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JPH06219952A - 固型製薬組成物 - Google Patents

固型製薬組成物

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JPH06219952A
JPH06219952A JP5233890A JP23389093A JPH06219952A JP H06219952 A JPH06219952 A JP H06219952A JP 5233890 A JP5233890 A JP 5233890A JP 23389093 A JP23389093 A JP 23389093A JP H06219952 A JPH06219952 A JP H06219952A
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JP
Japan
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pharmaceutical composition
composition according
vitamin
pharmaceutically acceptable
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JP5233890A
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David Isaac Silver
アイザック シルヴァー ディヴィド
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Teva Pharmaceutical Industries Ltd
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Teva Pharmaceutical Industries Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ビタミンＤ2 及びビタミンＤ3 の製薬学的に
活性である誘導体活性成分を含む固型製薬組成物の安定
度を高めることを目的とする。 【構成】 下記成分（ａ），（ｂ）、（ｃ），（ｄ）の
うち少くとも（ａ），（ｂ）及び（ｃ）を含む固型製薬
組成物、及びその製法が提供される： （ａ）ビタミンＤ2 及びビタミンＤ3 の薬学的に活性で
ある誘導体から選ばれる少くとも一種の活性成分； （ｂ）少くとも一種の、薬学的に受け入れられる抗酸化
剤； （ｃ）少くとも一種の、薬学的に受け入れられるポリオ
キシアルキル安定化剤； （ｄ）固型性を組成物に付与するために十分な量の、少
くとも一種の、薬学的に受け入れられる固型賦形剤又は
担体。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はビタミンＤ2 及びビタミ
ンＤ3 の製薬学的に活性である誘導体のうちから選ばれ
た活性成分を含む、安定した固型製薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ビタミンＤ2 及びビタミンＤ3 の誘導体
は、少くともその誘導されていない前駆体活性を有して
いる場合、薬剤として有用であることがわかっている。
即ち血清のカルシウムレベルを高め、上皮小体ホルモン
を抑制し、骨形成に影響を与える。また乾せんやあるガ
ン細胞の増殖を抑制する。特に、慢性腎疾患、上皮小体
機能不全、ビタミンＤ欠乏によるくる病、骨軟化症、骨
粗しょう症、乾せん、などの症状の治療のために使用さ
れている。
【０００３】
【従来技術の問題点】しかしこのような誘導体は、通常
の保蔵条件下で安定性が低い、という難点を有する。更
に、安定化の手段として冷凍、化学線に対する保護、周
囲条件下の移動は満足のゆくものでなく、しばしば高く
つく。かくして種々の安定化法が提案されている。例え
ばヨーロッパ特許公報４１３８２８Ａ号は、有機溶剤及
び基質に容易に溶ける賦形剤中に、活性成分を分散させ
ることを教示しており、ヨーロッパ特許公報３８７８０
８Ａ号は、ポリビニルアセタール ジエチルアミノアセ
テート及びヒドロキシプロピルセルローズから選ばれた
安定剤を使用し、日本特許公報２５８７２２／９１号
は、結晶セルローズ及びブチル化ヒドロキシトルエン
（ＢＨＴ）もしくはブチル化ヒドロキシアニソール（Ｂ
ＨＡ）を抗酸化剤として含有する組成物を開示する。ま
た日本特許公報０７４１２３／９２号は、ビタミンＤ3
の活性形態と、同じ相のゼラチンとを含む組成物を、液
体相組成物の例として示しており、ここにはポリオキシ
エチレン固化ヒマシ油誘導体も含まれている。
【０００４】これらの例に示される固型製薬組成物のす
べては、高い温度及び／もしくは潤滑条件下では安定度
が低下する。従って、上述のような成分を含有する固型
製薬組成物の安定度を高めることは極めて重要である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明の課題
は、ビタミンＤ2 及びＤ3 の薬学的に活性である誘導体
のうちから選ばれる活性成分を含有する固型製薬組成物
であって、長期間にわたってすぐれた安定性を有する組
成物を提供することである。本発明の他の目的あるいは
課題は、以下の説明から明らかとなろう。
【０００６】
【本発明の要約】かくして本発明によれば、下記成分
（ａ），（ｂ），（ｃ），（ｄ）のうち少くとも
（ａ），（ｂ）及び（ｃ）を含む固型製薬組成物が提供
される： （ａ）ビタミンＤ2 及びビタミンＤ3 の薬学的に活性で
ある誘導体から選ばれる少くとも一種の活性成分； （ｂ）少くとも一種の、薬学的に受け入れられる抗酸化
剤； （ｃ）少くとも一種の、薬学的に受け入れられるポリオ
キシアルキル安定化剤； （ｄ）固型性を組成物に付与するために十分な量の、少
くとも一種の、薬学的に受け入れられる固型賦形剤又は
担体。
【０００７】本発明の別の局面では、上記製薬組成物の
調製方法が提供され、この方法は、 ｉ）成分（ａ）及び（ｂ）を溶剤中に溶解し； ii）上記ｉ）で得られる溶液を成分（ｃ）と、及び成分
（ｄ）が存在する場合には成分（ｄ）とも完全に混合
し； iii)溶剤を除去する；工程を含む。
【０００８】
【課題を解決するための手段】上記方法による生成物は
必要により粒状物としてもよく、この粒状物は錠剤、ゼ
ラチンカプセル（硬質ゼラチンカプセルなど）などの投
与形態にすることもできる。ステアリン酸マグネシウム
及び／もしくはステアリン酸カルシウムなどのような潤
滑剤を適当な段階で添加してもよい。あるいは上記方法
により得られる生成物を粒状化せず、均質な乾燥粉末と
し、必要に応じ潤滑剤と混合し、上記のような投与形態
としてもよい。この組成物の早過ぎる劣化を避けるため
に、溶剤を温和な条件下、即ち周囲温度で、かつ不活性
雰囲気（例えば窒素）の存在下又は真空中で、除去する
ことが好ましい。
【０００９】本発明の固型製薬組成物の好ましい成分
は、以下の通りである： （ａ）１α−ヒドロキシコレカルシフェロール（１α−
（ＯＨ）Ｄ3 ）、２４−ヒドロキシコレカルシフェロー
ル（２４−（ＯＨ）Ｄ3 ）、２５−ヒドロキシコレカル
シフェロール（２５−（ＯＨ）Ｄ3 ）、１α，２５−ジ
ヒドロキシコレカルシフェロール（１α，２５−（Ｏ
Ｈ）2 Ｄ3 ）、１α，２４−ジヒドロキシコレカルシフ
ェロール（１α，２４−（ＯＨ）2 Ｄ3 ）、２４，２５
−ジヒドロキシコレカルシフェロール（２４，２５−
（ＯＨ）2 Ｄ3 ）、１，２４，２５−トリヒドロキシコ
レカルシフェロール（１，２４，２５−（ＯＨ）3 Ｄ3
）、１α−ヒドロキシエルゴカルシフェロール（１α
−（ＯＨ）Ｄ2 ）、及び１α，２５−ジヒドロキシエル
ゴカルシフェロール（１α，２５−（ＯＨ）2 Ｄ2 ）； （ｂ）ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル
化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥ、プロ
ピルガレート、β−カロテン、及びアスコルビン酸； （ｃ）ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコー
ルエーテル、ポリエチレングリコールエステル、ポリオ
キシエチル化ヒマシ油、ポリオキシエチル化水素化ヒマ
シ油（例えばＢＡＳＦ ＡＧ社の商標であるＣｒｅｍｏ
ｐｈｏｒ ＲＨ）、ポリオキシエチル化ソルビタン脂肪
酸エステル、及びポリオキシエチル化グリセロール脂肪
酸エステル； （ｄ）ラクトース、ソルビトール、及びりん酸カルシウ
ム。
【００１０】本発明の固型製薬組成物に使用される成分
の割合については、薬剤賦形剤又は担体、即ち任意成分
（ｄ）が使用されるとすればその割合が慣用量であり、
必須成分（ａ），（ｂ）及び（ｃ）の使用割合は広い範
囲で変えることができる。
【００１１】活性成分（ａ）は、直接的な治療用途のた
めに投与形態で、例えば０．０００００２５乃至５．０
重量％、より一般的には０．０００５乃至１．０重量％
の割合で用いられる。しかし最終的な投与形態に調製す
る前に組成物を濃縮物の形にしてもよく、この場合成分
（ａ）を２５重量％まで、あるいは５０重量％まで使用
してもよい。
【００１２】抗酸化剤成分（ｂ）は０．０００００２５
乃至１０．０重量％までの範囲の量を使用することがで
きるが、一般的には０．００２５乃至１．０重量％まで
である。勿論製薬業界の当業者には、使用される抗酸化
剤の量は、その相対的な毒性を考慮にいれて判断しなけ
ればならないことは自明である。
【００１３】ポリオキシアルキル安定剤である成分
（ｃ）は、治療用組成物中の０．０１乃至５０重量％の
範囲で用いられる。これに関連して後に示す実施例で
は、成分（ｃ）の量は組成物全量の３重量％から２１重
量％を越える量にまでわたることが示されている。しか
しこれら実施例からもわかるように、成分（ｄ）が使用
されない場合、成分（ｃ）の量は１００％に近ずいても
よい。
【００１４】成分（ｄ）が使用される場合、組成物は重
量で表わして、０．００００３乃至０．８％の成分
（ａ）、０．０１乃至０．１％の成分（ｂ）、０．０３
乃至３０％迄の成分（ｃ）を使用するが、成分（ｄ）が
使用されない場合、これら（ａ），（ｂ），（ｃ）は上
記に準じる。換言すると、成分（ｄ）が使用されると否
とにかかわらず、（ａ），（ｂ），（ｃ）の相対的な比
率は０．００００３乃至０．８（ａ）：０．０１乃至
０．１（ｂ）：０．０３乃至３０（ｃ）、である。
【００１５】次に本発明をこれにより限定されるもので
はない実施例により説明する。本発明は例１−５に示す
ような組成物を含んでもよいが、賦形剤（ラクトースあ
るいはソルビトール）及び潤滑剤（ステアリン酸マグネ
シウム）は説明されていない。
【００１６】
【実施例】
例１ ブチル化ヒドロキシアニソール（５５７mg）及び１α−
ＯＨ−Ｄ3 （５．１mg）エタノール（３００ｇ）中に溶
解した。この溶液を２０分間ソルビトール（１．８kg）
及びポリオキシエチル化水素化ヒマシ油（５５．６９
ｇ）に共に、高速攪拌器中で攪拌した。残滓エタノール
溶液を追加した５０ｇのエタノールと共に攪拌器へ流し
込んだ。生じた湿性塊をとりだし、真空トレイ中で、周
囲温度で、窒素拡散下に乾燥して乾燥粒を生じさせ、こ
れを３０メッシュのフィルタでふるいにかけ、ステアリ
ン酸マグネシウム（４．６４ｇ）と混合した。これら粒
子は慣用の方法で小袋あるいは硬質ゼラチンカプセルに
詰めるか、錠剤の形に圧縮することができる。この生成
物の各成分の重量％は以下の通りである： ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油 ２．９９％ １α−ＯＨ−Ｄ3 ０．０００２７％ ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０２９９％ ソルビトール ９６．７３％ ステアリン酸マグネシウム ０．２５％。 例２−５を、特に記載したことは別として、同様な方法
で行ったが成分の重量％は以下の通りである。
【００１７】例２ この例では、乾燥工程以前にはラクトースとステアリン
酸マグネシウムを添加しなかった。ラクトース及びステ
アリン酸マグネシウムを含んでいない生成物を、錠剤下
の前に、これら二種の成分と完全に混合した。 ポリエチレングリコール６０００ ２１．２５％ ２４，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 ０．０１１％ ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０４％ ラクトース ７８．４７％ ステアリン酸マグネシウム ０．２５％。
【００１８】例３ ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油 ３．０％ ２４，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 ０．０８８％ ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０３％ ソルビトール ９６．６３％ ステアリン酸マグネシウム ０．２５％。
【００１９】例４ ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油 ３．０％ ２４，２５（ＯＨ）2 Ｄ3 ０．０１％ ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０３％ ソルビトール ９６．７１％ ステアリン酸マグネシウム ０．２５％
【００２０】例５ ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油 （Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＲＨ４０） ４．０％ １α−ＯＨ−Ｄ3 ０．０００３７３％ ブチル化ヒドロキシアニソール ０．０４％ ソルビトール ９５．９６％
【００２１】安定度試験 実施例の、錠剤化した固型製薬組成物を４０℃の、７５
％相対湿度で保蔵した。各月毎の活性成分の、最初の測
定結果に対する重量比率は以下の通りである。 月 例１ 例２ 例３ 例４ ０ １００．０ １００．０ １００．０ １００．０ １ １０５．０ − ９９．１ １００．０ ２ １０１．７ − ９５．９ １０２．０ ３ ９８．９８ ９１．３ ９６．０ ９８．８ ４ １０２．０ − ９８．２ ９７．４ ５ ９８．１５ − − − ６ ９９．２ − ９１．２ ９５．１。
【００２２】本発明による固型製薬組成物のすぐれた安
定度試験結果は、先述の先行技術のそれと対照的であ
る。これら先行技術の安定度については以下に要約する
が、いずれも１カ月以上の安定度結果は提示されていな
い。ヨーロッパ特許公報４１３８２８Ａ：４０度Ｃで７
５％相対湿度（本件の安定度試験と同じ）。試験結果は
７日後では９５−１００％、１４日後では９３−９９
％、３０日後では９１−９４％。ヨーロッパ特許公報３
８７８０８Ａ：５０度Ｃ。試験結果は２週間後は９８．
０−９８．８％、４週間後９５．７−９７．５％。日本
特許公報２５８７２２／９１：４０度Ｃで１カ月後。ビ
タミンＤ3 について９７．８２又は９７．１８％。但し
これは本発明作用化合物と直接に対応するものでない
（例示の１α−ＯＨ−Ｄ3 についてのデータはない）。
日本特許公報０７４１２３／９２：６０度Ｃで７日及び
１６日後の液相組成物試験結果は、１α−ＯＨ−Ｄ3 が
９５．４％及び８１．７％。本発明の技術分野に属する
当業者は、本発明が実施例に限定されるものではなく、
種々の変更が考えられることが理解されるであろう。か
くして本発明は詳細な説明及び請求の範囲を理解した
後、その範囲、概念及び精神に沿って実施することがで
きよう。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記成分（ａ），（ｂ），（ｃ），
    （ｄ）のうち少くとも（ａ），（ｂ）及び（ｃ）を含む
    固型製薬組成物： （ａ）ビタミンＤ2 及びビタミンＤ3 の薬学的に活性で
    ある誘導体から選ばれる少くとも一種の活性成分； （ｂ）少くとも一種の、薬学的に受け入れられる抗酸化
    剤； （ｃ）少くとも一種の、薬学的に受け入れられるポリオ
    キシアルキル安定化剤； （ｄ）固型性を組成物に付与するために十分な量の、少
    くとも一種の、薬学的に受け入れられる固型賦形剤又は
    担体。
  2. 【請求項２】 成分（ａ）が下記のうちから選ばれる請
    求項１記載の製薬組成物：１α−ヒドロキシコレカルシ
    フェロール（１α−（ＯＨ）Ｄ3 ）、２４−ヒドロキシ
    コレカルシフェロール（２４−（ＯＨ）Ｄ3 ）、２５−
    ヒドロキシコレカルシフェロール（２５−（ＯＨ）Ｄ3
    ）、１α，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール
    （１α，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 ）、１α，２４−ジヒド
    ロキシコレカルシフェロール（１α，２４−（ＯＨ）2
    Ｄ3 ）、２４，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロー
    ル（２４，２５−（ＯＨ）2 Ｄ3 ）、１，２４，２５−
    トリヒドロキシコレカルシフェロール（１，２４，２５
    −（ＯＨ）3 Ｄ3 ）、１α−ヒドロキシエルゴカルシフ
    ェロール（１α−（ＯＨ）Ｄ2 ）、及び１α，２５−ジ
    ヒドロキシエルゴカルシフェロール（１α，２５−（Ｏ
    Ｈ）2 Ｄ2 ）。
  3. 【請求項３】 成分（ａ）が１α−ヒドロキシコレカル
    シフェロール及び２４，２５−ジヒドロキシコレカルシ
    フェロール、のうちから選ばれる請求項１記載の製薬組
    成物。
  4. 【請求項４】 成分（ｂ）が下記のうちから選ばれる先
    行請求項のいずれか１項記載の製薬組成物：ブチル化ヒ
    ドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシアニ
    ソール（ＢＨＡ）、ビタミンＥ、プロピルガレート、β
    −カロテン、及びアスコルビン酸。
  5. 【請求項５】 成分（ｃ）が下記のうちから選ばれる先
    行請求項のいずれか１項記載の製薬組成物：ポリエチレ
    ングルコール，ポリエチレングリコールエーテル、ポリ
    エチレングリコールエステル、ポリオキシエチル化ヒマ
    シ油、ポリオキシエチル化水素化ヒマシ油（例えばＢＡ
    ＳＦ ＡＧ社の商標であるＣｒｅｍｏｐｈｏｒ Ｒ
    Ｈ）、ポリオキシエチル化ソルビタン脂肪酸エステル、
    及びポリオキシエチル化グリセロール脂肪酸エステル。
  6. 【請求項６】 成分（ｄ）が存在する場合、成分（ｄ）
    はラクトース，ソルビトール及びりん酸カルシウムのう
    ちから選ばれる先行請求項のいずれか１項記載の製薬組
    成物。
  7. 【請求項７】 更に潤滑剤を含む先行請求項のいずれか
    １項記載の製薬組成物。
  8. 【請求項８】 潤滑剤がステアリン酸マグネシウム及び
    ステアリン酸カルシウムのうちから選ばれる請求項７記
    載の製薬組成物。
  9. 【請求項９】 成分（ａ），（ｂ），（ｃ）の相対的な
    重量割合の範囲が、成分（ａ）が０．０００３〜０．
    ８：成分（ｂ）が０．０１〜０．１：成分（ｃ）が０．
    ０３〜３０、である先行請求項のいずれか１項記載の製
    薬組成物。
JP23389093A 1992-09-18 1993-09-20 固型製薬組成物 Expired - Fee Related JP3464691B2 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
IL10322492A IL103224A (en) 1992-09-18 1992-09-18 Stabilized pharmaceutical compositions containing derivatives of vitamins d2 and d3
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Publication Number Publication Date
JPH06219952A true JPH06219952A (ja) 1994-08-09
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