JPH0625062B2 - ステロイド白内障予防治療薬 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、ステロイド剤内服療法を受けている患者に発
現する白内障、すなわちステロイド白内障を予防しまた
は治療するための医療に関するものである。

従来の技術 強力なステロイド剤内服療法を長期にわたって受けてい
る慢性関接リウマチ、全身紅斑性狼瘡、乾癬性関節炎、
ネフローゼ、慢性胃炎、紫斑病腎炎などの患者には、水
晶体後極部後嚢直下に限局性白内障が高率に発現する。
この白内障（ステロイド白内障）は、ステロイドの作用
で還元型グルタチオンが水晶体内から減少して細胞膜が
酸化された状態となり、その結果細胞膜が脆弱となるた
めに起きるものと考えられている。従ってステロイド白
内障は、水晶体の構成線維が膨化、混濁する老人性白内
障、糖尿病性白内障などとはその組織学的発生起源を全
く異にしている。

ステロイド白内障は、後嚢と皮質との間に起り、水晶体
縫合を塞ぎ、皮質の中へ広がっていく。混濁は微小、帯
白黄色、結晶性で、小さな空泡を混じ、真珠様の青、
緑、赤の粒子がしばしばその混濁の中に存在している。
この白内障は両眼に発症する。

ステロイド白内障は医原病ではあるが視力障害が比較的
軽微であり、しかもその進行が極めて緩徐であるため、
ステロイド剤のすぐれた薬効と比較した場合、その副作
用についてはそれほどは注目を浴びてはおらず、またそ
の予防治療薬についてもこれと言った研究がなされてい
ないのが現状である。

発明が解決しようとする問題点 しかしながら、ステロイド白内障の発生とその投与され
たステロイドの量および期間との間には強い相関関係が
あり（年齢、性別はほとんど関係がない）、ステロイド
剤を長期に内服しなければならないときは、場合によっ
ては白内障手術を受けなければならない事態に立ち入る
こともある。そこで、ステロイド剤の投与を続行しなが
らステロイド白内障の発生を未然に防ぎ、あるいはその
進行を効果的に抑制し、さらには発生した水晶体混濁を
吸収させることが必要である。

しかるに、老人性白内障や糖尿病性白内障についてはす
でに数種の治療薬が開発され、実効をあげているもの
の、ステロイド白内障に対する有効な予防治療薬は未だ
見出されていない。

本発明者らはかねてよりステロイド白内障の予防治療薬
につき鋭意研究を重ねていたが、従来老人性白内障や糖
尿病性白内障の治療薬として用いられている１−ヒドロ
キシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド（３，２−ａ）フェノ
キサジン−３−カルボン酸（1-hydroxy-5-oxo-5H-pyrid
o(3,2-a)phenoxazine-3-carboxylic acid）またはその
塩がステロイド白内障の予防治療作用を有することを見
出し、本発明を完成するに至った。

問題点を解決するための手段 すなわち本発明は、「１−ヒドロキシ−５−オキソ−５
Ｈ−ピリド（３，２−ａ）フェノキサジン−３−カルボ
ン酸またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とし
て含有してなるステロイド白内障予防治療薬。」をその
要旨とするものである。

本発明の予防治療薬の有効成分である１−ヒドロキシ−
５−オキソ−５Ｈ−ピリド（３，２−ａ）フェノキサジ
ン−３−カルボン酸は、たとえば、４，５，６，８−テ
トラヒドロキシキノリン−２−カルボン酸の水溶液に濃
硫酸を加え、飽和フェリシアン化カリウムまたは重クロ
ム酸ナトリウムを滴下することにより４、６−ジヒドロ
キシキノリンキノン−２−カルボン酸を得、ついでこれ
とオルトアミノフェノールとを酢酸に溶解し、減圧濃縮
を行うことにより取得される。出発物質である４，５，
６，８−テトラヒドロキシキノリン−２−カルボン酸
は、たとえば、５、６、８−トリメトキシ−４−ヒドロ
キシキナルジン酸エチルとヨウ化水素酸とを反応させる
ことにより得られる。（特許第２５４８２３号公報参
照）。

１−ヒドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド（３，２−
ａ）フェノキサジン−３−カルボン酸は、遊離のもので
あっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。塩
としては、アルカリ金属塩、アンモニウム塩、アミン塩
などが例示される。

本発明の予防治療薬は、経口的または非経口的に投与さ
れるが、特に点眼薬として投与するのが最も効果的であ
る。点眼薬の調製に際しては、pH調製のための緩衝剤
（リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石
酸緩衝剤、酢酸緩衝剤等）、等張化剤（塩化ナトリウム
など）、防腐殺菌剤・保存剤、安定剤などを含有させこ
とができる。

投与量および投与回数は、点眼薬の場合で、たとえば１
回につき１〜２滴を１日５回（起床時、就寝時、毎食
後）程度点眼するのが適当である。

本発明の有効成分の急性毒性は次の第１表の通りであ
り、安全性が高いものである。

本発明の予防治療薬は、ステロイド内服療法を受けてい
る慢性関接リウマチ、全身紅斑性狼瘡、乾癬性関節炎、
ネフローゼ、慢性腎炎、紫斑病腎炎などの患者のステロ
イド白内障の発生を未然に防ぎ、あるいはその進行を効
果的に抑制し、さらには発生した水晶体混濁を吸収する
目的に有用である。

よって、ステロイド療法が施されている患者において
は、予防的に本医薬を投与し、また絶えずその水晶体の
状況に注意して水晶体にわずかの混濁でも認められたと
きは直ちに本医薬の投与を開始するなど、ステロイド療
法と平行して本予防治療剤の投与を行うのが好ましい。

作 用 ステロイドによる水晶体の形態学的異常の発生起源とし
ては、ステロイド剤によって水晶体前面でのその上皮細
胞の増植能の低下が起り、続いてこの細胞の水晶体線維
への分化が障害され、この細胞が上皮細胞の形態のまま
で赤道部から後極部へと後嚢下を押しやられてここに集
積し、変性して、特徴のある混濁を形成するに至るであ
ろうと推測される。つまり、ステロイド白内障は、水晶
体の構成線維が膨化、混濁する老人性白内障、糖尿病性
白内障などとはその組織学的発生起源を全く異にしてい
るのである。

このようにステロイドの作用で水晶体中の還元型グルタ
チオンが減少し、細胞膜が酸化された状態となって脆弱
となるが、本発明においては酸化還元系に寄与する化合
物である１−ヒドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド
（３，２−ａ）フェノキサジン−３−カルボン酸の作用
により、水晶体を構成する膜の酸化状態が改善され、そ
の結果、ステロイド白内障の進行を効果的に抑制し、さ
らには水晶体の混濁を吸収するものと考えられる。

実施例 次に実施例をあげて本発明をさらに説明する。

処方例 処方例１ １−ヒドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド（３，２− ａ）フェノキサジン−３−カルボン酸 5.0 mg 塩化カリウム 200 mg ホウ酸 1200 mg ホウ砂 4.4 mg ｐ−オキシ安息香酸プロピル 20 mg を滅菌精製水に溶解して全量を 100mlになるようにした
後、無菌条件下に無菌ろ過して点眼薬とした。

処方例２ １−ヒドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド（３，２− ａ）フェノキサジン−３− カルボン酸ナトリウム塩 5.36 mg グリセリン 2600 mg クロロブタノール 200 mg ｐ−オキシ安息香酸メチル 26 mg を滅菌精製水に溶解し、全量を100mlになるようにした
後、無菌条件下に無菌ろ過して点眼薬とした。

実験例 ステロイド白内障における本治療剤の効果をinvitroで
調べた。

実験方法 ラット水晶体を 850μg/mlのステロイドを含む基本培養
液中で37℃、48時間培養し、ステロイドによる水晶体の
変化に対する１−ヒドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリ
ド（３，２−ａ）フェノキサジン−３−カルボン酸（被
験化合物）の効果を検討した。

ステロイドは水溶性のコハク酸メチルプレドニゾロンナ
トリウムを使用し、被験化合物は10^-6Ｍになるように基
本培養液に加えた。

水晶体の変化の指標として含水率を以下の式により求め
た。

含水率＝［水晶体湿重量（mg） −水晶体乾燥重量（mg）］／水晶体湿重量（mg） 実験結果 結果を第２表に示す。

上表のように、被験化合物10^-6Ｍの添加は、ステロイド
による水晶体含水率の増加を有意に抑制したことがわか
る。

治験例 （対象患者および療法） 紅斑性狼瘡、ネフローゼ、慢性腎炎、紫斑病腎炎などの
全身疾患で、ステロイド剤としてメドロールまたはプレ
ドニン内服療法を１年以上７年未満受けている８〜１５
歳までの患者１３名（男子６名、女子７名）の２６眼に
上記処方剤１の点眼薬を１日に５回（起床時、就寝時、
毎食後）点眼し、２００〜３００日間の治療の痕跡を行
った。２６眼中、眼科初診時にはまだステロイド白内障
を認めなかったのは２名４眼であった。

（観察および記録方法） 毎月１回ミドリンで散瞳、水晶体を細隙灯顕微鏡で観察
して所見をカルテに記載すると同時に、細隙灯顕微鏡用
撮影装置で撮影した。

水晶体の混濁の程度は、次の６段階で判定した。

++++最重症 水晶体全層が混濁しているもの +++ 重量 その混濁が水晶体皮質まで及んでいるもの ++ 中等度 後嚢下後極部に斑状または海星状の微細灰
白色粒子状混濁があり、その中央に結節状混濁の存在す
るもの ＋ 軽症 後嚢下に微細混濁を見るのみで、結節状混
濁を欠くもの、あるいは小結節が認められるもの ± 微濁 混濁がごく軽微のもの ＋ 無症 水晶体の全く透明なもの （治療効果判定基準） 治療効果の判定は、次の５段階とした。

１．著効 混濁（＋）であった水晶体が１ケ月の治療で（−）
となり、以後混濁の再出現のない場合 （++）が（−）となった場合 ２．有効 （＋）が消失までに１ケ月以上を要しても（−）と
なった場合 （+++）が（++）となった場合 （++）が（＋）となった場合 ３．変動 経過観察中、水晶体の混濁の一旦消失していたものが再
び出現したり、また、軽減していた混濁が濃厚となった
り、混濁の濃度が強くなったり、軽くなったり変化する
とき ４．不変 経過中、水晶体の混濁の大きさ、濃淡に全く変化が認め
られなかった場合 ５．悪化 水晶体の混濁が増加した場合 （治療の経過と結果） 治療の経過と結果を第３表に示す。

（第３表参照） （治療成績） 第３表の治療成績をまとめると第４表のようになる。

すなわち、約１／３に著効を認め、有効を含めると４割
強に治療効果が認められることがわかる。

また、ステロイド内服期間と治療効果との関係を第５表
〜第７表に示す。

（第５表〜第７表参照） 第５表〜第７表の左斜め上から右斜め下へ向かう対角線
の桝目に入るものは治療開始前後で変化がなかったも
の、この対角線より左下の桝目に入るものは治療によっ
て混濁が軽減したもの、この対角線より右上の桝目に入
るものは治療によって混濁が進行したものとなる。

すなわち、混濁が軽減した眼数は、点眼開始後110〜130
日では１０眼、 200〜250 日では１１眼、250〜300 日
では１２眼である。また、混濁吸収の特に顕著なのは、
ステロイド内服期間が１〜２年と短かい場合であること
がわかる。

また治療開始前後で変化がないものも、ステロイド剤の
内服を続行しながらの投与であることを考慮すると、ス
テロイド白内障の進行は十分に抑えられていることがわ
かる。

発明の効果 本発明の予防治療薬は、ステロイド白内障の発生を防止
し、その進行を効果的に抑制し、さらには水晶体の混濁
を吸収することができるので、ステロイド白内障の予防
治療薬として有用である。

また、本発明の予防治療薬は、すでに老人性白内障、糖
尿病性白内障治療薬として永年にわたる実積をもってい
る１−ヒドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリド（３，２
−ａ）フェノキサジン−３−カルボン酸またはその塩を
用いるものであるため、安全性が高い点でも有利であ
る。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】１−ヒドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−ピリ
   ド（３，２−ａ）フェノキサジン−３−カルボン酸また
   はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有し
   てなるステロイド白内障予防治療薬。
2. 【請求項２】点眼薬である特許請求の範囲第１項記載の
   白内障予防治療薬。