓ，−ＯＣＨ_３ β−anome
n,5.38 ｄ，Ｊ＝8.3 Ｈ−１ａβ−6.29 Ｈ−１ａα ｄ，Ｊ＝3.91 参考例２（化合物（１２）→（１３））化合物（１２）４５２mg（0.55ｍｍｏ）をＤＭＦ1.0
ｍに溶かし、５０℃に加熱しNH₂NH₂・AcOH ５６mgを
加え、５分間撹拌する。冷却後反応液を酢酸エチルで希
釈し、水洗する。酢酸エチル層を、MgSo₄で乾燥したの
ち濃縮し、化合物（１３）（４１４mg，９７％）を得
る。

Ｒｆ＝0.32,EtOAc,HPTLC．実施例１（化合物（１３）→（１４））化合物（１３）１５６mg（0.20ｍｍｏ）を塩化メチレ
ン1.0ｍに溶かし、トリクロロアセトニトリル１１
６mg（0.80ｍｍｏ）を加え氷冷撹拌下 NaH（６０％
油性）9.0mgを加え３時間撹拌する。減圧濃縮し、残渣
をシリカゲルカラム（ワコーゲルＣ−３００１０ｇEt
OAcで精製し、化合物（１４）（８４mg ４５％）を得
る。

Ｒｆ＝0.37,EtOAc. 実施例２（化合物（１４）→（１５）＋（１６））活性化したM.S.4ＡＡＷ３００，１ｇに化合物（１
４）６２mg（0.067ｍｍｏ），Bzセラミド^＊５１mg
（0.067ｍｍｏ）をクロロホルム２ｍに溶かして加
え、氷冷撹拌下BF₃・Et₂O１０μ（0.08ｍｍｏ）を加
え、１時間撹拌後、室温で一昼夜撹拌した。反応液をク
ロロホルムで希釈し、セライトろ過したのち減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラム（ワコーゲル、Ｃ−３０
０，２０ｇ，トルエン：酢酸エチル＝１：２）で精製
し、化合物（１５）（10.4mg,10.2％）、化合物（１
６）（2.8mg,27.5％）を得る。

〔＊セラミドのベンゾイル体（Ｂｚセラミド）はス
キーム１ａ，１ｂに従つて製造した化合物（３４）。〕化合物（１５）Ｒｆ＝0.41（トルエン：酢酸エチル＝１：２）元素分析計算値Ｃ，64.18，Ｈ，8.64，Ｎ，1.85 測定値Ｃ，64.14，Ｈ，8.71，Ｎ，1.87 ▲〔α〕²⁰ _D▼−17.2（ｃ＝0.92，ＣＨＣ_３）ＮＭＲ（４００MHz ppm，ＣＤＣ_３，TMS） 0.876 ＣＨ_３ｔＪ＝5.9,0.879，ＣＨ_３ｔＪ＝5.4,1.252 ＣＨ_２1.917〜2.16
5 ＣＨ_３ＣＯ，3.830 ＣＨ_３Ｏ−，Ｓ化合物（１６）Ｒｆ＝0.25（トルエン：酢酸エチル＝１：２） ▲〔α〕²¹ _D▼−0.37（Ｃ＝1.40，ＣＨＣ_３）元素分析計算値Ｃ 64.98 Ｈ 8.64 Ｎ 1.79 測定値Ｃ 65.07 Ｈ 8.77 Ｎ 2.05 実施例３（化合物（１５）→（１７））化合物（１５）２５mg（0.0165ｍｍｏ）をＴＨＦ：Me
OH＝１：１ 2.0ｍに溶かし、2.14Ｎ NaOCH₃溶液７
０μを加え室温で３時間撹拌する。減圧濃縮し、残渣
にＴＨＦ1.0ｍ、Ｈ_２Ｏ 1.0ｍを加え室温で１時間
撹拌する。アンバーライト１ＲＣで中和したのちろ過し
て樹脂を除き減圧乾固する。残渣を再びＴＨＦ−MeOH
１：１混合溶液2.0ｍに溶かし、0.1Ｎ NaOH溶液を加
えて弱アルカリ性としたのち減圧乾固し、残渣をクロロ
ホルム：メタノール：水６０：３０：4.6に溶かしSep
hadex ＬＨ−２０１×４５cmのカラムで精製し、化合物（１７）（１２m
g，６６％）を得る。

Ｒｆ＝0.34，クロロホルム：メタノール：水＝６０：３
０：4.6 ＮＭＲ（４００MHz ｄ・ｂ DMSO ３０°TMS） 5.54，Ｈ−５′，t.d.Ｊ＝6.0,16.4；5.55,，Ｈ−４′，ｄ，ｄ，Ｊ＝7.0，15.6，4.66，ｂ
ｓＨ−１ａｅｑ，4.22，Ｈ−３ａ，ｄｄＪ＝
4.0,7.0,3.98 Ｈ−４ａｄ，Ｊ＝2.4,3.90 Ｈ−３′ ｔＪ＝7.0 1.23，ｓＣＨ_２0.8
5，ＣＨ_３，ｔＪ＝6.4 実施例４（化合物（１６）→（１８））化合物（１６）１０mg（0.066ｍｍｏ）にＴＨＦ：MeO
H＝１：１２ｍを加えnNaOCH₃１５μを加え室温で
一夜撹拌した。反応液にnNaOCH₃１０μを加え、室温
で４時間撹拌後減圧留去し、ＴＨＦMeOH＝１：１２ｍ
，Ｈ_２Ｏ 0.5ｍ加え、室温で一夜撹拌し減圧留去
した。残渣をSephadex ＬＨ−２０（ＣＨＣ_３：MeO
H：Ｈ_２Ｏ＝６０：３０：4.6）で精製し、化合物（１
８）（５mg，68.5％）を得る。

Ｒｆ＝0.386（ＣＨＣ：MeOH：Ｈ_２Ｏ＝６０：３０：
4.6 ▲〔α〕²³ _D▼−2.545（ｃ＝0.165，ＣＨＣ_３：MeOH
＝２：１）ＮＭＲ（４００MHz ｄ−ｂ DMSO ３０°TMS） 5.52，Ｈ−５′，ｄｔ，Ｊ＝6.6,15.1； 5.34, Ｈ−４′，ｄｄ，Ｊ＝15.4,7.1； 4.07 Ｈ−１，ａａｘＪ＝7.6 2.76，Ｈ−３ｂｅｑ，ｄｄ，Ｊ＝1.25,4.9：参考例３（化合物（２０）→（２１））化合物（２０）１５０mg（0.16ｍｍｏ）にピリジン３
ｍ、無水酢酸３ｍ加えて溶かし、４−ジメトキシア
ミノピリジン５０mgを加え、室温で２日間撹拌した反応
液を留去し、カラムクロマト（Ｃ−３００，２０ｇ，ト
ルエン：MeOH＝１０：１）で精製し、化合物（２１）
（１８０mg，８９％）を得た。

Ｒｆ＝0.439（トルエン：MeOH＝１０：１）〔α〕¹⁹ _D−19.29（Ｃ＝0.985，ＣＨＣ_３）参考例４（化合物（２１）→（２２））化合物（２１）1.1449ｇ（1.65ｍｍｏ）をMeOH５０mg
に溶かし、１０％Ｐｄ−Ｃ６００mgを加え室温で４時間
接触還元を行つた。反応液をセライトろ過し、減圧留去
し、化合物（２２）（８０７mg，97.9％）を得た。

Ｒｆ＝0.64（BuOH:EtOH：Ｈ_２Ｏ＝４：２：１）参考例５（化合物（２２）→（２３））化合物（２２）１２１mg（0.174ｍｍｏ）にピリジン
３ｍ、無水酢酸３ｍ加えて溶かし、４−ジメトキシ
アミノピリジン２０mgを加え、一夜撹拌した。反応液を
減圧留去し、カラムクロマト（Ｃ−３００，２０ｇ，ト
ルエン：MeOH＝１０：１）で精製し、化合物（２３）
（110.4mg，72.2％）を得た。

Ｒｆ＝0.259（トルエン：MeOH＝１０：１）〔α〕¹⁹ _D＋26.63（Ｃ＝0.995，ＣＨＣ_３）元素分析計算値Ｃ，51.90％，Ｈ，5.92％，Ｎ，1.61 測定値Ｃ，51.71％，Ｈ，5.91％，Ｎ，1.69 参考例６（化合物（２３）→（２４）化合物（２３）９６mg（0.12ｍｍｏ）をＤＭＦ１ｍ
に溶かし、H₂N・NH₂・AcOH 12.2mgを加え、５０℃で５分
間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、酢酸エチル層
を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去し
た。残渣をカラムクロマト（Ｃ−３００，２５ｇ，アセ
トン：四塩化炭素＝１：１）で精製し、化合物（２４）
（69.5mg,76.4％）を得た。

Ｒｆ＝0.509（アセトン：四塩化炭素＝１：１） ▲〔α〕¹⁹ _D▼＋36.16（Ｃ＝1.015，ＣＨＣ_３）実施例５（化合物（２４）→（２５））化合物（２４）１３３mg（0.17ｍｍｏ）を無水ジクロ
ロメタン１ｍに溶かし、氷冷下でＣ_３ＣＣＮ0.358
ｍ（3.57ｍ）、ＤＢｕ１２μ（0.085ｍｍｏ
）を加え、３時間撹拌した。反応液をカラムクロマト
（Ｃ−３００，２０ｇ，アセトン：四塩化炭素＝１：
２）で精製し、化合物（２５）（１２２mg，77.4％）を
得た。

Ｒｆ＝0.393（アセトン：四塩化炭素＝１：２） ▲〔α〕¹⁹ _D▼＋35.18（Ｃ＝1.00，ＣＨＣ_３）実施例６（化合物（２５）→（２６））ＭＳ（耐酸性）１ｇに化合物（２５）１００mg（0.108
ｍｍｏ）とBzセラミド８３mg（0.109ｍｍｏ）のク
ロロホルム３ｍ溶液を加え、氷−MeOH冷却下でBF₃・Ee
t₂O15μ（0.124ｍｍｏ）加えて、１時間撹拌後室温
で２４ｈｒ撹拌した。反応液をセライトろ過し減圧留去
後、カラムクロマト（Ｃ−３００，２０ｇ，トルエン：
酢酸エチル＝１：２）で精製し、化合物（２６）（20.9
mg,12.7％）を得た。

Ｒｆ＝0.25（トルエン：酢酸エチル＝１：２） ▲〔α〕¹⁸ _D▼＋8.80（Ｃ＝0.25，ＣＨＣ_３）元素分析計算値Ｃ，64.18，Ｈ，8.64，Ｎ，2.05 実測値Ｃ，64.03，Ｈ，8.50，Ｎ，1.80 参考例７（化合物（２６）→（２７））化合物（２６）１５mg（0.0989ｍｍｏ）をＴＨＦ１ｍ
、MeOH１ｍに溶かし、１Ｎ NaOCH₃２５μを加え
室温で一夜撹拌した。反応液を減圧留去後ＴＨＦ／ｍ
、MeOH１ｍ、Ｈ_２Ｏ 0.5ｍ加え、室温で一夜撹
拌した。反応液をアンバーライトＩＲＣ−５０で中和
し、ろ過後、減圧留去した。残渣をＴＬＣ（ＣＨＣ
_３：MeOH：Ｈ_２Ｏ＝６０：３０：4.6で展開、ＣＨＣ
：MeOH：Ｈ_２Ｏ＝５：５：１で抽出）、SephadexＬ
Ｈ−２０（ＣＨＣ：MeOH：Ｈ_２Ｏ＝６０：３０：4.
6）で精製分離し、化合物（２７）（7.3mg，６７％）、
化合物（２８）（2.5mg，２３％）を得た。

化合物（２８）Ｒｆ＝0.412（ＣＨＣ：MeOH：Ｈ_２Ｏ＝６０：３０：
4.6） ▲〔α〕²⁴ _D▼＋15.60（Ｃ＝0.125，ＣＨＣ_３：MeOH
＝２：１）ＮＭＲ（４００MHz ｄ−ｂ DMSO ６５０ TMS） 5.56，Ｈ−５′ｄ，ｔ，Ｊ＝15.1,7.1； 5.37，Ｈ−４′ｄ，ｄ，Ｊ＝15.4,6.6； 4.67 Ｈ−１aeq bs；4.10，Ｈ−４ａ bs：化合物（２７）Ｒｆ＝0.333（ＣＨＣ：MeOH：Ｈ_２Ｏ＝６０：３０：
4.6） ▲〔α〕²⁴ _D▼−13.34（Ｃ＝0.365，ＣＨＣ_３：MeOH
＝２：１）ＮＭＲ（４００MHz ｄ−ｂ DMSO ６５° TMS） 5.54，Ｈ−５′ｄ，ｔ，Ｊ＝15.4,6.6； 5.39，Ｈ−４′ｄ，ｄ，Ｊ＝6.8,15.6； 4.06 Ｈ−１aax ｄ，Ｊ＝７ｂ； 4.03 Ｈ−４ａ bs：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者志鳥善保東京都武蔵野市中町３−５―24―408 (72)発明者伊藤正善東京都国立市富士見台１−27―22―303

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式Ｉで表されるシアロシルセレ
ブロシド類。式中、Ｒ_１は水素原子またはアセチル基を示し、Ｒ_２は
−ＣＯＯＲ_４（Ｒ_４は水素原子、ナトリウム原子または
メチル基を示す。）を示し、かつＲ_３は｛式中、Ｒ_５は水素原子またはアセチル基を示し、Ｒ_６
は、−Ｃ（ＣＣ_３）＝ＮＨまたは（式中、Ｒ_７は水素原子またはベンゾイル基を示す。）
を示す。｝を示すか、あるいはＲ_２は（式中、Ｒ_５及びＲ_６は前記と同じものを示す。）を示
し、かつＲ_３は−ＣＯＯＲ_４（Ｒ_４は前記と同じものを
示す。）を示す。
【請求項２】(i) 下記の一般式II （式中、Ｒ_１０はアセチル基を示し、Ｒ_８は水素原子を
示す。）のシアル酸誘導体をトリクロロアセトニトリルと反応さ
せて式中のＲ_８が−Ｃ（ＮＨ）ＣＣ_３基である一般式
IIのシアル酸誘導体生成物を製造する工程、（ii）上記シアル酸誘導体生成物と式で表わされるセラミドのベンゾイル体とを反応させて下
記の一般式III （式中、Ｒ_１０はアセチル基を示し、Ｒ_８はを示し、Ｒ_９はメチル基を示す。）のシアロシルセレブルシドのベンゾイル体を製造する工
程、および（iii）上記シアロシルセレブルシドのベンゾイル体を
脱アセチル化・脱ベンゾイル化する工程、の諸工程から
なる、Ｒ_１０が水素原子であり、Ｒ_８がＲ_９が水素原子である、一般式IIIで表わされるシアロ
シルセレブロシドＧＭ_４の製造法。
【請求項３】工程(i)の反応をジクロロメタン中、Ｎａ
Ｈの存在下で行う、特許請求の範囲第２項記載の製造
法。
【請求項４】工程（ii）の反応をクロロホルム中、モレ
キュラーシーブ４Ａ及びＢＦ_３・Ｅｔ_２Ｏの存在下で行
う、特許請求の範囲第２項又は第３項記載の製造法。
【請求項５】工程（iii）の脱アセチル化・脱ベンゾイ
ル化をメタノール−テトラヒドロフラン混合溶媒中、Ｎ
ａＯＭｅ処理によって行う特許請求の範囲第２項〜第４
項のいずれか一項に記載の製造法。