JPH06504988A - 薬剤組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 薬剤組成物 本発明は、組織に対する再潅流損傷から生じる遊離ラジカルによって引き起こさ れる損傷の抑制、特に心臓損傷の抑制に関する。

心臓組織に対する損傷は、人の罹患率および死亡率の最も一般的な原因の１つで ある。心筋梗塞で苦しむ患者の最も一般的な治療法は、単に血栓崩壊剤を投与す るだけである。しかしながら、再潅流損傷において、組織の損傷は無酸素期間に よるが、損傷は、様々な遊離ラジカル成分の発生を招く酸素の突然の潅流によっ て悪化すると考えられる。多くの研究は、心筋再潅流損傷並びに他の組織の再潅 流損傷に観察される細胞損傷における遊離ラジカル成分のかかわりあいを指摘し てきたが、それにもかかわらず、それらの性質、源および位置についてはまだ論 争されている。

冠状動脈結紮に関する単離された心臓製剤についての研究から、再潅流の前にヒ ドロキシル基スカベンジャーおよびデスフェリオキサミンを取り込むと、心臓の 不整脈および再潅流の際にラジカルが仲介する損傷の他のマーカーの発生率が減 少することが分かっており、そのような研究についてはライス−エバンス等のＦ ｒｅｅ　Ｒａｄ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍ、　、１９８９、Ｊ１４９に論じられている 。

心筋の虚血性／再潅流損傷を制限するデスフェリオキサミンの役割についても、 犬における実験を用いて、レディ等のＦｒｅｅ　Ｒａｄ、Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、、 １９８９．７．４５で確認されている。

しかしながら、我々はこのたび、再潅流損傷から生じる遊離ラジカルによって引 き起こされる損傷に起因する心臓損傷を抑制するのに、特定の他のヒドロキサメ ート化合物がデスフェリオキサミンよりもずっとすぐれた効果を示すことを見い だした。

従って、本発明は式（Ｉ） （式中、ＲおよびＲ′はそれぞれ別個に脂肪族炭化水素基、アリール基およびア リール基で置換された脂肪族炭化水素基から選ばれる）の化合物を、組織におけ る再潅流損傷から生じる遊離ラジカルによって引き起こされる損傷を抑制するた めの薬剤の製造に用いることを含むものである。

式（１）の特定の化合物は、米国特許第４．５０７，１４８号に記載されている ような除草性化合物の製造用中間体として用いられることが記載されている。

米国特許第４．６０４，４０７号には、式（１）の化合物を含めた新規なヒドロ キサメート化合物が記載されており、これらは酵素リポキシゲナーゼを阻害し、 そしてそれ自体は抗アレルギー剤として有用である。ヨーロッパ特許出願第０３ ６５　２１０号には、特に、Ｒがメチル、ｎ−プロピルまたはフェニル、そして Ｒ′がウンデシルである式（１）の化合物を含めたヒドロキサム酸が記載されて おり、これらもリポキシゲナーゼ阻害剤であり、気管支ぜん息、アレルギー、炎 症性疾患および虚血性心臓疾患に有効であることが示されている。ヨーロッパ特 許第０　２７３　４５１号には式（１）の化合物を含めたヒドロキサメート化合 物が記載されており、これらもまたリポキシゲナーゼ阻害剤であり、特定の炎症 性およびアレルギー性疾患状態において関係する特定の媒介物質の形成を妨げる ことが示されている。リポキシゲナーゼを阻害しおよびそのような媒介物質の形 成を妨げる結果として、これらから生じる炎症およびアレルギー症状が緩和され る。

しかしながら、式（１）の化合物を再潅流損傷の治療および予防に用いる記載は 、これまでの文献には見られないと我々は考える。

上述のように、式ＣＤの化合物は脂肪族炭化水素基、アリール基および了り−ル 基で置換された脂肪族炭化水素基から別個に選ばれる基ＲおよびＲ′を含む。

ここで脂肪族炭化水素基という語は、飽和または不飽和の環式および非環式基（ 非環式基は分枝鎖または特に直鎖を有する）を含む置換および非置換基の両方に 関して用いる。好ましい非置換基は、非環式基の場合、炭素原子数が８．１０ま たは１２以下、特に１−６のものであり、環式基の場合、炭素原子数３−６のも のであり、例えば炭素原子数１．２．３．４．５または６の非環式基および炭素 原子数３．４．５または６の環式基である。環式脂肪族炭化水素基は飽和したも のが好ましく、例えばシクロプロピルまたはシクロヘキシルであるが、非環式基 の場合、飽和および不飽和基のいずれも、例えばアリル、プロパルギル、メチル 、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルが関心がもたれるもので あり、ここではこれらの後者４つの語には分枝鎖および直鎖の両者を含めて用い 、後者は一般に最も関心のもたれているものである。

置換脂肪族炭化水素基は、非置換基の場合に記載したのと同様に選ばれるが、よ り小さな基がより好ましく、特に非環式炭化水素基の場合は炭素原子数１−６の もの、環式炭化水素の場合は炭素原子数３−６のもの、特にそれぞれ炭素原子数 １．２．３または４および３または４のものが好ましい。飽和基の場合が好まし く、非環式基の場合も都合がよく、アラルキル基が特に興味深い。さらに好まし いのは、直鎖基の場合、そして末端置換基の場合である。炭素原子数８または１ ０以下のアリール基で置換された脂肪族炭化水素の全体のサイズが好ましいので 、置換ＣＩ−８アルキル基、特に置換エチルおよび特に置換メチル基が興味深い ものである。

ここでアリール基という語は、通常の意味で用いられ、すなわち、１つ以上の脂 肪族炭化水素基で任意に置換されている、特に１−もしくは２−ナフチル基、ま たはとりわけフェニル基のような芳香族炭化水素基を示す。これらの置換基は上 記のような脂肪族炭化水素基、特にＣＩ−４アルキル基、とりわけメチルまたは エチルであるのが都合がよい。アリール基は、アリール基ＲもしくはＲ′である にしてもあるいはアリール基で置換された脂肪族炭化水素基である基Ｒもしくは Ｒ′の一部であるにしても、炭素原子数８または１０以下、特に６−８であるの が好ましい。

アリール基およびアリール基で置換された脂肪族基の具体例はフェニル、トリル 、ベンジル、ａ−メチルベンジルおよびフェネチルである。

一般に、好ましい化合物ＣＩ）は、脂肪族炭化水素基である基Ｒ′を含み、基Ｒ もまた脂肪族炭化水素基であるのが都合がよい。すなわち、とりわけ関心のある 化合物（Ｉ）は２つのＣｌ−１ｉ＋脂肪族炭化水素基、特に２つのＣｔ−ｓまた はＣｔ−Ｓアルキル基、例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ５、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６アルキ ル基を含む。すなわち、ＲおよびＲ′は特にそれぞれ、メチル、エチル、プロピ ル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルから別個に選ばれる。一般にＲ′は好まし くはエチルまたはとりわけメチルであるので、Ｒが脂肪族炭化水素基、アリール 基またはアリール基で置換された脂肪族炭化水素基のいずれであっても、特に、 化合物の合成の容易さの点では、大きな基が化合物（１）中に存在するのが好ま しい。具体的な化合物（１）の例はＮ−メチル−アセトヒドロキサム酸（Ｒ＝Ｒ ’　＝ＣＨ５）　、Ｎ−エチル−アセトヒドロキサム酸（Ｒ＝　ＣＨｓ、Ｒ’　 ＝Ｃ２Ｈ＆）　、Ｎ−メチルーブロビオノヒドロキサム酸（Ｒ＝　Ｃ２Ｈｓ、　 Ｒ’　＝　ＣＨｓ）およびＮ−エチループロビオノヒドロキサム酸（Ｒ−Ｒ’　 ＝ＣｚＨｓ）　、並びにＲ′がメチルであり、モしてＲがプロピル、ブチル、ペ ンチル、ヘキシル、フェニルまたはベンジルである、およびＲ′がエチルであり 、モしてＲがプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニルまたはベンジル であるこれらの類似体である。しかしながら、最も好ましい化合物はＮ−メチル −ヘキサノヒドロキサム酸　（Ｒ＋＝ＣＨ５、Ｒ＝Ｃ５Ｈ＋＋）であり、これは Ｒ’　＝ＣＨ３であり、そしてＲがＣＨ，、ｎ−Ｃ，Ｈ７、ｎ−Ｃ５Ｈｎおよび Ｃ６Ｈ６であるその類似体よりもすぐれた性質を有することが分かっている。

本発明はまた、化合物（１）の中のそれ自体新規な化合物、およびまたそれ自体 は新規ではないが治療における用途について明らかにされていなかったこれらの 化合物の治療における用途も包含する。

必要ならば、化合物（１）は生理学的に許容される塩の形で用いてもよい。特に 、これらは様々な塩基で形成しうる。適した塩基の例は、アルカリ金属水酸化物 、例えば水酸化ナトリウム、水酸化第４アンモニウム、およびトリス（トリスは ２−アミノ−２−ヒドロキシメチルプロパン　１．３−ジオールを表す）のよう なアミンである。しかしながら、化合物（１）は弱酸にすぎず、それ故、一般に 遊離酸の方が塩よりも関心がもたれる。

化合物（１）は、Ｘが適当な脱離基、特にハロゲノ基である（この場合、ＲＣＯ Ｘは酸ハライド、例えば酸塩化物ＲＣＯＣＩである）適当な化合物ＲＣＯＸを、 適当なＮ−５２換ヒドロキシルアミンＲ’　ＮＨＯＨ（！：、メタノールのよう な適当な溶媒中で反応させることによって容易に製造される。反応時間は３０分 、温度は０−５℃であるのがしばしば適している。

（式中、ＲおよびＲ′はそれぞれ別個に脂肪族炭化水素基、アリール基およびア リール基で置換された脂肪族炭化水素から選ばれる）の新規な化合物の適した製 造方法は従って、Ｒ′が化合物（１）と同様な式Ｒ′ＮＨＯＨのＮ−置換ヒドロ キシルアミンを、Ｒが化合物（Ｉ）と同様であり、Ｘが適当な脱離基である式Ｒ ＣＯＸの化合物と反応させ、そして任意に、生理学的に許容されるその塩を形成 することを含む。

化合物（ｒ）の作用がどのようなものであれ、心筋梗塞後の再潅流損傷の抑制に 用いるとき、これらは梗塞後の体内に存在するフエリルミオグロビンを含めた高 レベルの遊離ラジカル成分へ作用することが考えられると説明しうる。これは、 細胞源から生じた超酸化物から誘導された過酸化水素のような酸化剤との相互作 用によってミオグロビンから誘導される遊離ラジカル生成成分の１つであり、そ して再潅流損傷の際に生じる遊離ラジカルの主な源の１つであり、心臓の損傷ま たは再潅流の発生に重要な役割を演じると考えられる。化合物（Ｉ）は、ミオグ ロビンのフエリルミオグラビンへの酸化の抑制およびすでに形成されているフエ リルミオグロビンの低減の両方の作用をすると考えられる。化合物（１）は抗酸 化剤と考えられるので、これらは、生じうる他の潜在的な反応性基成分のスカベ ンジャーとしてさらに作用する。

しかしながら、式（Ｉ）の化合物は、心筋梗塞を経験した患者の、酸素の心臓組 織への突然の供給時における再潅流損傷を抑制するための治療に有用であるばか りでなく、再潅流損傷一般の抑制または酸素の組織への再供給の抑制にも有用で ある。従って、式（Ｉ）の化合物は発作後の脳の再潅流損傷の抑制に用いるのに 関心がもたれるものである。本発明の化合物の用途の別の具体例は、心臓、腎臓 または肝臓のような器官の移植において用いるものである。提供者の移植器官を 、受は入れる人の体内に導入する場合、血液の再供給時に酸素の器官への突然の 潅流が生じ、これを治療しないと、形成される遊離ラジカル成分による再潅流損 傷を招くことになる。

化合物（１）は生理学的に許容される希釈剤または担体と共に配合して、様々人 に用いるための薬剤として用いうる。例えば、水性または油性溶液、懸濁液また はエマルジョンのような液体希釈剤または担体を混合した組成物として用いるこ とができ、これらはしばしば注射または注入のような非経口的投与に用いられる 。それ故、これらは滅菌しそして発熱性物質を含有させないのが都合よい。経口 投与も用いることができるが、再潅流損傷の抑制作用ができるだけ速く開始され る必要があるため、このルートはあまり好ましくない。経口投与用の組成物は液 体希釈剤または担体を混合しうるが、固体、例えばデンプン、ラクトース、デキ ストリンまたはステアリン酸マグネシウムのような一般的な固体担体物質を用い るのがより一般的である。そのような固体組成物は錠剤、カプセル（スパンジュ ールを含む）等のような成形タイプのものが都合がよい。

注射、注入によるあるいは経口ルートによる以外の投与形態も人および獣医学の 関係で考えられるが、やはり注射または注入による投与はど関心はもたれていな い。そのような別の投与形態には、座薬またはペッサリー、および口内または鼻 への投与用組成物、例えばトローチ、点鼻薬またはエーロゾルスプレーの使用が ある。

従って、本発明はさらに、薬剤が注射可能なまたは注入可能な形の上記のような 化合物（１）の用途を包含する。

組成物は単位投与形態、すなわち、それぞれが単位投与量あるいは単位投与量の 何倍もしくは何分のいくつかの量を含む分けたポーションの形で配合しうる。

活性化合物の投与量は、組成物中に用いる個々の化合物および治療する症状を含 めた様々なファクターによるが、指針によると、心筋梗塞の後の治療ではしばし ば約１０−９０ｍｇ／ｋｇの投与量で適切に繰り返し用いられ、すなわち、通常 は毎日であるが、心筋梗塞の直後はしばしばよりひんばんに用いられ、他に用い る場合も同様な投与量が通常適当であるとある。獣医学的用途の投与量はほぼ同 様である。しかしながら、特定の状況下では上記のレベル以下または以上の量の 化合物（Ｉ）を投与するのが適切な場合があるかもしれないことは明らかであろ う。

必要ならば、２種以上の化合物（Ｉ）を薬剤和成物中に（通常は、上記のような 全体投与量レベルで）投与してもよ（、あるいは実際に、他の活性化合物を組成 物中に含有させてもよい。特に、心筋梗塞または閉塞を治療するとき、血栓崩壊 剤を通常は注入によって一般に投与し、そして同時に化合物（１）を投与すると 都合よい。それ故、必要ならば、そのような薬剤を追加の活性化合物として組成 物に混合してもよい。血栓崩壊剤の具体例はストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ および組織プラスミノゲン活性化剤（現在、組み換え物質として用いられている ）である。

従って、本発明はさらに、組織への再潅流損傷を抑制する、例えば、心筋梗塞後 の心臓への損傷を抑制する、患者の治療方法を包含するものであり、この方法は 、該患者に治療に有効な量の上で定義した化合物（１）を投与することを含むも のである。

本発明を器官の移植と組み合わせて用いるとき、単独のまたは複数の化合物（Ｉ ）を、器官を貯蔵する媒体中に、例えば１０−５０ｍＭの濃度で、並びに移植前 のりフラツシングまたはすすぎ溶液中に混合するのも適している。貯蔵媒体の場 合、媒体は、クエン酸塩またはラクトビオン酸塩を含有する高カリウム、低ナト リウムのような臨床的に試験済みの溶液におけるような好ましい栄養素を一般に 含んでいる。さらに、腎臓および肝臓移植では、移植前に器官をすすぎ溶液でリ フラクスする必要かある。それ故、単独のまたは複数の化合物（１）をすすぎ溶 液に混合するのが有利である。

本発明を、次の実施例および実施例４に説明のある添付図面で説明する。

実施例 実施例１・Ｎ−メチルーアセトヒドロキサミン　の１；１（この手順はウルリッ チ等のＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　、１９６３．１０９８−１１０１の手順に基づ く。） 塩化アセチル（７，８５ｇ、０．１モル）を撹拌および水冷しながら、メタノー ル（６０ｍｌ）に炭酸ナトリウム（１０，６ｇ、０．１モル）およびＮ−メチル ヒドロキシルアミン塩酸塩（８，３５ｇ、０．１モル）を含む混合物に滴加し、 温度を５℃未満に保つ。さらに３０分間撹拌した後、混合物を濾過し、溶媒を回 転蒸発器を用いて除去する。得られた残留物を再濾過し、残留物を真空中で蒸留 したところ、融点７４−７６’　１０．８ｍｍの油としてＮ−メチルーアセトヒ ドロキサミン酸が得られる。

実施例２：Ｎ−メチル−へキサノヒドロキサミン酸の製造（この手順はウルリッ チ等のＪ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　、１９６３．１０９８−１１０１の手順に基づ （。） 塩化ヘキサノイル（ｇ、０．１モル）を撹拌および水冷しながら、メタノール（ ６０ｍｌ）に炭酸ナトリウム（１０，６ｇ、０．１モル）およびＮ−メチルヒド ロキシルアミン塩酸塩（８，３５ｇ、０．１モル）を含む混合物に滴加し、温度 を５℃未満に保つ。さらに３０分間撹拌した後、混合物を濾過し、溶媒を回転蒸 発器を用いて除去する。得られた残留物を再濾過し、残留物を真空中で蒸留した ところ、融点８７−９０’１０．１ｍｍの油としてＮ−メチルーヘキサノヒトロ キサミン酸が得られる。

上記と同様な手順で、塩化ブチリル、塩化；カッイルおよび塩化ベンゾイルを用 いると、Ｎ−メチルーブチロヒドロキサミン酸、Ｎ−メチルーデカノヒドロキサ ミン酸およびＮ−メチル−ペンジヒドロキサミン酸が製造される。

実施例３　配合 実施例１および２の化合物（１３ｍｇ）を水（２５ｍｌ）に溶解し、適当なアリ コートを水で希釈して、投与に適した最終濃度にする。手順は滅菌されたおよび 発熱性物質を含まない条件下で行って、注射または注入に適した組成物を得る。

実施例４・　フエリルミオグロビンの阻害剤としての化合　の過酸化水素を用い て、フェリルミオグロビンをメトミオグロビン（ＭｅｔＭｂ）から生成した。

メトミオグロビンの約４００μＭ水溶液５ｍｌをフェリシアン化カリウムの７４ １μＭ水溶液で１：１のＶ／Ｖ比にて酸化することによって、メトミオグロビン を使用するために精製した。この手順により、メトミオグロビンとの混合物の状 態で存在しうるオキシミオグロビンのほとんどがメトミオグロビンに変わる。

次に、混合物をセファデックスＧ１５−１２０カラムの上から下方向に通して、 メトミオグロビンからフェリシアン化カリウムを分離した。メトミオグロビンが まず初めに溶離された。この手順によって、約１１０μＭの濃度のメトミオグロ ビンの貯蔵溶液が得られ、これを都合のよい大きさのバッチ中に冷凍貯蔵した。

冷凍溶液は使用前に室温で解かした。

１ｍＭ７ｍ［の過酸化水素の貯蔵溶液を４−５時間毎に新しく製造し、冷凍庫に 貯蔵し、分解を遅らせるために、冷凍庫から取り出すときアイスペール中のホイ ルで包んだ。

フエリルミオグロビンは、２０μＭ濃度のミオグロビンおよび２５μＭ濃度の過 酸化水素を含有する（モル比１：１．２５）最終体積１ｍｌの水溶液中で生成さ れた。これには、約２００μｍのミオグロビンの貯蔵溶液および２５μｌの過酸 化水素の貯蔵溶液を用いる必要があった。次に、混合物を６０分間インキュベー トした。過酸化水素の作用によってミオグロビンから形成されたフェリルミオグ ロビン（およびフエリルミオグロビンラジカル）の割合を、インキュベーション 混合物を４００−７００μｍから走査することによりＩ）ｕ　６５およびＤｕ７ ０分光光度計を使用して６０分間の間隔で測定した。

対照としてミオグロビンおよび過酸化水素のみを含有するインキュベーション混 合物を用い、混合物にミオプロピンを、そして過酸化水素を添加する前にデスフ ェリオキサミンまたは化合物（１）、Ｎ−メチルアセトヒドロキサミン酸のいず れかを１０μＭ１２５μＭ１５０μＭまたは１００μＭの濃度で混合する効果に ついて調へた。これらの実験では、フエリルミオグロビン（フエリルミオグロビ ンラシカルを含めた）の全体量を、過酸化水素の添加後、０．５．６．５．１５ ゜５．３０．５および６０分の時間間隔で分光光度計により測定した（過酸化水 素の添加前に、有意な反応は検出されなかった）。

これらの期間の後のデスフェリオキサミンおよびＮ−メチルアセトヒドロキサミ ン酸の効果を、それぞれ図１および２でヒストグラムの形で説明する。２５μＭ 以上の濃度では、Ｎ−メチルアセトヒドロキサミン酸はデスフェリオキサミンよ りも効果的であること、そしてより急速に作用することが分かった。５０μＭ以 上てＮ−メチルアセトヒドロキサミン酸は、ピークのフエリルミオグロビン形成 を抑制するのに非常に効果的であり、そのため、１００μＭでピークレベルは３ ０％に抑制され、１０分後にはフエリルミオグロビンは検出されないことが分か った。

上記の実験を繰り返して、以下の化合物を濃度１００μＭにて時間ゼロ（遊離ラ ジカル形成前）で添加し、そして別の実験では１５分後（遊離ラジカル形成後） に添加した。

デスフェリオキサミン Ｎ−メチルーアセトヒトロキサミン酸（ＮＡＭＨ）Ｎ−メチル−ペンジヒドロキ サミン酸（ＮＢＺＭＨ）Ｎ−メチルーブチロヒドロキサミン酸（ＮＢＭＨ）Ｎ− メチル−へキサノヒドロキサミン酸（ＮＨＭＨ）ミオグロビンおよび過酸化水素 のみを含有するインキュベーション混合物を対照として用いた。

結果を図３および４に示す。これらの図は２つの別の実験結果をグラフで示すも のである。

阻害剤をラジカル形成前に加えた場合、ＮＨＭＨは最も効果的な化合物であり、 デスフェリオキサミンよりも急速に作用した。ＮＡＭＨもデスフェリオキサミン よりもすぐれていた。ＮＢＭＨはそれほど効果的ではなかった。

化合物はラジカル形成後のフェリルミオグロビン濃麿を減じるのにも効果的であ った。ＮＢＭＨおよびＮＡＭＨはいずれも初期反応を示したが、存在するフェリ ルミオグロビンの量を全体的に減少させなかった。これはおそらく、過剰の過酸 化水素が試験系に存在する事実によるためである。これは化合物によるフエリル ミオグロビンの初期還元によって形成されたどのようなメトミオグロビンとも反 応することができ、化合物はこの反応を防止するにはこの濃度では活性が不十分 である。ＮＨＭＨは、試験した化合物の中で最も有効であった。

実施例５・　生体内系での抗酸化能力の測定本発明の化合物が、酸化性ストレス に対して細胞膜を保護する抗酸化剤として作用し、そして生体内系での低密度リ ポプロティン（ＬＤＬ）の酸化を抑制する能力を調べた。

燐酸塩バッファーｐＨ７，４に含まれるＬＤＬ　（最終濃度タンパク質０．２５ ｍｇ／ｍｌ）を、過酸化水素（最終濃度２５μＭ）を加えることによって、フエ リルミオグロビン基にさらし、そして２０μＭのメトミオグロビンを添加するこ とによって反応を開始した。過酸化の程度は、チオバルビッール酸アッセイを用 いて測定した。

薬剤の阻害効果は、血液タンパク質によって仲介される酸化性ストレスの開始前 に、以下の表１に示す最終濃度のモノヒドロキサメート化合物（バッファー中に 補充）を混合することによって試験した。

過酸化の伝達を阻害する薬剤の有効性は、ミオグロビン単独を薬剤の存在下で配 合物に加えることによって調べた。脂質の過酸化の程度は上記のように調べた。

結果は薬剤の不在下での過酸化レベルの百分率として表す。

結果を以下の表１に示す。

表１ 特定のヒドロキサメート薬剤による 脂質の過酸化の開始および伝達の阻害 開始（Ｉ）／　ＬＤＬＳ中のＬＰＯＬＤＬ６中のＬＰＯ＝　伝達（Ｐ）　の阻害 （％）　（７）Ｆ■ＬＱ０−一一−ＮＨＭＨＩ　９３　９１ ＮＨＭＨＰ　９１　８７ ＮＢＭＨＩ　９７ ＮＢＭＨＰ　８７ ＬＤＬ　Ｉｆ剤濃度　１００ｇＭ　ＬＤＬ濃Ｋ　Ｏ，２５ｍｇ／ｍｌ膜藁剤濃度 　５０μＭ　膜濃度　１．００ｍｇ／ｍｌ注意　いずれの濃度もタンパク質に換 算して表した。

個々の個体から単離したＬＤＬの酸化状態は、それらの血漿抗酸化状態によって 変わる。すなわち、ＬＤＬが限られた量の抗酸化剤を内生的に含むこれらの個体 は、それらのＬＤＬ中に脂質ヒドロペルオキシドを前もって形成しうるが、内生 的抗酸化状態が高い個体は、それらの血液中に有意なレベルの前もって形成され たヒドロペルオキシドを有することはあまりありそうにない。それ故、前もって 形成されたヒドロペルオキシドが存在する場合、ＬＤＬの脂質過酸化がすでに開 始されているので、これを開始するラジカルの生成は必要ない。それ故、この場 合、我々は血液タンパク質によって生じる過酸化の伝達を抑制する能力について 薬剤を試験した。

ＬＯＯＨ＋　血液タンパク質−−−ＬＯ”）　これらのラジカルはその後ＬＯＯ °）過酸化を再度開始すること ができる すなわち、この場合、化合物は鎖を切断する抗酸化剤として作用するということ が分かり、モノヒドロキサメートはデスフェリオキサミンより効果的である。

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Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、ＲおよびＲ′はそれぞれ別個 に脂肪族炭化水素基、アリール基およびアリール基で置換された脂肪族炭化水素 基から選ばれる）の化合物または任意に生理学的に許容されるその塩の、組織に おける再灌流損傷から生じる遊離ラジカルによって引き起こされる損傷を抑制す るための薬剤の製造における用途。
2. ２．ＲおよびＲ′がそれぞれ別個に炭素原子数１−１２の脂肪族炭化水素基から 選ばれる、請求項１の化合物の用途。
3. ３．ＲおよびＲ′がそれぞれ別個にメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチ ルおよびヘキシル基から選ばれる、請求項２の化合物の用途。
4. ４．Ｒ′がメチルまたはエチルである、請求項１、２または３の化合物の用途。
5. ５．Ｎ−メチル−アセトヒドロキサム酸、Ｎ−エチル−アセトヒドロキサム酸、 Ｎ−メチル−プロピオノヒドロキサム酸、Ｎ−エチル−プロピオノヒドロキサム 酸、Ｎ−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸またはＮ−エチル−ヘキサノヒドロキ サム酸である、請求項４の化合物の用途。
6. ６．Ｎ−メチル−ヘキサノヒドロキサム酸である、請求項５の化合物の用途。
7. ７．薬剤が心臓損傷を抑制するためのものである、請求項１−６のいずれかの用 途。
8. ８．薬剤が、器官の移植における再灌流損傷から生じる遊離ラジカルによって引 き起こされる損傷を抑制するためのものである、請求項１−６のいずれかの用途 。
9. ９．薬剤が注射可能なまたは注入可能な形である、請求項１−８のいずれかの用 途。
10. １０．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、ＲおよびＲ′はそれぞれ別個 に脂肪族炭化水素基、アリール基およびアリール基で置換された脂肪族炭化水素 基から選ばれる）の化合物または任意に生理学的に許容されるその塩、栄養素お よび生理学的に許容される希釈剤を含む、移植前に器官を貯蔵するための組成物 。
11. １１．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、ＲおよびＲ′はそれぞれ別個 に脂肪族炭化水素基、アリール基およびアリール基で置換された脂肪族炭化水素 基から選ばれる）の化合物または任意に生理学的に許容されるその塩、栄養素お よび生理学的に許容される希釈剤を含む、移植前に器官をすすぐための組成物。
12. １２．治療に有効な量の請求項１で定義した式（Ｉ）の化合物を患者に投与する ことを含む、組織における再灌流損傷から生じる遊離ラジカルによって引き起こ される損傷を抑制するための患者の治療方法。