JPH06321805A - トロンボモジュリン組成物およびその変性防止方法 - Google Patents
トロンボモジュリン組成物およびその変性防止方法Info
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- JPH06321805A JPH06321805A JP6043837A JP4383794A JPH06321805A JP H06321805 A JPH06321805 A JP H06321805A JP 6043837 A JP6043837 A JP 6043837A JP 4383794 A JP4383794 A JP 4383794A JP H06321805 A JPH06321805 A JP H06321805A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 トロンボモジュリン、およびアミノ酸または
その塩類および糖類よりなる群から選ばれた一種または
二種以上を含有してなるトロンボモジュリン組成物、お
よび該組成物の凍結乾燥工程でのトロンボモジュリンの
変性防止方法。 【効果】 トロンボモジュリンは抗血液凝固剤あるいは
血栓溶解剤として期待されるが、トロンボモジュリン溶
液を凍結乾燥すると一部が変性する。トロンボモジュリ
ン１ｍｇあたり上記添加物０．０１〜１ｍｍｏｌを添加
することにより凍結乾燥工程でのトロンボモジュリンの
変性が防止される。
その塩類および糖類よりなる群から選ばれた一種または
二種以上を含有してなるトロンボモジュリン組成物、お
よび該組成物の凍結乾燥工程でのトロンボモジュリンの
変性防止方法。 【効果】 トロンボモジュリンは抗血液凝固剤あるいは
血栓溶解剤として期待されるが、トロンボモジュリン溶
液を凍結乾燥すると一部が変性する。トロンボモジュリ
ン１ｍｇあたり上記添加物０．０１〜１ｍｍｏｌを添加
することにより凍結乾燥工程でのトロンボモジュリンの
変性が防止される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、トロンボモジュリン、
およびアミノ酸またはその塩類および糖類よりなる群か
ら選ばれた一種または二種以上を含有してなるトロンボ
モジュリン組成物および該組成物の凍結乾燥工程でのト
ロンボモジュリンの変性防止方法に関する。
およびアミノ酸またはその塩類および糖類よりなる群か
ら選ばれた一種または二種以上を含有してなるトロンボ
モジュリン組成物および該組成物の凍結乾燥工程でのト
ロンボモジュリンの変性防止方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在、血栓溶解剤として用いられている
ものには、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼや組織プ
ラスミノーゲンアクチベーターがある。また、抗血液凝
固剤としてはヘパリンやワーファリンが用いられてい
る。さらに、血小板凝集抑制剤としてはアスピリン、ス
ルフィンピラゾン、ジピリダモール等が使われている。
ものには、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼや組織プ
ラスミノーゲンアクチベーターがある。また、抗血液凝
固剤としてはヘパリンやワーファリンが用いられてい
る。さらに、血小板凝集抑制剤としてはアスピリン、ス
ルフィンピラゾン、ジピリダモール等が使われている。
【０００３】これらの血栓溶解剤、抗血液凝固剤および
血小板凝集抑制剤は、それぞれ別個に、あるいは併用し
て、たとえば、心筋梗塞、血栓症、塞栓症、末梢血管閉
塞症、閉塞性動脈硬化症、血管内血液凝固症候群（ＤＩ
Ｃ）、狭心症、一過性脳虚血発作、妊娠中毒症等の疾患
の治療および予防に用いられている。しかしながら、こ
れらの血栓溶解剤、抗血液凝固剤および血小板凝集抑制
剤は非常に複雑な機構から成り立つ血液の凝固線溶系の
ごく一部に作用するにすぎない。そこで血液の凝固線溶
系に広く作用し、優れた血液凝固抑制作用を示す薬剤が
求められていた。
血小板凝集抑制剤は、それぞれ別個に、あるいは併用し
て、たとえば、心筋梗塞、血栓症、塞栓症、末梢血管閉
塞症、閉塞性動脈硬化症、血管内血液凝固症候群（ＤＩ
Ｃ）、狭心症、一過性脳虚血発作、妊娠中毒症等の疾患
の治療および予防に用いられている。しかしながら、こ
れらの血栓溶解剤、抗血液凝固剤および血小板凝集抑制
剤は非常に複雑な機構から成り立つ血液の凝固線溶系の
ごく一部に作用するにすぎない。そこで血液の凝固線溶
系に広く作用し、優れた血液凝固抑制作用を示す薬剤が
求められていた。
【０００４】ところで、トロンボモジュリン（以下ＴＭ
とする）はトロンビンによるプロテインＣ活性化を促進
する作用を有する。プロテインＣは血液凝固線溶系にお
いて重要な役割を演じているビタミンＫ依存性の蛋白質
であり、トロンビンの作用により活性化される。活性型
プロテインＣは、生体内で血液凝固系因子の活性型第Ｖ
因子、および活性型第ＶＩＩＩ因子を失活させ、また血
栓溶解作用を有するプラスミノーゲンアクチベーターの
産生に関与していることが知られている〔鈴木宏治、医
学のあゆみ、第１２５巻、９０１頁（１９８３年）〕。
とする）はトロンビンによるプロテインＣ活性化を促進
する作用を有する。プロテインＣは血液凝固線溶系にお
いて重要な役割を演じているビタミンＫ依存性の蛋白質
であり、トロンビンの作用により活性化される。活性型
プロテインＣは、生体内で血液凝固系因子の活性型第Ｖ
因子、および活性型第ＶＩＩＩ因子を失活させ、また血
栓溶解作用を有するプラスミノーゲンアクチベーターの
産生に関与していることが知られている〔鈴木宏治、医
学のあゆみ、第１２５巻、９０１頁（１９８３年）〕。
【０００５】ＴＭは、このトロンビンによるプロテイン
Ｃの活性化を促進して抗血液凝固作用と血栓溶解作用を
示す活性型プロテインＣを大量に産生せしめるものであ
る。従ってＴＭは生体における抗血液凝固および血栓溶
解に大きく寄与するものである。前記のように、ＴＭは
抗血液凝固作用と血小板凝集抑制作用および血栓溶解作
用を有するのでたとえば、心筋梗塞、血栓症、塞栓症、
末梢血管閉塞症、閉塞性動脈硬化症、血管内血液凝固症
候群（ＤＩＣ）、狭心症、一過性脳虚血発作、妊娠中毒
症の疾患の治療および予防に用いられることが期待され
る。
Ｃの活性化を促進して抗血液凝固作用と血栓溶解作用を
示す活性型プロテインＣを大量に産生せしめるものであ
る。従ってＴＭは生体における抗血液凝固および血栓溶
解に大きく寄与するものである。前記のように、ＴＭは
抗血液凝固作用と血小板凝集抑制作用および血栓溶解作
用を有するのでたとえば、心筋梗塞、血栓症、塞栓症、
末梢血管閉塞症、閉塞性動脈硬化症、血管内血液凝固症
候群（ＤＩＣ）、狭心症、一過性脳虚血発作、妊娠中毒
症の疾患の治療および予防に用いられることが期待され
る。
【０００６】ＴＭは細胞からの産生量が少ないので、工
業的規模での生産は行われていなかった。しかし、遺伝
子組み換え体の利用（山本ら、特開昭６４−６２１９号
公報）でＴＭを容易に得ることが可能となり、その医薬
品としての開発が行われるようになった。ＴＭを抗血液
凝固剤あるいは血栓溶解剤として広く安定的に供給する
ためには凍結乾燥を行って製剤化することは必須の操作
である。ところが、本発明者らはＴＭ含有溶液を凍結乾
燥すると、微量ではあるが一部が変性によって高分子化
し、ＴＭ分子がいくつか会合した多量体が生成すること
を明らかにした。蛋白質の凍結乾燥では水分が一部水和
層まで脱水され、部分的に環境が極端に非水化されるこ
とによって、蛋白質の構造保持機構が破壊され、変性が
起こるものと考えられる。ＴＭは医薬品として開発され
ているものであるため、変性物を含んでいる場合には、
その抗原性を含めた安全性が問題となる。このような実
状では、その抗血液凝固作用や血栓溶解作用にもかかわ
らず、治療薬として安全なＴＭ組成物を提供することは
不可能である。
業的規模での生産は行われていなかった。しかし、遺伝
子組み換え体の利用（山本ら、特開昭６４−６２１９号
公報）でＴＭを容易に得ることが可能となり、その医薬
品としての開発が行われるようになった。ＴＭを抗血液
凝固剤あるいは血栓溶解剤として広く安定的に供給する
ためには凍結乾燥を行って製剤化することは必須の操作
である。ところが、本発明者らはＴＭ含有溶液を凍結乾
燥すると、微量ではあるが一部が変性によって高分子化
し、ＴＭ分子がいくつか会合した多量体が生成すること
を明らかにした。蛋白質の凍結乾燥では水分が一部水和
層まで脱水され、部分的に環境が極端に非水化されるこ
とによって、蛋白質の構造保持機構が破壊され、変性が
起こるものと考えられる。ＴＭは医薬品として開発され
ているものであるため、変性物を含んでいる場合には、
その抗原性を含めた安全性が問題となる。このような実
状では、その抗血液凝固作用や血栓溶解作用にもかかわ
らず、治療薬として安全なＴＭ組成物を提供することは
不可能である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】前記のように、変性物
を含むＴＭ組成物は人体に投与することは好ましくな
く、治療薬として用いる場合は変性物を含まないＴＭ組
成物が望ましい。このため、ＴＭの凍結乾燥工程での変
性による高分子化を防止し、安全で安定なＴＭ組成物お
よび該組成物を得る方法が要求される。
を含むＴＭ組成物は人体に投与することは好ましくな
く、治療薬として用いる場合は変性物を含まないＴＭ組
成物が望ましい。このため、ＴＭの凍結乾燥工程での変
性による高分子化を防止し、安全で安定なＴＭ組成物お
よび該組成物を得る方法が要求される。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記の問題
点を解決するために鋭意研究を行った結果、アミノ酸ま
たはその塩類、あるいは糖類より選択される一種または
二種以上を添加することで、凍結乾燥工程でのＴＭの変
性を防止しうることを見い出し、良好なＴＭ凍結乾燥組
成物が得られ、本発明を完成した。
点を解決するために鋭意研究を行った結果、アミノ酸ま
たはその塩類、あるいは糖類より選択される一種または
二種以上を添加することで、凍結乾燥工程でのＴＭの変
性を防止しうることを見い出し、良好なＴＭ凍結乾燥組
成物が得られ、本発明を完成した。
【０００９】本発明は、上記の知見に基づいて完成され
たもので、トロンボモジュリン、およびアミノ酸または
その塩類および糖類よりなる群から選ばれた一種または
二種以上を含有してなるトロンボモジュリン組成物、お
よびトロンボモジュリンに、アミノ酸またはその塩類お
よび糖類よりなる群から選ばれた一種または二種以上を
添加することを特徴とする凍結乾燥工程でのトロンボモ
ジュリンの変性防止方法である。
たもので、トロンボモジュリン、およびアミノ酸または
その塩類および糖類よりなる群から選ばれた一種または
二種以上を含有してなるトロンボモジュリン組成物、お
よびトロンボモジュリンに、アミノ酸またはその塩類お
よび糖類よりなる群から選ばれた一種または二種以上を
添加することを特徴とする凍結乾燥工程でのトロンボモ
ジュリンの変性防止方法である。
【００１０】まず本発明に用いられるＴＭ原料は公知の
方法で生産される。そのようなものとして、たとえば、
前記山本らの方法が挙げられる。すなわち、遺伝子操作
法によりＴＭ産生能を有する哺乳動物細胞または微生物
の培養物から抽出精製する方法である。しかし、本発明
に用いられるＴＭ原料の生産方法はこれに限られるもの
ではなく、トロンビンによるプロテインＣ活性化を促進
する作用を有する適宜糖鎖を有してもよいポリペプチド
であればよい。すなわち、ＴＭを産生するような組織、
またはこれら組織由来の組織培養液から抽出精製するよ
うな原料生産法も採用できる。好ましくは、例えばヒト
由来のＴＭ遺伝子を組み込んだチャイニーズハムスター
卵巣細胞を培養し、培養液から高純度に精製されたもの
で、細胞質ドメインを含まない可溶型ＴＭが挙げられ
る。一般には抽出精製工程を経ることにより、適宜等張
化剤（塩化ナトリウムなど）、緩衝化剤（リン酸ナトリ
ウムなど）といった塩類を含むＴＭ含有溶液として得ら
れる。
方法で生産される。そのようなものとして、たとえば、
前記山本らの方法が挙げられる。すなわち、遺伝子操作
法によりＴＭ産生能を有する哺乳動物細胞または微生物
の培養物から抽出精製する方法である。しかし、本発明
に用いられるＴＭ原料の生産方法はこれに限られるもの
ではなく、トロンビンによるプロテインＣ活性化を促進
する作用を有する適宜糖鎖を有してもよいポリペプチド
であればよい。すなわち、ＴＭを産生するような組織、
またはこれら組織由来の組織培養液から抽出精製するよ
うな原料生産法も採用できる。好ましくは、例えばヒト
由来のＴＭ遺伝子を組み込んだチャイニーズハムスター
卵巣細胞を培養し、培養液から高純度に精製されたもの
で、細胞質ドメインを含まない可溶型ＴＭが挙げられ
る。一般には抽出精製工程を経ることにより、適宜等張
化剤（塩化ナトリウムなど）、緩衝化剤（リン酸ナトリ
ウムなど）といった塩類を含むＴＭ含有溶液として得ら
れる。
【００１１】また本発明における凍結乾燥工程でのトロ
ンボモジュリンの変性を防止する添加物としては、アミ
ノ酸またはその塩類および糖類よりなる群から選ばれた
一種または二種以上が用いられる。このアミノ酸または
その塩類としては、例えばアルギニン、グルタミン酸、
プロリン、セリン、グリシン、ヒスチジン、アスパラギ
ン、リジン、フェニルアラニンおよびバリンまたはその
塩類よりなる群から選ばれたの一種または二種以上が挙
げられ、好ましくはアルギニンまたはその酸付加塩、グ
ルタミン酸またはその塩基付加塩、ヒスチジンまたはそ
の酸付加塩、リジンまたはその酸付加塩などのアミノ酸
またはその塩類や遊離型としてのプロリン、セリン、グ
リシン、アスパラギン、フェニルアラニン、バリンなど
が挙げられる。
ンボモジュリンの変性を防止する添加物としては、アミ
ノ酸またはその塩類および糖類よりなる群から選ばれた
一種または二種以上が用いられる。このアミノ酸または
その塩類としては、例えばアルギニン、グルタミン酸、
プロリン、セリン、グリシン、ヒスチジン、アスパラギ
ン、リジン、フェニルアラニンおよびバリンまたはその
塩類よりなる群から選ばれたの一種または二種以上が挙
げられ、好ましくはアルギニンまたはその酸付加塩、グ
ルタミン酸またはその塩基付加塩、ヒスチジンまたはそ
の酸付加塩、リジンまたはその酸付加塩などのアミノ酸
またはその塩類や遊離型としてのプロリン、セリン、グ
リシン、アスパラギン、フェニルアラニン、バリンなど
が挙げられる。
【００１２】また、糖類としては、例えば単糖類または
二糖類が好適であり、特に好ましくはマンニトール、ト
レハロース、ラクトースまたはスクロースである。上記
の添加物において最も好ましくは、アルギニンまたはそ
の酸付加塩、グルタミン酸またはその塩基付加塩、プロ
リン、セリンである。上記添加物を使用すれば、本発明
は第３物質である等張化剤、緩衝化剤などの塩類の影響
を受けるものではないが、これら塩類、特に塩化ナトリ
ウムの濃度が高いことは本発明を用いて凍結乾燥を行う
際、ケーキの形成に害を及ぼす。またケーキ形成補助剤
あるいはＴＭの容器への吸着を防止する目的で、適宜ア
ルブミン、ゼラチン等を添加してもよい。
二糖類が好適であり、特に好ましくはマンニトール、ト
レハロース、ラクトースまたはスクロースである。上記
の添加物において最も好ましくは、アルギニンまたはそ
の酸付加塩、グルタミン酸またはその塩基付加塩、プロ
リン、セリンである。上記添加物を使用すれば、本発明
は第３物質である等張化剤、緩衝化剤などの塩類の影響
を受けるものではないが、これら塩類、特に塩化ナトリ
ウムの濃度が高いことは本発明を用いて凍結乾燥を行う
際、ケーキの形成に害を及ぼす。またケーキ形成補助剤
あるいはＴＭの容器への吸着を防止する目的で、適宜ア
ルブミン、ゼラチン等を添加してもよい。
【００１３】アルギニン酸付加塩の場合、付加しうる酸
としては製剤学的に許容されるものであれば特に制限は
なく、たとえば、塩酸、クエン酸、硫酸など、ならびに
それらと機能上同等の物質を挙げることができる。同様
に、ヒスチジン酸付加塩の場合、付加しうる酸としては
製剤学的に許容されるものであれば特に制限はなく、た
とえば、塩酸、クエン酸、硫酸など、ならびにそれらと
機能上同等の物質を挙げることができる。
としては製剤学的に許容されるものであれば特に制限は
なく、たとえば、塩酸、クエン酸、硫酸など、ならびに
それらと機能上同等の物質を挙げることができる。同様
に、ヒスチジン酸付加塩の場合、付加しうる酸としては
製剤学的に許容されるものであれば特に制限はなく、た
とえば、塩酸、クエン酸、硫酸など、ならびにそれらと
機能上同等の物質を挙げることができる。
【００１４】同様に、グルタミン酸塩基付加塩の場合
は、付加しうる塩基としては製剤学的に許容されるもの
であれば特に制限はなく、たとえば、ナトリウム、カリ
ウムなど、ならびにそれらと機能上同等の物質を挙げる
ことができる。同様に、リジン酸付加塩の場合、付加し
うる酸としては製剤学的に許容されるものであれば特に
制限はなく、たとえば、塩酸、クエン酸、硫酸など、な
らびにそれらと機能上同等の物質を挙げることができ
る。
は、付加しうる塩基としては製剤学的に許容されるもの
であれば特に制限はなく、たとえば、ナトリウム、カリ
ウムなど、ならびにそれらと機能上同等の物質を挙げる
ことができる。同様に、リジン酸付加塩の場合、付加し
うる酸としては製剤学的に許容されるものであれば特に
制限はなく、たとえば、塩酸、クエン酸、硫酸など、な
らびにそれらと機能上同等の物質を挙げることができ
る。
【００１５】本発明で用いる添加物の添加量は、ＴＭ１
ｍｇあたり０．０１〜１ｍｍｏｌである。添加量が０．
０１ｍｍｏｌ未満では変性防止効果は不十分であり、ま
た、１ｍｍｏｌを越えて添加しても、変性防止効果を増
大させるものではなく、経済的に不利である。添加方法
は特に限定されないが、たとえば、添加物を直接ＴＭ含
有溶液に添加する方法、またはあらかじめ添加物を水、
注射用蒸留水あるいは適当な緩衝液に溶解して添加する
方法などが挙げられる。添加時期は凍結乾燥前であれば
分離精製過程であっても、製剤化工程であってもよい。
ｍｇあたり０．０１〜１ｍｍｏｌである。添加量が０．
０１ｍｍｏｌ未満では変性防止効果は不十分であり、ま
た、１ｍｍｏｌを越えて添加しても、変性防止効果を増
大させるものではなく、経済的に不利である。添加方法
は特に限定されないが、たとえば、添加物を直接ＴＭ含
有溶液に添加する方法、またはあらかじめ添加物を水、
注射用蒸留水あるいは適当な緩衝液に溶解して添加する
方法などが挙げられる。添加時期は凍結乾燥前であれば
分離精製過程であっても、製剤化工程であってもよい。
【００１６】また、例えば製剤化工程においては、アン
プルまたはバイアルに、水、注射用蒸留水あるいは適当
な緩衝液１ｍｌあたり０．０５〜１５ｍｇ、好適には
０．１〜５ｍｇのＴＭおよび上記添加物を含有する溶液
を、例えば０．５〜１０ｍｌ充填し、次いで常法により
凍結乾燥して注射用製剤として調整できる。このような
注射用製剤としては、例えば１日１〜３回投与として
０．０１〜１００ｍｇ含有した凍結乾燥製剤として得れ
ばよい。
プルまたはバイアルに、水、注射用蒸留水あるいは適当
な緩衝液１ｍｌあたり０．０５〜１５ｍｇ、好適には
０．１〜５ｍｇのＴＭおよび上記添加物を含有する溶液
を、例えば０．５〜１０ｍｌ充填し、次いで常法により
凍結乾燥して注射用製剤として調整できる。このような
注射用製剤としては、例えば１日１〜３回投与として
０．０１〜１００ｍｇ含有した凍結乾燥製剤として得れ
ばよい。
【００１７】
【実施例】以下、実施例及び比較例により本発明を具体
的に説明するが、本発明は何らこれらによって限定され
るものではない。
的に説明するが、本発明は何らこれらによって限定され
るものではない。
【００１８】
【実施例１】注射用蒸留水２ｍｌあたり１ｍｇのＴＭ
（チャイニーズハムスター卵巣細胞で培養して得られた
ヒト由来の光散乱法にて分子量約６２０００の糖鎖型の
可溶型ＴＭである）を含む溶液を調製した。このＴＭ溶
液にグルタミン酸ナトリウム０．０５ｍｍｏｌを添加し
た。さらに、該溶液を２ｍｌずつガラスバイアル瓶に分
注し、凍結乾燥を行った。凍結乾燥は−４０℃で１８時
間予備凍結し、−４０〜＋２０℃、真空度０．０５〜
０．０１ｍｍＨｇで４０時間一次乾燥し、ついで２０
℃、真空度０．０５〜０．０１ｍｍＨｇで６時間二次乾
燥した。
（チャイニーズハムスター卵巣細胞で培養して得られた
ヒト由来の光散乱法にて分子量約６２０００の糖鎖型の
可溶型ＴＭである）を含む溶液を調製した。このＴＭ溶
液にグルタミン酸ナトリウム０．０５ｍｍｏｌを添加し
た。さらに、該溶液を２ｍｌずつガラスバイアル瓶に分
注し、凍結乾燥を行った。凍結乾燥は−４０℃で１８時
間予備凍結し、−４０〜＋２０℃、真空度０．０５〜
０．０１ｍｍＨｇで４０時間一次乾燥し、ついで２０
℃、真空度０．０５〜０．０１ｍｍＨｇで６時間二次乾
燥した。
【００１９】次いでこの凍結乾燥品を再溶解後、サイズ
排除クロマトグラフィー分析を行い高分子化したＴＭの
割合を求めた。分析には、内径７．５ｍｍ、長さ６０ｃ
ｍのステンレス管に排除限界分子量５０万の親水性シリ
カゲルを充填したカラムを使用し、０．１Ｍ硫酸ナトリ
ウムを含む５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．
０）を溶離液として、波長２１０ｎｍで検出した。結果
は下記表１に示した。
排除クロマトグラフィー分析を行い高分子化したＴＭの
割合を求めた。分析には、内径７．５ｍｍ、長さ６０ｃ
ｍのステンレス管に排除限界分子量５０万の親水性シリ
カゲルを充填したカラムを使用し、０．１Ｍ硫酸ナトリ
ウムを含む５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．
０）を溶離液として、波長２１０ｎｍで検出した。結果
は下記表１に示した。
【００２０】
【実施例２】添加物をプロリンとした以外は実施例１と
同様に行った。結果は表１に示した。
同様に行った。結果は表１に示した。
【００２１】
【実施例３】添加物をセリンとした以外は実施例１と同
様に行った。結果は表１に示した。
様に行った。結果は表１に示した。
【００２２】
【実施例４】添加物をグリシンとした以外は実施例１と
同様に行った。結果は表１に示した。
同様に行った。結果は表１に示した。
【００２３】
【実施例５】添加物をヒスチジン一塩酸塩とした以外は
実施例１と同様に行った。結果は表１に示した。
実施例１と同様に行った。結果は表１に示した。
【００２４】
【実施例６】添加物をアスパラギンとした以外は実施例
１と同様に行った。結果は表１に示した。
１と同様に行った。結果は表１に示した。
【００２５】
【実施例７】添加物をリジン一塩酸塩とした以外は実施
例１と同様に行った。結果は表１に示した。
例１と同様に行った。結果は表１に示した。
【００２６】
【実施例８】添加物をフェニルアラニンとした以外は実
施例１と同様に行った。結果は表１に示した。
施例１と同様に行った。結果は表１に示した。
【００２７】
【実施例９】添加物をバリンとした以外は実施例１と同
様に行った。結果は表１に示した。
様に行った。結果は表１に示した。
【００２８】
【実施例１０〜１５】添加物をアルギニン一塩酸塩と
し、添加量を０．０１、０．０２、０．０５、０．１、
０．２、０．５ｍｍｏｌとした以外は実施例１と同様に
行った。結果は表１、図１に示した。
し、添加量を０．０１、０．０２、０．０５、０．１、
０．２、０．５ｍｍｏｌとした以外は実施例１と同様に
行った。結果は表１、図１に示した。
【００２９】
【実施例１６】添加物をマンニトールとした以外は実施
例１と同様に行った。結果は表１に示した。
例１と同様に行った。結果は表１に示した。
【００３０】
【表１】
【００３１】
【実施例１７】添加物をトレハロースとした以外は実施
例１と同様に行った。
例１と同様に行った。
【００３２】
【実施例１８】添加物をラクトースとした以外は実施例
１と同様に行った。
１と同様に行った。
【００３３】
【実施例１９】添加物をスクロースとした以外は実施例
１と同様に行った。
１と同様に行った。
【００３４】
【実施例２０】添加物として、アルギニン一塩酸塩およ
びスクロースの二種を併用し、その添加量をそれぞれ
０．０５ｍｍｏｌとした以外は実施例１と同様に行っ
た。
びスクロースの二種を併用し、その添加量をそれぞれ
０．０５ｍｍｏｌとした以外は実施例１と同様に行っ
た。
【００３５】
【実施例２１】添加物として、アルギニン一塩酸塩０．
０５ｍｍｏｌおよび精製ゼラチン１０ｍｇとした以外は
実施例１と同様に行った。
０５ｍｍｏｌおよび精製ゼラチン１０ｍｇとした以外は
実施例１と同様に行った。
【００３６】
【比較例１】添加物を加えなかったこと以外は実施例１
と同様に行った。結果は表２に示した。
と同様に行った。結果は表２に示した。
【００３７】
【比較例２〜５】添加物を塩化ナトリウムとし、添加量
を０．０１、０．０２、０．０５、０．１ｍｍｏｌとし
た以外は実施例１と同様に行った。結果は表２に示し
た。
を０．０１、０．０２、０．０５、０．１ｍｍｏｌとし
た以外は実施例１と同様に行った。結果は表２に示し
た。
【００３８】
【表２】
【００３９】
【発明の効果】前記実施例および比較例の結果から明ら
かなように、本発明によれば、ＴＭの凍結乾燥工程での
変性による高分子化を防止し、変性物を含まないＴＭ組
成物を得ることが可能となる。これによって、凝固線溶
系に広く作用し、優れた血液凝固抑制作用を有するＴＭ
を安全な治療薬として供給することが可能となる。
かなように、本発明によれば、ＴＭの凍結乾燥工程での
変性による高分子化を防止し、変性物を含まないＴＭ組
成物を得ることが可能となる。これによって、凝固線溶
系に広く作用し、優れた血液凝固抑制作用を有するＴＭ
を安全な治療薬として供給することが可能となる。
【図１】図１は、アルギニン一塩酸塩の各種添加量に対
するＴＭの変性物割合の関係を示す図である。
するＴＭの変性物割合の関係を示す図である。
Claims (11)
- 【請求項１】 トロンボモジュリン、およびアミノ酸ま
たはその塩類および糖類よりなる群から選ばれた一種ま
たは二種以上を含有してなるトロンボモジュリン組成
物。 - 【請求項２】 アミノ酸またはその塩類が、アルギニ
ン、グルタミン酸、プロリン、セリン、グリシン、ヒス
チジン、アスパラギン、リジン、フェニルアラニンおよ
びバリンまたはその塩類よりなる群から選ばれたの一種
または二種以上である請求項１記載のトロンボモジュリ
ン組成物。 - 【請求項３】 糖類が、単糖類または二糖類である請求
項１記載のトロンボモジュリン組成物。 - 【請求項４】 単糖類または二糖類が、マンニトール、
トレハロース、ラクトースまたはスクロースである請求
項１記載のトロンボモジュリン組成物。 - 【請求項５】 アミノ酸またはその塩類および糖類より
なる群から選ばれた一種または二種以上が、トロンボモ
ジュリン１ｍｇあたり０．０１〜１ｍｍｏｌの添加量で
ある請求項１記載のトロンボモジュリン組成物。 - 【請求項６】 組成物が、凍結乾燥組成物である請求項
１記載のトロンボモジュリン組成物。 - 【請求項７】 トロンボモジュリンに、アミノ酸または
その塩類および糖類よりなる群から選ばれた一種または
二種以上を添加することを特徴とする凍結乾燥工程での
トロンボモジュリンの変性防止方法。 - 【請求項８】 アミノ酸またはその塩類が、アルギニ
ン、グルタミン酸、プロリン、セリン、グリシン、ヒス
チジン、アスパラギン、リジン、フェニルアラニンおよ
びバリンまたはその塩類よりなる群から選ばれたの一種
または二種以上である請求項７記載のトロンボモジュリ
ンの変性防止方法。 - 【請求項９】 糖類が、単糖類または二糖類である請求
項７記載のトロンボモジュリンの変性防止方法。 - 【請求項１０】 単糖類または二糖類が、マンニトー
ル、トレハロース、ラクトースまたはスクロースである
請求項９記載のトロンボモジュリンの変性防止方法。 - 【請求項１１】 アミノ酸またはその塩類および糖類よ
りなる群から選ばれた一種または二種以上が、トロンボ
モジュリン１ｍｇあたり０．０１〜１ｍｍｏｌの添加量
である請求項７記載のトロンボモジュリンの変性防止方
法。
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|---|---|---|---|
| JP6043837A JP3007785B2 (ja) | 1993-03-16 | 1994-03-15 | トロンボモジュリン組成物およびその変性防止方法 |
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Applications Claiming Priority (3)
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| JP5564293 | 1993-03-16 | ||
| JP5-55642 | 1993-03-16 | ||
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|---|---|---|---|---|
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| JP2000514778A (ja) * | 1995-11-09 | 2000-11-07 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 安定なビオチン化生体分子の組成物及び方法 |
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-
1994
- 1994-03-15 JP JP6043837A patent/JP3007785B2/ja not_active Expired - Lifetime
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