[go: up one dir, main page]

HUT65945A - Nonateraenoic acid derivaties and process for producing them - Google Patents

Nonateraenoic acid derivaties and process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HUT65945A
HUT65945A HU9400001A HU9400001A HUT65945A HU T65945 A HUT65945 A HU T65945A HU 9400001 A HU9400001 A HU 9400001A HU 9400001 A HU9400001 A HU 9400001A HU T65945 A HUT65945 A HU T65945A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
present
preparation
Prior art date
Application number
HU9400001A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9400001D0 (en
Inventor
Stanley Seymour Shapiro
Thomas I Doran
Michael Rosenberger
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU9400001D0 publication Critical patent/HU9400001D0/hu
Publication of HUT65945A publication Critical patent/HUT65945A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Electrical Discharge Machining, Electrochemical Machining, And Combined Machining (AREA)
  • Optical Communication System (AREA)
  • Processing Of Meat And Fish (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Találmányunk az (I) képletű /all-E/-3,7-dimetil-9-[3,5-dimetil-2-/nonil-oxi/-fenil]-2,4,6,8-nonatetaénsavra, gyógyászatilag alkalmas sóira és gyógyászatilag alkalmas hidrolizálható észtereire valamint e vegyületek előállítására vonatkozik.
Találmányunk tárgya továbbá a (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját vagy gyógyászatilag alkalmas hidrolizálható észterét tartalmazó gyógyászati készítmények.
Találmányunk tárgya továbbá az (I) képletű vegyület, gyógyászatilag alkalmas sói vagy gyógyászatilag alkalmas hidrolizálható észterei felhasználása faggyúkiválasztás csökkentésére és faggyúkiválasztással összefüggő rendellenességek (pl. akne) kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására. Ismeretes, hogy a faggyútermelés és/vagy faggyúkiválasztás gátlása bizonyos rendellenességek (pl. akne) kezelésének és/vagy megelőzésének hatékony módja. A fokozott faggyúkiválasztás által okozott rendellenességek közé dermatológiai állapotok is tartoznak (pl. seborrhoea, beleértve a korpásodást, olajos fejbőrt, olajos hajat, mitesszereket és comedot).
Azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület, gyógyászatilag alkalmas sói és gyógyászatilag alkalmas hidrolizálható észterei helyi és orális adagolás esetén az akne összes - gyulladásos és nemgyulladásos - formájának hatékony kezelésére alkalmasak.
A gyógyászatilag alkalmas só kifejezés az (I) képletű vegyület kémiailag előállítható és embernek beadható valamennyi sóját megábanfoglalja. Az (I) képletű vegyület bármely szokásos gyógyászatilag alkalmas sója felhasználható. E sók közül pl. az alkálifémsókat (pl. nátrium- és káliumsó), alkáliföldfémsókat (pl. kalcium- és magnéziumsó), ammóniumsót és alkil-ammónium-sókat említjük meg.
Találmányunk szerint az (I) képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas hidrolizálható észterei alakjában is adagolhatjuk. E célra olyan észterek jöhetnek tekintetbe, amelyek fiziológiai körülmények között az (I) képletű vegyületté hidrolizálnak. Bármely gyógyászatilag alkalmas hidrolizálható észter felhasználható. Ezek az észterek pl. aromás észterek (mint pl. benzil-észterek (OBzl), vagy kis szénatomszámú alkil-, halogén-, nitro-, tio- vagy helyettesített tio-helyettesítőt hordozó benzil-észterek), kis szénatomszámú alkil-észterek (pl. tercier butil-észter), ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptilés 9-fluorenil-metil-észterek lehetnek.
Az (I) képletű vegyületet, gyógyászatilag alkalmas sóit és gyógyászatilag alkalmas hidrolizálható észtereit önmagukban ismert és szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) képletű vegyület, gyógyászatilag alkalmas sói és gyógyászatilag alkalmas hidrolizálható észterei előállítására oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Ph jelentése fenilcsoport és X- jelentése valamely anion) Wittig-reakció körülményei között valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben az alkil-észter-csoportot hidrolizáljuk és ily módon az (I) képletű karbonsavat nyerjük.
ι :
Az (I) képletü vegyület gyógyászatilag alkalmas hidrolizálható észtereit az (I) képletü karbonsavból szokásos módszerekkel állíthatjuk elő pl. az (I) képletü vegyület és a megfelelő alkohol reakciója útján.
Az (I) képletü vegyület, észterei és sói előállítását az alábbiakban részletesen ismertetjük.
< I
1. példa
1. lépés: 2-/hidroxi-metil/-4,6-dimetil-fenol (1) előállítása
24,4 g 2,4—dimetil—fenol, 2,44 g porított nátrium-karbonát, 7,8 g paraformaldehid és 7,8 ml izopropanol elegyét 90-100 °C-on (fürdőhőmérséklet) 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 200 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatba öntjük és 4x50 ml (összesen 200 ml) diklór-metánnal mossuk (Fisher). Az egyesített diklór-metános mosófolyadékokat 20 ml vízzel visszaextraháljuk. Az egyesített vizes rétegeket 20 ml tömény sósavval (Fisher) megsavanyítjuk és előbb 100 ml, majd 100 ml + 25 ml (összesen 125 ml) diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános extraktumokat 50 ml nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és 50 °C-on magas vákuumban szárazrapároljuk. Barna olaj alakjában 22,0 g (72,4 %) (1) vegyületet kapunk.
2. lépés: 2-/nonil-oxi/-3,5-dimetil-benzol-metanol (2) előállítása
22,0 g nyers (1) képletű vegyület, 24,7 ml 1-bróm-nonán, 5,79 ml nátrium-hidroxid és 100 ml izopropanol elegyét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyhez 100 ml vizet és 100 ml hexánt adunk, majd a hexános réteget 20 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk és az egyesített vizes rétegeket 50 ml hexánnal extraháljuk. Az egyesített hexános oldatokat előbb 100 ml, majd 2x50 ml (összesen 200 ml) 95 %-os metanollal extraháljuk. Az egyesített metanolos extraktumokat betöményítjük. A maradék vizet 100 ml toluollal azeotrop desztilláció útján eltávolítjuk. A maradékot 50 °C-on magas vákuumban szárítjuk. Barna olaj alakjában 28,1 g nyers (2) képletű vegyületet kapunk.
3. lépés: l-/klór-metil/-3,5-dimetil-2-/nonil-oxi/-benzol (3) előállítása
28,1 g (2) képletű vegyület, 28 ml izopropanol és 42 ml tömény sósav elegyét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett enyhén forraljuk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 140 ml hexánnal és 140 ml vízzel hígítjuk. A szerves réteget 140 ml vízzel ismét mossuk, majd 4x50 ml (összesen 200 ml) 90 %-os vizes metanollal mossuk, a hexános oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és magas vákuumban szobahőmérsékleten betöményítjük. Cserszínű olaj alakjában
27,6 g (3) képletű vegyületet kapunk.
4, lépés: /all-E/-3,7-dimetil-9-[3,5-dimetil-2-/nonil-oxi/-
-fenil]-2,4,6,8-nonatetraénsav-etil-észter (5) előállítása
27,6 g (3) vegyület, 21,9 g trifenil-foszfin és 93 ml toluol elegyét egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet jegesvizes fürdőn lehűtjük, majd 15 perc alatt 74,4 ml 1,0 mólos tercier butanolos káliúm-tercier butilát-oldatot (0,8 ekvivalens) adunk hozzá. A keletkező sötétvörös szuszpenziót szobahőmérsékleten egy órán át keverjük, majd -10 °C-ra hűtjük. Ezután 15,5 g 7-formil-3
-metil-okta-2,4,6-trién-l-karbonsav-etil-észter ( (4); felhasználás előtt magas vákuumban szárítjuk) és 15 ml toluol oldatát adjuk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük.
A reakcióelegyet 2x100 ml (összesen 200 ml) vízzel mossuk. Az egyesített vizes rétegeket 50 ml toluollal visszaextraháljuk. Az egyesített toluolos oldatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és magas vákuumban 35 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten szárazrapároljuk. A maradékot 200 ml hexán, 200 ml metanol és 20 ml víz elegyében oldjuk. A metanolos réteget 2x100 ml (összesen 200 ml) hexánnal visszaextraháljuk. Az egyesített hexános oldatot magas vákuumban 35 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten szárazrapároljuk. Vörös olaj alakjában nyers (5) vegyület marad vissza. A kapott nyersterméket 100 ml etanolban oldjuk, az oldatot jegesvizes fürdőben lehűtjük, majd az (5) vegyület oltókristályait adjuk hozzá. A képződő szuszpenziót hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. A sárga csapadékot szűjük, 100 ml hideg 95 %-os etanollal mossuk és szobahőmérsékleten magas vákuumban szárítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában 21,64 g (5) vegyületet kapunk.
5. lépés: /all-E/-3,7-dimetil-9-[3,5-dimetil-2-/nonil-oxi/-
-fenil]-2,4,6,8-nonatetraénsav (I) előállítása
21,6 g (5) vegyület, 216 ml etanol és 19,1 ml (191 millimól) 10 n nátrium-hidroxid oldatát 20 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A fűtés megszüntetése után a reakcióedényt vízfürdőbe merítjük és 19,1 ml ecetsavat adunk a még meleg elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, oltókristályt adunk hozzá és az elegyet jegesvizes fürdőben lehűtjük. Az elegyet 30 percen át keverjük, a kapott sárga szuszpenziót hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. A sárga szilárd anyagot szűrjük, 100 ml hideg 90 %-os vizes etanollal mossuk és magas vákuumban szárítjuk. Sárga szilárd anyag 17,84 g nyers (I) vegyületet kapunk. A terméket 357 ml etanolban szuszpendáljuk, majd 4,5 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Feloldódás után 4,5 ml ecetsavat adunk hozzá. A képződő szuszpenziót egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A sárga szilárd anyagot szűrjük, 100 ml hideg 95 %-os vizes etanollal mossuk és szobahőmérsékleten magas vákuumban egy éjjelen át szárítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában 15,3 g (I) vegyületet kapunk (HPLC analízis szerint 98,2 %-os tisztaságú). A kapott terméket 306 ml etanolban újraszuszpendáljuk, majd 3,8 ml tömény ammónium-hidroxidot adunk hozzá. Feloldódás után 3,8 ml ecetsavat adunk hozzá. A képződő szuszpenziót hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. A kiváló sárga szilárd anyagot szűrjük, 100 ml hideg 95 %-os vizes etanollal mossuk és szobahőmérsékleten magas vákuumban egy éjjelen át szárítjuk. Sárga szilárd anyag alakjában 13,56 g (I) képletű vegyületet kapunk; HPLC analízis szerint 98,9 %-os tisztaságú.
Megjegyzés: A retinoidokat - különösen oldataikat - amennyire lehetséges - fénytől óvni kell!
Találmányunk tárgya továbbá hatóanyagként (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját vagy gyógyászatilag alkalmas hidrolizálható észterét tartalmazó gyógyászati készítmény. A továbbiakban az (I) képletű vegyületet, gyógyászatilag alkalmas sóit és gyógyászatilag alkalmas hidrolizálható észtereit összefoglaló kifejezéssel találmányunk szerinti hatóanyagok-nak nevezzük. A találmányunk szerinti hatóanyagok a faggyúkiválasztást csökkentik és ezáltal aknés sérülések kezelésére alkalmazhatók. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények orális vagy helyi alkalmazással rendellenességek (pl. akne) kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények valamely találmányunk szerinti hatóanyagot és kompatibilis gyógyászatilag alkalmas hordozóanyagot tartalmaznak. Bármely megfelelő szokásos hordozóanyag felhasználható. E célra pl. orális adagolásra alkalmas szerves vagy szervetlen hordozóanyagok alkalmazhatók, mint pl. víz, zselatin, gumi arabicum, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok, vazelin stb. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények további gyógyászatilag hatékony komponenseket is tartalmazhatnak. A készítmények ezenkívül szokásos adalékanyagokat (pl. ízesítőanyagok, tartósító-, stabilizáló-, emulgeálószerek, pufferek stb) is tartalmazhatnak.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények az alábbi szokásos készítmény-típusokba sorolhatók:
a) orális adagolásra alkalmas szilárd készítmények (pl. tabletták, kapszulák, pilulák, porok, granulák stb.); és
b) helyi alkalmazásra szolgáló készítmények (pl. oldatok, szuszpenziók, kenőcsök, krémek, gélek, mikronizált porok, aeroszolok stb.).
A gyógyászati készítmények sterilezhetők és/vagy adjuvánsokat (pl. tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeálószerek, az ozmózisnyomás változtatására szolgáló sók és/vagy pufferek) tartalmazhatnak.
A helyi kezelésre szolgáló készítmények előnyösen kenőcsök, tinkturák, krémek, gélek, oldatok, öblítőfolyadékok, sprayk, szuszpenziók, samponok, hajszappanok stb. lehetnek. Találmányunk értelmében a hatóanyagnak a fejbőrre történő feljuttatására alkalmas bármely szokásos készítményt alkalmazhatunk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a hatóanyagot gél, öblítőfolyadék vagy krém alakjában juttatjuk a kezelendő felületre. A helyi úton történő kezelésére felhasználható készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a találmányunk szerinti hatóanyagot nem-toxikus, gyógyászatilag inért, szilárd vagy folyékony, az ilyen készítményekben használatos hordozóanyagokkal összekeverjük. A készítmények hatóanyagtartalma - a készítmény össztömegére vonatkoztatva - legalább kb. 0,01 tömeg %. Minthogy a találmányunk szerinti hatóanyagok viszonylag nem-toxikusak és a bőrt sem izgatják, a helyi úton alkalmazott készítmény hatóanyagtartalma 0,2 % feletti érték lehet. A készítmények össztömegükre vonatkoztatva általában kb. 0,01-0,2 tömeg % találmányunk szerinti hatóanyagot tartalmaznak. A készítményeket naponta előnyösen egyszer vagy kétszer vihetjük fel a bőr felületére a beteg szükségleteitől függően. A találmányunk
* ·
szerinti hatóanyagokat előnyösen vizes vagy alkoholos (pl. etanolos) oldatban alkalmazhatjuk.
A találmányunk szerinti, helyi úton felhasználható készítmények előállításánál az ilyen típusú készítményekben használatos adalékanyagokat (pl. tartósítószerek, sűrítőanyagok, illatanyagok) alkalmazhatunk. A készítményekhez továbbá a helyi úton felhasználható készítményekben használatos szokásos antioxidánsokat is adhatunk. E célra N-metil-a-tokoferolamin, tokoferolok, butilezett hidroxi-anizol, butilezett hidroxi-toluol, etoquin stb. alkalmazható.
A találmányunk szerinti készítmények a helyi úton felhasználásra kerülő kompozíciók előállításánál használatos szokásos illatanyagokat és kívánt esetben emulgeálószereket tartalmazhatnak .
A találmányunk szerinti kenőcs készítmények félszilárd vazelin szénhidrogéneknek a hatóanyag oldószeres diszperziójával képezett keverékei.
A találmányunk szerinti krém kompozíciók előnyösen valamely nedvesítőszert, viszkozitás stabilizátort és vizet tartalmazó vizes fázisból; valamely zsírsavalkoholt, félszilárd vazelin szénhidrogént és emulgeálószert tartalmazó olajos fázisból és a találmányunk szerinti hatóanyag vizes stabilizált pufferes oldatát tartalmazó fázisból álló emulziók. A helyi úton felhasználásra kerülő készítményekhez stabilizálószereket adhatunk. A találmányunk szerinti készítményekben bármely szokásos stabilizálószer felhasználható. Az olajos fázisban a stabilizálószer szerepét zsírsavalkohol komponensek töltik be.
• · · «
Ezek a zsírsavalkohol komponensek előnyösen hosszú szénláncú, legalább kb. 14 szénatomot tartalmazó telített zsírsavakból származtathatók le. A krémalapú találmányunk szerinti gyógyászati készítmények a hatóanyag mellett pl. valamely zsírsavalkoholt, félszilárd vazelin szénhidrogént, 1,2-etilénglikolt és emulgeálószert tartalmazó vizes emulziók lehetnek.
Az orális készítmények előnyösen tabletták, kapszulák, szilárd vagy lágy zselatinból, metilcellulózból vagy az emésztőrendszerben könnyen oldódó más anyagokból készült kapszulák lehetnek. Az orális dózist a beteg szükségleteitől függően a kezelő orvos határozza meg. A napi dózis általában kb. 0,01 mg/kg testtömeg és kb. 3 mg/kg testtömeg közötti érték, előnyösen kb. 0,025 mg/kg testtömeg és kb. 1,5 mg/kg testtömeg közötti érték. Ezt a dózist - mint már említettük - a betegség és a beteg állapotát figyelembevéve, az összes körülmény mérlegelésével a kezelőorvos állapítja meg.
Találmányunk értelmében a hatóanyag bármely kívánt mennyiségben enterális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményekbe bedolgozható. Előnyösen állíthatunk elő kb. 1-50 mg találmányunk szerinti hatóanyagot és megfelelő gyógyászatilag inért töltő- és higítóanyagokat tartalmazó dózis-egységeket. Különösnek bizonyultak a lágyzselatinkapszulák és tabletták.
Találmányunk értelmében a fenti gyógyászati készítményeket faggyúkiválasztás csökkentésére és akne kezelésére alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti gyógyászati készítmények kifejezett faggyúkiválasztás csökkentő és akne-ellenes aktivitással rendelkeznek.
A kezelésnél felhasznált dózis általában az adagolás módjától, a beteg korától és testtömegétől, valamint a kezelendő akne állapotától függ.
A találmányunk szerinti hatóanyagot a 2-4. példában leírt akne modelleken vizsgáltuk. A hatóanyag valamennyi beadagolt dózisban nem-toxikusnak bizonyult.
2. példa
In vitro teszt
Kozmetikai sebészeti beavatkozás során eltávolított arcbőrből nyert felnőtt humán faggyúmirigyekből faggyúsejteket izolálunk és egér 3T3 fibroblaszt-rétegen (Rheinwald és Green, 1975) tenyésztünk. A Karasek eljárásán (1986) alapuló módszer során az epidermális keratinocitákat a faggyúmirigyekből elektrokeratomával, majd a faggyúsejtek azt követő enzimes és mechanikus leválasztásával szelektíven eltávolítjuk (Dórán és tsai 1991).
A sejteket 10 % magzati borjúszérumot és 4 gg/ml dexamethasont tartalmazó Iscove táptalajban tenyésztjük.
A sejteket teszt-vegyület nélkül szélesztjük, majd a kezdeti szélesztés után 24-48 órával a teszt-vegyületet friss táptalajban hozzáadjuk. A tenyészetekhez 48 óránként teszt-vegyületet tartalmazó friss táptalajt adunk. A learatás napján a tenyészeteket előbb 0,03 % EDTA-t tartalmazó PBS-el öblítjük abból a célból, hogy csak a 3T3 fibroblasztokat távolítsuk el, majd 0,05 % tripszin/0,03 % EDTA felhasználásával inkubáljuk. A sejteket szuszpendáljuk, majd egyetlen sejtszuszpenzió készí-
tése céljából erőteljesen keverjük és hemocitométerben megszámláljuk.
Valamennyi teszt-vegyületet a következőképpen kezelünk. A törzsoldatokat 10-2 mólos dimetil-szulfoxidos oldatok formájában készítjük el és -20 °C-on sötétben tároljuk. Az oldatokat egy hónapnál hosszabb tárolás után sohasem használjuk fel. A kísérleti felhasználáshoz az oldatokból aliquot részeket készítünk, ezeket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és közvetlenül felhasználás előtt a megfelelő koncentrációra hígítjuk.
A teszt-vegyületeknek a faggyúsejtburjánzást gátló hatását in vitro az alábbi koncentrációkban vizsgáljuk: 10-6, ΙΟ-7, 10-8 és 10-9 mól. A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. A faggyúsejtburjánzás 50 %-os gátlásához szükséges koncentrációt (ED50) μΜ-ban adjuk, meg a csak higítószerrel kezelt kontrolltenyészet értékeivel összehasonlítva. A kapott eredmények igazolják, hogy a találmányunk szerinti hatóanyag a humán sebociták burjánzását gátolja.
1. táblázat
Humán sebociták burjánzásának gátlása, in vitro teszt
Teszt-vegyület
ED50 (μΜ)
13-cisz-rétinsav (I) képletű vegyület
0,05
0,01
3. példa
Hörcsöqfül faggyúmirigy teszt
150-160 g testtömegű, Charles River Golden szíriai hím aranyhörcsögöket a teszt-vegyület beadása előtt egy hónapig ketrecekben tartunk. A hörcsögöknek az orális teszthez a kívánt dózisban 13-cisz-retinsavat vagy a (I) képletű vegyületet propilénglikolban adjuk be. Az (I) képletű vegyületet és a 13-cisz-retinsavat 4 °C-on fénytől védve tároljuk. Hetenként friss oldatokat készítünk.
A hörcsögök orális intubálás útján 0,2 ml teszt-vegyület-oldatot kapnak. Az állatokat 5 napon át naponta kezeljük, majd két napon át pihentetjük és ismét 5 napon át kezeljük; összesen 20 dózist adunk be. A hörcsögöket a kezelés elején és végén lemérjük.
Az állatokat szén-dioxid belélegeztetéssel leöljük és a füleket hisztológiai értékelés céljából eltávolítjuk. Az egyik fület 10 %-os pufferezett formaiinban fixáljuk, paraffinba beágyazzuk, metszetet készítünk és hematoxilinnel és eozinnal (H-E) megfestjük. A hörcsögfül keresztmetszetekben a faggyúmirigyek területét Leitz TAS Plus rendszer felhasználásával képi analízissel vizsgáljuk.
Az eredményeket 30-40 faggyúmirigy átlagos terület formájában, a kontroll (oldószerrel kezelt) keresztmetszetek százalékában adjuk meg. Az eredményeket a 2. táblázatban tüntetjük fel. Az eredmények igazolják, hogy a találmányunk szerinti hatóanyag orális adagolás esetén a hörcsögfülben levő faggyúmirigyek nagyságát csökkenti.
• ·
2. táblázat
Négy héten át orálisan adagolt (I) képletű vegyületnek a hörcsögfülben levő faggyúmirigy nagyságára kifejtett hatása
Dózis (mg/kg) (I) képletű vegyület %-os csökkenés
13-cisz-rétinsav %-os csökkenés
1. kísérlet
0,5
1.5
2. kísérlet
0,5
2.5
3. kísérlet
a. hordozóanyag =
0,5
1.6
b. hordozóanyag =
0,6
1,6
c. hordozóanyag =
0,5
1,4
-11 ns propilénglikol
Labrafil
Tween 80
ND ND ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND
ND • · * ·
4. példa
Rhino egér utriculus teszt
A kísérlet megkezdése előtt hím és nőstény rhino egereket lemérünk. A helyi kezelés vizsgálatához a teszt-vegyületeket 100 %-os acetonban oldjuk és 100 μΐ oldatot hetenként öt alkalommal, naponta egyszer, három héten át az egerek hátára juttatunk. Az orális teszthez a vizsgált vegyületeket 100 %-os propilénglikolban oldjuk és 100 μΐ oldatot hetente 5 alkalommal, naponta egyszer, három héten át intubálással orálisan beadunk. Az állatok végső testtömegét a szén-dioxid belélegeztetéssel végzett leöléskor megmérjük. Az állatok hátából egy bőrdarabkát kivágunk és hisztológiai módszerekkel feldolgozunk; teljes szövetmennyiséget nyerünk ki. Az utriculus nagyságát képi analízissel Leitz TAS Plus rendszer vagy módosított MACINTOSH computeren Ultimage rendszer felhasználásával megmérjük.
Az eredményeket a csak oldószerrel kezelt kontroli-mintához viszonyított %-os változás formájában, a 3. és 4. táblázatban adjuk meg. Az eredmények igazolják, hogy a találmányunk szerinti hatóanyag helyi kezelés és orális adagolás esetében rhino egér utriculus nagyságát csökkenti.
• «
18
(I) kénletű 3. táblázat vegvülettel 3 héten át végzett helyi kezelés hatása
rhino egér utriculus nagyságára
Dózis (I) képletű vegyület 13-cisz-rétinsav
(%-os oldat) %-os csökkenés %-os csökkenés
1.kísérlet
0,01 -10 -44
0,1 -42 -55
2.kísérlet
0,001 -1 -27
0,01 -11 -58
0,1 -30 -61
4. táblázat
(I) képletű vegvülettel 3 héten át végzett orális kezelés
hatása rhino egér utriculus nagyságára
Dózis (I) képletű vegyület 13-cisz-rétinsav
(%-os oldat) %-os csökkenés %-os csökkenés
0,25 -23 -19
1,25 -23 -39
5 -28 -47
5. példa
Orális oldatok
1. kompozíció
Komponens
Mennyiség, mq/ml (I) képletű vegyület mg
Etanol-amin mg
Alkohol, vízmentes
0,05 ml
Lecitin1 mg
Gliceril-monooleát
0,1 ml
Poliglikolezett sárgabarackbél olaj2 q.s.
1,0 ml-re
Komponens
Gliceril-monooleát
2. kompozíció
Mennyiség, mg/ml mg
0,10 ml %-os alkoholos nátrium-hidroxid-oldat
0,05 ml
Polietilénglikol 400
q.s
1,0 ml-re
Komponens (I) képletű vegyület
3. kompozíció
Mennyiség, mg/ml mg
Butilezett hidroxi-anizol mg
Közepes lánchosszúságú trigliceridek q.s.
ml-re
4. kompozíció
Komponens Mennyiség, mg/ml
(I) képletü vegyület 50 mg
Dietanol-amin 15 mg
Glicerin 100 mg
Butilezett hidroxi-anizol 1 mg
Polietilénglikol 400 q.s. 1 ml-re
5. kompozíció
Komponens Mennyiség, mg/ml
(I) képletü vegyület 50 mg
Butilezett hidroxi-anizol 1 mg
Labrafil 1944 CS2 q.s. 1 ml-re
6. példa
Kapszula
Komponens (I) képletü vegyület Szójababolaj
Tisztított méhviasz Hidrogénezett szójababpehely Hidrogénezett növényi olaj EDTA-nátrium
Butilezett hidroxi-anizol
Össztömeg
Mennyiség/kapszula
10 40 80
100,4 200,8 401,6
7,5 15 30
7,5 15 30
26,5 53 106
0,5 1 2
0.1 0.2 0.4
162,5 325,0 650,0
Eljárás: A 2.sz. komponenst kb. 70 °C-ra melegítjük, majd a 2., 3., 4., 5. és 6. sz. komponenst feloldjuk és homogén oldat keletkezéséig keverjük. Az oldatot 30 °C-ra hűtjük, az (I) képletű vegyületet hozzáadjuk és keverjük. Az oldatot lágyzselatin kapszulába töltjük.
2. kompozíció
Komponens
Mennyiség, mq/kapszula
(I) képletű vegyület 10 40 80
Laktóz vízmentes 50 95 190
Kukor i cakemény ítő 50 40 80
Aszkorbil-palmitát 2 5 10
Talkum 10 20 40
Össztömeg 122 200 400
Eljárás: Az 1., 2., 3., 4. és 5. sz. komponenst összekeverjük és szitáljuk. Az átszitált porkeveréket 5 percen át keverjük, majd megfelelő kapszulákba töltjük.
7. példa
Intravénás oldatok
1. kompozíció
Komponens
Mennyiség, mg/ml (I) képletű vegyület 10 mg Alkohol, vízmentes 100 mg Polivinilpirrolidon (15 kDa) 15 mg Nátrium-hidroxid 2N 100 mg Propilénglikol 200 mg Injekciós célokra alkalmas víz, q.s. 1 ml re
2. kompozició
Komponens
Mennyiség, mg/ml
(I) képletű vegyület 10 mg
Benzil-alkohol 50 mg
Polioxietilén-szorbitán-monooleát 80 mg
Etil-alkohol 100 mg
Polietilénglikol 400 300 mg
Foszfát-puffér (pH 7,5) q.s. 1 ml
re

Claims (7)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1) Eljárás az (I) képletű vegyület, gyógyászatilag alkalmas sói és gyógyászatilag alkalmas hidrolizálható észterei előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Ph jelentése fenilcsoport és X“ valamely aniont jelent) a Wittig-reakció körülményei között valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és kívánt esetben az alkil-észter csoportot hidrolizáljuk és ily módon az (I) képletű karbonsavat kapjuk.
  2. 2) Eljárás az 1) igénypont szerinti (I) képletű vegyületet, vagy gyógyászatilag alkalmas sóját vagy hidrolizálható észterét tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű vegyületet vagy sóját vagy észterét gyógyászatilag alkalmas hordó zóanyagokkal összekeverjük.
  3. 3) A 2) igénypont szerinti eljárás, azzal jel-
    1 eme z ve, hogy tablettákat vagy kapszulákat állítunk elő.
  4. 4) A 2) igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy helyi alkalmazásra szolgáló készítményeket állítunk elő.
  5. 5) Az (I) képletű vegyület, gyógyászatilag alkalmas sói és gyógyászatilag alkalmas hidrolizálható észterei felhasználása faggyúkiválasztás csökkentésére vagy akne megelőzésére szolgáló gyógyászati készítmények előállítására.
  6. 6) (I) képletű vegyület, gyógyászatilag alkalmas sói és gyógyászatilag alkalmas hidrolizálható észterei.
  7. 7) Gyógyászati készítmény, azzal jelleme z- v e, hogy valamely, a 6. igénypont szerinti vegyületet és gyó gyászatilag alkalmas hordozóanyagot tartalmaz.
HU9400001A 1993-01-06 1994-01-03 Nonateraenoic acid derivaties and process for producing them HUT65945A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/001,144 US5369126A (en) 1993-01-06 1993-01-06 Nonatetraenoic acid derivative for use in treating acne

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9400001D0 HU9400001D0 (en) 1994-05-30
HUT65945A true HUT65945A (en) 1994-08-29

Family

ID=21694605

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400001A HUT65945A (en) 1993-01-06 1994-01-03 Nonateraenoic acid derivaties and process for producing them

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5369126A (hu)
EP (1) EP0606614B1 (hu)
JP (1) JP2563158B2 (hu)
KR (1) KR940018351A (hu)
CN (1) CN1098086A (hu)
AT (1) ATE150442T1 (hu)
AU (1) AU668239B2 (hu)
BR (1) BR9400020A (hu)
CA (1) CA2110336A1 (hu)
CZ (1) CZ2194A3 (hu)
DE (1) DE69309029T2 (hu)
DK (1) DK0606614T3 (hu)
ES (1) ES2099894T3 (hu)
FI (1) FI940040L (hu)
GR (1) GR3023582T3 (hu)
HU (1) HUT65945A (hu)
IL (1) IL108246A (hu)
MX (1) MX9400200A (hu)
NO (1) NO180534C (hu)
NZ (1) NZ250581A (hu)
PL (1) PL301783A1 (hu)
TW (1) TW247311B (hu)
UY (1) UY23707A1 (hu)
ZA (1) ZA939805B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4233297A (en) * 1996-08-23 1998-03-06 Arch Development Corporation Identification of activators and inhibitors of sebum formation
US6294188B1 (en) 1998-07-09 2001-09-25 Aviana Biopharm Inc. Methods involving changing the constitutive and stimulated secretions of the local reproductive system of women
US8513178B2 (en) * 2009-09-18 2013-08-20 Ecolab Usa Inc. Treatment of non-trans fats and fatty acids with a chelating agent
US20140014137A1 (en) 2009-09-18 2014-01-16 Ecolab Usa Inc. Treatment of non-trans fats with acidic tetra sodium l-glutamic acid, n, n-diacetic acid (glda)
US10253281B2 (en) 2012-08-20 2019-04-09 Ecolab Usa Inc. Method of washing textile articles
US9670438B2 (en) 2015-01-29 2017-06-06 Ecolab Usa Inc. Composition and method for the treatment of sunscreen stains in textiles

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4648996A (en) * 1984-07-27 1987-03-10 Hoffmann-La Roche Inc. Phenyl substituted-2,4,6,8-nonatetraenoic acid
ZA854828B (en) * 1984-07-27 1986-03-26 Hoffmann La Roche Phenyl nonatetraenoic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA939805B (en) 1994-07-06
FI940040A0 (fi) 1994-01-05
NO940034D0 (no) 1994-01-05
US5369126A (en) 1994-11-29
DE69309029T2 (de) 1997-10-30
JPH06234698A (ja) 1994-08-23
FI940040L (fi) 1994-07-07
CA2110336A1 (en) 1994-07-07
CZ2194A3 (en) 1994-07-13
DE69309029D1 (de) 1997-04-24
MX9400200A (es) 1994-07-29
EP0606614B1 (en) 1997-03-19
NO180534C (no) 1997-05-07
JP2563158B2 (ja) 1996-12-11
PL301783A1 (en) 1994-07-11
CN1098086A (zh) 1995-02-01
GR3023582T3 (en) 1997-08-29
UY23707A1 (es) 1994-06-05
TW247311B (hu) 1995-05-11
HU9400001D0 (en) 1994-05-30
NZ250581A (en) 1995-12-21
DK0606614T3 (da) 1997-09-22
IL108246A (en) 1997-06-10
NO940034L (hu) 1994-07-07
EP0606614A1 (en) 1994-07-20
KR940018351A (ko) 1994-08-16
ES2099894T3 (es) 1997-06-01
AU5243293A (en) 1994-07-14
NO180534B (no) 1997-01-27
ATE150442T1 (de) 1997-04-15
BR9400020A (pt) 1994-08-16
IL108246A0 (en) 1994-04-12
AU668239B2 (en) 1996-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2087251C (en) Pharmaceutical compositions
US20100113601A1 (en) Method for decreasing sebum production
MX2007006349A (es) Nuevo proceso de sintesis para la obtencion de 5-metil-1-fenil-2-(ih)-piridona, composicion y uso de la misma.
US3934028A (en) Acne and psoriasis treatment with retinoic acid analogs
JP3831431B2 (ja) Ｌ−カルニチン塩および化粧用および皮膚病処置用医薬組成物
US4021573A (en) Psoriasis treatment with retinoic acid analogs
EP0708100A1 (fr) Nouveaux composés dérivés du dibenzofuranne, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant
SE453636B (sv) 1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetrametyl-6-(alfa-metylstyryl)naftalen till anvendning som farmaceutisk substans for minskning av talgsekretionen
WO2017111069A1 (ja) 止痒剤
HUT65945A (en) Nonateraenoic acid derivaties and process for producing them
WO2020040432A1 (ko) 인삼열매 추출물을 유효성분으로 함유하는 근육 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CZ288793B6 (cs) Farmaceutická kompozice pro léčení chorob mazových žláz
CA2016985C (en) Dehydrocholecalciferol derivatives
EP0179697B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;acide rétinoique, leur procédé de préparation et compositions médicamenteuse et cosmétique les contenant
JP2009062316A (ja) フラン脂肪酸乃至はその誘導体を含有する皮膚外用剤
JP2003531113A (ja) 皮脂腺障害のためのコレステロールエステルとワックスエステルの合成の二重阻害剤
JPS60120995A (ja) 新規アミノ酸誘導体の製法
JP2003512425A (ja) ６−メトキシ−２−ナフチル酢酸プロドラッグ
FR2636630A1 (fr) Nouveaux composes benzofuranniques, leur procede de preparation, compositions pharmaceutiques et cosmetique les contenant et utilisation de ces compositions
JPH10511653A (ja) カルシトリオール代謝の阻害剤としてのベンゾイミダゾール類
JP4477504B2 (ja) 鎮痒剤
WO2021075328A1 (ja) てんかん治療用又は自閉症スペクトラム障害治療用外用剤
KR20150068800A (ko) 모발 성장 촉진용 조성물
EP2694477B1 (fr) Anilides-alkylthioéthers comme inhibiteurs de l&#39;acat pour le traitement de maladies dermatologiques
JPH0349887B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal