JPH06234698A - ノナテトラエン酸誘導体 - Google Patents
ノナテトラエン酸誘導体Info
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- JPH06234698A JPH06234698A JP5354100A JP35410093A JPH06234698A JP H06234698 A JPH06234698 A JP H06234698A JP 5354100 A JP5354100 A JP 5354100A JP 35410093 A JP35410093 A JP 35410093A JP H06234698 A JPH06234698 A JP H06234698A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
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- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
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- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
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- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 式
【化１】
の化合物。
【効果】 皮脂分泌を減少させ又はアクネを治癒するの
に有用である。
に有用である。
Description
【０００１】本発明は、式
【０００２】
【化２】
【０００３】を有する化合物である(全−Ｅ)−３,７−
ジメチル−９−[３,５−ジメチル−２−(ノニルオキシ)
−フェニル]−２,４,６,８−ノナテトラエン酸、並びに
その薬学的に許容可能な塩類およびその薬学的に許容可
能な加水分解可能なエステル類に関する。
ジメチル−９−[３,５−ジメチル−２−(ノニルオキシ)
−フェニル]−２,４,６,８−ノナテトラエン酸、並びに
その薬学的に許容可能な塩類およびその薬学的に許容可
能な加水分解可能なエステル類に関する。
【０００４】本発明はまた、皮脂分泌(sebum secretio
n)を減少させるかまた例えばアクネ(acne)の如き皮脂−
関連疾患を予防または処置するための薬学的組成物の製
造における式Ｉの化合物、それの薬学的に許容可能な塩
類およびそれの薬学的に許容可能な加水分解可能なエス
テル類の使用にも関する。皮脂生成および／または分泌
の抑制が例えばアクネの如き疾病の処置および／または
予防の有効手段であることが知られている。皮脂分泌増
加により引き起こされる疾患には、皮膚病学的症状、例
えばふけ、油性皮膚、油性毛髪、白髪、にきびなどの脂
漏症も包含される。
n)を減少させるかまた例えばアクネ(acne)の如き皮脂−
関連疾患を予防または処置するための薬学的組成物の製
造における式Ｉの化合物、それの薬学的に許容可能な塩
類およびそれの薬学的に許容可能な加水分解可能なエス
テル類の使用にも関する。皮脂生成および／または分泌
の抑制が例えばアクネの如き疾病の処置および／または
予防の有効手段であることが知られている。皮脂分泌増
加により引き起こされる疾患には、皮膚病学的症状、例
えばふけ、油性皮膚、油性毛髪、白髪、にきびなどの脂
漏症も包含される。
【０００５】本発明に従えば、式Ｉの化合物、その薬学
的に許容可能な塩類およびその薬学的に許容可能な加水
分解可能なエステル類の局所的および経口的投与が全て
の形状のアクネ、例えば炎症性および非−炎症性のもの
の処置において有効である。薬学的に許容可能な塩類に
は、式Ｉの化合物に関して当該技術で化学的に認められ
ておりそして薬学的に許容可能な調合物状で人間患者に
適用できるいずれの塩でも包含される。式Ｉの化合物の
そのような一般的な薬学的に許容可能な塩を使用するこ
とができる。使用できる一般的な塩類の中には、例えば
ナトリウムまたはカリウムの如きアルカリ金属の塩類、
例えばカルシウムまたはマグネシウムの如きアルカリ土
類金属の塩類、およびアンモニウムまたはアルキルアン
モニウム塩類を含む基本的な塩類がある。
的に許容可能な塩類およびその薬学的に許容可能な加水
分解可能なエステル類の局所的および経口的投与が全て
の形状のアクネ、例えば炎症性および非−炎症性のもの
の処置において有効である。薬学的に許容可能な塩類に
は、式Ｉの化合物に関して当該技術で化学的に認められ
ておりそして薬学的に許容可能な調合物状で人間患者に
適用できるいずれの塩でも包含される。式Ｉの化合物の
そのような一般的な薬学的に許容可能な塩を使用するこ
とができる。使用できる一般的な塩類の中には、例えば
ナトリウムまたはカリウムの如きアルカリ金属の塩類、
例えばカルシウムまたはマグネシウムの如きアルカリ土
類金属の塩類、およびアンモニウムまたはアルキルアン
モニウム塩類を含む基本的な塩類がある。
【０００６】本発明に従えば、式Ｉの化合物をその薬学
的に許容可能な加水分解可能なエステル類の形状で投与
することができる。本発明に従う加水分解可能なエステ
ルは、生理学的条件下で加水分解して式Ｉの化合物を生
成するものである。式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な
加水分解可能なエステルは本発明に従う組成物および方
法中で使用することができる。そのようなエステル類の
中には、芳香族エステル類、例えばベンジル（ＯＢｚ
ｌ）または低級アルキル、ハロ、ニトロ、チオで置換さ
れたベンジル、或いは置換されたチオ、すなわち低級ア
ルキル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、および９−フルオレニルメチル、
がある。
的に許容可能な加水分解可能なエステル類の形状で投与
することができる。本発明に従う加水分解可能なエステ
ルは、生理学的条件下で加水分解して式Ｉの化合物を生
成するものである。式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な
加水分解可能なエステルは本発明に従う組成物および方
法中で使用することができる。そのようなエステル類の
中には、芳香族エステル類、例えばベンジル（ＯＢｚ
ｌ）または低級アルキル、ハロ、ニトロ、チオで置換さ
れたベンジル、或いは置換されたチオ、すなわち低級ア
ルキル、ｔ−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル、および９−フルオレニルメチル、
がある。
【０００７】式Ｉの化合物並びにその薬学的に許容可能
な塩類および加水分解可能なエステル類は当該技術で既
知の一般的手段により製造することができる。特に、式
Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩類は、式II
な塩類および加水分解可能なエステル類は当該技術で既
知の一般的手段により製造することができる。特に、式
Ｉの化合物およびその薬学的に許容可能な塩類は、式II
【０００８】
【化３】
【０００９】［式中、ＰｈはフェニルでありそしてＸ-
はアニオンである］の化合物をウィティヒ(Wittig)反応
の条件下で式III
はアニオンである］の化合物をウィティヒ(Wittig)反応
の条件下で式III
【００１０】
【化４】
【００１１】の化合物と反応させ、そして所望により、
アルキルエステル基を加水分解して式Ｉのカルボン酸を
得ることからなる方法により製造することができる。
アルキルエステル基を加水分解して式Ｉのカルボン酸を
得ることからなる方法により製造することができる。
【００１２】式Ｉの化合物の薬学的に許容可能な加水分
解可能なエステル類は、一般的手段により式Ｉの化合物
から例えば式Ｉの化合物とアルコールとの反応により製
造することができる。
解可能なエステル類は、一般的手段により式Ｉの化合物
から例えば式Ｉの化合物とアルコールとの反応により製
造することができる。
【００１３】式Ｉの化合物、それらのエステル類および
塩類の製造を以下でさらに詳細に記載する。
塩類の製造を以下でさらに詳細に記載する。
【００１４】
【実施例】実施例１ 段階１：２−ヒドロキシメチル−４,６−ジメチルフェ
ノール（１）の製造 ２４.４ｇの２,４−ジメチルフェノール、２.４４ｇの
粉末状Ｎａ2ＣＯ3、７.８ｇのパラホルムアルデヒドお
よび７.８ｍｌのイソプロパノールの混合物を９０−１
００℃（浴温）において５時間撹拌した。室温に冷却し
た後に、混合物を２００ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨの中に注
ぎ、そして４×５０ｍｌ＝２００ｍｌのジクロロメタン
（フィッシャー）で洗浄した。一緒にしたジクロロメタ
ン洗浄液を２０ｍｌの水で逆−抽出した。一緒にした水
層を２０ｍｌの濃ＨＣｌ（フィッシャー）で酸性化し、
そして１００ｍｌ＋２５ｍｌ＝１２５ｍｌのジクロロメ
タンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を５
０ｍｌの食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そし
て５０℃において高真空下で濃縮乾固して、２２.０ｇ
（７２.４％）の粗製の（１）を褐色油として与えた。
ノール（１）の製造 ２４.４ｇの２,４−ジメチルフェノール、２.４４ｇの
粉末状Ｎａ2ＣＯ3、７.８ｇのパラホルムアルデヒドお
よび７.８ｍｌのイソプロパノールの混合物を９０−１
００℃（浴温）において５時間撹拌した。室温に冷却し
た後に、混合物を２００ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨの中に注
ぎ、そして４×５０ｍｌ＝２００ｍｌのジクロロメタン
（フィッシャー）で洗浄した。一緒にしたジクロロメタ
ン洗浄液を２０ｍｌの水で逆−抽出した。一緒にした水
層を２０ｍｌの濃ＨＣｌ（フィッシャー）で酸性化し、
そして１００ｍｌ＋２５ｍｌ＝１２５ｍｌのジクロロメ
タンで抽出した。一緒にしたジクロロメタン抽出物を５
０ｍｌの食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、そし
て５０℃において高真空下で濃縮乾固して、２２.０ｇ
（７２.４％）の粗製の（１）を褐色油として与えた。
【００１５】段階２：２−(ノニルオキシ)−３,５−ジ
メチルベンゼン−メタノール（２）の製造 ２２.０ｇの粗製の（１）、２４.７ｍｌの１−ブロモノ
ナン、５.７９ｍｌの水酸化ナトリウムおよび１００ｍ
ｌのイソプロパノールを一夜還流させた。１００ｍｌの
水および１００ｍｌのヘキサンを次に加え、ヘキサン層
を２０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、そして一緒にし
た水層を５０ｍｌのヘキサンで抽出した。次に、一緒に
したヘキサン溶液を１００ｍｌ＋２×５０ｍｌ＝２００
ｍｌの９５％メタノールで抽出した。一緒にしたメタノ
ール抽出物を濃縮した。残存水を１００ｍｌのトルエン
と共に共沸除去した。残渣を５０℃において高真空下で
乾燥して、２８.１ｇの粗製の（２）を褐色油として与
えた。
メチルベンゼン−メタノール（２）の製造 ２２.０ｇの粗製の（１）、２４.７ｍｌの１−ブロモノ
ナン、５.７９ｍｌの水酸化ナトリウムおよび１００ｍ
ｌのイソプロパノールを一夜還流させた。１００ｍｌの
水および１００ｍｌのヘキサンを次に加え、ヘキサン層
を２０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、そして一緒にし
た水層を５０ｍｌのヘキサンで抽出した。次に、一緒に
したヘキサン溶液を１００ｍｌ＋２×５０ｍｌ＝２００
ｍｌの９５％メタノールで抽出した。一緒にしたメタノ
ール抽出物を濃縮した。残存水を１００ｍｌのトルエン
と共に共沸除去した。残渣を５０℃において高真空下で
乾燥して、２８.１ｇの粗製の（２）を褐色油として与
えた。
【００１６】段階３：１−(クロロメチル)−３,５−ジ
メチル−２−(ノニルオキシ)ベンゼン（３）の製造 ２８.１ｇの（２）、２８ｍｌのイソプロパノールおよ
び４２ｍｌの濃ＨＣｌの混合物を一夜静かに還流させ、
混合物を室温に冷却し、そして１４０ｍｌのヘキサンお
よび１４０ｍｌの水で希釈した。有機層を再び１４０ｍ
ｌの水で洗浄した。次に、有機層を４×５０ｍｌ＝２０
０ｍｌの９０％水性メタノールで洗浄した。ヘキサン溶
液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして室温において高真空
下で濃縮乾固して、２７.６ｇの（３）を黄褐色油とし
て与えた。
メチル−２−(ノニルオキシ)ベンゼン（３）の製造 ２８.１ｇの（２）、２８ｍｌのイソプロパノールおよ
び４２ｍｌの濃ＨＣｌの混合物を一夜静かに還流させ、
混合物を室温に冷却し、そして１４０ｍｌのヘキサンお
よび１４０ｍｌの水で希釈した。有機層を再び１４０ｍ
ｌの水で洗浄した。次に、有機層を４×５０ｍｌ＝２０
０ｍｌの９０％水性メタノールで洗浄した。ヘキサン溶
液をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、そして室温において高真空
下で濃縮乾固して、２７.６ｇの（３）を黄褐色油とし
て与えた。
【００１７】段階４：(全−Ｅ)−３,７−ジメチル−９
−[３,５−ジメチル−２−(ノニルオキシ)フェニル]−
２,４,６,８−ノナテトラエン酸エチルエステル（５）
の製造 ２７.６ｇの（３）、２１.９ｇのトリフェニルホスフィ
ンおよび９３ｍｌのトルエンを一夜還流させた。混合物
を氷−水浴で冷却し、そして次に７４.４ｍｌのｔ−Ｂ
ｕＯＫ（０.８当量）の１.０Ｍ ｔ−ＢｕＯＨ溶液を１
５分間にわたり加え、そして生じた濃赤色懸濁液を室温
において１時間撹拌した。−１０℃に冷却した後に、１
５.５ｇの７−ホルミル−３−メチル−オクタ−２,４,
６−トリエ−１−ン酸エチルエステル（４）（使用前に
高真空下で乾燥されていた）を１５ｍｌのトルエンを用
いて加えた。冷却−浴を除去し、そして混合物を室温に
おいて３時間撹拌した。
−[３,５−ジメチル−２−(ノニルオキシ)フェニル]−
２,４,６,８−ノナテトラエン酸エチルエステル（５）
の製造 ２７.６ｇの（３）、２１.９ｇのトリフェニルホスフィ
ンおよび９３ｍｌのトルエンを一夜還流させた。混合物
を氷−水浴で冷却し、そして次に７４.４ｍｌのｔ−Ｂ
ｕＯＫ（０.８当量）の１.０Ｍ ｔ−ＢｕＯＨ溶液を１
５分間にわたり加え、そして生じた濃赤色懸濁液を室温
において１時間撹拌した。−１０℃に冷却した後に、１
５.５ｇの７−ホルミル−３−メチル−オクタ−２,４,
６−トリエ−１−ン酸エチルエステル（４）（使用前に
高真空下で乾燥されていた）を１５ｍｌのトルエンを用
いて加えた。冷却−浴を除去し、そして混合物を室温に
おいて３時間撹拌した。
【００１８】反応混合物を２×１００ｍｌ＝２００ｍｌ
の水で洗浄した。一緒にした水層を５０ｍｌのトルエン
で逆−抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後に、一緒に
したトルエン溶液を３５℃以下で高真空下で濃縮乾固し
た。残渣を２００ｍｌのヘキサン、２００ｍｌのメタノ
ール、および２０ｍｌの水の混合物中に再溶解させた。
メタノール層を２×１００ｍｌ＝２００ｍｌのヘキサン
で逆−抽出した。一緒にしたヘキサン溶液を３５℃以下
で高真空下で濃縮乾固して、粗製の（５）を赤色油とし
て与えた。これを１００ｍｌのエタノール中に溶解させ
た。氷−水浴で冷却した後に、（５）の種結晶を加え
た。生じた懸濁液を冷蔵庫中に一夜貯蔵した。黄色沈澱
を濾過しそして１００ｍｌの冷たい９５％エタノールで
洗浄した。室温における高真空下での乾燥で、２１.６
４ｇの（５）を黄色固体として与えた。
の水で洗浄した。一緒にした水層を５０ｍｌのトルエン
で逆−抽出した。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥した後に、一緒に
したトルエン溶液を３５℃以下で高真空下で濃縮乾固し
た。残渣を２００ｍｌのヘキサン、２００ｍｌのメタノ
ール、および２０ｍｌの水の混合物中に再溶解させた。
メタノール層を２×１００ｍｌ＝２００ｍｌのヘキサン
で逆−抽出した。一緒にしたヘキサン溶液を３５℃以下
で高真空下で濃縮乾固して、粗製の（５）を赤色油とし
て与えた。これを１００ｍｌのエタノール中に溶解させ
た。氷−水浴で冷却した後に、（５）の種結晶を加え
た。生じた懸濁液を冷蔵庫中に一夜貯蔵した。黄色沈澱
を濾過しそして１００ｍｌの冷たい９５％エタノールで
洗浄した。室温における高真空下での乾燥で、２１.６
４ｇの（５）を黄色固体として与えた。
【００１９】段階５：(全−Ｅ)−３,７−ジメチル−９
−[３,５−ジメチル−２−(ノニルオキシ)フェニル]−
２,４,６,８−ノナテトラエン酸（Ｉ）の製造 ２１.６ｇの（５）、２１６ｍｌのエタノールおよび１
９.１ｍｌ（１９１ミリモル）の１０Ｎ ＮａＯＨを２０
分間にわたり還流させた。加熱器の除去後に、反応フラ
スコを水浴中に浸漬させ、そして混合物を暖かくしたま
ま１９.１ｍｌの酢酸を加えた。室温に冷却した後に、
種結晶を加え、そして混合物を氷−水浴で冷却した。３
０分間撹拌した後に、生じた黄色懸濁液を冷蔵庫中に一
夜貯蔵した。黄色固体を濾過し、そして１００ｍｌの冷
たい９０％水性ＥｔＯＨで洗浄した。高真空下での乾燥
で、１７.８４ｇの粗製の（Ｉ）を黄色固体として与え
た。これを３５７ｍｌのエタノール中に懸濁させた。次
に、４.５ｍｌの濃ＮＨ4ＯＨを加えた。溶解後に、４.
５ｍｌの酢酸を加えた。生じた懸濁液を冷蔵庫中に一夜
貯蔵した。黄色固体を濾過し、１００ｍｌの冷たい９５
％水性ＥｔＯＨで洗浄し、そして室温において高真空下
で一夜乾燥して、１５.３ｇの（Ｉ）（ＨＰＬＣ分析に
よると９８.２％純度）を黄色固体として与えた。この
物質を再び３０６ｍｌのエタノール中に懸濁させた。次
に、３.８ｍｌの濃ＮＨ4ＯＨを加えた。溶解後に、３.
８ｍｌの酢酸を加えた。生じた懸濁液を冷蔵庫中で一夜
貯蔵した。黄色固体を濾過し、１００ｍｌの冷たい９５
％水性ＥｔＯＨで洗浄し、そして室温において高真空下
で一夜乾燥して、１３.５６ｇの（Ｉ）を黄色固体とし
て与えた。ＨＰＬＣ分析によると９８.９％純度。
−[３,５−ジメチル−２−(ノニルオキシ)フェニル]−
２,４,６,８−ノナテトラエン酸（Ｉ）の製造 ２１.６ｇの（５）、２１６ｍｌのエタノールおよび１
９.１ｍｌ（１９１ミリモル）の１０Ｎ ＮａＯＨを２０
分間にわたり還流させた。加熱器の除去後に、反応フラ
スコを水浴中に浸漬させ、そして混合物を暖かくしたま
ま１９.１ｍｌの酢酸を加えた。室温に冷却した後に、
種結晶を加え、そして混合物を氷−水浴で冷却した。３
０分間撹拌した後に、生じた黄色懸濁液を冷蔵庫中に一
夜貯蔵した。黄色固体を濾過し、そして１００ｍｌの冷
たい９０％水性ＥｔＯＨで洗浄した。高真空下での乾燥
で、１７.８４ｇの粗製の（Ｉ）を黄色固体として与え
た。これを３５７ｍｌのエタノール中に懸濁させた。次
に、４.５ｍｌの濃ＮＨ4ＯＨを加えた。溶解後に、４.
５ｍｌの酢酸を加えた。生じた懸濁液を冷蔵庫中に一夜
貯蔵した。黄色固体を濾過し、１００ｍｌの冷たい９５
％水性ＥｔＯＨで洗浄し、そして室温において高真空下
で一夜乾燥して、１５.３ｇの（Ｉ）（ＨＰＬＣ分析に
よると９８.２％純度）を黄色固体として与えた。この
物質を再び３０６ｍｌのエタノール中に懸濁させた。次
に、３.８ｍｌの濃ＮＨ4ＯＨを加えた。溶解後に、３.
８ｍｌの酢酸を加えた。生じた懸濁液を冷蔵庫中で一夜
貯蔵した。黄色固体を濾過し、１００ｍｌの冷たい９５
％水性ＥｔＯＨで洗浄し、そして室温において高真空下
で一夜乾燥して、１３.５６ｇの（Ｉ）を黄色固体とし
て与えた。ＨＰＬＣ分析によると９８.９％純度。
【００２０】 註：レチノイド類、特にそれらの溶液、はできるだけ光
を排除して保管すべきである。
を排除して保管すべきである。
【００２１】本発明に従えば、上記の式Ｉの化合物、ま
たはその薬学的に許容可能な塩類およびその薬学的に許
容可能な加水分解可能なエステル類（集合的に「本発明
の活性成分」）は皮脂分泌およびアクネ病変を減少させ
るための手段として供することができ、その結果とし
て、それを薬学的に許容可能な経口的または局所的組成
物および方式で投与することにより例えばアクネの如き
疾患を予防または処置するための手段として有用であ
る。本発明のこれらの薬学的組成物は本発明の該活性成
分を相容性の薬学的に許容可能な担体物質と共に含有す
る。一般的な担体物質を使用することができる。担体物
質は、経口的投与用に適している有機または無機の不活
性担体物質であることができる。適している担体には、
水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステ
アリン酸マグネシウム、滑石、植物性油類、ポリアルキ
レングリコール類、石油ゼリーなどが包含される。さら
に、薬学的調合物は他の薬学的活性剤を含有することも
できる。例えば香味剤、防腐剤、安定剤、乳化剤、緩衝
液などの如き他の添加剤を許容可能な薬学的混和法に従
い加えることができる。
たはその薬学的に許容可能な塩類およびその薬学的に許
容可能な加水分解可能なエステル類（集合的に「本発明
の活性成分」）は皮脂分泌およびアクネ病変を減少させ
るための手段として供することができ、その結果とし
て、それを薬学的に許容可能な経口的または局所的組成
物および方式で投与することにより例えばアクネの如き
疾患を予防または処置するための手段として有用であ
る。本発明のこれらの薬学的組成物は本発明の該活性成
分を相容性の薬学的に許容可能な担体物質と共に含有す
る。一般的な担体物質を使用することができる。担体物
質は、経口的投与用に適している有機または無機の不活
性担体物質であることができる。適している担体には、
水、ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、澱粉、ステ
アリン酸マグネシウム、滑石、植物性油類、ポリアルキ
レングリコール類、石油ゼリーなどが包含される。さら
に、薬学的調合物は他の薬学的活性剤を含有することも
できる。例えば香味剤、防腐剤、安定剤、乳化剤、緩衝
液などの如き他の添加剤を許容可能な薬学的混和法に従
い加えることができる。
【００２２】薬学的調合物は、（ａ）経口的投与用の固
体形状、例えば錠剤、カプセル、丸薬、粉剤、粒剤な
ど、および（ｂ）局所的投与用の調合物、例えば溶液、
懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、微細粉剤、エーロゾル
などを含むいずれかの一般的形状にすることができる。
薬学的調合物は殺菌することができ、並びに／または佐
薬、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を
変えるための塩類および／もしくは緩衝液、を含有する
こともできる。
体形状、例えば錠剤、カプセル、丸薬、粉剤、粒剤な
ど、および（ｂ）局所的投与用の調合物、例えば溶液、
懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、微細粉剤、エーロゾル
などを含むいずれかの一般的形状にすることができる。
薬学的調合物は殺菌することができ、並びに／または佐
薬、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を
変えるための塩類および／もしくは緩衝液、を含有する
こともできる。
【００２３】皮膚に対する局所的投与用には、上記の組
成物は好適には軟膏、チンキ剤、クリーム、ゲル、溶
液、ローション、スプレー、懸濁液、シャンプー、毛髪
用石鹸などとして製造される。実際には、頭皮または皮
膚に適用するために使用されているいずれの一般的な組
成物でも本発明に従い使用することができる。本発明の
活性成分を含有している組成物の好適な適用方法の中に
は、本発明の活性成分をゲル、ローションまたはクリー
ムの形状で適用する方法がある。皮膚に対する局所的投
与用の薬学的調合物は、上記の本発明の活性成分を該調
合物中で一般的に使用されている非−毒性の治療的に不
活性の固体または液体担体と混合することにより、製造
することができる。これらの調合物は組成物の合計重量
を基にして少なくとも約０.０１重量％の活性成分を含
有すべきである。本発明の活性成分は相対的に非−毒性
であり且つ非−刺激性であるため、それを局所的組成物
中で０.２％を越える量で使用することができる。これ
らの調合物が組成物の合計重量を基にして約０.０１−
０.２重量％の活性成分を含有していることが好適であ
る。これらの調合物を皮膚に１日に１回または２回適用
することが好適である。これらの調合物は患者の要望に
従い適用することができる。本発明を実施する際には、
本発明の活性成分を水溶液状でまたは例えばエチルアル
コールの如きアルコール溶液状で適用することができ
る。
成物は好適には軟膏、チンキ剤、クリーム、ゲル、溶
液、ローション、スプレー、懸濁液、シャンプー、毛髪
用石鹸などとして製造される。実際には、頭皮または皮
膚に適用するために使用されているいずれの一般的な組
成物でも本発明に従い使用することができる。本発明の
活性成分を含有している組成物の好適な適用方法の中に
は、本発明の活性成分をゲル、ローションまたはクリー
ムの形状で適用する方法がある。皮膚に対する局所的投
与用の薬学的調合物は、上記の本発明の活性成分を該調
合物中で一般的に使用されている非−毒性の治療的に不
活性の固体または液体担体と混合することにより、製造
することができる。これらの調合物は組成物の合計重量
を基にして少なくとも約０.０１重量％の活性成分を含
有すべきである。本発明の活性成分は相対的に非−毒性
であり且つ非−刺激性であるため、それを局所的組成物
中で０.２％を越える量で使用することができる。これ
らの調合物が組成物の合計重量を基にして約０.０１−
０.２重量％の活性成分を含有していることが好適であ
る。これらの調合物を皮膚に１日に１回または２回適用
することが好適である。これらの調合物は患者の要望に
従い適用することができる。本発明を実施する際には、
本発明の活性成分を水溶液状でまたは例えばエチルアル
コールの如きアルコール溶液状で適用することができ
る。
【００２４】上記の局所的調合物の製造においては、局
所的調合物の薬学的混和技術において一般的である例え
ば防腐剤、濃厚剤、香料などの如き添加物を使用するこ
とができる。さらに、一般的な酸化防止剤を上記の本発
明の活性剤を含有している局所的調合物中に加えること
もできる。これらの調合物中で使用できる酸化防止剤の
中には、Ｎ−メチル−ａ−トコフェロールアミン、トコ
フェロール類、ブチル化されたヒドロキシアニソール、
ブチル化されたヒドロキシトルエン、エトキシクインな
どが包含される。
所的調合物の薬学的混和技術において一般的である例え
ば防腐剤、濃厚剤、香料などの如き添加物を使用するこ
とができる。さらに、一般的な酸化防止剤を上記の本発
明の活性剤を含有している局所的調合物中に加えること
もできる。これらの調合物中で使用できる酸化防止剤の
中には、Ｎ−メチル−ａ−トコフェロールアミン、トコ
フェロール類、ブチル化されたヒドロキシアニソール、
ブチル化されたヒドロキシトルエン、エトキシクインな
どが包含される。
【００２５】毛髪用の局所的調合物中で一般的に使用さ
れている一般的な香料およびローションを本発明に従い
使用することができる。さらに、所望により、一般的な
乳化剤を本発明の局所的調合物中で使用することもでき
る。
れている一般的な香料およびローションを本発明に従い
使用することができる。さらに、所望により、一般的な
乳化剤を本発明の局所的調合物中で使用することもでき
る。
【００２６】本発明の活性成分を含有する軟膏調合物
は、半−固体状の石油炭化水素と本発明の活性成分の溶
媒分散液との混合物を含むことができる。
は、半−固体状の石油炭化水素と本発明の活性成分の溶
媒分散液との混合物を含むことができる。
【００２７】本発明の活性成分を含有するクリーム組成
物は好適には、湿潤剤、粘度安定剤および水からなる水
相、脂肪酸アルコール、半−固体状の石油炭化水素およ
び乳化剤からなる油相、並びに安定剤−緩衝液水溶液中
に分散されている本発明の活性成分を含有している相か
ら製造された乳化液を含む。安定剤を局所的調合物に加
えることができる。一般的な安定剤を本発明に従い使用
することができる。油相中では、脂肪酸アルコール成分
類が安定剤として機能する。これらの脂肪酸アルコール
成分類は好適には炭素数が少なくとも１４の長鎖飽和脂
肪酸の還元から誘導される。本発明の活性成分を含有す
るクリームを基にした薬学的調合物は、例えば、脂肪酸
アルコール、半−固体石油炭化水素、１,２−エチレン
グリコールおよび乳化剤を含有する水性乳化液を含んで
いてもよい。
物は好適には、湿潤剤、粘度安定剤および水からなる水
相、脂肪酸アルコール、半−固体状の石油炭化水素およ
び乳化剤からなる油相、並びに安定剤−緩衝液水溶液中
に分散されている本発明の活性成分を含有している相か
ら製造された乳化液を含む。安定剤を局所的調合物に加
えることができる。一般的な安定剤を本発明に従い使用
することができる。油相中では、脂肪酸アルコール成分
類が安定剤として機能する。これらの脂肪酸アルコール
成分類は好適には炭素数が少なくとも１４の長鎖飽和脂
肪酸の還元から誘導される。本発明の活性成分を含有す
るクリームを基にした薬学的調合物は、例えば、脂肪酸
アルコール、半−固体石油炭化水素、１,２−エチレン
グリコールおよび乳化剤を含有する水性乳化液を含んで
いてもよい。
【００２８】好適な経口的投与形状は、錠剤、硬質もし
くは軟質ゼラチン、メチルセルロースまたは消化管中で
容易に溶解される他の適当な物質のカプセルを含む。本
発明に従い意図される経口的投与量は個々の患者の要求
に従い処方する医師により決められて変動するであろ
う。しかしながら、一般的には、約０.０１ｍｇ−約３
ｍｇ／ｋｇの患者体重そして好適には約.０２５ｍｇ−
約１.５ｍｇ／ｋｇの患者体重が使用される。この投与
量は患者の要望に従い医師により決められる投与スケジ
ュールに従い投与することができる。
くは軟質ゼラチン、メチルセルロースまたは消化管中で
容易に溶解される他の適当な物質のカプセルを含む。本
発明に従い意図される経口的投与量は個々の患者の要求
に従い処方する医師により決められて変動するであろ
う。しかしながら、一般的には、約０.０１ｍｇ−約３
ｍｇ／ｋｇの患者体重そして好適には約.０２５ｍｇ−
約１.５ｍｇ／ｋｇの患者体重が使用される。この投与
量は患者の要望に従い医師により決められる投与スケジ
ュールに従い投与することができる。
【００２９】本発明の活性成分を経腸的投与用の所望量
で経口的単位投与形状の中に加えることも同様に本発明
の範囲内である。しかしながら、調合物をそれぞれの形
状が約１ｍｇ−約５０ｍｇの本発明の活性成分を適して
いる治療的に不活性な充填剤および希釈剤と共に含有し
ているような方法で調合することが好適である。そのよ
うな投与量を軟質ゼラチンカプセルおよび錠剤中に加え
ることが特に好適である。
で経口的単位投与形状の中に加えることも同様に本発明
の範囲内である。しかしながら、調合物をそれぞれの形
状が約１ｍｇ−約５０ｍｇの本発明の活性成分を適して
いる治療的に不活性な充填剤および希釈剤と共に含有し
ているような方法で調合することが好適である。そのよ
うな投与量を軟質ゼラチンカプセルおよび錠剤中に加え
ることが特に好適である。
【００３０】本発明に従えば、顕著な皮脂抑制および抗
−アクネ活性を示す本発明の活性成分をこのようにして
上記の薬学的調合物中で皮脂排泄を減少させるためおよ
びアクネの処置用に使用することができる。
−アクネ活性を示す本発明の活性成分をこのようにして
上記の薬学的調合物中で皮脂排泄を減少させるためおよ
びアクネの処置用に使用することができる。
【００３１】処置用の投与量は典型的には投与方式、患
者の年令、体重およびアクネ状態に依存している。
者の年令、体重およびアクネ状態に依存している。
【００３２】本発明の化合物を下記の実施例２−４に記
載されている如き数種のアクネモデルで試験した。試験
された全ての投与量においてそれは非−毒性であった。
載されている如き数種のアクネモデルで試験した。試験
された全ての投与量においてそれは非−毒性であった。
【００３３】実施例２ 試験管内試験 皮脂細胞を美容手術中に除去された顔面皮膚から誘導さ
れた成人の皮脂腺から単離し、そしてハツカネズミの３
Ｔ３線維芽細胞（レインンワルド(Rheinwald)およびグ
リーン(Green)、１９７５）の層の上で培養した。この
方法はカラセック(Karasek)（１９８６）の方法を基に
しておりそしてエレクトロケラトームによる皮膚ケラチ
ン細胞の選択的除去並びにその後の皮脂腺からの皮脂細
胞の酵素的および機械的分離を含んでいる（ドラン(Dor
an)他、１９９１）。
れた成人の皮脂腺から単離し、そしてハツカネズミの３
Ｔ３線維芽細胞（レインンワルド(Rheinwald)およびグ
リーン(Green)、１９７５）の層の上で培養した。この
方法はカラセック(Karasek)（１９８６）の方法を基に
しておりそしてエレクトロケラトームによる皮膚ケラチ
ン細胞の選択的除去並びにその後の皮脂腺からの皮脂細
胞の酵素的および機械的分離を含んでいる（ドラン(Dor
an)他、１９９１）。
【００３４】細胞を１０％の胎牛血清および４μｇ／ｍ
ｌのデキサメタソンを含有しているイスコーヴ媒体の中
で培養した。
ｌのデキサメタソンを含有しているイスコーヴ媒体の中
で培養した。
【００３５】細胞を媒体中で試験化合物なしに平板培養
し、そして次に最初の平板培養から２４−４８時間後に
新しい媒体中の試験化合物を与えた。培養物には４８時
間毎に試験化合物を含有している新しい媒体を与えた。
採取日に、培養物をＰＢＳ中の０.０３％ＥＤＴＡです
すいで３Ｔ３線維芽細胞だけを除去し、その後、０.０
５％トリプシン／０.０３％ＥＤＴＡの中で培養した。
細胞を懸濁させ、激しく混合して単一細胞懸濁液を製造
し、そして血球計中で計測した。
し、そして次に最初の平板培養から２４−４８時間後に
新しい媒体中の試験化合物を与えた。培養物には４８時
間毎に試験化合物を含有している新しい媒体を与えた。
採取日に、培養物をＰＢＳ中の０.０３％ＥＤＴＡです
すいで３Ｔ３線維芽細胞だけを除去し、その後、０.０
５％トリプシン／０.０３％ＥＤＴＡの中で培養した。
細胞を懸濁させ、激しく混合して単一細胞懸濁液を製造
し、そして血球計中で計測した。
【００３６】全ての試験化合物を下記の方法で処理し
た。貯蔵溶液をＤＭＳＯ中１０-2溶液状に製造し、そし
て−２０℃において暗所に貯蔵した。溶液は貯蔵から１
ヶ月後まで使用しなかった。実験使用中に、部分標本と
された溶液を室温にしそして完全媒体中で適当な濃度に
直接希釈することにより使用した。
た。貯蔵溶液をＤＭＳＯ中１０-2溶液状に製造し、そし
て−２０℃において暗所に貯蔵した。溶液は貯蔵から１
ヶ月後まで使用しなかった。実験使用中に、部分標本と
された溶液を室温にしそして完全媒体中で適当な濃度に
直接希釈することにより使用した。
【００３７】化合物は試験管内で下記の濃度において皮
脂細胞成長の増殖抑制に関して試験した：１０-6、１０
-7、１０-8および１０-9Ｍ。結果は以下に（表１）、希
釈剤だけで処置された対照培養物と比較してμＭで５０
％（ＥＤ50）だけ皮脂細胞の増殖を抑制するのに必要な
化合物の量として示されている。これらの結果は、本発
明の化合物が人間の皮脂細胞の増殖を抑制することを示
している。
脂細胞成長の増殖抑制に関して試験した：１０-6、１０
-7、１０-8および１０-9Ｍ。結果は以下に（表１）、希
釈剤だけで処置された対照培養物と比較してμＭで５０
％（ＥＤ50）だけ皮脂細胞の増殖を抑制するのに必要な
化合物の量として示されている。これらの結果は、本発
明の化合物が人間の皮脂細胞の増殖を抑制することを示
している。
【００３８】
【表１】表１ 試験管内での人間の皮脂細胞増殖の抑制 化合物 ＥＤ50（μＭ） １３−シスレチン酸 ０.０５ 化合物Ｉ ０.０１実施例３ ハムスター耳の皮脂腺効力検定 １５０−１６０グラムの間の体重のチャールス・リバー
・ゴールデン・シリアンの雄のハムスターを受け取り後
に１ヶ月にわたり飼育し、その後に化合物を投与した。
経口的投与研究用に、ハムスターにプロピレングリコー
ル中の１３−シスレチン酸または化合物Ｉの希望投与量
を与えた。化合物Ｉおよび１３−シスレチン酸は光から
保護されて４℃において貯蔵されていた。新しい溶液を
毎週製造した。
・ゴールデン・シリアンの雄のハムスターを受け取り後
に１ヶ月にわたり飼育し、その後に化合物を投与した。
経口的投与研究用に、ハムスターにプロピレングリコー
ル中の１３−シスレチン酸または化合物Ｉの希望投与量
を与えた。化合物Ｉおよび１３−シスレチン酸は光から
保護されて４℃において貯蔵されていた。新しい溶液を
毎週製造した。
【００３９】ハムスターに０.２ｍｌの薬品溶液を経口
的挿管を介して与えた。動物に対して、５日間にわたり
毎日投与し、２日間休止し、そして再び５日間にわたり
投与することを２０回の投与となるまで行った。ハムス
ターの体重を投与処方の最初および最後に測定した。
的挿管を介して与えた。動物に対して、５日間にわたり
毎日投与し、２日間休止し、そして再び５日間にわたり
投与することを２０回の投与となるまで行った。ハムス
ターの体重を投与処方の最初および最後に測定した。
【００４０】ハムスターをＣＯ2吸入により殺害し、そ
して耳を病歴評価のために除去した。１個の耳を１０％
緩衝されたホルマリンで固定化し、パラフィン埋没に関
して処理し、解剖し、そしてヘマトキシリンおよびエオ
シン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。ハムスター耳の断面中の皮
脂腺をレイツＴＡＳプラスシステムを用いる像分析によ
り試験した。
して耳を病歴評価のために除去した。１個の耳を１０％
緩衝されたホルマリンで固定化し、パラフィン埋没に関
して処理し、解剖し、そしてヘマトキシリンおよびエオ
シン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。ハムスター耳の断面中の皮
脂腺をレイツＴＡＳプラスシステムを用いる像分析によ
り試験した。
【００４１】データは、２０−４０本の皮脂腺の平均面
積として、対照（溶媒−処置された）部分の百分率で示
されている。データは表２に示されている。これらの結
果は、本発明の化合物が経口的投与時には以前に存在し
ていたハムスター耳の皮脂腺の寸法を減少させたことを
示している。
積として、対照（溶媒−処置された）部分の百分率で示
されている。データは表２に示されている。これらの結
果は、本発明の化合物が経口的投与時には以前に存在し
ていたハムスター耳の皮脂腺の寸法を減少させたことを
示している。
【００４２】
【表２】 表２ ハムスター耳の皮脂腺の寸法に対する化合物Ｉを用いる４週間の経口的投与の効 果 投与量（ｍｇ／ｋｇ） 化合物Ｉ １３−シスレチン酸 ％減少 ％減少 実験１ ０.５ −１９ ＮＤ １.５ −２７ ＮＤ ５ −３３ ＮＤ 実験２ ０.５ −１１ｎｓ −１３ ２.５ −１８ −２４ ５ −２４ −３４ １０ −３３ −３３ハムスターの耳の皮脂腺の寸法に対する化合物Ｉを用いる４週間の経口的投与の 効果 投与量（ｍｇ／ｋｇ） 化合物Ｉ １３−シスレチン酸 ％減少 ％減少 実験３ ａ.賦形薬＝プロピレングリコール ０.５ −１９ ＮＤ １.６ −２７ ＮＤ ６ −３３ ＮＤ 表２（続き） ｂ.賦形薬＝ラブラフィル ０.６ −１８ ＮＤ １.６ −２６ ＮＤ ５ −２６ ＮＤ ｃ.賦形薬＝ツィーン８０ ０.５ −１３ ＮＤ １.４ −１３ ＮＤ ６ −２２ ＮＤ実施例４ リノ・ハツカネズミ卵形嚢効力検定 雄および雌のリノ・ハツカネズミを実験開始前に体重測
定した。局所的研究用には、試験化合物を１００％アセ
トン中に溶解させ、そして１００μｌをハツカネズミの
背中に１週間に５回、１日１回、３週間にわたり適用し
た。経口的研究用には、試験化合物を１００％プロピレ
ングリコール中に溶解させ、そして１００μｌを経口的
挿管により１週間に５回、１日１回、３週間にわたり適
用した。最終的体重をＣＯ2吸入による殺害時に記録し
た。背中から皮膚片を切断しそして病歴方法により処理
して全量組織を製造した。卵形嚢寸法をレイチＴＡＳプ
ラスシステムまたはウルチメージシステムのいずれかを
用いて改変マッキントッシュコンピューターでの像分析
により測定した。
定した。局所的研究用には、試験化合物を１００％アセ
トン中に溶解させ、そして１００μｌをハツカネズミの
背中に１週間に５回、１日１回、３週間にわたり適用し
た。経口的研究用には、試験化合物を１００％プロピレ
ングリコール中に溶解させ、そして１００μｌを経口的
挿管により１週間に５回、１日１回、３週間にわたり適
用した。最終的体重をＣＯ2吸入による殺害時に記録し
た。背中から皮膚片を切断しそして病歴方法により処理
して全量組織を製造した。卵形嚢寸法をレイチＴＡＳプ
ラスシステムまたはウルチメージシステムのいずれかを
用いて改変マッキントッシュコンピューターでの像分析
により測定した。
【００４３】データは溶媒で処置した対照組織からの％
変化として示されている（表３および４）。これらの結
果は、本発明の化合物が局所的または経口的投与時にリ
ノ・ハツカネズミ卵形嚢の寸法を減少させたことを示し
ている。
変化として示されている（表３および４）。これらの結
果は、本発明の化合物が局所的または経口的投与時にリ
ノ・ハツカネズミ卵形嚢の寸法を減少させたことを示し
ている。
【００４４】
【表３】 表３ リノ・ハツカネズミ卵形嚢寸法に対する化合物Ｉを用いる３週間の局所的投与の 効果 投与量（％溶液） 化合物Ｉ １３−シスレチン酸 ％減少 ％減少 実験１ ０.０１ −１０ −４４ ０.１ −４２ −５５ 実験２ ０.００１ −１ −２７ ０.０１ −１１ −５８ ０.１ −３０ −６１
【００４５】
【表４】 表４ リノ・ハツカネズミ卵形嚢寸法に対する化合物Ｉを用いる３週間の経口的投与の 効果 投与量（ｍｇ／ｋｇ） 化合物Ｉ １３−シスレチン酸 ％減少 ％減少 ０.２５ −２３ −１９ １.２５ −２３ −３９ ５ −２８ −４７ 下記の実施例は、本発明により提唱されている式Ｉの化
合物を含有する薬学的調合物を説明するものである。
合物を含有する薬学的調合物を説明するものである。
【００４６】実施例５ 経口的溶液 調合物１： 成分類 ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｉ ５０ｍｇ エタノールアミン １５ｍｇ 無水アルコール ０.０５ｍｌ レシチン1 ５０ｍｇ モノオレイン酸グリセリル ０.１ｍｌ ポリグリコール化された杏仁油2 １.０ｍｌにするのに充分な量 調合物２： 成分類 ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｉ ５０ｍｇ モノオレイン酸グリセリル ０.１０ｍｌ アルコール中１０％水酸化 ナトリウム溶液 ０.０５ｍｌ ポリエチレングリコール４００ １.０ｍｌにするのに充分な量 調合物３： 成分類 ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｉ ５０ ブチル化されたヒドロキシアニソール １ 中鎖トリグリセリド １ｍｌにするのに充分な量 調合物４： 成分類 ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｉ ５０ｍｇ ジエタノールアミン １５ｍｇ グリセリン １００ｍｇ ブチル化されたヒドロキシアニソール １ｍｇ ポリエチレングリコール４００ １ｍｌにするのに充分な量 調合物５： 成分類 ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｉ ５０ｍｇ ブチル化されたヒドロキシアニソール １ｍｇ ラブラフィル１９４４ＣＳ2 １ｍｌにするのに充分な量実施例５ カプセル調合物 成分類 ｍｇ／カプセル 化合物Ｉ １０ ４０ ８０ 大豆油 １００.４ ２００.８ ４０１.６ 精製蜜蝋 ７.５ １５ ３０ 水素化された大豆片 ７.５ １５ ３０ 水素化された植物性油 ２６.５ ５３ １０６ ＥＤＴＡナトリウム ０.５ １ ２ ブチル化されたヒドロキシ− アニソール ０.１ ０.２ ０.４ １６２.５ ３２５.０ ６５０.０工程 ：項目２を約７０℃に加熱しそして項目２、３、
４、５および６を溶解させ、そして均質溶液が得られる
まで混合した。３０℃に冷却した。化合物Ｉを加えそし
て混合した。軟質殻カプセル中に充填した。
４、５および６を溶解させ、そして均質溶液が得られる
まで混合した。３０℃に冷却した。化合物Ｉを加えそし
て混合した。軟質殻カプセル中に充填した。
【００４７】 調合物２： 成分類 ｍｇ／カプセル 化合物Ｉ １０ ４０ ８０ 無水ラクトース ５０ ９５ １９０ トウモロコシ澱粉 ５０ ４０ ８０ パルミチン酸アスコルビル ２ ５ １０ 滑石 １０ ２０ ４０ １２２ ２００ ４００ 工程：項目１、２、３、４および５を混合しそしてふる
いにかけた。ふるいにかけられた粉末混合物を５分間に
わたり再混合しそして適当なカプセル中に充填した。
いにかけた。ふるいにかけられた粉末混合物を５分間に
わたり再混合しそして適当なカプセル中に充填した。
【００４８】実施例６ 静脈内溶液 調合物１： 成分類 ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｉ １０ｍｇ 無水アルコール １００ｍｇ ポリビニルピロリドン（１５ｋＤａ） １５ｍｇ ２Ｎ水酸化ナトリウム １００ｍｇ プロピレングリコール ２００ｍｇ 注射用の水 １ｍｌにするのに充分な量 調合物２： 成分類 ｍｇ／ｍｌ 化合物Ｉ １０ｍｇ ベンジルアルコール ５０ｍｇ モノオレイン酸ポリオキシエチレン ソルビタン ８０ｍｇ エチルアルコール １００ｍｇ ポリエチレングリコール４００ ３００ｍｇ 燐酸塩緩衝液（ｐＨ７.５） １ｍｌにするのに充分な量 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。
【００４９】１．式
【００５０】
【化５】
【００５１】の化合物、その薬学的に許容可能な塩類お
よびその薬学的に許容可能な加水分解可能なエステル
類。
よびその薬学的に許容可能な加水分解可能なエステル
類。
【００５２】２．薬品として使用するための上記１の化
合物。
合物。
【００５３】３．式II
【００５４】
【化６】
【００５５】［式中、ＰｈはフェニルでありそしてＸ-
はアニオンである］の化合物をウィティヒ反応の条件下
で式III
はアニオンである］の化合物をウィティヒ反応の条件下
で式III
【００５６】
【化７】
【００５７】の化合物と反応させ、そして所望により、
アルキルエステル基を加水分解して式Ｉのカルボン酸を
得ることを特徴とする上記１の化合物の製造方法。
アルキルエステル基を加水分解して式Ｉのカルボン酸を
得ることを特徴とする上記１の化合物の製造方法。
【００５８】４．上記１の化合物および薬学的に許容可
能な担体を含有する薬学的組成物。
能な担体を含有する薬学的組成物。
【００５９】５．皮脂分泌を減少させるかまたはアクネ
を予防するための薬学的組成物の製造における上記１の
化合物の使用。
を予防するための薬学的組成物の製造における上記１の
化合物の使用。
【００６０】６．薬学的組成物が経口的適用のためのも
のである上記５の使用。
のである上記５の使用。
【００６１】７．薬学的組成物が約１ｍｇ−約５０ｍｇ
の該化合物を含有する単位投与量形である上記６の使
用。
の該化合物を含有する単位投与量形である上記６の使
用。
【００６２】８．薬学的組成物が局所的適用のためのも
のである上記５の使用。
のである上記５の使用。
【００６３】９．該組成物が約０.０１重量％−約０.２
重量％の該化合物を含有する上記８の使用。
重量％の該化合物を含有する上記８の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マイケル・ローゼンバーガー アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07006 コールドウエル・アーリントンアベニユー 79 (72)発明者 スタンレイ・シーモア・シヤピロ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07039 リビングストン・プリマスドライブ10
Claims (3)
- 【請求項１】 式 【化１】 の化合物、その薬学的に許容可能な塩類およびその薬学
的に許容可能な加水分解可能なエステル類。 - 【請求項２】 請求項１の化合物および薬学的に許容可
能な担体を含有することを特徴とする薬学的組成物。 - 【請求項３】 皮脂分泌を減少させるかまたはアクネを
予防するための薬学的組成物の製造における請求項１の
化合物の使用。
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