JPH0632649B2 - 液状医薬品包装体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、プラスチック容器に充填された液状医薬品の
安定化法に関する。更に本発明は、この様な安定化法に
基づいて製造された液状医薬品包装体に関する。

発明の背景 溶液状で使用される一般用医薬品、例えば点眼薬、点鼻
薬、含嗽薬などは、比較的小型のプラスチック容器に入
れて市販されていることが多い。これは、プラスチック
容器はガラス容器に比べて破損の危険が少なく、かつ、
その弾力性が使用目的に照して極めて便利であるためで
ある。

一方、液状医薬品は安定性が悪く（本明細書に於いて
「安定性」とは、化学的安定性を意味する）、従って種々
の安定化法が試みられている。その対策の一つは、医薬
品溶液(以下、薬液という)をガラスアンプルに入れて、
窒素充填後直ちにアンプルの口を溶融密封して薬液を空
気と接触させないことである。この様な方法により、薬
液の種類によっては不安定な薬液を長期間安定に保つこ
とができる。

発明が解決しようとする問題点 上記の窒素充填法は、薬液の安定化に極めて有効である
が、この方法は、プラスチック容器を使用した場合に
は、適用することができないと一般に考えられて来た。
それは、プラスチック容器は通常本体およびそれに付属
しているノズルとネジ式キャップで構成されているの
で、両者の嵌合部から短期間に窒素ガスが漏出してしま
うと予想されること、およびプラスチック材料は一般に
通気性がよく、長期間窒素ガスを封じ込めておくことは
到底不可能と考えられていたためである。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、ネジ式キャップで閉塞されているプラス
チック容器であっても、その嵌合部に於けるガスの漏出
は意外にも無視し得る程度のものであり、従ってポリエ
チレンテレフタレート系およびポリアリレート系から選
ばれる非通気性材質のプラスチック容器を使用した場合
には、窒素などの不活性ガス充填による薬液の安定化を
十分達成し得ることを見い出し本発明を完成した。

即ち本発明は、最も一般的に用いられるネジ式キャップ
と本体からなるプラスチック容器に充填された薬液の安
定化法を提供するものであり、更に本発明は、特定の材
質からなるプラスチック容器に薬液および不活性ガスを
充填してなる液状医薬品包装体を提供するものである。

本発明に於いて使用し得るプラスチック容器は上記のも
のに限定される訳ではなく、これらと同程度あるいはそ
れ以下の通気性を有するものであればよい。本明細書に
於いては、この様な通気性の劣るものを非通気性のプラ
スチック容器と呼称する。

不活性ガスとしては、一般に窒素が最も使用に便利であ
るが、薬液に悪影響を及ぼさないその他のガスも使用す
ることができる。本明細書に於いては、不活性ガスとは
薬液中の成分と望ましくない相互作用を起こさない常温
でガス状の物質である、と定義する。

液状医薬品包装体とは、市販の点眼薬、点鼻薬などに見
られる様に、活性成分および要すれば添加されることも
ある補助薬を適当な溶媒に溶解または懸濁して得た液体
の一定量を適当な容器に充填し、長期の保存および／ま
たは比較的長期に渡る分割投与の便ならしめた医薬製剤
の一型体であって、液状医薬品と容器の一体化したもの
をいう。

詳細な発明の開示 以下に、例えば点眼薬として使用されるグアイアズレン
スルホン酸ナトリウム水溶液を例にとって、本発明を詳
細に説明する。

グアイアズレンスルホン酸及びその塩類は抗炎症作用、
抗アレルギー作用及び上皮再生肉芽形成促進等の広範囲
な作用をもつ薬物であり、古くより胃腸薬、含嗽薬、点
鼻薬、点眼薬等の医薬品に用いられてきた有用な薬物で
ある。

グアイアズレンスルホン酸ナトリウム（以下ＧＡＳと略
す）の水溶液からなる点眼薬および点鼻薬は、その安定
性が極めて悪く、光や熱によって容易に分解する。ＧＡ
Ｓを含有する市販品(点眼薬)について安定性を評価した
結果を第１表に示すが、室温で３年間保存した市販品で
ＧＡＳの残存率が９０％以上を示す製剤はない。

ＧＡＳの水溶液中での分解は、主として酸化及び脱スル
ホン化によって起こるが、その分解を左右する因子とし
ては、液中の水素イオン濃度(pH)と溶存酸素が考えられ
る。一般にＧＡＳはアルカリ側で安定であるが、ＧＡＳ
水溶液を医薬品として許容し得るpH上限８．５に保持し
ても、光や熱に対し長期にわたってその安定性を保つ事
は出来ない。

また、従来よりＧＡＳの安定化にあたっては、高分子化
合物の添加(特開昭５７−１０８０１２)やＧＡＳとの複
合体形成(特開昭５６−３０９２７、特開昭５１−１２
５７１３)等が試みられているが、いずれも長期にわた
ってその安定性を保ち得る方法ではない。

本発明者らは、ＧＡＳの水溶液中での分解には溶存酸素
が主要な役割を果たしていることを見い出し、以下に述
べる方法でその溶存率を低下させることにより、実用に
耐える安定化を図ることに成功した。ここで実用に耐え
るとは、通常の医薬品あるいは医薬部外品の市場流通下
での使用期限である３年、あるいはそれ以上、有効成分
の含量を９０％以上に保持する事を意味する。

本発明者らは、ＧＡＳ水溶液の安定性に及ぼす溶存酸素
の影響をみる為、あらかじめ種々の濃度の溶存酸素を含
むＧＡＳ水溶液を下記の処分で調製し、その安定性を評
価した。結果を表２に示す。

処方１ グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０１０％ ホウ酸 ０．５００ ホウ砂 ０．０６７ ＮaCl ０．３９０ ＫＣｌ ０．０８０滅菌精製水 適 量 pH７．６ 表２に示す様に、ＧＡＳ水溶液の安定性を向上させるに
は、わずかな溶存酸素量の減少でも十分その効果を期待
出来る事が判明した。さらに、空気中と液中とでは、そ
の酸素濃度比が非常に大きい事から、ＧＡＳ水溶液を充
填した包装容器中の空気層の酸素濃度のみを低下させる
事で、十分ＧＡＳ水溶液の安定化を保持出来るのではな
いかと予想された。

本発明者らは、点眼剤等の生産工程において、ポリエチ
レンテレフタレート(ＰＥＴ)系およびポリアリレート系
の材質からなるプラスチック容器を使用し、本体に薬液
を充填する前に行なう空気洗浄の最終工程を除菌フィル
ターを通した無菌の窒素ガスで行ない、次いで薬液充
填、キャップ閉塞を一連の流れとして行う事により、Ｇ
ＡＳ水溶液を長期に渡って十分安定に保つ事ができた。

本発明に於いては、窒素洗浄の代わりに、薬液充填後に
容器内の気相部分を窒素で置換し、次いでキャップで閉
塞するという方法でも十分目的を達することができる。

以下に実施例を挙げ、同一形状で材質が異なる容器を用
いた場合のＧＡＳ水溶液の安定性評価の結果を示す。

実施例１ 形状が同一(容量１３ml)であり、材質がポリエチレンテ
レフタレート(ＰＥＴ)、ポリアリレート(ＰＡ)、ポリカ
ーボネート(ＰＣ)、ポリプロピレン(ＰＰ)およびポリエ
チレン(ＰＥ)からなる容器を毎分２．４の窒素で１０
秒間無菌洗浄し、下記に示す処方２のＧＡＳ水溶液７ml
を無菌充填、無菌閉塞した。一方、窒素洗浄の代わりに
従来の空気洗浄を行い、同様の工程を経た包装体試料を
対照として作成した。

以上の試料について、５０℃におけるＧＡＳの安定性を
評価した結果を表３に示す。

処方２ グアイアズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ ホウ酸 １．２０ ほう砂 ０．３０ ＨＣＯ−６０ ０．１０ 塩化ベンザルコニウム ０．０１滅菌精製水 適 量 pH７．６ 表３に示される様に、ポリエチレンテレフタレート(Ｐ
ＥＴ)系およびポリアリレート(ＰＡ)系の容器を使用し
た場合には、窒素充填の効果を長期間保持することがで
きる。

次に、充填液量の違い、換言すれば容器内の窒素充填量
の違いがＧＡＳ水溶液の安定性にどの程度影響するかを
検討した。結果を以下の実施例２に示す。

実施例２ 実施例１と同様にして、１３mlＰＥＴ製容器を窒素洗浄
し、処方２のＧＡＳ水溶液を６ml、８ml、１０ml及び１
２mlづつ無菌充填した後無菌閉塞する。対照として、空
気洗浄した上記容器に６ml及び１２mlのＧＡＳ水溶液を
充填したものを用いた。これらの包装体試料について、
５０℃に於けるＧＡＳ水溶液の安定性を評価した結果を
表４に示す。

表４より、１３mlの容器容量に対して薬液の充填量が１
２ml以下であれば、長期に渡って安定化し得る事がわか
る。尚、窒素充填と空気充填の場合のＧＡＳ残存率が５
０℃、３０日に於いてそれぞれ９４％、８６％であり、
この差は小さい様に思えるが、この差が、実質上製品を
安定に３年以上保証出来るか、あるいは、保証出来ず使
用期限付の商品として医薬品の記帳義務を必要とするも
のになるかの分岐点であり、そういった観点からこの差
は経済上からも極めて大きいものである。

以上はＧＡＳ水溶液の熱に対する安定性につい検討した
ものであるが、本発明者らは更に、窒素充填と適切な容
器材質を組み合わせた場合の、光分解に対する安定性を
調べた。その結果を以下の実施例３に示す。

実施例３ １３mlＰＥＴ製容器を窒素洗浄あるいは空気洗浄し、実
施例１と同様の方法で作成した包装体試料を、温度２５
℃、湿度７５％の雰囲気下、蛍光灯下(５０００lux)で
放置し、ＧＡＳ水溶液の安定性を評価した。その結果を
表５に示す。なお、ＧＡＳ水溶液は処方２を用い、充填
液量は７mlとした。

表５に示される様に、窒素充填した場合のＧＡＳ水溶液
は、光に対する安定性も十分高められており、たとえば
容器の閉塞および包装などの製造過程、あるいはそれ以
後の流通過程で被曝すると予測される光に対し、十分な
安定性を持つことができる。

以上、グアイアズレンスルホン酸ナトリウム水溶液を例
にとって説明したが、本発明はあらゆる液状医薬品に適
用し得るものであることは容易に理解されよう。しかし
ながら、本発明を適用するのに特に好適な医薬品とし
て、ビタミンＡ並びにそのエステル、ビタミンＣ、ビタ
ミンＢ₁およびグルタチオンなどを挙げることができ
る。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ポリエチレンテレフタレート系あるいはポ
   リアリレート系から選ばれる材質のプラスチック容器に
   グアイアズレンスルホン酸ナトリウムを含有する水溶液
   及び窒素を含有するガスを充填してなる液状医薬品包装
   体。
2. 【請求項２】ポリエチレンテレフタレート系あるいはポ
   リアリレート系から選ばれる材質のプラスチック容器を
   窒素を含有するガスで洗浄した後、すみやかにグアイア
   ズレンスルホン酸ナトリウムを含有する水溶液を充填閉
   塞するか、あるいはグアイアズレンスルホン酸ナトリウ
   ムを含有する水溶液を充填後、容器内の気相部分を窒素
   を含有するガスで置換して閉塞することからなる、プラ
   スチック容器内のグアイアズレンスルホン酸ナトリウム
   を含有する水溶液を安定化する方法。